JP2749884B2 - ４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体 - Google Patents
４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体Info
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- JP2749884B2 JP2749884B2 JP18683789A JP18683789A JP2749884B2 JP 2749884 B2 JP2749884 B2 JP 2749884B2 JP 18683789 A JP18683789 A JP 18683789A JP 18683789 A JP18683789 A JP 18683789A JP 2749884 B2 JP2749884 B2 JP 2749884B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘
導体に関するものである。
導体に関するものである。
［従来技術］ 式（III）： （式中、R1は低級アルキルまたはフェニルアルキル、R2
は低級アルキル、１またはそれ以上のハロゲンまたはア
ルコキシで置換されていてもよいフェニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルを表す） で示される4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘
導体はカルシウム遮断薬に属し、持続性の降圧、脳血流
増加、冠血管拡張などの諸作用を有し、狭心症、高血圧
症、脳血流障害や不整脈などの広範囲に及ぶ循環器系疾
患の治療剤として有用であると期待されている。本発明
者らは、多くの4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジ
ン誘導体を合成し、それらが降圧作用および冠血管拡張
作用などの薬理作用を有することを明らかにすると共
に、臨床上の適用範囲および用量を開示した（特開昭62
−10087号公報）。また、動物実験により、上記誘導体
と大脳皮質のカルシウムチャンネルとの親和性を証明し
てカルシウム遮断作用の存在を確認すると同時に、種々
の化合物の冠血管拡張作用や降圧作用を詳細に研究した
［足達ら、Chem.Pharm.Bull.36（11）4389−4402（198
8）］。この研究から、光学異性体を有する化合物のカ
ルシウム遮断作用が一方の異性体に偏在しているという
ことが明らかになった。例えば、上記式（III）におい
てR1がメチル、R2がイソブチルである化合物（メチル4,
7−ジヒドロ−３−イソブチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート）のCa遮断作用、並びに冠血管拡張お
よび抗高血圧作用は、以下の表１に示すように、各光学
異性体で著しく異なっている（足達ら、前掲参照）。
は低級アルキル、１またはそれ以上のハロゲンまたはア
ルコキシで置換されていてもよいフェニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルを表す） で示される4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘
導体はカルシウム遮断薬に属し、持続性の降圧、脳血流
増加、冠血管拡張などの諸作用を有し、狭心症、高血圧
症、脳血流障害や不整脈などの広範囲に及ぶ循環器系疾
患の治療剤として有用であると期待されている。本発明
者らは、多くの4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジ
ン誘導体を合成し、それらが降圧作用および冠血管拡張
作用などの薬理作用を有することを明らかにすると共
に、臨床上の適用範囲および用量を開示した（特開昭62
−10087号公報）。また、動物実験により、上記誘導体
と大脳皮質のカルシウムチャンネルとの親和性を証明し
てカルシウム遮断作用の存在を確認すると同時に、種々
の化合物の冠血管拡張作用や降圧作用を詳細に研究した
［足達ら、Chem.Pharm.Bull.36（11）4389−4402（198
8）］。この研究から、光学異性体を有する化合物のカ
ルシウム遮断作用が一方の異性体に偏在しているという
ことが明らかになった。例えば、上記式（III）におい
てR1がメチル、R2がイソブチルである化合物（メチル4,
7−ジヒドロ−３−イソブチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート）のCa遮断作用、並びに冠血管拡張お
よび抗高血圧作用は、以下の表１に示すように、各光学
異性体で著しく異なっている（足達ら、前掲参照）。
略語： ［3H］NTD:［3H］ニトレンジピン CVD作用：冠血管拡張作用 CPF:冠血管潅流液 抗−HT活性：抗高血圧活性 SBP:収縮期血圧a) :K、（×10-9M）、Ｋ値はIC50/（１＋c/K）により計
算。ここに、IC50は、ラット大脳皮質膜画分における［
3H］NTDの特異結合を50％阻害する濃度、ｃは［3H］NTD
濃度（0.2nM）、Ｋは解離定数（0.2−0.23nM）である。b) :CPFの最大増加率（％）。摘出モルモット心臓を用
