NO174666B

NO174666B - Fremgnagsmaate ved fremstilling ave en optisk aktiv, hoeyredreiende oksoisoindolinylforbindelse

Info

Publication number: NO174666B
Application number: NO881055A
Authority: NO
Inventors: Giovanni Carniel; Fabrizio Orzi; Giorgio Ceroni; Bruno Miorini; Pierluigi Griggi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1994-03-07
Also published as: BE1003280A3; FI93725B; IT1227787B; ES2006361A6; IE880648L; GB2204579B; SU1731046A3; FI93725C; NO881055D0; PT86933B; DK168568B1; FR2612185A1; AT392068B; MY103898A; ATA58988A; NO881055L; GR1000515B; CN1017527B; GB8705601D0; FR2612185B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en optisk aktiv, høyredreiende oksoiso-indolinylforbindelse av den art som er angitt i krav l's ingress.

U.K. Patent nr. 1.344.663 vedrører l-okso-2-isoindolin-forbindelser med følgende formel A

hvor R er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og R± er hydrogen, C- l~ C4 alkyl eller en gruppe -(CH2)n-N(R2R3) hvori n er 1 eller 2 og hver av R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C^- C^ alkyl.

Kun racemiske forbindelser beskrives i dette patent, ettersom det ikke er nevnt eller karakterisert noen optisk aktive derivater der.

Tysk patentsøknad nr. 22 58 088 beskriver generelt optisk aktive isomerer med den ovenfor nevnte formel. Dog er kun optiske isomerer med formel A, hvori R er metyl og R^ er hydrogen, direkte nevnt og identifisert. De optiske aktive forbindelser i den tyske patentsøknad nr. 22 58 088 sies å være fremstilt som beskrevet for de racemiske forbindelser i belgisk patent Nr. 774,895, som tilsvarer U.K. Patent nr. 1.344.663.

I henhold til en syntesefremgangsmåte beskrevet i U.K. Patent nr. 1,344,663, kan de racemiske forbindelser med formel A fremstilles ved å omsette o-ftalsyreanhydrid med det ønskede racemiske p-aminofenyleddiksyrederivat med formel B hvori R og R^ er som definert ovenfor, etterfulgt av reduksjon av den erholdte racemiske, ftalimidoforbindelse med formel C

hvori R og R± er som definert ovenfor.

Følgelig lærer teknikkens stand at en optisk aktiv forbindelse med formel A kan fremstilles ved å: (I) omsette en racemisk forbindelse med formel (B) med o-phthalanhydrid, for å danne en korresponderende racemisk ftalimidoforbindelse med formel (C); (II) redusere den erholdte racemiske ftalimidoforbindelse med formel (C) for å danne den korresponderende racemiske, l-okso-2-isoindolinforbindelse med formel (A); (III) spalte opp den erholdte racemiske, l-okso-2-isoindolin forbindelse i de enkelte optiske isomerer i formel (A).

Det er nå blitt funnet at de samme optisk aktive l-okso-2-isoindolinforbindelser med formel (A) med fordel kan fremstilles ved en ny fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at den optiske oppløsning utføres på et tidligere trinn i syntesen heller enn ved slutten av prosessen, d.v.s. på de endelige forbindelser.

I henhold til dette er hensikten med foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte ved fremstilling av en optisk aktiv forbindelse med formel (I)

hvori R er C1-C4-alkyl, og R- ± er hydrogen, C1-C4-alkyl eller

hvori n er 1 eller 2, og hver av R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4-alkyl,

eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

I henhold til den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremstilles optisk aktive forbindelser med formel (I) ved

a) å oppløse en racemisk forbindelse med formel (II)

hvori R og R^ er som definert ovenfor, i dens optiske isomerer ved hjelp av en optisk aktiv syre, valgt blant optisk aktiv vinsyre, mandelsyre, dibenzoylvinsyre eller kamfersyre, for å danne en høyredreiende forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt;

