HU201011B

HU201011B - Process for producing optically active oxoisoindolinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU201011B
Application number: HU881124A
Authority: HU
Inventors: Giovanni Carnel; Fabrizio Orzi; Giorgio Ceroni; Bruno Miorini; Pierluigi Griggi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1988-03-08
Publication date: 1990-09-28
Also published as: BE1003280A3; FI93725B; IT1227787B; ES2006361A6; IE880648L; GB2204579B; SU1731046A3; FI93725C; NO881055D0; PT86933B; DK168568B1; FR2612185A1; AT392068B; MY103898A; ATA58988A; NO174666B; NO881055L; GR1000515B; CN1017527B; GB8705601D0

Description

A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) álta5 lános képletű vegyületek a 22.58.088. számú NSZKbeli szabadalmi leírásban említett, de nem azonosított, az R helyén etilcsoportot viselő jobbraforgató izomerjei is.

A találmány szerinti új éljárásban az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket úgy álhtjuk eló, hogy ai) i) valamilyen (II) általános képletű racém vegyületet, ahol R és Rí jelentése a fentiekben megadott, rezolválunk és bázis vagy só formájában megkapjuk a megfelelő, optikailag aktív (II) képletű vegyületet;

ii) a kapott (II) képletű vegyületet vagy sóját o-ftálsavanhidriddel reagáltatjuk és megkapjuk a (III) képletű optikailag aktív ftálimido-vegyületet; majd iii) a kapott (III) képletű optikailag aktív vegyületet redukáljuk, vagy a₂) valamely (III) általános képletű optikailag aktív vegyületet redukálunk, és kívánt esetben az ai) vagy a₂) eljárás során kapott (1) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható bázissal reagáltatva gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom. Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekból fiziológiailag elfogadható bázisokkal sókat képezhetünk. Ilyen bázisok lehetnek például a gyógyászatilag alkalmazható szervetlen bázisok, mint amilyenek az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium- vagy káliumhidroxidok; az alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium- vagy magnézium-hidroxidok; a sóképzéshez használhatunk gyógyászatilag alkalmazható szerves bázisokat, így alifás, aromás vagy heterociklusos aminokat, ilyen például a trietil-amin, benzil-amin vagy piridin; vagy dimetil-etanolt, vagy aminosavakat, így lizint, arginint vagy betaint.

A „jobbraforgató kifejezés vagy „( + ) jelölés olyan vegyületre vonatkozik, amelynek 0,1-1 %-os dimetil-formamidos (DMF), metanolos (MeOH) vagy etanolos (EtOH) oldata szobahőmérsékleten a körülbelül 589 μπι hullámhosszúságú fényt pozitív irányba forgatja le, Hasonlóképpen, a „balraforgató kifejezés vagy (-) jelölés olyan vegyületre vonatkozik, amelynek híg oldata negatív rotációt mutat ugyanilyen körülmények között.

Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek közül előnyösek a jobbraforgató vagy ( + ) izomerek, mert ezek erőteljesebb biológiai aktivitással bírnak, mint a balraforgató vagy (-) izomerek. A (+) izomerek különösen jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító, valamint vérlemezke aggregációt gátló hatást mutatnak.

Amint már említettük, a találmány szerinti űj eljárás, amelyben a rezolválást a szintézis korábbi fázisában hajtjuk végre, jelentős előnyöket mutat,

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív (1) általános képletű oxo-izoindolinil-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Áz 1.344.663. számú USA-beli szabadalmi leírás az (A) általános képletű vegyületek—ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport

R₂ 10

-(CH₂)_n-N

R3 csoport, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2, R₂ és R₃ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szén- 15 atomos alkilcsoport lehet — előállítását ismerteti.

Ebben a szabadalmi leírásban csak racém vegyületeket írnak le, nincs említés optikailag aktív származékokról.

A 22.58.088. számú NSZK-beli szabadalmi leírás 20 általánosságban említi a fenti (A) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit. Azonban csak olyan (A) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit említik határozottan és azonosíthatóan, ahol R jelentése metilcsoport, Rí jelentése pedig 25 hidrogénatom. A szabadalmi leírásban ismertetettek szerint az optikailag aktív vegyületeket a

774.895. számú belga szabadalmi leírásban a racém vegyületekre vonatkozó eljárással állítják elő. A

774.895. számú belga szabadalmi leírás az 30 1.344.663. számú USA-beli szabadalmi leírás ekvivalense.