い、ランゲンドルフ法によりCPF量の変化を測定した。
被検化合物を用量0.1μｇで冠動脈に投与する。括弧内
の数字はCPFの最大変化が50％回復するのに要する時間
（分）である。c) :SBPの最大減少（mmHg）、高血圧自然発症ラット５匹
に被検化合物を3mg/kgで経口投与する。d) :（×10-9M）、RC50値は摘出ウサギ脳底動脈のKCl
（５×10-2M）による収縮を50％弛緩させるのに必要な
濃度である。
算。ここに、IC50は、ラット大脳皮質膜画分における［
3H］NTDの特異結合を50％阻害する濃度、ｃは［3H］NTD
濃度（0.2nM）、Ｋは解離定数（0.2−0.23nM）である。b) :CPFの最大増加率（％）。摘出モルモット心臓を用
い、ランゲンドルフ法によりCPF量の変化を測定した。
被検化合物を用量0.1μｇで冠動脈に投与する。括弧内
の数字はCPFの最大変化が50％回復するのに要する時間
（分）である。c) :SBPの最大減少（mmHg）、高血圧自然発症ラット５匹
に被検化合物を3mg/kgで経口投与する。d) :（×10-9M）、RC50値は摘出ウサギ脳底動脈のKCl
（５×10-2M）による収縮を50％弛緩させるのに必要な
濃度である。
表１の結果は、式（III）で示される誘導体の作用が
主としてＳ立体配置の（＋）エナンチオマーに由来する
ことを示唆するものである。
主としてＳ立体配置の（＋）エナンチオマーに由来する
ことを示唆するものである。
［発明が解決すべき課題］ このように、式（III）で示される化合物の循環器系
疾患の治療における臨床上の有効性はラセミ体よりも、
光学活性な（＋）エナンチオマーではるかに高いことが
予想される。従って、この光学異性体が安定的に製造、
供給されれば、少量で極めて有効な循環器系疾患の治療
剤が得られることになる。一般に1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体の光学活性異性体の製造には、不斉合成法が用
いられる。しかし、式（III）の化合物の場合、不斉合
成法による製造は非能率的で低収率である。また、式
（III）の（±）化合物を光学分割する方法（足達ら、C
hem.Pharm.Bull.前掲）を用いることもできるが、その
ような方法は工程が長く、操作が繁雑である上、収率が
低い。
疾患の治療における臨床上の有効性はラセミ体よりも、
光学活性な（＋）エナンチオマーではるかに高いことが
予想される。従って、この光学異性体が安定的に製造、
供給されれば、少量で極めて有効な循環器系疾患の治療
剤が得られることになる。一般に1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体の光学活性異性体の製造には、不斉合成法が用
いられる。しかし、式（III）の化合物の場合、不斉合
成法による製造は非能率的で低収率である。また、式
（III）の（±）化合物を光学分割する方法（足達ら、C
hem.Pharm.Bull.前掲）を用いることもできるが、その
ような方法は工程が長く、操作が繁雑である上、収率が
低い。
このように、従来法はいずれも、低効率で非実用的で
あり、上記の光学活性異性体を臨床に適用するためには
より効率のよい、実用化に適した製造方法を確立する必
要があった。
あり、上記の光学活性異性体を臨床に適用するためには
より効率のよい、実用化に適した製造方法を確立する必
要があった。
そこで、本発明者らは、式（III）の化合物の合成中
間体である、式（II）： （式中、R1およびR2は上記の定義に従う） で示される2,5−ジエステル誘導体を用いて光学活性な
異性体（III）を得ることに着目した。即ち、この2,5−
ジエステル体（II）の２位ｔ−ブチルエステルのみを加
水分解して式（Ｉ）： （式中、R1およびR2は上記定義に従う） で示される２−カルボン酸とし、得られたカルボン酸を
適当な塩として光学分割した後、脱炭酸処理する方法を
試みた。
間体である、式（II）： （式中、R1およびR2は上記の定義に従う） で示される2,5−ジエステル誘導体を用いて光学活性な
異性体（III）を得ることに着目した。即ち、この2,5−
ジエステル体（II）の２位ｔ−ブチルエステルのみを加
水分解して式（Ｉ）： （式中、R1およびR2は上記定義に従う） で示される２−カルボン酸とし、得られたカルボン酸を
適当な塩として光学分割した後、脱炭酸処理する方法を
試みた。
上記方法の出発物質である2,5−ジエステル体（II）
は公知物質であり、式（III）で示される（±）化合物
の合成中間体として、本出願人の出願にかかる特開昭62
−10087号公報に記載されている。
は公知物質であり、式（III）で示される（±）化合物
の合成中間体として、本出願人の出願にかかる特開昭62
−10087号公報に記載されている。
この方法においては、式（III）で示されるジエステ
ル体の２位エステル結合を選択的に加水分解することが
１つの課題であった。例えば、エステルからカルボン酸
を得る通常の手段であるアルカリ加水分解を用いると、
2,5位のエステル結合が非選択的に分解されるために収
率が極めて低くなる。他方、トリフルオロ酢酸等の酸を
用い、ｔ−ブチルエステルをカルボン酸に誘導する方法
によると、２位のエステルを選択的にカルボン酸に変換
し得るが、生成物が容易に脱炭酸されてしまい、以後の
