CZ280388B6 - Způsob čištění o-(2,6-dichloranilino)fenyloctanu sodného - Google Patents
Způsob čištění o-(2,6-dichloranilino)fenyloctanu sodného Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280388B6 CZ280388B6 CS90110A CS11090A CZ280388B6 CZ 280388 B6 CZ280388 B6 CZ 280388B6 CS 90110 A CS90110 A CS 90110A CS 11090 A CS11090 A CS 11090A CZ 280388 B6 CZ280388 B6 CZ 280388B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- dichloroanilino
- phenylacetate
- acid
- acetic acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsoby čištění o-)2,6-dichloranilino) fenyloctanu sodného, který je moderním léčivem s význačným protizánětlivým a analgetickým účinkem, známého pod označením Voltaren (Ciba Geigy) u nás Diclofenac. Podstata čištění spočívá v tom, že se převede surový o-(2,6-dichloranilino) fenyloctan sodný na o-(2,6-dichloranilino) fenyloctovou kyselinu, její krystalizaci z kyseliny octové a opětovného převedení na sodnou sůl působením hydrogenuhličitanu sodného.ŕ
Description
Způsob čištění o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného, důležitého, klinicky užívaného léčiva s protizánětlivým a analgetickým účinkem, dostupného pod různými komerčními názvy a známého pod generickým názvem diclofenac.
Dosavadní stav techniky
Známá syntéza této látky je mnohostupňová, náročná na provedení a v jednotlivých stupních je doprovázena výskytem značného množství nežádoucích nečistot, které se postupně hromadí v jednotlivých meziproduktech a přecházejí až do konečného produktu, jehož čištění na požadovanou kvalitu je obtížné a značné ztrátové, což se nepříznivě projevuje v ekonomii výroby. Proto byla jak celé syntéze diclofenacu, tak i jeho čištění, věnována celosvětově mimořádná pozornost. Ovšem relativně příznivé výsledky, získané v laboratorním měřítku, především při alternativní syntéze klíčového meziproduktu 2,6-dichlorfenylaminu, nebyly reprodukovatelné již v poloprovozním, natož v provozním měřítku. Získávaný produkt nebylo opět možno vyčistit ani několikanásobnou krystalizací z různých polárních i nepolárních rozpouštědel neutrální povahy, jako je voda, zředěný ethanol, octan ethylnatý apod.
Podrobnějším studiem čištění diclofenacu zjistili autoři tohoto vynálezu, že hlavní nečistoty, které jsou v konečném produktu obsaženy, nelze prakticky odstranit ani opakovanou krystalizací ze jmenovaných rozpouštědel, poněvadž hlavní příčinou neúspěchu je především bázická povaha těchto nečistot, které je proto nutno odstranit již v předchozím reakčním stupni. Selhal i obecné známý postup čištění karboxylových kyselin převedením na sůl s alkalickým kovem a opětovným uvolněním organické kyseliny minerální kyselinou.
Nesteroidní zánětlivé projevy procesy. Jsou to řadou nežádoucích takový důraz na čistotu těchto osvědčení Res. 42, Sci. 61, - Foracg. Arzneim.
protizánětlivé látky kontrolují systémové arthritických onemocnění, i lokální zánětlivé však látky vysoce biologicky aktivní s celou účinků při celkové aplikaci. Proto je kladen látek. Viz například čs. autorská dále Graziani G. et al.: Curr. Ther. et al.: J. Pharm. et al.: Arzneim.
Reiss W. et al.:
254 744 a 255 045,
3, str. 480 až 490, 1987, Runhel R. str. 703 až 708, 1972, Nowach H.
Drug Res. 37, str. 432 až 434, 1987, Forsch. 36, str. 1092, 1986.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky se podařilo odstranit vypracováním způsobu čištění o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného, obsahujícího v surovém stavu nečistoty zejména bázické povahy, získaného cyklizací N-chloracetyl-2,6-dichlordifenylaminu působením chloridu hlinitého za vzniku N-/2,6-dichlorfenyl/-2-indolinonu a jeho následnou reakcí s hydroxidem sodným, podle vynálezu.