Az 1.344.663. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint az (A) általános képletű racém vegyületeket egy kívánt (B) általános 35 képletű — ahol R és Rí jelentése a fentiekben megadott — racém p-amino-fenilecetsav-származék és o-ftálsavanhidrid reagáltatásával, majd a kapott (C) általános képletű—ahol R és Rí jelentése a fenti — racém ftálimido-vegyület redukciójával 40 állítjuk elő.

Ennek megfelelően az irodalom azt a kitanítást adja, hogy valamilyen (A) általános képletű optikailag aktív vegyületet a következőképpen állíthatunk elő: 45 (i) valamilyen (B) általános képletű racém vegyületet o-ftálsavanhidriddel reagáltatva megkapjuk a (C) általános képletű megfelelő racém ftáíimido-származékot;

(ii) a kapott racém ftálimido-származékot redu- 50 káljuk, így megkapjuk az (A) általános képletű megfelelő racém l-oxo-2-izoindolin-származékot;

és (iii) a kapott racém l-oxo-2-izoindolin-származékot rezolválva megkapjuk az optikai izomereket. 55

Azt találtuk, hogy az (A) általános képletű optikailag aktív l-oxo-2-izoindolin vegyületeket előnyösebben állíthatjuk elő egy új eljárással, amely szerint az optikai rezolválást a szintézis egy korábbi fázisában és nem a folyamat végén a végterméken 60 hajtjuk végre.

Á találmány tehát új eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, optikailag aktív vegyületek és az Rí 65

-2HU 201011 Β különösen gazdaságossági szempontból, az irodalomban ismert eljáráshoz képest, ahol a rezolválást a szintézis végén, a (-)-vegyületen hajtják végre.

A végtermék l-oxo-2-izoindolin vegyületeken végzett rezolválás az alábbi jelentős hátrányokat okozza.

- A nem kívánt balraforgató antipódot nem lehet könnyen kinyerni és újrafelhasználni az eljárásban: racemizációval való kinyerése igen kis hatásfokkal sikerül az l-oxo-2-izoindolin molekula instabilitása és a molekula bomlása után létrejött nehezen eltávolítható bomlástermékek léte miatt. A racém terméket igen rossz tisztasági fokkal lehet kinyerni. Ennek rezolválása a rossz kitermelés és a kapott gyenge optikai tisztaság miatt szintén nem kielégítő.

Mindezekből az következik, hogy a racém (I) általános képletű vegyületek esetében végzett rezolválás az anyag legnagyobb részének, ha nem az egészének veszteségét jelenti. Ez igen nagy hátrány gazdaságossági szempontból, s ezt támasztják alá a 22.58.088. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban látható rezolválási kitermelési adatok.

Továbbá, mivel a rezolválást olyan (I) általános képletú vegyületeken hajtjuk végre, ahol Rí jelentése hidrogénatom, szükség van valamilyen optikailag aktív bázis alkalmazására. Ismeretes, hogy az optikailag aktív bázisok általában igen drágák, különösen olyanfajta aktív bázisok, mint amilyeneket a fent említett NSZK-beli szabadalmi leírás ismertet, így például az α-metil-benzil-amin, kinin, kinidin, cinchonin, cinchonidin, efedrin, brucin, morfin, Yohimbin, benzedrin, metil-amin, a-(l-naftil)etil-amin és 2-amino-bután.

Ehhez járul még, hogy ezeknek a költséges bázisoknak a kvantitatív visszanyerése általában lehetetlen, s ez jelentős hatással van az eljárás költségességére.

A találmány szerinti új eljárás az ismert módszerhez képest haladó és annak legtöbb, ha nem minden hátrányát kiküszöböli, mivel ez az új eljárás sokkal olcsóbb, iparilag jól alkalmazható módszer optikailag aktív (I) általános képletű l-oxo-2-izoindolin vegyületek előállítására.

Az új eljárás fő előnye, hogy az optikai rezolválást a szintézis egy igen korai fázisában a (II) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, s ez lehetővé teszi a nem kívánt izomer csaknem kvantitatív kinyerését és a folyamatba való visszacirkuláltatását. A racemizáció igen jó kitermeléssel hajtható végre, mivel a (II) általános képletű vegyületek teljesen stabilak a racemizáció körülményei között és így bomlástermékek nem keletkeznek.

