JPH06508853A - プレウロムチリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定なブロープレウロムチリン抗細菌剤として有用てあり、プレウロム チリン抗細菌剤の製造に有用なプレウロムチリン誘導体に関する。

［式中、各Ｒ　およびＲ４は独立に水素、アルキルまたは置換アルキルである］ のプレウロムチリン化合物は欧州特許出願ＥＰ　０１５３２７７に開示されてい る。これらの化合物は有用な生物学的性質、特に化学療法的性質を有する。例え ば式ＩＩの化合物は細菌、マイコプラズマおよびクラミゾイアの繁殖を抑制し、 抗寄生虫特性（特に抗球虫特性）および成長促進活性を有する。したがって、こ れらの化合物は薬剤および飼料として使用し得る。

しかしながら、式Ｉ＋の化合物は結晶の形態では得ることができなかったので、 以前には、高純度に精製された形態で得ることはてきなかった。ＥＰ　０１５３ ２７７に開示されているように、それらは、クロマトグラフィーの技術を使って 精製され得たのみてあった。

オーストリア特許３９２２７２号は式ＩＶの化合物の特定の溶媒を用いる抽出お よび精製法を開示しているが、似た分離係数を有する類似化合物は分離されず、 高純度の形態は得られなかった。

それゆえに、式ＩＩの化合物を高純度に精製された形態（例えば結晶の形態）で 得ることができる式ＩＩの化合物の製造ルートがめられていた。式Ｉ＋の化合物 のブロードラッグとして使用し得る安定な化合物もまためられていた。

したがって、本発明は一面において、式■の化合物［式中、各Ｒ１およびＲ２は 独立に水素、アルキルまたは結合びＲ１は独立に水素、アルキルまたは置換アル キルである］を提供する。式Ｉの化合物は容易に結晶の形態で単離されるので、 容易に精製される。それゆえに式■の化合物は、高純度に精製された形態の式Ｉ Ｉの化合物を製造および単離することができるという点で式Ｉ＋の化合物の製造 における有用な中間体である。

好ましくは各ＲおよびＲ２は独立に■（もしくはＣｒ　−Ｃ６アルキルであるか または結合している炭素原子と共に炭素原子６個までのシクロアルキルリング（ 例えば５員環）を形成する。

好ましくは各ＲおよびＲは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。

本発明はまた、式■の化合物の製造方法であって、上記定義の式Ｉ＋の化合物と 式ＴＴＩ ［式中、ＲおよびＲ４は上記定義どおりである〕のカルボニル化合物とを反応さ せ、式■の化合物をフリーの塩基または酸付加塩の形態で単離することからなる 方法を提供する。式■の化合物は結晶の形態で得ることができる。

この反応は好適な溶媒、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたは イソプロパツールを例示し得る）中で生起させ得る。　゛ 式ＩＩ＋のカルボニル化合物は好ましくはアセトン、ブタン−２−オンまたはン クロペンタノンである。

本発明はまた、上記定義の高純度に精製された形態（例えば純度９５９６以上） の式Ｉ＋の化合物を製造する方法であって、酸もしくは溶媒、またはその両方の 存在下、式■の化合物を加熱し、式ＩＴの化合物をフリーの塩基または酸付加塩 の形態で単離することからなる方法を提供する。したがって、純粋な形態の式Ｔ Ｉの化合物を製造するには、これらの化合物を普通に製造されるように製造し、 不純物を含む形態で得ればよい。それらはその後、上記定義の式ＩＩＩのカルボ ニル基と反応させて、結晶の形態で得ることができるので、たやすく精製され得 る式■の化合物を得る。式■の化合物はその後、上記のように式ＩＴの化合物に 転化し得る。

好ましくは酸は希塩酸溶液であるかまたは溶媒と希塩酸の混合物である。

本発明はまた、高純度に精製された形態の式ＩＩの化合物の製造における上記定 義の式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明はまた、高純度に精製された形態（例えば少なくとも９５９６そしてより 好ましくは少なくとも９８％純度）の式ＩＩの化合物を提供する。