-1CZ 280388 B6
Jeho podstata spočívá v tom, že se výčhbzí surový o-/2,6-dichloranilino/fenyloctan sodný převádí v prostředí vodné kyseliny octové za současné krystalizace na volnou kyselinu p-/2,6-dichloranilino/fenyloctovou, která se izoluje a působením zdroje Na++ převádí na žádanou sodnou sůl.
K převedení surového o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného na volnou kyselinu o-/2,6-dichloranilino/fenyloctovou za její současné krystalizace se s výhodou používá vodná kyselina octová v koncentraci 75 % hmot., při teplotě v rozmezí od 90 ’C až k teplotě varu reakční směsi.
K převedení izolované volné kyseliny o-/2,6-dichloranilino/-fenyloctové na žádanou sodnou sůl se jako zdroje Na++ používá účelné hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný, popřípadě hydroxid sodný.
Výhody způsobu čištění podle vynálezu tkví především v tom, že na rozdíl od známých postupů je zcela selektivní. Všechny nečistoty, které jsou bázické povahy a proto jsou v kyselině octové snadno rozpustné, odcházejí v matečných louzích, kdežto uvolněná kyselina o-/2,6.dichloranilino/fenyloctová je za těchto podmínek nerozpustná. Poslední stopy nečistot se odstraní promýváním překrystalované kyseliny zředěnou kyselinou octovou.
V podstatě jde tedy o způsob čištění sodné soli převedením na volnou kyselinu, avšak k uvolnění je účelné použit pouze silnější organickou kyselinu, především tedy kyselinu octovou, která slouží současně i jako rozpouštědlo, ve kterém zůstanou rozpuštěny nečistoty. Rovněž koncentrace použité vodné kyseliny octové není zanedbatelná, s výhodou je volena 75 % hmot., při které se výchozí surový o-/2,6-dichloranilino/fenyloctan sodný nejlépe rozpouští.
V případě, že je výchozí surový produkt silně znečištěn, je možno účelně postupovat také tak, že se nejprve rozpustí ve vodě, z roztoku se vysráží kyselinou chlorovodíkovou volná kyselina, ta se po izolaci překrystaluje ze 75 % kyseliny octové a teprve tento produkt se nakonec převádí na sodnou sůl.
Způsob čištění podle vynálezu je technologicky jednoduchý a ekonomicky výhodný, poskytuje chromatograficky čistý produkt, který je kvalitou srovnatelný s originálními preparáty. Podle stupně znečištění výchozí látky se dosahuje výtěžků 80 až 85 % teorie. Použitou kyselinu octovou je možno regenerovat destilací matečných louhů.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezuj i.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g surového o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného se
-2CZ 280388 B6 vnese po částech do 210 ml. 75 % kyseliny octové, vyhřeje se k varu a po rozpuštění se roztok zfiltruje a ponechá zvolna krystalovat za míchání 12 h. Teplota se postupně sníží na 10 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje 20 ml 75 % kyseliny octové a 100 ml vody s teplotou 10 °C. Získaná vlhká překrystalovaná kyselina o-/2,6.dichloranilino/-fenyloctová se vnese do 200 ml vody, přidá se 6 g hydrogenuhličitanu sodného (popřípadě 6 g uhličitanu sodného nebo 4 g pecičkového hydroxidu sodného), vyhřeje se k varu, přidá se 0,3 g aktivního uhlí a po 10 min. míchání se roztok zfiltruje. Filtrát se za mícháni postupně ochladí na 10 ’C. Vyloučená látka se odsaje a promyje 100 ml vody s teplotou 10 °C. Suší se 12 h při 70 ’C. Získá se 17 g čistého (výtěžek 85 % teorie) o-/2,6-dichlorfenylanilino/fenyloctanu sodného vyhovující kvality.
Příklad 2 g surového o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného se rozpustí za horka ve 200 ml vody, přidají se 0,3 g aktivního uhlí a roztok se zfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5 až 4,0, potom se ochladí na 10 °C, vyloučená látka se odsaje a promyje. Získaná vlhká kyselina se překrystaluje z 210 ml 75 % kyseliny octové a dále se postupuje podle příkladu
1. Získá se 16,5 g (výtěžek 80 % teorie) čistého o-/2,6-dichloranilino/f enyloctanu sodného vyhovující kvality.
Průmyslová využitelnost
Způsob podle vynálezu je realizovatelný při výrobě významného protizánětlivě a analgeticky účinného léčiva, známého pod generickým názvem diclofenac; jeho výrobu technologicky i ekonomicky zlepšuje a umožňuje tak získávání kvalitního produktu s uspokojující výtěžností.