b) å omsette en således erholdt optisk aktiv forbindelse med formel (II), som sådan eller som et salt, med o-ftalsyreanhydrid for å gi en høyredreiende ftalimidoforbindelse med formel (III)

hvori R og R;l er som definert ovenfor; og

c) å redusere den optisk aktive forbindelse med formel (III) og, hvis ønsket, å forestre den således

erholdte optisk aktive forbindelse med formel (I), hvori R2 er hydrogen, for å danne en tilsvarende høyredreiende forbindelse med formel (I) hvori er C1-C4-alkyl eller en gruppe

som definert ovenfor,

eller å danne med en fysiologisk akseptabel base et fysiologisk akseptabelt salt derav.

I formel (I) er en C1-C4 alkylgruppe fortrinnsvis metyl eller etyl. Når R- ± er en gruppe -(CH2)n-NR2R3 som definert ovenfor, er fortrinnsvis R2 og R3 begge hydrogen eller begge mety1grupper. Fortrinnsvis er i formel (I) R metyl eller etyl, og R^ hydrogen, metyl eller etyl, mest foretrukket hydrogen.

Saltene til forbindelsene med formel (I) hvori R^ er hydrogen med fysiologisk akseptable baser, omfatter for eksempel saltene med enten fysiologisk akseptable uorganiske baser som f.eks. alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyder, jordalkalimetall-, f.eks. kalsium- eller magnesiumhydroksyder, eller fysiologisk akseptable organiske baser så som f.eks. alifatiske, aromatiske eller hetero-cykliske aminer, f.eks. trietylamin, benzylamin eller pyridin, eller også dimetyletanol eller aminosyrer som sådanne, f.eks. lysin, arginin eller betain.

Under utrykket "dekstroroterende, høyredreiende" eller "(+)" mener vi en forbindelse hvis fortynnende oppløsning (som inneholder 0,1 til 1 % av en slik forbindelse) i dimetylformamid (DMF) eller metanol (MeOH) eller etanol (EtoH) viser en positiv rotasjon ved romtemperatur ved anvendelse av lys med en bølgelengde på ca. 589 pm.

På samme måte mener vi under utrykket "levoroterende, venstredreiende" eller "(-)", en forbindelse hvis fortynnende oppløsning viser en negativ rotasjon under de samme betingelser.

De fremstilte optisk aktive forbindelser med formel (I) er "dekstroroterende" eller "(+)" isomerer, og de viser høyere biologisk aktivitet enn de "levoroterende" eller "(-)"-isomere, særlig analgesisk og antiinflammatorisk aktivitet, samt blodplateaggregasjonshemmende aktivitet.

Som allerede nevnt, gir den nye fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av optisk aktive l-okso-2-isoindolin-forbindelser med formel (I), hvori den optiske oppspalting gjøres på et tidlig trinn i syntesen, bemerkel-sesverdige fordeler, særlig fra et økonomisk synspunkt, i forhold til kjente fremgangsmåter i henhold til teknikkens stand der den optiske oppspaltning utføres mot slutten av syntesen, det vil si på formel (I)-forbindelsen.

Oppspaltningstrinnet på sluttforbindelsene med formel (I) har i det minste de følgende betraktelige ulemper.

Viktigst er at den uønskede isomer som stammer fra nevnte optiske oppløsning av rasemiske (I)-forbindelser, det vil si den levoroterende antipode, ikke kan på bekvem måte resirkuleres i prosessen; dens gjenvinning ved racemise-ringsmetoder gir lave utbytter særlig grunnet l-okso-2-isoindolinmolekylets labilitet og derav følgende dannelse av spaltningsprodukter som er vanskelige å eliminere.

Det racemiske produktet det er mulig å gjenvinne mangler renhet. Forsøk på dens optiske oppspalting har vist seg å være utilfredstillende når det gjelder utbytte og oppnådd optisk renhet.

