JP2625893B2 - 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 - Google Patents
光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法Info
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- JP2625893B2 JP2625893B2 JP13219888A JP13219888A JP2625893B2 JP 2625893 B2 JP2625893 B2 JP 2625893B2 JP 13219888 A JP13219888 A JP 13219888A JP 13219888 A JP13219888 A JP 13219888A JP 2625893 B2 JP2625893 B2 JP 2625893B2
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- nitrogen
- alanine ester
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性アラニンエステル誘導体の選択的
製造法に関する。更に詳しくは、本発明は、例えば血小
板活性化因子拮抗薬であるピペラジンジオン誘導体の中
間体として有用である３−窒素含有単環複素環−Ｄ−ア
ラニンエステルまたはその塩類の新規製造法に関する。
製造法に関する。更に詳しくは、本発明は、例えば血小
板活性化因子拮抗薬であるピペラジンジオン誘導体の中
間体として有用である３−窒素含有単環複素環−Ｄ−ア
ラニンエステルまたはその塩類の新規製造法に関する。
３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステルから
血小板活性化因子拮抗作用を有するピペラジンジオン誘
導体を製造する方法については特開昭62−265284号公報
に記載されている。
血小板活性化因子拮抗作用を有するピペラジンジオン誘
導体を製造する方法については特開昭62−265284号公報
に記載されている。
３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステルのよ
うな光学活性体を光学的に高純度で且つ高収率で製造す
ることは従来から求められていたことであり、特に製造
中間体として工業的規模で用いられる場合には、操作性
の向上、経済性の観点からこの要求が大きかった。
うな光学活性体を光学的に高純度で且つ高収率で製造す
ることは従来から求められていたことであり、特に製造
中間体として工業的規模で用いられる場合には、操作性
の向上、経済性の観点からこの要求が大きかった。
本発明の発明者等は鋭意研究の結果、該化学物を光学
的に高純度でしかも高収率で製造することに成功し、こ
の発明を完成した。本発明は、高価な試薬を用いること
なく前記目的を達成したもので工業的生産にも応用し得
る。
的に高純度でしかも高収率で製造することに成功し、こ
の発明を完成した。本発明は、高価な試薬を用いること
なく前記目的を達成したもので工業的生産にも応用し得
る。
本発明の原料である３−窒素含有単環複素環アラニン
エステルまたはその塩類のＤ体Ｌ体混合物および目的物
である３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステル
またはその塩類の「３−窒素含有単環複素環」部分とし
ては例えば、ピリジル等の窒素含有５〜６員単環複素環
基が挙げられ、また「エステル」部分としては例えば、
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル等が挙げられる。
エステルまたはその塩類のＤ体Ｌ体混合物および目的物
である３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステル
またはその塩類の「３−窒素含有単環複素環」部分とし
ては例えば、ピリジル等の窒素含有５〜６員単環複素環
基が挙げられ、また「エステル」部分としては例えば、
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル等が挙げられる。
本発明の原料化合物である「３−窒素含有単環複素環
アラニンエステルのＤ体Ｌ体混合物」および目的化合物
である「３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステ
ル」の塩類としては例えば、塩酸、硫酸、隣酸等の無機
酸との塩、蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、安息香酸、
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩のような酸との塩
が挙げられる。
アラニンエステルのＤ体Ｌ体混合物」および目的化合物
である「３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステ
