CN102424660B - 一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥方法，具体步骤为：将伐奈莫林盐酸盐水溶液在温度为20～50℃、减压条件下蒸馏至干，然后加入溶剂蒸馏起泡，再加入混合溶剂共沸蒸馏至干。所得伐奈莫林盐酸盐含量为96%及以上、颜色为白色或类白色晶状、水含量为1.0～2.5%。本发明大大降低了对设备的要求，成本较低，而且所得产品水溶性、储存稳定性好。

Description

一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品

技术领域

本发明涉及一种截短侧耳素类半合成抗生素类盐酸盐的干燥方法，尤其涉及一种伐奈莫林盐酸盐水溶液的干燥方法及其干燥产品。

背景技术

伐奈莫林（Valnemulin）是新一代截短侧耳素（pleuromutlin）类半合成抗生素，与泰妙菌素同属于二帖烯类动物专用抗生素，主要用于猪，牛，羊以及家禽的支原体和革兰氏阳性菌的感染治疗。它的抗菌活性较强，同样情况下它的活性是泰妙菌素的100倍，是恩诺沙星的20倍（猪肺病防治），而且其具有吸收快、代谢迅速、低残留、无致畸、无诱导突变、休药期短等特点；它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，并被列为兽用处方药，因此伐奈莫林在国际国内都具有巨大的需求市场。

目前，伐奈莫林在国内外市场上主要是以无定形的盐酸盐形式存在，伐奈莫林结构式如下：

伐奈莫林盐酸盐的制备方法在EP153277、AT392272、WO9322288中都有报道，均以截短侧耳素为原料，经磺酰化、半胱胺取代、后与D-缬氨酸钾盐缩合、再酸化，经过各种萃取洗涤等常规提纯得到伐奈莫林盐酸盐水溶液。但伐奈莫林盐酸盐的稳定性不好，其耐高温、耐氧化性能比较差，从伐奈莫林盐酸盐的水溶液中制取其固体产品，需要冷冻干燥来获得合格产品。现有专利资料涉及产品的出料方式都采用了冻干法或喷雾干燥法，例如专利US5545654A、WO9322288、WO2001041758、CN101456833等。但是冷冻干燥方法和喷雾干燥方法存在以下缺点：能耗高，对产品的预处理要求很高，且设备价格昂贵，冻干出料过程时间长，喷雾干燥温度过高，产品不稳定等。

专利CN102001980A公开了一种出料方法：使含伐奈莫林盐酸盐的溶液在另一种有机溶剂中结晶获得结晶产品，在出料的同时使产品纯化。此出料工艺虽然操作简单、设备要求低，但经我们多次实验验证后表明：由于伐奈莫林盐酸盐为无定形物，其结晶过程不稳定，伐奈莫林盐酸盐直接析晶出料比较困难，此工艺实际运用还需进一步摸索与改进。

发明内容

为了克服伐奈莫林盐酸盐现有技术中存在的缺陷，本发明的目的之一是提供一种更经济有效的伐奈莫林盐酸盐溶剂低温起泡干燥法，降低处理伐奈莫林盐酸盐溶液的能耗与设备成本，可以方便地对伐奈莫林盐酸盐进行烘干。

本发明的第一技术目的是通过以下技术方案实现的：

一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法，通过以下工艺操作实现：

（1）将伐奈莫林盐酸盐水溶液在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏，蒸至无馏分；

（2）将步骤（1）所得的液体溶解于有机溶剂中，在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至无馏分；

（3）在步骤（2）蒸馏后的残留物中加入有机溶剂，完全溶解后，在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干。

所述步骤（1）伐奈莫林盐酸盐水溶液是制备过程中最后酸化与提纯后得到伐奈莫林盐酸盐水溶液。

所述步骤（2）和（3）中用到的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃的一种或多种。

伐奈莫林盐酸盐的水溶液减压浓缩过程中，浓缩产物呈黏稠状，这不利于产品的继续干燥，且干燥物不呈松散状固体。本发明步骤（2）选择的溶剂不仅对伐奈莫林盐酸盐溶解性好，其沸点低于水的沸点。减压蒸出溶剂的过程中，伐奈莫林盐酸盐在溶剂与水的混合体系下有发泡膨胀现象，起到减压蒸溶剂带水，并蓬松干燥产品的效果；步骤（3）中的加入混合溶剂，是为了减压蒸馏过程中除去伐奈莫林盐酸盐固体内微量水分，混合溶剂体系中须有组分与水能共沸，起泡膨胀程度大于步骤（2），伐奈莫林盐酸盐随混合溶剂蒸发不断起泡膨胀，形成蓬松的固体。