式■の化合物は高純度に精製された形態の式ＩＩの化合物の製造ができる極めて 有用な中間体である。しかしながら、式Ｉの化合物はまた、式ＩＩの化合物の安 定なブロードラッグ形態としても有用である。なぜなら、生理学的ｐＨにおいて 、それらはよりゆっくりとそしてより低い局所濃度で放出されるからである。ま た、それらは式ＩＩの化合物よりも塩基性が低いので、良好な貯蔵期間を有する 。

それゆえに本発明はまた、上記定義の式■の化合物および薬学的に許容し得るキ ャリヤーからなる薬剤組成物を提供する。

好ましくはこの組成物は非経口投与に適した形態、例えば、注射可能溶液の形態 である。式■の化合物は生理学的条件のもとではゆっくりと加水分解し、ゆっく りと放出されるので、式ＩＩの化合物を含む組成物の抑制した形態のように働く 。

式ｉの化合物は飼料中の式１１の化合物の安定な形態として使用しても良い。式 ■の化合物のイミダゾリジン部分は式ＩＩの化合物の相当する部分よりも酵素加 水分解に対してより安定である。したがって、式■の化合物を含有する食品は飼 料中に一般に見出される酵素により引き起こされる分解に対してより耐性が高い 。

使用において、効果的な投与は使用する特定化合物、投与方法および所望の治療 に依存して変え得る。しかしながら抗細菌および抗嫌気細菌剤としての満足な結 果はＥＰ　０１５３２７７の式ＩＩの化合物に対して記載されている方法と同様 の毎日の投与で得ることができる。もし、この化合物を体内に投与するならば、 投与形態は式Ｉの化合物と固体または液体のキャリヤーまたは希釈剤との混合物 を含み得る。

微生物感染の予防および家畜の成長促進の目的に対しては、投与量は動物の大き さおよび年齢ならびに所望の効果に依存して変え得る。例えば、予防治療に対し ては比較的低い投与が長い期間に渡って適用され得る。飲料水および食糧におけ る好ましい投与量はＥＰ　０１５３２７７において式Ｉ＋の化合物に対して記載 されている投与量と同様である。豚に対して、この化合物を飼料中で投与するの が好ましい。この形態において、式ｉの化合物は豚赤痢の予防治療に有用である 。

本発明の実施例を例示するのみによってこれから説明する。

全ての温度は℃で表した。

実施例１　１４−０−（［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル− イミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イルコチ オアセチル）ムチリン１４−０−　（１−［（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブ チリルアミノコ−２−メチルプロパン−２−イル−チオアセチル）ムチリン塩酸 塩１００ｇを水１０１００Ｏに溶解した。ｔ−ブチルメチルエーテル１０１００ Ｏを加え、１ＯＮ水酸化ナトリウムでｐ　Ｈを約９に調整した。相を分離し、有 機相を水約２００ｍ１で２回洗浄した。ｔ−ブチルメチルエーテルを蒸留除去し 、残渣をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発除去し、残渣を集めた。この 残渣をエタノール７５０ｍ１およびアセトン２５０ｍ１に溶解し、混合物を５時 間還流した。その後、混合物を室温で約４０時間放置し、その後、３０℃減圧下 （約１２０　ｍ　ｂａｒ）で蒸発させた。エタノール／アセトン溶媒的６５０ｍ １を蒸発除去した。残った結晶懸濁液を水冷し、１時間撹拌した。結晶を濾過し 、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥機中で乾燥させた。濾過ステップで得られた 濾液を蒸発させ、残渣をエタノール７５ｍ１およびアセトン２５ｍ１に溶解させ た。混合物をそのまま４８時間室温で放置し、結晶の形態の沈殿物をその後濾別 した。結晶を冷エタノールで洗浄し、真空乾燥機中で乾燥させた。乾燥した結晶 は温度約１７４〜１７７℃で融解した。