Claims (3)
1. Způsob čištění o-/2,6-dichloranilino/fenyloctanu sodného, obsahujícího v surovém stavu nečistoty zejména bázické povahy, získaného cyklizací N-chloracetyl-2,6-dichlordifenylaminu působením chloridu hlinitého za vzniku N-/2,6-dichlorfenyl/-2-indolinonu a jeho následnou reakcí s hydroxidem sodným, vyznačující se tím, že se surový o-/2,6-dichloranilino/fenyloctan sodný převádí v prostředí vodné kyseliny octové za současné krystalizace na volnou kyselinu o-/2,6-dichloranilino/fenyloctovou, která se izoluje a působením zdroje Na++ převádí na sodnou sůl.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá vodná kyselina octová v koncentraci 75 % hmot., při teplotě v rozmezí od 90 °C až k teplotě varu reakční směsi .
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje Na++ používá hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného nebo hydroxidu sodného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS90110A CZ280388B6 (cs) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | Způsob čištění o-(2,6-dichloranilino)fenyloctanu sodného |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS90110A CZ280388B6 (cs) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | Způsob čištění o-(2,6-dichloranilino)fenyloctanu sodného |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9000110A2 CS9000110A2 (en) | 1991-07-16 |
| CZ280388B6 true CZ280388B6 (cs) | 1996-01-17 |
Family
ID=5332662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90110A CZ280388B6 (cs) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | Způsob čištění o-(2,6-dichloranilino)fenyloctanu sodného |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ280388B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145574A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-06-12 | 中国人民解放军防化学院 | 一种双氯灭痛的制备方法 |
| CN103288708A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-09-11 | 中国人民解放军防化学院 | 1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法 |
-
1990
- 1990-01-08 CZ CS90110A patent/CZ280388B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145574A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-06-12 | 中国人民解放军防化学院 | 一种双氯灭痛的制备方法 |
| CN103288708A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-09-11 | 中国人民解放军防化学院 | 1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法 |
| CN103288708B (zh) * | 2013-04-02 | 2019-04-02 | 中国人民解放军防化学院 | 1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS9000110A2 (en) | 1991-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5935381B2 (ja) | （＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の分割法 | |
| Jackson et al. | The synthesis of indolyl-butyric acid and some of its derivatives | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| US4259521A (en) | Process for resolving DL-mandelic acid | |
| CZ280388B6 (cs) | Způsob čištění o-(2,6-dichloranilino)fenyloctanu sodného | |
| HU229189B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| Brown et al. | Derivatives of Indole, 6-Amino-3-indoleacetic Acid1 | |
| FR2510110A1 (cs) | ||
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| US2797226A (en) | Process of resolving dl-acyl tryptophan compounds and products obtained thereby | |
| US2794025A (en) | Process of resolving amino acids of the proline type | |
| US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
| US3036081A (en) | 4, 5-benzo tryptamine and process of producing same | |
| NO174666B (no) | Fremgnagsmaate ved fremstilling ave en optisk aktiv, hoeyredreiende oksoisoindolinylforbindelse | |
| Bogert et al. | 3-AMINO-o-PHTHALIC ACID AND CERTAIN OF ITS DERIVATIVES. | |
| RU2676304C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| US4260815A (en) | Process for preparing a solution of DL-mandelic acid | |
| US2616896A (en) | Synthesis of tryptamine | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
| BLOCK Jr | 3, 5-Diiodo-4-aminophenylalanine: A Nitrogen Analog of Diiodotyrosine | |
| BE901069A (fr) | Procede de synthese d'acide ursodesoxycholique conjugue avec la taurine et produit ainsi obtenu. | |
| JPS58113202A (ja) | 胆汁酸の精製法 | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| NO131423B (cs) | ||
| CN116410199A (zh) | 一种高效率处理单硝酸异山梨酯反应液的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010108 |