A találmány szerinti ai eljárás i) műveletében a nem kívánt izomert teljesen visszacirkuláltathatjuk a folyamatba a kívánt izomer feldolgozása után visszamaradt vizekkel együtt, anélkül, hogy kitermelés csökkenés következne be, vagy szükség lenne további tisztításra. A nem kívánt izomer csaknem teljes visszanyerése megnöveli a kitermelést és nagymértékben csökkenti a költségeket.

A megfelelő kitermelési adatok összehasonlítása azt mutatja, hogy a nem kívánt izomer visszanyerésének következtében a (II) általános képletű vegyületen végrehajtott rezolválás kitermelése leg4 alább kétszer magasabb, mint az (I) általános képletű vegyületen végrehajtott rezolválás kitermelése.

Az is nyilvánvaló, hogy a nem kívánt izomer csaknem teljes visszanyerése következtében a reakcióban sokkal kevesebb mennyiségű (II) általános képletű vegyületre van szükség és ez a (Il)-intermedier, valamint a kiindulási anyagok és reagensek jelentős megtakarítását eredményezi.

A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű vegyületek optikai rezolválását előnyösen valamilyen optikailag aktív sav, így például optikailag aktív borkősav vagy kámforszulfonsav segítségével hajtjuk végre. Ennek újabb előnye az, hogy mint ismeretes, az optikailag aktív savak általában sokkal olcsóbbak, mint az optikailag aktív bázisok. Például a ( + )-borkősav ára körülbelül tizede a ( + )-a-metil-benzil-amin árának. Emellett — szemben az optikailag aktív bázisokkal — az optikailag aktív savak kvantitatíve visszanyerhetek, s ez tovább csökkenti a költségeket.

A találmány szerinti új eljárásban a (II) általános képletű optikailag aktív vegyületeket igen magas optikai tisztasági fokkal nyerjük ki, s a további eljárási lépésekben sem következik be az optikai aktivitás csökkenése.

A fentiek alapján világosan látszik, hogy a találmány szerinti új eljárás sokkal előnyösebb, mint az irodalomból ismert legrelevánsabb eljárások, mert jobb kitermeléssel és alacsonyabb költségekkel, ugyanakkor pedig iparilag jól alkalmazható módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket.

A találmány szerinti új, ai) eljárás i) rezolválási lépését előnyösen valamilyen optikailag aktív sav segítségével, így például borkősav, mandulasav, dibenzoil-borkősav vagy kámforszulfonsav segítségével végezzük. A (II) általános képletű vegyületet a megfelelő optikailag aktív savval valamilyen megfelelő oldószerben, például vízben; alifás alkoholban, így metil-, etil- vagy izopropilalkoholban; acetonban, acetonitrilben vagy metil-etil-ketonban reagáltatjuk szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban. A reakcióidő néhány perctől 24 óráig terjedhet.

Az L( + )borkósav vízben való alkalmazása különösen előnyös.

A kapott optikailag aktív sókat ismert módon, például szűréssel, centrifugálással, vagy frakcionált kristályosítással különítjük el, majd vagy elszappanosítással felszabadítjuk a megfelelő (II) általános képletú optikailag aktív amino-vegyületet, vagy önmagában felhasználjuk az ii) reakciólépés szerinti o-ftálsavanhidriddel végzett reakcióban.

Az elszappanossítást például valamilyen alkálifém-hidroxiddal, így kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, vizes közegben hajthatjuk végre, szobahőmérséklettől 30-40 °C-ig terjedő hőmérsékleten.

Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek rezolválását valamilyen optikailag aktív bázissal is végrehajthatjuk. Ez esetben a (II) általános képletű vegyület felszabadítását optikailag aktív sójából savas kezeléssel, például ismert módon, vizes sósavas kezeléssel végezhetjük.

A kívánt izomer feldolgozása után maradt anya3

-3HU 201011.8 lúgokat egyesítjük és racemizáljuk a nemkívánt izomer, valamint a még esetleg jelenlévő nem rezolvált termék kinyerése és visszacirkuláltatása céljából.

A racemizálást előnyösen bázisos kezeléssel, előnyösen valamilyen alkálifém-hidroxidos, így koncentrált nátrium- vagy kálium-hidroxidos kezeléssel végezhetjük. A reakciót vizes közegben, magasabb hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján hajthatjuk végre.

A kinyert racém (II) általános képletű vegyületet ezt követően visszacirkuláltatjuk a termelési folyamatba.