Konsekvensen av dette er at den uønskede optiske isomer som kommer fra oppspaltningen utført på den racemiske formel (I) av forbindelsene i det vesentlige, hvis ikke fullstendig, går tapt. Dette er en sterk ulempe fra et økonomisk synspunkt når det tas i betraktning den høye prosentsats av ønsket dekstroroterende isomer som går tapt med den uønskede isomer på slutten av oppspaltningsprosessen: se for eksempel oppløsningsutbyttene som er oppført i arbeidseksemplene i

den tyske patentsøknad nr. 22 58 088.

Videre, ettersom oppspaltingen utføres på en forbindelse med formel (I) hvori R^ er hydrogen, er det nødvendig å anvende en optisk aktiv base, og som kjent er optisk aktive baser generelt dyre, særlig baser som er antydet i den ovenfor nevnte tyske patentsøknad, det vil si a-metylben-zylamin, kinin, kinidin, cinchonin, cinchonidin, efedrin, brucin, morfin, yohimbin, benzedrin, mentylamin, cx-(l-naftyl)-etylamin og 2-aminobutan.

I tillegg er en kvantitativ gjenvinning av disse dyre baser generelt umulig, og også dette har en betraktelig effekt på kostnadene for den endelige prosess.

Den nye fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen represente-rer et fremskritt i reiasjom til den kjente metode ved at den muliggjør at de fleste ulemper som er antydet ovenfor kan unngås, ved å frembringe en meget rimeligere og industrielt tilfredstillende metode for fremstilling av de optisk aktive l-okso-2-isoindolin forbindelser med (I).

Hovedfordelen med den nye fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen ligger i at den optiske oppspalting utføres på et meget tidlig trinn i syntesen av forbindelsene med formel (II) hvilket muliggjør en nesten kvantitativ gjenvinning av den uønskede isomere som kan resirkuleres fullstendig; racemiseringen skrider frem med meget høye utbytter ettersom formel (II)-forbindelsene er helt stabile under racemiseringsbetingelsene slik at det ikke dannes nedbrytningsprodukter.

I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjenanven-des den uønskede isomer fullstendig i produksjonsscyklusen sammen med restvann fra fremstillingen av den ønskede isomer uten senkning av utbyttet og uten behov for ytterligere rensing.

Den nesten fullstendige gjenvinning av den uønskede isomer gjør det mulig å forbedre utbyttet og redusere kostnadene i stor grad. En sammenligning mellom de respektive utbytter indikerer at utbyttet av oppspaltningen utført på forbindelsene med formel (II) når gjennvinningen av den uønskede isomer tas i betraktning, er minst to ganger høyere enn utbyttet for oppspaltningen utført på sluttproduktene med formel (I).

Videre er det klart at mengden av (II)-forbindelse som er nødvendig i prosessen er betraktelig redusert grunnet den neste fullstendige gjenvinning av den uønskede isomer, og dette resulterer i betraktelig sparing av formel (II)-mellomprodukter samt utgangsmaterialer og reagenser som anvendes tidligere i syntesen for dets fremstilling.

I tillegg utføres den optiske oppspalting av forbindelsene med formel (II) i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis ved hjelp av en optisk aktiv syre som for eksempel optisk aktiv vinsyre, mandelsyre, dibenzoylvinsyre eller kamfersulfonsyre. Som kjent er de optisk aktive syrer generelt mye mindre enn optiske aktive baser - som et enkelt eksempel kan vi påpeke at (+)-vinsyre har en kostnad som er minst ti ganger mindre enn (+) -oc-alfametyl-benzylamin - og videre, i motsetning til de optiske aktive baser, kan de gjenvinnes kvantitativt, og dette er et ytterligere bidrag for å senke kostnadene. I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås de optisk aktive forbindelser med formel (II) med en meget høy optisk renhetsgrad, og intet tap av optisk aktivitet bemerkes i de påfølgende syntesetrinn.