ル」の塩類としては例えば、塩酸、硫酸、隣酸等の無機
酸との塩、蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、安息香酸、
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩のような酸との塩
が挙げられる。
本発明の原料である３−窒素含有単環複素環の「Ｄ体
Ｌ体混合物」中の両光学活性体の比率は特に限定されな
いが、当量もしくはほぼ当量に近い混合物が好ましい。
Ｌ体混合物」中の両光学活性体の比率は特に限定されな
いが、当量もしくはほぼ当量に近い混合物が好ましい。
本発明で用いられるエステラーゼ活性を有する酵素と
しては、３−窒素含有単環複素環−Ｌ−アラニンエステ
ルまたはその塩類を選択的に脱エステルできるものであ
ればいずれも使用でき、そのような酵素としては例え
ば、α−キモトリプシン、スブチリシン等が挙げられ
る。このエステラーゼ活性を有する酵素はいずれの純度
でも使用できるが、目的物をより高純度且つ高収率で得
るには純度且つ安定な形で使用するのが好ましく、その
場合通常極めて少量で本発明の目的を達成することがで
きる。
しては、３−窒素含有単環複素環−Ｌ−アラニンエステ
ルまたはその塩類を選択的に脱エステルできるものであ
ればいずれも使用でき、そのような酵素としては例え
ば、α−キモトリプシン、スブチリシン等が挙げられ
る。このエステラーゼ活性を有する酵素はいずれの純度
でも使用できるが、目的物をより高純度且つ高収率で得
るには純度且つ安定な形で使用するのが好ましく、その
場合通常極めて少量で本発明の目的を達成することがで
きる。
本発明の酵素反応は、通常のエステラーゼを用いてエ
ステルを遊離のカルボン酸に変換する酵素反応の反応条
件がそのまま適用でき、好ましくは中性付近で反応が行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、37℃付近が
最も好ましい。この酵素反応は例えば、水等のこの反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
ステルを遊離のカルボン酸に変換する酵素反応の反応条
件がそのまま適用でき、好ましくは中性付近で反応が行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、37℃付近が
最も好ましい。この酵素反応は例えば、水等のこの反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
このようにして得られる窒素含有単環複素環−Ｄ−ア
ラニンエステルは、常法によりその塩類に導びくことが
できる。
ラニンエステルは、常法によりその塩類に導びくことが
できる。
目的とする３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエ
ステルまたはその塩類は、常法に従って単離・精製され
る。
ステルまたはその塩類は、常法に従って単離・精製され
る。
この反応により、原料である３−窒素含有単環複素環
アラニンエステルまたはその塩類のＤ体Ｌ体混合物のう
ち、Ｌ体のみが選択的に脱エステルされ、目的とするＤ
体を光学的に高純度で且つ高収率で得ることができると
ともに、脱エステルされたＬ体は常法によりラセミ化、
エステル化することで再度本発明の原料として使用でき
るので、本発明は工業的製法として極めて有用である。
アラニンエステルまたはその塩類のＤ体Ｌ体混合物のう
ち、Ｌ体のみが選択的に脱エステルされ、目的とするＤ
体を光学的に高純度で且つ高収率で得ることができると
ともに、脱エステルされたＬ体は常法によりラセミ化、
エステル化することで再度本発明の原料として使用でき
るので、本発明は工業的製法として極めて有用である。
本発明で原料化合物として使用される３−窒素含有単
環複素環アラニンエステルのＤ体Ｌ体混合物は、対応す
る遊離カルボン酸のＤ体Ｌ体混合物を常法によりエステ
ル化することにより製造できる。
環複素環アラニンエステルのＤ体Ｌ体混合物は、対応す
る遊離カルボン酸のＤ体Ｌ体混合物を常法によりエステ
ル化することにより製造できる。
以下この発明を実施例にて説明する。
製造例 撹拌下温度を５〜10℃に保ちながらエタノール（300
）に塩化チオニル（40.35kg）を滴下して加える。エ
タノール溶液に３−（２−ピリジル）−DL−アラニン・
２塩酸塩（33kg）を加えた後、78〜80℃に加熱し、同温
度で８時間反応させる。反応終了後同温度にてエタノー
ルを常圧濃縮する。次いで冷却下液温を５℃以下に保ち
つつ１時間以上撹拌を続ける。析出した結晶を遠心分離
機で分離し、エタノール（33）で洗浄する。この結晶
を真空乾燥機中で35℃にて一晩乾燥して３−（２−ピリ
ジル）−アラニンエチルエステル・２塩酸塩のＤ体Ｌ体
混合物（33.39kg）（収率90.5％）を得る。
）に塩化チオニル（40.35kg）を滴下して加える。エ
タノール溶液に３−（２−ピリジル）−DL−アラニン・