塩形成効率が低くなる。
ル体の２位エステル結合を選択的に加水分解することが
１つの課題であった。例えば、エステルからカルボン酸
を得る通常の手段であるアルカリ加水分解を用いると、
2,5位のエステル結合が非選択的に分解されるために収
率が極めて低くなる。他方、トリフルオロ酢酸等の酸を
用い、ｔ−ブチルエステルをカルボン酸に誘導する方法
によると、２位のエステルを選択的にカルボン酸に変換
し得るが、生成物が容易に脱炭酸されてしまい、以後の
塩形成効率が低くなる。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の課題を解決するために様々な方
法を試みた結果、式（II）で示される２−ｔ−ブトキシ
カルボニル誘導体を、トリメチルシリルクロリドおよび
アルカリ金属の沃化物で処理した後、加水分解すると、
式（Ｉ）で示される２−カルボン酸誘導体が選択的に得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。式
（Ｉ）の２−カルボン酸誘導体は新規であり、上記した
式（III）で示される光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,
3−ｂ］ピリジン誘導体の製造出発物質として極めて重
要である。
法を試みた結果、式（II）で示される２−ｔ−ブトキシ
カルボニル誘導体を、トリメチルシリルクロリドおよび
アルカリ金属の沃化物で処理した後、加水分解すると、
式（Ｉ）で示される２−カルボン酸誘導体が選択的に得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。式
（Ｉ）の２−カルボン酸誘導体は新規であり、上記した
式（III）で示される光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,
3−ｂ］ピリジン誘導体の製造出発物質として極めて重
要である。
従って、本発明は、式（Ｉ）で示される4,7−ジヒド
ロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体を提供するもので
ある。また、本発明は、式（II）で示される２−ｔ−ブ
トキシカルボニル誘導体を、トリメチルシリルクロリド
およびアルカリ金属の沃化物で処理した後、加水分解す
ることからなる式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体の製
造方法を提供するものである。
ロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体を提供するもので
ある。また、本発明は、式（II）で示される２−ｔ−ブ
トキシカルボニル誘導体を、トリメチルシリルクロリド
およびアルカリ金属の沃化物で処理した後、加水分解す
ることからなる式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体の製
造方法を提供するものである。
本明細書中で用いた語句を以下に定義する。
R1の定義中、低級アルキルとは直鎖状または分枝状C1
〜C4アルキル基を意味し、例として、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル等を挙げることができる。
〜C4アルキル基を意味し、例として、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル等を挙げることができる。
フェニルアルキルとは上記の直鎖状低級アルキルにフ
ェニルが結合したものを意味し、そのようなフェニルの
例として、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チルなどを挙げることができる。
ェニルが結合したものを意味し、そのようなフェニルの
例として、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チルなどを挙げることができる。
R2の定義中、低級アルキルとは直鎖状または分枝状C1
〜C4アルキル基を意味し、例として、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル等を挙げることができる。
〜C4アルキル基を意味し、例として、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル等を挙げることができる。
１または２個のハロゲンまたはアルコキシで置換され
ていてもよいフェニルにおいて、ハロゲンとしてはフル
オロ、クロロ、ブロモを挙げることができ、低級アルコ
キシとしてはメトキシ、エトキシなどを挙げることがで
きる。これらは同一であっても異なっていてもよく、そ
のようなフェニルとして、m,p−ジメトキシフェニルお
よびｐ−クロロフェニルが例示される。
ていてもよいフェニルにおいて、ハロゲンとしてはフル
オロ、クロロ、ブロモを挙げることができ、低級アルコ
キシとしてはメトキシ、エトキシなどを挙げることがで
きる。これらは同一であっても異なっていてもよく、そ
のようなフェニルとして、m,p−ジメトキシフェニルお
よびｐ−クロロフェニルが例示される。
シクロアルキルとはC3〜C7シクロアルキルを意味し、
例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることがで
きる。
例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることがで
きる。
シクロアルキルアルキルとは上記のC3〜C7シクロアル
キルで置換された直鎖状C1〜C4低級アルキルを意味す
る。
キルで置換された直鎖状C1〜C4低級アルキルを意味す
る。
本発明化合物において、−NO2は２または３位のいず
れかに結合している。
れかに結合している。
上記のごとく、本発明の式（Ｉ）で示される4,7−ジ
ヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体を適当な塩と
して光学分割した後、脱炭酸することで光学活性な式
（III）の化合物を得ることができる。この目的には、
式（Ｉ）の化合物の再結晶精製物を用いてもよいが、式
（Ｉ）の化合物が不安定であり、再結晶中に一部脱炭酸
を起こして化合物（III）のラセミ体を生成することか
ら、再結晶による精製をせずに粗生成物のまま用いるの
が好都合である。
ヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体を適当な塩と
して光学分割した後、脱炭酸することで光学活性な式
（III）の化合物を得ることができる。この目的には、
式（Ｉ）の化合物の再結晶精製物を用いてもよいが、式
（Ｉ）の化合物が不安定であり、再結晶中に一部脱炭酸
を起こして化合物（III）のラセミ体を生成することか
ら、再結晶による精製をせずに粗生成物のまま用いるの
が好都合である。
この光学分割工程に適した塩として様々な塩基の塩が
考えられるが、シンコニンの塩が最も好ましい。
考えられるが、シンコニンの塩が最も好ましい。
即ち、式（II）： で示される２−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体をトリメ
チルシリルクロリドおよびアルカリ金属の沃化物で処理
した後、加水分解して式（Ｉ）： で示される4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘
導体を得、次いで、この２−カルボン酸誘導体をシンコ
ニン塩として光学分割した後、酸による脱炭酸処理に付
すことにより式（III）： で示される光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピ
リジン誘導体を得る。上記各式中、R1およびR2は上記定
義に従う。
チルシリルクロリドおよびアルカリ金属の沃化物で処理
した後、加水分解して式（Ｉ）： で示される4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘
導体を得、次いで、この２−カルボン酸誘導体をシンコ
ニン塩として光学分割した後、酸による脱炭酸処理に付
すことにより式（III）： で示される光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピ
リジン誘導体を得る。上記各式中、R1およびR2は上記定
義に従う。
本発明に従い、式（Ｉ）の化合物を得、さらに式（II
I）の光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジ
ン誘導体を製造する一連の工程を以下の反応式に従って
説明する。
I）の光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジ
ン誘導体を製造する一連の工程を以下の反応式に従って
説明する。
（式中、R1およびR2は上記定義に従い、Ｍはアルカリ金
属を表す） 工程１ ２位ｔ−ブチルエステルのカルボン酸（Ｉ）へ
の誘導 式（II）の化合物をトリメチルシリロクロリドとアル
カリ金属の沃化物で処理した後、氷水を加えると、選択
的に、かつ高収率で２−カルボン酸−５−エステル体が
得られる。アルカリ金属としてはカリウムまたはリチウ
ムを用いることもできるが後者は難溶性である。なお、
CH3SiCl−MIの代わりに、高価ではあるがCH3SiIを用い
てもよい。反応はアセトニトリル、アセトン、ジクロロ
メタンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中、温度０
〜30℃、好ましくは室温で、攪拌下に約１〜８時間行
う。次いで、氷水を加えると目的を２−カルボン酸
（Ｉ）が折出する。
属を表す） 工程１ ２位ｔ−ブチルエステルのカルボン酸（Ｉ）へ
の誘導 式（II）の化合物をトリメチルシリロクロリドとアル
カリ金属の沃化物で処理した後、氷水を加えると、選択
的に、かつ高収率で２−カルボン酸−５−エステル体が
得られる。アルカリ金属としてはカリウムまたはリチウ
ムを用いることもできるが後者は難溶性である。なお、
CH3SiCl−MIの代わりに、高価ではあるがCH3SiIを用い
てもよい。反応はアセトニトリル、アセトン、ジクロロ
メタンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中、温度０
〜30℃、好ましくは室温で、攪拌下に約１〜８時間行
う。次いで、氷水を加えると目的を２−カルボン酸
（Ｉ）が折出する。
この反応の出発物質2,5−ジエステル体（II）は公知
物質であり、式（III）で示される（±）化合物の合成