Det ovenfor nevnte gjør det klart at den nye fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen er betraktelig mer fordelaktig enn fremgangsmåten i henhold til den nærmeste teknikkens stand for fremstilling av optisk aktive forbindelser med formel (I), da den frembringer bedre utbytter og lavere kostnader, og samtidig er de en industrielt tilfredstillende metode. Oppfinnelsen frembringer en mer økonomisk og industrielt fordelaktig rute for fremstillingen av optisk aktive 1-okso-2-isoindolinforbindelser med formel (I). Oppstartingstrinn (a) i den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis som allerede nevnt ved hjelp av en optisk aktiv syre valgt for eksempel fra optisk aktiv vinsyre, mandelsyre, dimenzoyltartarsyre og kamfersulfonsyre.

Den racemiske forbindelse med formel (II) omsettes med den optisk aktive syre, f. eks. en av de ovennevnt, i et egnet løsningsmiddel som for eksempel vann, alifatisk alkohol, for eksempel metyl-, etyl- eller isopropylalkohol, aceton, acetonitril eller metyletylketon ved en temperatur som kan variere mellom romtemperatur og ca 100'C, idet omset-ningstiden varierer f.eks. fra noen få minutter til 24 timer.

L(+)-vinsyre er en særlig foretrukket syre og vann er et særlig foretrukket løsningsmiddel. De erholdte optiske salter adskilles fra sin blanding på konvesjonell måte, for eksempel ved filtrasjon eller sentrifugering eller ved fraksjonell krystallisering, og det isolerte, ønskede, optiske salt forsåpes enten for å frisette den optiske aktive aminoforbindelse med formel (II) eller anvendes som sådant i den etterfølgende omsetning med o-ftalsyreanhydrid i henhold til trinn (b).

Forsåpningen kan utføres for eksempel med et alkalimetalhydroksyd, for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, ved å arbeide i et vandig medium ved en temperatur fra ca. romtemperatur til 30-40°C.

Selv om, som tidligere nevnt, den optiske oppløsning av forbindelsene med formel (II) fortrinnsvis utføres ved hjelp av en optisk aktiv syre, kan det likevel, hvis ønsket, for forbindelsene med formel (II) hvori R^ er hydrogen, utføres den samme oppspalting med en optisk aktiv base, for eksempel en av de tidligere nevnte i denne beskrivelse, dog er dette mindre fordelaktig. I dette tilfelle erholdes frisettelse av forbindelsene med formel (II) fra det korresponderende optisk aktive salt ved syrebehandling, for eksempel ved omsetning med saltsyre i vandig medium i henhold til vanlig fremgangsmåte. Alle restveskene som kommer fra behandlingen av den ønskede isomer samles og utsettes for racemisering for å gjenvinne og resirkulere den uønskede isomer samt eventuelt foreliggende, uoppspaltet produkt.

Racemiseringen utføres fortrinnsvis ved basisk behandling fortrinnsvis under anvendelse av et alkalimetalhydroksyd, såsom for eksempel konsentrert natrium- eller kaliumhydroksyd, som base, idet man arbeider i et vandig medium ved forhøyet temperatur, for eksempel ved kokepunktet for løsningsmidlet. Den gjenvunnede racemiske forbindelse med formel (II) resirkuleres deretter tilbake i produksjons-cyklusen.

Når det for omsetning med o-ftalsyreanhydrid anvendes et salt med den optiske isomer med formel (II), er dette salt, som allerede tidligere nevnt, det samme salt som kommer fra oppløsningstrinnet (a), det vil si i henhold til en foretrukket fremgangsmåte, saltet med syren, for eksempel L(+)- vinsyre som anvendes for oppspalting av den racemiske forbindelse med formel (II).

Omsetning mellom den ønskede optiske isomer av formel (II) som kommer fra trinn (a) og o-ftalinsyreanhydrid i henhold til fremgangsmåten i trinn (b) kan utføres i et polart, fortrinnsvis vandig løsningsmiddel, såsom for eksempel vann eller edikksyre, ved oppvarming til en temperatur som kan variere mellom ca. 50°C og 160"C.