Amikor az o-ftálsavanhidrídes reakcióban a (II) általános képletű vegyület egy optikai izomerjének sóját alkalmazzuk, az a) rezolválási lépésből származó sót használhatjuk fel közvetlenül.

Az i) reakciólépésben kapott (II) általános képletű kívánt optikai izomer és az o-ftálsavanhidrid közti reakciót az ii) reakciólépés szerint valamilyen poláros oldószerben, előnyösen vizes poláros oldószerben, így például vízben vagy ecetsavban, körülbelül 50 °C és körülbelül 160 ’C közti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Ha a (II) általános képletű optikai izomert savaddíciós só formában visszük reakcióba, a reakciót előnyösen valamilyen bázis, például alkálifémhidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajthatjuk végre.

A (III) általános képletű vegyület iü) reakciólépés, illetve a2) eljárás szerinti redukcióját ismert módon valamilyen megfelelő redukálószerrel, például előnyösen cink-hangyasawal vagy cink-ecetsawal, előnyösen nitrogén atmoszférában végezzük, körülbelül 60 ’C és körülbelül 160 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén.

A kapott (I) általános képletű optikailag aktív vegyületet ismert módon, például valamilyen megfelelő oldószerből, például alifás alkoholból, így etanolból való átkristályosítással tisztíthatjuk.

Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek észterezését az Rí helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké, valamint az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek sóképzését szintén ismert módon végezhetjük. A kiindulási (II) általános képletű racém vegyületek ismert vegyüle6 tek, vagy ismert vegyületekből ismert módon állíthatjuk elő őket. Például, előállíthatjuk őket a megfelelő nitro-származékok ismert módon való redukciójával: így szobahőmérsékleten, inért oldószer5 ben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban, etanolban; ill. jégecetben, 5%-os csontszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Az említett nitro-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállít10 hatók szintén ismert vegyületekből.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek közül különösen előnyösek azon jobbraforgató optikai izomerek, ahol R helyén etilcsoport van, valamint ezek gyógyászati15 lag alkalmazható sói. Különösen előnyös tulajdonságú vegyület a (+)-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav (jobbraforgató izomer) és gyógyászatilag alkalmazható bázissal képzett sói.

A találmány tárgyát képezi a fentieken kívül egy olyan élj árás is, melynél a kiindulási anyagok a (III) általános képletű optikailag aktív ftálimido-származékok, melyekből redukcióval állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.

A találmány szerinti új eljárással előállított opti25 kailag aktív (I) általános képletű vegyületek jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak, emellett pedig az R helyén etilcsoportot tartalmazó származékok jó vérlemezke aggregáció gátló hatást is mutatnak. A vérlemezke aggregáció gátló hatást ezek a vegyületek már igen alacsony dózisban mutatják, összehasonlítva a más kémiai struktúrájú vegyületekkel vagy az azonos szerkezetű vegyületekkel.

Az alábbi 1. táblázatban közöljük a vérlemezke aggregáció gátló hatásra vonatkozó adatokat, ame35 lyekből jól látszik a találmány szerinti (+ )-2-[4-(loxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav jobb hatása a megfelelő ismert racém vegyülettel összehasonlítva (U.S. 4.010.274). A táblázat adatait úgy kaptuk meg, hogy értékeltük a vizsgált vegyületek gátló hatását tengerimalacban 2 mcg/ml kollagénnel kiváltott vérlemezke aggregáció esetében, valamint ugyanezt humán vérlemezkében gazdag plazma (PRP) esetében is.

A vérlemezke aggregáció gátló hatást az ED30 értékkel, azzal a dózissal fejezzük ki, amely 30%ban gátolja a kiváltott aggregációt a kontrollértékekkel összehasonlítva.

. táblázat

Vegyületek	Kollagénnel indukált vérlemezke aggregáció gátlás tengerimalac és humán PRP esetében ED30 (mcg/ml)
	tengerimalac PRP	humán PRP
(+ )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenilj-vajsav	1,68	1,29
(s )-2-[4-(l-oxo-2-izoindoliniI)-fenil]-vajsav	3,37	2,43

-4HU 201011 Β

Aggregáció-gátló hatásuk következtében a találmány szerinti optikailag aktív vegyületek és főként az R helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók az agyi, koronaéri vagy perifériás keringés elzáródó ischaemiás artériás betegségeinek megelőzésében és kezelésében. Sót például használhatók a claudicatio intermittens kezelésében is.