実施例２　１４−０−　（［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル −イミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イルコ チオアセチル）ムチリン１４−０−　（ｉ［（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブ チリルアミノコ−２−メチルプロパン−２−イル−チオアセチル）ムチリン塩酸 塩１００ｇを水１０１００Ｏに溶解した。ｔ−ブチルメチルエーテル１０１００ Ｏを加え、１ＯＮ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９〜１０に調整した。相を分 離し、有機相を水約２００ｍ１で２回洗浄した。ｔ−ブチルメチルエーテルを蒸 留除去し、残渣をアセトン２００ｍ１に溶解した。アセトンを蒸発除去し、残渣 を集めた。この残渣をアセトン１０１００Ｏに溶解し、０．３ｎｍモレキュラー シーブ（Ｍｅｒｃｋから入手）５０ｇを加え、混合物を２７時間還流した。その 後、混合物を室温で一晩放置した。活性炭３ｇをその後加え、混合物を５分間撹 拌し、その後濾過した。濾液を常圧で蒸発させ、体積を約２００ｍ１にした。種 結晶をその後透明な溶液に加え、溶液を室温で１時間および水浴中で２時間撹拌 した。沈殿を濾別し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥さ せた。乾燥した結晶は温度約１７４〜１７７℃で融解した。

実施例３　１４−０−＋［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル− イミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イルコチ オアセチル）ムチリン１４−Ｏ−（１−［（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブチ リルアミノコ−２−メチルプロパン−２−イル−チオアセチル）ムチリン塩酸塩 １５０ｇを水１５００ｍｌに溶解し、混合物を攪拌した。ｔ−ブチルメチルエー テル８００ｍ１を加え、１ＯＮ水酸化ナトリウムを加えてｐ　Ｈを約９に調整し た。相をその後、分離し、有機相を水約５００ｍ１で２回洗浄した。ｔ−ブチル メチルエーテル６５０ｍ１を常圧で温度６０°で蒸発除去した。残渣をアセトン １８６ｍ１およびメタノール５６４ｍ１に溶解させ、混合物を５時間還流した。

その後、混合物を室温で約６７時間放置し、真空下、３０℃で蒸発させた。イソ プロパツール４５０ｍ１を加え、混合物を室温で約４時間攪拌した。

結晶懸濁液を約０℃に冷却し、１晩放置した。結晶を濾過し、イソプロパツール およびｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。乾燥した 結晶は温度約１７４〜１７７℃で融解した。

実施例４　１４−０−　（［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル ーイミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イルコ チオアセチル）ムチリン蒸発残渣をメタノール４８０ｍ１およびイソプロパツー ルの代りにｔ−ブチルメチルエーテル１２０ｍ１に溶解させたことを除いて実施 例３で詳説した方法に従った。得られた乾燥させた結晶は温度約１７４〜１７７ ℃で融解した。

−イソプロピル−イミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパ ン−２−イルコチオアセチル）ムチリン１４−０−　（１−［（Ｌ）−２−アミ ノ−３−メチルブチリルアミノコ−２−メチルプロパン−２−イル−チオアセチ ル）ムチリン塩酸塩１ｇを水１０ｍ１に溶解した。ｔ−ブチルメチルエーテル１ ０ｍ１を加え、ＩＯＮ水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを９〜１０に調整し、フ リーの塩基の形態の化合物を得た。

相を分離し、有機相を水で２回洗浄した。ｔ−ブチルメチルエーテルを蒸留除去 し、残渣をアセトンに溶解させた。アセトンを蒸発させ、残渣を集めた。残渣を アセトン１０ｍ１に溶解し、０．３ｎｍのモレキュラーシーブを１ｇ加え、混合 物を４８時間還流した。その後混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレー ターで蒸発させ、残渣を集めた。残渣をアセトン２ｍｌに溶解し、種結晶をその 後加えた。２時間後、室温で沈殿物を濾別し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄 し、真空乾燥機中で乾燥させた。乾燥した結晶は温度約１７０〜１７３℃で融解 した。