中間体として、本出願人の出願にかかる特開昭62−1008
7号公報に記載されている。
物質であり、式（III）で示される（±）化合物の合成
中間体として、本出願人の出願にかかる特開昭62−1008
7号公報に記載されている。
工程２ ２−カルボン酸（Ｉ）のジアステレオマー塩の
調製および光学分割 等モル量の２−カルボン酸（Ｉ）とシンコニンとを、
適当な溶媒中で加温し、溶解させた後、放冷すると
（±）−Ｉ−シンコニン塩が折出する。これをろ過し、
エタノールで洗浄して乾燥し、光学純度95％ee以上の
（＋）−Ｉを得る。
調製および光学分割 等モル量の２−カルボン酸（Ｉ）とシンコニンとを、
適当な溶媒中で加温し、溶解させた後、放冷すると
（±）−Ｉ−シンコニン塩が折出する。これをろ過し、
エタノールで洗浄して乾燥し、光学純度95％ee以上の
（＋）−Ｉを得る。
母液を濃縮し、中和、エーテル抽出等の適当な処理を
施すことにより（−）−Ｉの粗生成物を得る。
施すことにより（−）−Ｉの粗生成物を得る。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、ｎ−プ
ロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類
を用いることができる。
ロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類
を用いることができる。
工程３ （＋）−Ｉ−シンコニン塩および（−）−Ｉ−
シンコニン塩の脱炭酸による（＋）−IIIおよび（−）
−IIIの調製 適当な溶媒中、各シンコニン塩を別個に酸の存在下で
加熱還流して脱炭酸した後、水を加えると、（＋）−II
Iおよび（−）−IIIの各異性体が折出する。結晶を分離
し、エタノール等の溶媒から再結晶して精製する。シン
コニンは回収し、再使用することができる。
シンコニン塩の脱炭酸による（＋）−IIIおよび（−）
−IIIの調製 適当な溶媒中、各シンコニン塩を別個に酸の存在下で
加熱還流して脱炭酸した後、水を加えると、（＋）−II
Iおよび（−）−IIIの各異性体が折出する。結晶を分離
し、エタノール等の溶媒から再結晶して精製する。シン
コニンは回収し、再使用することができる。
この工程に用い得る溶媒としては、メタノール、エタ
ノールまたはプロパノールを挙げることができる。ま
た、酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオ
ロ酢酸などが適する。
ノールまたはプロパノールを挙げることができる。ま
た、酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオ
ロ酢酸などが適する。
［発明の効果］ 本発明によれば、光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3
−ｂ］ピリジン誘導体の有用な出発物質である２−カル
ボン酸誘導体（Ｉ）を容易に得ることができ、この２−
カルボン酸誘導体を用いて、カルシウム遮断作用を有
し、狭心症、高血圧症、脳血流障害や不整脈などの循環
器系疾患の治療剤として広範囲に有用な、光学活性4,7
−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体（III）を
簡便な方法で、高純度に、かつ高収率で製造することが
できる。
−ｂ］ピリジン誘導体の有用な出発物質である２−カル
ボン酸誘導体（Ｉ）を容易に得ることができ、この２−
カルボン酸誘導体を用いて、カルシウム遮断作用を有
し、狭心症、高血圧症、脳血流障害や不整脈などの循環
器系疾患の治療剤として広範囲に有用な、光学活性4,7
−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体（III）を
簡便な方法で、高純度に、かつ高収率で製造することが
できる。
以下に実施例および参考例を挙げ、本発明を詳細に説
明する。
明する。
実施例１ 4,7−ジヒドロ−３−イソブチル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
（Ｉ） ２−ｔ−ブチル５−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソ
ブチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエ
ノ［2,3−ｂ］ピリジン−2,5−ジカルボキシレート（I
I）108.8g（0.224モル）、沃化ナトリウム67.0g（0.447
モル）、アセトニトリル500mlの混液に、トリメチルシ
リルクロリド48.6g（0.447モル）を室温で、攪拌下に滴
下した後、室温で５時間攪拌する。
キシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
（Ｉ） ２−ｔ−ブチル５−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソ
ブチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエ
ノ［2,3−ｂ］ピリジン−2,5−ジカルボキシレート（I
I）108.8g（0.224モル）、沃化ナトリウム67.0g（0.447