A vegyületek mindezeken kívül alkalmazhatók a by-pass transzplantáció utáni, valamint az endoarteriectomia és a percutan transzluminális érplasztika utáni nyitottság kezelésében, a vénás thromboembólia profilaktikus kezelésében, továbbá az extracorporális keringés antithrombotikus aktivitásának növelésében.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert gyógyszerformákban, így csökkentett hatású készítmények formájában, előnyösen orálisan adhatjuk be. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, pirulák, amelyeknél a hatóanyagot ismert szilárd adalékanyagokkal, így például talkummal, keményítővel, sztearinsawal, magnézium-sztearáttal, cellulózzal keverjük össze.

Orális beadás esetén humán alkalmazásnál megfelelő napi dózisok körülbelül 25 mg — körülbelül 200 mg közöttiek. A vegyületek előnyösen naponta kétszer adjuk be.

A terápiás dózis esetén a vegyületek toxicitása igen alacsony, így teljesen biztosan alkalmazhatók a gyógyászatban.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A DMF jelölés dimetil-formamidot jelent.

1. példa (= )-2-(4-amino-fenil)-propionsav (4,34 g) és L(+ )-borkősav (3,94 g) keverékét 26,04 g ionmentesített vízben tíz perc alatt, keverés közben 80 ’C-ra melegítjük. A szilárd anyag teljes feloldódása után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni keverés közben, majd további 24 órán át keverjük. A hőmérsékletet 20 ’C-ra állítjuk be, a kivált (A) balraforgató tartarátsót centrifugálással elkülönítjük és félretesszük racemizációval való kinyerésre. A jobbraforgató tartarátsót tartalmazó oldatot vákuumban, 40-45 ’C-on bepároljuk. A hőmérsékletet 30-32 ’C-ra állítjuk be, majd 1,04 g nátrium-hidroxidot (sűrűsége d = 1,32) adunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet 30 ’C-on keverjük 30 percig, majd centrifugálással elkülönítjük a csapadékot, amelyet hideg vízzel mosunk. Szárítás után 1,36 g ( + )-1-(4amino-fenil)-propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 172-174’C.

[a]²⁰D= +73,4°(c= 0,1%, etil-alkohol).

A centrifugálás és a jobbraforgató sav mosásának anyalúgjait egyesítjük az (A) balraforgató tartarátsóval és 13 g vízzel. Ehhez az elegyhez 3,8 g oltott meszet adunk és a szuszpenziót 50 ’C-ra melegítjük, s ezen a hőmérsékleten tartjuk 4,5 órán át. A forró szuszpenziót centrifugáljuk a kicsapódott kalcium-tartarát eltávolítása céljából, amelyet aztán szobahőmérsékleten vízzel mosunk. A centrifugálás és a mosás anyalúgjait egyesítjük és 10,1 g d = 1,32 sűrűségű nátrium-hidroxidot adunk hozzá.

A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 24 g vizet desztillálással eltávolítunk az elegyből és további 22 órán át folytatjuk a visszafolyató hűtő alatti melegítést. Ezt követően a hőmérsékletet 0 ’C = 5 ’C értékre állítjuk be és a pH-t 4,3 értékre állítjuk 32%-os vizes sósav hozzáadásával. A szuszpenziót 15-20 ’C-ra melegítjük és centrifugáljuk. A kivált szilárd anyagot vízzel mossuk, majd szárítjuk, íly módon 2,52 g racém ( b)-2-(4-aminofenil)-propionsavat kapunk, melynek olvadáspontja 146-148 ’C.

2. példa

3,56 g ftálsavanhidridet és 3,78 g ( + )-2-(4-amino-fenil)-propionsavat adunk ilyen sorrendben, keverés közben 17 g jégecethez. A reakcióelegyet 8 órán át keverés közben 118 ’C-on tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd további 2 óra hosszat keverjük 20 ’C-on. A szuszpenziót centrifugáljuk és a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 70 “C-on vákuumban szárítjuk. Ekkor 5,84 g ( + )-2-[4-(l,3-dioxi-2-ÍzoindolÍnil)-fenil]-propÍon savat kapunk, melynek olvadáspontja 234-236 ’C.

Iű]d= +68’(c= 1%, DMF).