Når den optiske isomer med formel (II) omsettes i form av syreaddisjonssalt, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, såsom f. eks. et alkalimetall hydroksyd, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd.

Reduksjonen av en optisk aktiv forbindelse med formel (III) i henhold til prosesstrinn (c) kan utføres med et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel kan være sink og maursyre eller sink og eddiksyre, fortrinnsvis i en nitrogenatmosfære ved en temperatur på mellom 60"C og 160°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen ved tilbakeløp under anvendelse av kjente prosedyrer i den organiske kjemi for denne type reduksjoner.

De erholdte optisk aktive forbindelser med formel (I) kan renses på konvensjonell måte, for eksempel ved krystallisering fra et egnet løsningsmiddel som for eksempel kan være en alifatisk alkohol, for eksempel etanol.

Konvensjonelle prosedyrer kan følges også for den mulige forestring av en optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Ri er hydrogen, for å danne en korresponderende forbindelse, hvori R^ er C^- C^ alkyl eller en gruppe -(CH2)n-NR2R3 som definert ovenfor, samt for saltdannelsen med en optisk aktiv forbindelse med formel (I). De racemiske utgangsforbindelser med formel (II) er kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved kjente fremgangsmåter. For eksempel kan de fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende nitroderivat i henhold til kjente fremgangsmåter, f.eks. ved hydrogenering omtrent ved romtemperatur på 5% palladium/karbon i et inert løsnings-middel, så som f.eks. en C1-C6 alifatisk alkohol, f.eks. metanol, etanol, vann eller iseddik.

Nevnte nitroderivater er kjente forbindelser eller kan også fremstilles fra kjente forbindelser ved kjente fremgangsmåter.

Blant forbindelsene med formel I erholdt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er særlig foretrukket de optisk aktive, dekstroroterende isomere med formel (I), hvori R er etyl, innbefattende de fysiologisk akseptable salter derav, særlig forbindelsen (+)-2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]-smørsyre (dekstroroterende isomer) og de fysiologisk akseptable salter derav.

De optisk aktive forbindelser med formel (I) som erholdes ved den nye fremgangsmåte for oppfinnelsen, oppviser foruten god analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet også, særlig den klasse av forbindelser med formel (I) hvori R er etyl, høy blodplateaggregasjonshemmende aktivitet. Disse forbindelsers blodplate-antiaggregerende aktivitet erholdes med ekstremt lave doser sammenlignet ikke bare med forbindelser med annen kjemisk struktur, men også med de racemiske forbindelser som har identisk struktur.

Data for blodplate-aggregasjonshemming som er oppført i den følgende tabell, gir f.eks. et klart bilde av den biologiske overlegenhet hos den optisk aktive forbindelse i henhold til oppfinnelsen, (+) 2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl]smør-syre, i relasjon til tilsvarende racemiske forbindelse, som ee beskrevet f.eks. i U.S. patent nr. 4.010.274. Dataene i tabellen er blitt erholdt ved måling av den hemmende effekt av de testede forbindelser og blodplateaggreagasjon indusert ved 2 jjg/ml kollagen i marsvin og henholdsvis menneskelig blodplaterikt plasma (PRP).

Den blodplateaggregasjonshemmende effekt uttrykkes som ED30-verdier, dvs. den dose som frembringer en 30% hemning av den induserte aggregasjon i forhold til kontroller.

I lys av sin aggregasjonshemmende aktivitet kan de optisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen,

særlig forbindelser med formel (I)- hvori R er etyl, være nyttige for forebyggelse og behandling av okklusive, ischemiske, arterielle sykdommer i den cerebrale, koronære eller periferale sirkulasjon. Særlig kan de f.eks. finne anvendelse ved behandling av claudicatio intermittens.