モル）、アセトニトリル500mlの混液に、トリメチルシ
リルクロリド48.6g（0.447モル）を室温で、攪拌下に滴
下した後、室温で５時間攪拌する。
反応混合物に氷水1,110ml、10％Na2S2O3溶液50mlを順
次滴下し、析出した結晶を濾取して水洗し、乾燥するこ
とにより、黄色の結晶として２−カルボン酸（Ｉ）98.4
gを得た。mp＝173〜174℃。本品のHPLCにおける純度は
約96.1％であり、本反応における化合物（Ｉ）の収率は
98.2％である。
次滴下し、析出した結晶を濾取して水洗し、乾燥するこ
とにより、黄色の結晶として２−カルボン酸（Ｉ）98.4
gを得た。mp＝173〜174℃。本品のHPLCにおける純度は
約96.1％であり、本反応における化合物（Ｉ）の収率は
98.2％である。
化合物（Ｉ）： IR（Nujol）： 3306（NH）、2596（COOH）、1649（CO）、1342（N
O2）1 H−NMR（d6DMSO）δ： 0.75（3H,d,J＝7Hz）、 0.85（3H,d,J＝7Hz）、 1.69（1H,m）、 2.13（1H,dd,J＝7,11Hz）、 2.30（3H,s）、 2.88（1H,dd,J＝7,13Hz）、 3.57（3H,s）、5.21（1H,s）、 7.53〜8.08（4H,m） 元素分析値（C21H22N2O6Sとして） 計算値;C:58.59、H:5.15、N:6.51 実測値;C:58.29、H:5.16、N:6.40 HPLC:tR4.8min ［カラム:TSK−GEL ODS−120T、５μｍ（4.0×250m
m）；移動相：メタノール、0.5ml/min;検出:UV254nm;35
気圧］ 実施例１で得られた粗生成物を用い、以下の参考例記
載の方法で光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピ
リジン誘導体を得た。
O2）1 H−NMR（d6DMSO）δ： 0.75（3H,d,J＝7Hz）、 0.85（3H,d,J＝7Hz）、 1.69（1H,m）、 2.13（1H,dd,J＝7,11Hz）、 2.30（3H,s）、 2.88（1H,dd,J＝7,13Hz）、 3.57（3H,s）、5.21（1H,s）、 7.53〜8.08（4H,m） 元素分析値（C21H22N2O6Sとして） 計算値;C:58.59、H:5.15、N:6.51 実測値;C:58.29、H:5.16、N:6.40 HPLC:tR4.8min ［カラム:TSK−GEL ODS−120T、５μｍ（4.0×250m
m）；移動相：メタノール、0.5ml/min;検出:UV254nm;35
気圧］ 実施例１で得られた粗生成物を用い、以下の参考例記
載の方法で光学活性4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピ
リジン誘導体を得た。
参考例１ （＋）−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソブ
チル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエノ
［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート［（＋）
−III］および（−）−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソ
ブチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエ
ノ［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
［（−）−III］ ［１］（＋）−4,7−ジヒドロ−３−イソブチル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
−シンコニン塩［（＋）−Ｉ−シンコニン塩］ 実施例１で調製した２−カルボン酸（Ｉ）97.1g（0.2
24モル）、シンコニン65.9g（0.224モル）およびエタノ
ール500mlの混液を10分間加熱還流して原料を溶解した
後、室温で20時間放置する。析出する結晶を濾取し、エ
タノール100mlで２回洗浄した後、乾燥する。淡黄色の
結晶として（＋）−Ｉ−シンコニン塩69.2gを得た。mp
＝224〜226℃（分解）。収率42.8％。
チル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエノ
［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート［（＋）
−III］および（−）−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソ
ブチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエ
ノ［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
［（−）−III］ ［１］（＋）−4,7−ジヒドロ−３−イソブチル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
−シンコニン塩［（＋）−Ｉ−シンコニン塩］ 実施例１で調製した２−カルボン酸（Ｉ）97.1g（0.2