実施例６　１４−０−（［１−（２−エチル−５（Ｒ）−イソプロピル−２−メ チル−イミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イ ルコチオアセチル）ムチリン蒸発残渣をメタノールおよびアセトンの代りに２− ブタノンに溶解した以外、実施例２で詳説した方法と類似の方法に従った。乾燥 した結晶は温度約１５６〜１５８℃で融解した。

実施例７　１４−０−（［１−（５（Ｒ）−イソプロピル−２゜２−テトラメチ レン−イミダゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イ ルコチオアセチル）ムチリン２−ブタノンの代りにシクロペンタノンを使用した 以外、実施例６で詳説した方法と類似の方法に従った。乾燥した結晶は温度約１ ３０〜１３２℃で融解した。

実施例８　１４−（１（１−［（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ コ−２−メチルプロパン−２−イル−チオアセチル）ムチリン塩酸塩 １４−０−（［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル−イミダゾリ ジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イルコチオアセチル ）ムチリン２０ｇを水８０ｍ１に溶解させ、３７％塩酸２．９ｍｌを加えた。混 合物を１時間、９０°まで加熱した。透明な溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥し、 標題化合物を純粋な形態（純度９８％）で得た。

実施例９　１４−Ｏ−（１−［（Ｄ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ コ−２−メチルプロパン−２−イル−チオアセチル）ムチリン塩酸塩 １４−０−（［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル−イミダゾリ ジン−４−オン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−イルコチオアセチル ）ムチリン１０ｇをメタノール１００ｍ１に溶解し、２Ｎ塩酸９．３ｍｌを加え た。混合物を約１．５時間還流し、その後、ロータリーエバポレーター中で乾燥 させた。残渣を水５０ｍ１に溶解し、溶液を凍結乾燥し、純粋な形態（純度９８ ％）の標題化合物を得た。

国際調査報告　。、Ｔ／ｅｌ＋。、７ｏ、。、。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、各Ｒ１およびＲ２は独立に水素、アルキルまたは結合している炭素原子 と共にシクロアルキルであり、各Ｒ３およびＲ４は独立に水素、アルキルまたは 置換アルキルである］の化合物。
2. ２．Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項１に記載の化合物。
3. ３．１４−Ｏ−｛［１−（２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロピル−イミダ ゾリジン−４−オン−３−イル）−２−メチループロパン−２−イル］チオアセ チル｝ムチリンである請求項１に記載の化合物。
4. ４．結晶の形態の請求項１に記載の式Ｉの化合物。
5. ５．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１の定 義どおりである］の化合物の高純度に精製された形態での製造における請求項１ に記載の式Ｉ化合物の使用。
6. ６．高純度に精製された形態の式ＩＩの化合物の請求項５に記載の製造方法であ って、酸もしくは溶媒またはその両方の存在下で、請求項１に記載の式Ｉの化合 物を加熱して、式ＩＩの化合物をフリーの塩基または酸付加塩の形態で単離する ことからなる方法。
7. ７．請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項５に記載の式Ｉ Ｉの化合物を式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ３お よびＲ４は上記定義通りである］のカルボニル化合物と反応させ、式Ｉの化合物 をフリーの塩基または酸付加塩の形態で単離することからなる方法。
8. ８．メタノール、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物から 選択される溶媒中で、反応を生起させる請求項７に記載の方法。
9. ９．請求項５に記載の式ＩＩの化合物のフリーの塩基または酸付加塩の形態での 製造方法において、請求項７に記載の式ＩＩＩの化合物と反応させることによっ て式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換し、式Ｉの化合物を精製し、酸もしくは 溶媒またはその両方の存在下で加熱することによって、精製した式Ｉの化合物を 式ＩＩの化合物に変換し、式ＩＩの化合物をフリーの塩基または酸付加塩の形態 で単離することからなる改善された方法。
10. １０．高純度に精製された形態の請求項５に記載の式ＩＩの化合物。