De kan også være nyttige for opprettholdelse av patens etter en by-pass-transplantasjon, endoarterektomi, perkutan transluminal angioplasti, for profylakse av venøs trombo-embolisme og for antitrombotiske aktivitet i ekstrakorporeal sirkulasjon.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen administreres ved å anvende konvensjonelle terapeutiske formuleringer, omfattende formuleringer med langsom frisettelse. De administreres fortrinnsvis oralt. Foretrukne farmasøytiske blandinger er derfor tabletter, kapsler, piller o.l. der det aktive middel blandes med konvensjonelle faste eksipienser, så som f.eks. talkum, stivelse, stearin-syre, magnesiumstearat, cellulose o.l.

Daglige doser som er egnet for en oral administrering til voksne mennesker kan variere fra mellom 25 mg til 200 mg. Fortrinnsvis administreres forbindelsene i to daglige doser.

Toksisiteten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er meget lav ved de terapeutiske doser, og de kan derfor trygt anvendes terapeutisk. De følgende eksempler illustrerer, men begrenser på ingen måte oppfinnelsen.

Forkortelsen DMF står for dimetylformamid.

Eksempel 1

En blanding av (+)-2-(4-aminofenyl)propionsyre (4,34 g) og L(±)-vinsyre (3,94 g) i avionisert vann (26,04 g) oppvarmes i 10 minutter under omrøring til 80"C. Etter fullstendig oppløsning av det faste materiale får opp-løsningen nå romtemperatur under omrøring og røres deretter i ytterligere 24 timer. Temperaturen bringes til 20 °C. Det utfelte venstredreiende tartratsalt (A) adskilles ved-sentrifugering og settes til side for gjenvinning ved racemisering. Oppløsningen som inneholder det høyredreiende tartratsalt konsentreres i vakuum ved 40-45'C. Etter å ha bragt temperaturen til 30-32°C tilsettes 35 Bé natrimhydrok-syd (1,04 g) i løpet av 10 minutter. Blandingen røres ved 30°C i 30 minutter og sentrifugeres for å samle feiningen, som vaskes med kaldt vann og tørkes for å gi (+)-2-(4-aminofenyl)propionsyre (1,36 g) , smp. 172-174°C, [ot]<2>}<0> + 73,4°(c=0,l%, EtOH).

Moderluten fra sentifugeringen og vaskingene av den høyredreiende syre kombineres med venstredreiende tartratsalt (A) og vann (13 g). Til blandingen tilsettes lesket kalk (3,8 g) og suspensjonen oppvarmes til 50°C og holdes på denne temperatur i 4,5 timer. Den varme suspensjon sentrifugeres for å eliminere det utfelte kalsiumtartrat som vaskes med vann ved romtemperatur. Modervannene fra sentri-fugeringen og vaskingene samles og 35 Bé natriumhydroksyd (10,1 g) tilsettes. Reaksjonsblandingen bringes til koking under tilbakeløp, og etter å ha fjernet noe vann (24 g) ved destillasjon, holdes det på koketemperatur ved tilbakeløp i 22 timer. Etter avkjøling til en temperatur mellom 0° og 5°C, tilsettes 32% vandig saltsyre for å nå en pH på 4,3. Suspensjonen bringes til 15-20 "C og sentrifugeres. Faststoffet vaskes med vann og tørkes for å gi 2,52 g av gjenvunnet racemisk (+) 2-(4-aminofenyl)propionsyre, smp. 146-148'C.

Eksempel 2

Ftalsyreanhydrid (3,65 g) of (+)-2-(4-aminofenyl)propion-syre (3,78 g) tilsettes i denne rekkefølge til iseddik (17 g) under omrøring. Etter koking med tilbakeløp i 8 timer ved 118°C under omrøring, får reaksjonsblandingen langsomt nå romtemperatur og røres deretter i ytterligere 2 timer ved 2CC. Suspensjonen sentrifugeres og faststoffet vaskes grundig med vann og tørkes ved 70°C i vakuum for å gi (+)-2-[4-(1,3-diokso-2-isoindolinyl)fenyl]proprionsyre (5,84 g) , smp. 234-236'C, [cx]D + 68° (c=01%, DMF) .