24モル）、シンコニン65.9g（0.224モル）およびエタノ
ール500mlの混液を10分間加熱還流して原料を溶解した
後、室温で20時間放置する。析出する結晶を濾取し、エ
タノール100mlで２回洗浄した後、乾燥する。淡黄色の
結晶として（＋）−Ｉ−シンコニン塩69.2gを得た。mp
＝224〜226℃（分解）。収率42.8％。
（＋）−Ｉ−シンコニン塩： 施光度：▲［α］23゜ D▼＋394.4゜±8.5゜ （Ｃ＝0.513,DMSO） IR（Nujol）： 3226（NH）、1668（CO）、1342cm-1（NO2） ［２］（−）−4,7−ジヒドロ−３−イソブチル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
［（−）−Ｉ］ 上記［１］において、（＋）−Ｉ−シンコニン塩を分
離した濾液を濃縮し、残渣を冷時0.1N HClで中和した
後，エーテルで抽出する。エーテル抽出液を氷水で洗浄
した後、0.5N NaOH溶液260mlで抽出する。水抽出液を冷
時1N HClで酸性とし、析出結晶を濾取し、水洗して乾燥
する。淡黄色の結晶として（−）−I49.1gを得た。収率
50.9％。
メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
［（−）−Ｉ］ 上記［１］において、（＋）−Ｉ−シンコニン塩を分
離した濾液を濃縮し、残渣を冷時0.1N HClで中和した
後，エーテルで抽出する。エーテル抽出液を氷水で洗浄
した後、0.5N NaOH溶液260mlで抽出する。水抽出液を冷
時1N HClで酸性とし、析出結晶を濾取し、水洗して乾燥
する。淡黄色の結晶として（−）−I49.1gを得た。収率
50.9％。
本品は、精製せずにそのまま次工程に使用した。
［３］（＋）−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソブチル
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエノ［2,
3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート［（＋）−II
I］ 上記［２］で調製した（＋）−Ｉ−シンコニン塩64.4
g（0.089モル）およびメタノール320mlの溶液に、攪拌
下、硫酸14ml（0.27モル）を滴下する。その後、加温し
て徐々に温度を上げ、15分間還流する。冷却後、氷水65
0mlを加え、析出する結晶を濾取して水洗し、乾燥す
る。黄色結晶として目的の（＋）−III、47.5gを得た。
本品をエタノールから再結晶して精製し、黄色板状晶3
2.0gを得た。mp＝173〜175℃。収率93.0％。
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエノ［2,
3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート［（＋）−II
I］ 上記［２］で調製した（＋）−Ｉ−シンコニン塩64.4
g（0.089モル）およびメタノール320mlの溶液に、攪拌
下、硫酸14ml（0.27モル）を滴下する。その後、加温し
て徐々に温度を上げ、15分間還流する。冷却後、氷水65
0mlを加え、析出する結晶を濾取して水洗し、乾燥す
る。黄色結晶として目的の（＋）−III、47.5gを得た。
本品をエタノールから再結晶して精製し、黄色板状晶3
2.0gを得た。mp＝173〜175℃。収率93.0％。
（＋）−III: 施光度：▲［α］23゜ D▼＋274.3゜±3.0゜ （Ｃ＝1.019,EtOH） 元素分析値（C20H22N2O4Sとして） 計算値;C:62.16、H:5.74、N:7.25 実測値;C:62.04、H:5.67、N:7.28 IR（Nujol）： 3305（NH）、1630（Ｃ＝Ｏ）、1342cm-1（NO2）1 H−NMR（CDCl3）δ： 0.72（3H,d,J＝6Hz）、 0.88（3H,d,J＝6Hz）、 1.60（1H,m）、 2.02（1H,dd,J＝7,15Hz）、 2.13（1H,dd,J＝7,15Hz）、 2.37（3H,s）、3.63（3H,s）、 5.25（1H,s）、6.22（1H,s）、 7.35〜8.08（4H,m） HPLC:tR15.5min ［カラム:SUMIPAX OA2000、５μｍ（4.0×250mm）；移
動相：ヘキサン−イソプロパノール（9:1）、1.0ml/mi
n;検出:UV248nm;40気圧］ ［４］（−）−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソブチル
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエノ［2,
3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート［（−）−II
I］ 上記［２］で調製した粗製（−）−I49.0g（約0.114
モル）、メタノール320mlの溶液に、室温で、攪拌下、
硫酸14mlを滴下した後、加温して徐々に温度を上げ、15
分間還流する。冷却後、氷水650mlを加えて析出する結
晶を濾取し、水洗した後、エタノールから再結晶（３回
繰り返した）する。黄色板状晶として（−）−III、33.