3. példa

Keverés közben és nitrogénatmoszférában 3,25 g 85%-os cinkport és 2,5 g (+ )-2-[4-(l,3-dioxo-2izoindolinil)-fenil]-propionsavat adunk 37,5 g 99%-os hangyasavhoz, a leírt sorrendben. Az elegyet 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 60 ’C-ra lehűtjük és a hangyasavat desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 5,6 g 96%-os kénsav és 25 g víz elegyében felvesszük és a kapott szuszpenziót keverés közben, nitrogén atmoszférában 30 percre 51 ’C-ra melegítjük. Lehűtés után az elegyet centrifugáljuk: a kapott szilárd anyagot néhányszor mossuk vízzel, 30 g ionmentesített vízzel szuszpendáljuk, majd feloldjuk, keverés közben nátrium-hidroxiddal (sűrűsége d= 1,32) kezelve, a pH-t 12 értékre beállítva. Az oldatot 50 ’C-ra melegítjük 1 ml 20%-os ammónium-szulfidot /(NH4)2S/ adunk hozzá és a csapadékot vákuumban leszűrjük. A szűrt oldathoz 99%-os hangyasavat adunk keverés közben, amíg a pH 3,5-4 értékre be nem áll. A kapott szuszpenziót centrifugáljuk, a szilárd anyagot ionmentesített vízzel mossuk ismételten, majd vákuumban, 70 ’C-on szárítjuk. íly módon 2,2 g nyers terméket kapunk, amelből 95%os etanolból való átkristályosítás után 2 g tiszta ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav at kapunk. Olvadáspont: 207-208 ’C.

Itt]²⁰D= +77,41’(c- 1%, DMF).

4. példa

100 g (= )-2-(4-amino-fenil)-vajsav és 83,7 g L( + )-borkősav szuszpenzióját 2000 ml vízmentes etanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt, amíg a teljes feloldódás végbe nem megy. A kapott sót 1 napig szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni. A csapadékot szűrjük és vízmentes etanolból isméteken átkristályositjuk. A kapott sót vákuumban 50 ’C hőmérsékleten megszárítva 70 g jobbraforgató tartarátsót kapunk. n²⁰o +57°(c= 1%, DMF). Az 5

-5HU 201011 Β optikailag aktív sav eltávolítása céljából a sót vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-hidroxidot adunk hozá, amíg a körülbelül 4-5 pH értéket el nem érjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, vákuumban 60 ’C-on szárítjuk: így 35 g ( + )-2-(4-amino-fenil)-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 157-158 °C, [a] d = + 75° (c = 0,1%, metanol).

Az eredeti szűrési anyalúgot és a tartarátsó átkristályosításainak anyalúgjait egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 600 ml 5 térfogatnyi vízben feloldjuk és 40 g kalcium-hidroxidot adunk az oldathoz. A szuszpenziót keverés közben 50 ’C-ra melegítjük, 5 óra múlva a kicsapódott kalcium-tartarátot szűrjük, majd az L-(+)-borkősavat savanyítással kinyerjük és visszacirkuláltatjuk. A szűrt vizes oldatot 200 g 35%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük, normál nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd visszafolyató hűtő alatt melegítjük.

óra múlva az oldatot megsavanyítjuk, a csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk 60 ’C-on, így 50 g racém ( = )-2-(4amino-feml)-vajsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 143-144 ’C.

(aj^D = O’ (c = 0,1%, metanol).

5. példa

8,5 g ftálsavanhídrid és 9 g (+ )-2-(4-amino-fenil)-vajsav keverékét 140 ml jégecetben melegítjük 8 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt, majd körülbelül 20 ’C-ra lehűtjük. A kapott csapadékot szűrjük, 100 ml vízzel mossuk és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk: így 13,4 g ( + )-2-(4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 234237 ’C.

(a]^MD = + 71* (c = 1%, DMF).

6. példa

17,8 g o-ftálsavanhidrid, 15 g 35%-os nátriumhidroxid és 12,7 g (+ )-2-(4-amino-fenil)-vajsav tartarátsó keverékét 6 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet körülbelül 50 ’C-ra hűtjük le.

A kapott csapadékot szűrjük, 100 ml 50 ’C-os vízzel mossuk, majd 50 ’C-on vákuumban megszárítjuk. íly módon 10 g ( + )-2-(4-(1,3-dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 234237’C.

(a]²⁰D= + 71’(c = 1%, DMF).