２塩酸塩（33kg）を加えた後、78〜80℃に加熱し、同温
度で８時間反応させる。反応終了後同温度にてエタノー
ルを常圧濃縮する。次いで冷却下液温を５℃以下に保ち
つつ１時間以上撹拌を続ける。析出した結晶を遠心分離
機で分離し、エタノール（33）で洗浄する。この結晶
を真空乾燥機中で35℃にて一晩乾燥して３−（２−ピリ
ジル）−アラニンエチルエステル・２塩酸塩のＤ体Ｌ体
混合物（33.39kg）（収率90.5％）を得る。
施光度：▲［α］23.0 D▼＋0.49゜（Ｃ＝1.0,水）．1 HNMR（d6−DMSO）：δ1.07（3H,t,J＝7.2Hz）,3.77（2
H,d,J＝7.7Hz）,4.15（H,q,J＝7.2Hz）,4.70（1H,t,J＝
7.0Hz）,8〜９（4H,m）． 実施例 ３−（２−ピリジル）−アラニンエチルエステル・２
塩酸塩のＤ体Ｌ体混合物（97.9kg）を水（196）に溶
解させる。液温が37℃になるまで加熱した後2N水酸化リ
チウム水溶液でpH7.0に調整する。α−キモトリプシン
（1000u/mg）（195.8g）を反応液に投入し、2N水酸化リ
チウム水溶液でpH7.0に調整しながら同温度で２時間半
反応させる。反応終了後10℃まで冷却し、反応液に塩化
ナトリウム（79.4kg）を添加溶解した後活性炭（10k
g）、次いで塩化メチレン（490）を加える。得られる
混液を粉末濾紙（6kg）で濾過し、濾液を2N水酸化リチ
ウム水溶液でpH9.5に調整した後、分液抽出する。塩化
メチレン溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して３−（２−
ピリジル）−Ｄ−アラニンエチルエステル（30kg）（収
率42.2％）を得る。
H,d,J＝7.7Hz）,4.15（H,q,J＝7.2Hz）,4.70（1H,t,J＝
7.0Hz）,8〜９（4H,m）． 実施例 ３−（２−ピリジル）−アラニンエチルエステル・２
塩酸塩のＤ体Ｌ体混合物（97.9kg）を水（196）に溶
解させる。液温が37℃になるまで加熱した後2N水酸化リ
チウム水溶液でpH7.0に調整する。α−キモトリプシン
（1000u/mg）（195.8g）を反応液に投入し、2N水酸化リ
チウム水溶液でpH7.0に調整しながら同温度で２時間半
反応させる。反応終了後10℃まで冷却し、反応液に塩化
ナトリウム（79.4kg）を添加溶解した後活性炭（10k
g）、次いで塩化メチレン（490）を加える。得られる
混液を粉末濾紙（6kg）で濾過し、濾液を2N水酸化リチ
ウム水溶液でpH9.5に調整した後、分液抽出する。塩化
メチレン溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して３−（２−
ピリジル）−Ｄ−アラニンエチルエステル（30kg）（収
率42.2％）を得る。
施光度：▲［α］23.0 D▼−29.4゜（Ｃ＝1.0,水）．1 HNMR（d6−DMSO）：δ1.07（3H,t,J＝7.2Hz）,3.77（2
H,d,J＝7.6Hz）,4.15（2H,q,J＝7.2Hz）,4.70（1H,t,J
＝7.0Hz）,8〜９（4H,m）．
H,d,J＝7.6Hz）,4.15（2H,q,J＝7.2Hz）,4.70（1H,t,J
＝7.0Hz）,8〜９（4H,m）．
Claims (1)
- 【請求項１】３−窒素含有単環複素環アラニンエステル
またはその塩類のＤ体Ｌ体混合物にエステラーゼ活性を
有する酵素を反応させることを特徴とする３−窒素含有
単環複素環−Ｄ−アラニンエステルまたはその塩類の選
択的製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13219888A JP2625893B2 (ja) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13219888A JP2625893B2 (ja) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01301660A JPH01301660A (ja) | 1989-12-05 |
| JP2625893B2 true JP2625893B2 (ja) | 1997-07-02 |
Family
ID=15075688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13219888A Expired - Lifetime JP2625893B2 (ja) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2625893B2 (ja) |
-
1988
- 1988-05-30 JP JP13219888A patent/JP2625893B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01301660A (ja) | 1989-12-05 |
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