8gを得た。mp＝175〜177℃。収率76.8％。
動相：ヘキサン−イソプロパノール（9:1）、1.0ml/mi
n;検出:UV248nm;40気圧］ ［４］（−）−メチル4,7−ジヒドロ−３−イソブチル
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チエノ［2,
3−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート［（−）−II
I］ 上記［２］で調製した粗製（−）−I49.0g（約0.114
モル）、メタノール320mlの溶液に、室温で、攪拌下、
硫酸14mlを滴下した後、加温して徐々に温度を上げ、15
分間還流する。冷却後、氷水650mlを加えて析出する結
晶を濾取し、水洗した後、エタノールから再結晶（３回
繰り返した）する。黄色板状晶として（−）−III、33.
8gを得た。mp＝175〜177℃。収率76.8％。
（−）−III: 施光度：▲［α］23゜ D▼−273.5゜±3.1゜ （Ｃ＝1.014,EtOH） 元素分析値（C20H22N2O3として） 計算値;C:62.16、H:5.74、N:7.25 実測値;C:62.01、H:5.65、N:7.27 IR（Nujol）： 3305（NH）、1630（Ｃ＝Ｏ）、1342cm-1（NO2）1 H−NMR（CDCl3）δ： 0.72（3H,d,J＝6Hz）、 0.88（3H,d,J＝6Hz）、 1.60（1H,m）、 2.02（1H,dd,J＝7,15Hz）、 2.13（1H,dd,J＝7,15Hz）、 2.37（3H,s）、3.63（3H,s）、 5.25（1H,s）、6.22（1H,s）、 7.35〜8.08（4H,m） HPLC:tR13.5min ［カラム:SUMIPAX OA2000、５μｍ（4.0×250mm）；移
動相：ヘキサン−イソプロパノール（9:1）；検出:UV24
8nm;40気圧］
動相：ヘキサン−イソプロパノール（9:1）；検出:UV24
8nm;40気圧］
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1は低級アルキルまたはフェニルアルキル、R2
は低級アルキル、１またはそれ以上のハロゲンまたはア
ルコキシで置換されていてもよいフェニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルを表す） で示される4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘
導体。 - 【請求項２】式（II）： （式中、R1およびR2は上記定義に従う） で示される２−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体を、トリ
メチルシリルクロリドおよびアルカリ金属の沃化物で処
理した後、加水分解することを特徴とする請求項１記載
の4,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18683789A JP2749884B2 (ja) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | ４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18683789A JP2749884B2 (ja) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | ４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0352890A JPH0352890A (ja) | 1991-03-07 |
| JP2749884B2 true JP2749884B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=16195497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18683789A Expired - Lifetime JP2749884B2 (ja) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | ４，７―ジヒドロチエノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2749884B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090306373A1 (en) * | 2005-12-20 | 2009-12-10 | Gamber Gabriel G | 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-07-19 JP JP18683789A patent/JP2749884B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６〔１１〕 Ｐ．４３８９−４４０２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0352890A (ja) | 1991-03-07 |
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