Eksempel 3

Idet man arbeider under omrøring og i en nitrogenatmosfære tilsettes 85% sinkpulver (3,25 g) og (+)-2-[4-(1,3-diokso-2-isoindolinyl)fenyl]proprionsyre (2,5 g) i denne rekkefølge til 99% maursyre (37,5 g). Etter 8 timers koking ved tilbakeløpstemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 60°C, og maursyren fjernes ved destillasjon. Resten tas opp i en svovelsyreblanding erholdt fra vann (25 g) og 96% svovelsyre (5,6 g), og den resulterende suspensjon oppvarmes til 50°C i 30 minutter under omrøring i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling sentrifugeres blandingen, og faststoffet vaskes gjentatte ganger med vann, suspenderes i avionisert vann (30 g) og oppløses ved behandling med 35 Bé natriumhydroksyd under omrøring til pH 12. Etter oppvarming til 50°C tilsettes 20% (NH4)2S (1 ml) og det utfelte filtreres under vakuum. Til den filtrerte oppløsning tilsettes 99% maursyre under omrøring inntil en pH på 3,5-4 nås. Den erholdte suspensjon sentrifugeres, faststoffet vaskes gjentatte ganger med avionisert vann, og tørkes under vakuum ved 70°C for å gi 2,2 g av råproduktet, som etter krystallisering fra 95% etanol gir ren (+)-2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionsyre (2g) , smp. 207-208°C [cx]2)0 + 77,41° (c=l%, DMF).

Eksempel 4

En suspensjon av (+)2-(4-aminofenyl)smørsyre (100 g) og L(+)-vinsyre (83,7 g) oppvarmes under tilbakeløp i vannfri metanol (2000 ml) inntil fullstendg oppløsning, og det resulterende salt får, krystallisere en dag ved romtemperatur. Det utfelte filtreres og omkrystalliseres flere ganger i vannfri etanol, det resulterende salt tørkes i vakuum ved 50°C for å gi 70 g høyredreiende tartratsalt, [a]<20> + 57°

(c=l%, DMF). For å frisette den optisk aktive syre suspenderes saltet i vann og deretter tilsettes natriumhydroksyd inntil det nås en pH på ca. 4-5. Den resulterende suspensjon filtreres, og faststoffet vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 60 °C for å gi (+)2-(4-aminofenyl)smørsyre, (35 g) , smp. 157-158°C, [cx]<2>,<0> + 75° (c=0,l%, MeOH) .

All moderlut fra den opprinnelige filtrasjon og omkrystal-liseringene av tartratsaltet samles og destilleres til tørr-het under vakuum. Den resulterende faste rest oppløses i vann (600 ml, 5 vol.), og kalsiumhydroksyd (40 g) tilsettes. Suspensjonen oppvarmes under omrøring ved 50°C. Etter 5 timer filtreres det utfelte kalsiumtartrat og L(+)vinsyren gjenvinnes ved surgjøring og resirkuleres. Den filtrerte vandige oppløsning behandles med 35% natriumhydroksyd (200 g), fordampes ved normalt trykk til halvparten av det opprinnelige volum og oppvarmes til koking med tilbakeløp. Etter 24 timer surgjøres oppløsningen, og feiningen samles ved filtrasjon, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 60°C for å gi 50 g gjenvunnet racemisk (+)2-(4-aminofenyl)smør-syre, smp. 143-144°C, [a]fj° 0° (c=0,l%, MeOH).

Eksempel 5

En blanding av ftalsyreanhydrid (8,5 g) og (+)2-(4-amino-fenyl) smørsyre (9 g) i iseddiksyre (140 ml) oppvarmes til koking med tilbakeløp i 8 timer, avkjøles deretter til ca. 20°C. Den resulterende utfelling filtreres, vaskes med vann (100 ml) og tørkes under vakuum ved 50°C for å erholde (+)2-[4-(1,3-diokso-2-isoindolinyl)fenyl]smørsyre (13,4 g), smp. 234-237°C, [cx]2)0 + 71° (c=l%, DMF).