7. példa g (+ )-2-(4-(1,3-dioxo-2-izoindoliniI)-fenil]vajsav 200 ml 99%-os hangyasavban készült oldatához 18 g cinkport adunk keverés közben. A reakcióelegyet 8 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk: a maradékot 125 ml híg kénsavban szuszpendáljuk és keverjük. A szűrés után kapott szilárd anyagot 150 ml vízben szuszpendáljuk és híg nátrium-hidroxid hozzáadásával (pH= 12) feloldjuk. A nehézfémek 20%-os ammónium-szulfidos /(NH^S/ eltávolítása után az oldatot pH= 4,5 értékig savanyítjuk hangyasavval és az így keletkezett szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk

70’C-on.

A kapott nyers terméket 85 ml, 8 térfogatrész etanolból átkristályosítva 8,2 g (+)-2-[4-(l-oxo-2izoindolinil)-fenilj-vajsavat kapunk. Olvadáspont: 197-198C.

[a]²⁰D= +83’(c= 1%, DMF).

8. példa g ( + )-2-(4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsavat 20 ml etanollal és 1 ml kénsawal reagáltatunk szobahőmérsékleten 4 órán át. Ezután a reakcióelegyet szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot 200 ml kloroformban feloldjuk. Nátrium-hidrogén-karbonáttal való extrahálás után a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra bepároljuk: miáltal 13 g ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav-etilésztert kapunk, Op.: 124,5-125,5 ’C.

9. példa g (+)-2-[4-(oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat szuszpendálunk 35%-os NaOH (4,37 g) híg vizes oldatában (85 ml víz) és az elegyet 22 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban bekoncentráljuk úgy, hogy a vizet teljes mértékben eltávolítjuk. A maradékot etanolban felvesszük, 50 ’C-ra melegítjük és a teljes oldódásig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lassan lehűtjük 20 ’C-ra, szűrjük, a maradékot etanollal mossuk és szárítjuk, így 11,5 g ( + )-2-[4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil(propionsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspont: 314315 ’C.

10. példa

Az alábbi példában leírtak szerint eljárva 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettákat állítunk elő. 10000 tabletta esetén a recept:

(+ )-2-(4-(l-oxo-2-izoindolinil)-fenilj-vajsav 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkum 30 g magnézium-sztearát 5 g

A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, a keveréket ezután átbocsátjuk egy 0,5 mm száltávolságú szitán. 10 g kukoricakeményítőt elszuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott pasztát használjuk a por granulálásához. A granulátumot megszárítjuk, egy 1,4 mm száltávolságú szitán átmorzsoljuk, majd hozzáadjuk a keményítő, talkum és magnézium-sztearát maradékát. Végül gondosan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletú — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rl jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, optikailag aktív vegyűletek és gyógyászatilag alkalmazható bázissal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) i) valamely (II) általános képletú vegyületet — ahol R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott

-6HU 201011 Β — rezolválunk, majd adott esetben a nem kívánt izomert racemizáljuk és kiindulási vegyületként a rendszerbe visszacirkuláltatjuk, ii) a kapott (II) általános képletű optikailag aktív vegyületet vagy sóját o-ftálsavanhidriddel reagáltatjuk, és iii) a kapott (III) általános képletű optikailag aktív ftálimido-származékot — ahol R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott — redukáljuk, előnyösen cink és hangyasav alkalmazásával, vagy a2) valamely (III) általános képletű optikailag aktív vegyületet — ahol R és Rt jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, előnyösen cink és hangyasav alkalmazásával, majd kívánt esetben az ai) vagy a2) eljárással előállított (I) képletű vegyületet, amelynél Rí jelentése hidrogénatom, észterezzük, vagy gyógyászatilag alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti ai) eljárás, i) művelete, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű racém vegyületet valamely optikailag aktív savval rezolváljuk.
3. A 2. igénypont szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként borkősavat, mandulasavat, dibenzoil-borkősavat vagy kámforszulfonsavat alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási racém (II) általános képletű vegyületként R helyén metil- vagy etilcsoportot, Rt helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontolc szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) művelet során keletkező jobbraforgató (II) általános képletű izomert elkülönítjük az ii) műveletben való felhasználás előtt.
6. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletú vegyületként Rí helyén hidrogénatomot, R helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű jobbraforgató izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás (+ )-2-(4-(1oxo-2-izoindolinil)-fenil]-vajsav vagy gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet — ahol R és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott — megfelelő inért hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.