Eksempel 6

En blanding av o-ftalsyreanhydrid (17,8 g), 35% natriumhydroksyd (15 g) og (+) 2-(4-aminofenyl)smørsyretartratsalt (12,7 g), oppvarmes til koking med tilbakeløp i 6 timer og avkjøles deretter til ca 50°C.

Den resulterende utfelling filtreres, vaskes med vann ved 50°C (100 ml) og tørkes under vakuum ved 50°C for å erholde (+)-2-[4-(1,3-diokso-2-isoindolinyl)fenyl]smørsyre (10 g), smp. 234-237°C. [cx]<2>)<0> + 71° (c=l%,-DMF).

Eksempel 7

Til en oppløsning av (+)2-[4-(1,3-diokso-2-isoindolinyl)-fenyl]smørsyre (11 g) i 99% maursyre (200 ml) tilsettes sinkpulver (18 g) under omrøring. Blandingen oppvarmes til koketemperatur med tilbakeløp i 8 timer, fordampes under vakuum til tørrhet; resten suspenderes i fortynnet svovelsyre (125 ml) og røres. Det erholdte faststoffet etter filtrasjonen suspenderes i vann (150 ml) og oppløses ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd til pH 12. Etter fjerning av tungmetallene ved behandling med 20% (NH4)2S, surgjøres oppløsningen til pH 4,5 med maursyre, og det slik dannede faststoff filtreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 70°C.

Råproduktet krystalliseres fra etanol (85 ml, 8 vol.) for å gi (+)2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]smørsyre (8,2 g), smp. 197-198°C, [cx]<2>,<0> + 83° (c=l%, DMF).

Eksempel 8

Tabletter som hver veide 0,150 g og inneholder 25 mg aktiv-substans, kan fremstilles som følger.

(+)2-[4-(l-0kso-2-isoindolinyl)fenyl]smørsyren, laktosen og halparten av maisstivelsen blandes; blandingen presses deretter gjennom en sikt på 0,5 mm maskestørrelse. Maisstivelsen (10 g) suspenderes i varmt vann (90 ml) og den resulterende pasta anvendes for å granulere pulveret. Granulatet tørkes, pulveriseres på en sikt med 1,4 mm maskestørrelse, deretter tilsettes den resterende mengde av stivelse, talkum og magnesiumstearat, blandes nøye og bearbeides til tabletter.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en optisk aktiv høyredreiende forbindelse med formel (I) hvori R er Ci-C4~alkyl, og Rn er hydrogen, C1-C4~alkyl eller hvori n er 1 eller 2, og hver av R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, karakterisert veda) å oppløse en racemisk forbindelse med formel (II) hvori R og R2. er som definert ovenfor, i dens optiske isomerer ved hjelp av en optisk aktiv syre, valgt blant optisk aktiv vinsyre, mandelsyre, dibenzoylvinsyre eller kamfersyre, for å danne en høyredreiende forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt; b) å omsette en således erholdt optisk aktiv forbindelse med formel (II), som sådan eller som et salt, med o-ftalsyreanhydrid for å gi en høyredreiende ftalimidoforbindelse med formel (III) hvori R og R^ er som definert ovenfor; og c) å redusere den optisk aktive forbindelse med formel (III) og, hvis ønsket, å forestre den således erholdte optisk aktive forbindelse med formel (I), hvori R^ er hydrogen, for å danne en tilsvarende høyredreiende forbindelse med formel (I) hvori R^ er C1-C4~alkyl eller en gruppe som definert ovenfor, eller å danne med en fysiologisk akseptabel base et fysiologisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel (II) i trinn (a), hvori R er metyl eller etyl og R^ er hydrogen.

3. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav, karakterisert ved at den venstredreiende isomer med formel (II) som adskilles i trinn (a) og ikke anvendes i trinn (b), racemiseres og resirkuleres for bruk i trinn (a).