作为优选，所述步骤（1）中蒸馏温度控制在35℃～45℃。

作为优选，所述步骤（2）中每千克的伐奈莫林盐酸盐的有机溶剂用量为1～10升。

更优选地，所述步骤（2）中每千克的伐奈莫林盐酸盐的有机溶剂用量为2～6升。

作为优选，所述步骤（3）中的每千克的伐奈莫林盐酸盐的混合溶剂用量为1～10升。

更优选地，所述步骤（3）中的每千克的伐奈莫林盐酸盐的混合溶剂用量为1～6升。

   本发明的目的之二是提供一种根据上述方法制得的伐奈莫林盐酸盐固体产品，该产品粉末色泽白、蓬松，水溶性好、纯度高且稳定，含量达到相关要求，产品质量较好。

所述伐奈莫林盐酸盐含量为96%及以上、颜色为白色或类白色晶状、水含量为1.0～2.5%。

   本发明的有益效果是：

1、本发明的伐奈莫林盐酸盐的干燥方法，大大降低了对设备的要求，实验或工业生产常用设备即可满足烘干要求，成本较低；且所用有机溶剂可回收循环使用，实验操作简便，利于实现工业生产；

2、本发明的伐奈莫林盐酸盐的干燥方法所得的产品粉末色泽好、蓬松、纯度高，含量达到市场要求，水中溶解性、储存稳定性等明显高于冻干后得到的产品。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合非限定性的实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

    实施例中含量为质量百分含量，杂质采用欧洲标准EP6.0提供的方法检测。

实施例一

伐奈莫林盐酸盐水溶液100Kg（10%含量）加入250L反应釜中在温度为40～45℃、真空度为-0.095Mpa条件下蒸馏至无馏分，加入四氢呋喃50L，完全溶解后同样条件蒸馏至无馏分，再加入60L乙醇/乙酸乙酯混合溶剂（体积配比4:1）充分溶解，在温度为40～45℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干。得到白色粉末状固体9.8Kg，固含量：98.45%，水分1.3%。    

实施例二

伐奈莫林盐酸盐水溶液100Kg（10%含量）加入250L反应釜中在温度为35～40℃、真空度为-0.096Mpa条件下，蒸馏至无馏分，待物料变粘稠后，加入二氯甲烷20L，完全溶解后同样条件蒸馏至无馏分，再加入10L二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（体积配比2:1）充分溶解，在温度为35～40℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干。得到类白色粉末状固体9.9Kg，固含量：97.87%，水分2.0%。

实施例三

伐奈莫林盐酸盐水溶液100Kg（10%含量）加入250L反应釜中在温度为20～30℃、真空度为-0.098Mpa条件下，蒸馏至无馏分，加入丙酮40L，完全溶解后同样条件蒸馏至无馏分，再加入30L丙酮/四氢呋喃混合溶剂（体积配比3:1）充分溶解，在温度为20～30℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干。得到白色粉末状固体10.1Kg，固含量：98.33%，水分1.6%。

实施例四

伐奈莫林盐酸盐水溶液100Kg（10%含量）加入250L反应釜中在温度为40～50℃、真空度为-0.097Mpa条件下，蒸馏至无馏分，待物料变粘稠后，加入乙醇100L，完全溶解后同样条件蒸馏至无馏分，再加入100L乙醇/四氢呋喃混合溶剂（体积配比1:1）充分溶解，在温度为40～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干。得到白色粉末状固体9.9Kg，固含量：98.60%，水分1.2%。

对比实施例

通过对实施例中盐酸盐溶液取样冷冻干燥处理，冷冻干燥样品含量为98.35%，水分1.3%。

检测两种方法获得的同一批次样品的水溶性、储存稳定性等特性，对比情况如下： 

以上实施例检测方法均参考EP6.0标准，所做稳定性的原料包装为内层防静电聚四氟乙烯塑料袋，外层为铝箔袋。

溶解度的对照测定结果：

室温下将2g伐奈莫林盐酸盐溶解于20ml水中，冷冻干燥所得样品难溶，经过超声2分钟后，仍有不容悬浮物。而本发明实施例起泡所得干燥样品，只需震荡2分钟，便完全溶清。

因此采用本发明起泡干燥方法获得的伐奈莫林盐酸盐的水溶性比冷冻干燥得到的盐酸盐要好，溶解速度快，且比较澄清。

表1 储存稳定性的对照测定结果：

表中看出，用低温起泡干燥法所得的产品含量与冷冻干燥所得的产品含量相当，但冷干出料过程时间长，设备运行能耗高。

从表中数据可以看出，实施例样品和冷冻干燥样品的含量随着存放时间的延长，都有不同程度的降低，而冷冻干燥样品含量降低的速度快于实施例样品。因此，本发明的低温气泡干燥方法制得的样品的储存稳定性更好。

因此，从实施例及对比实施例可以看出，本发明的伐奈莫林盐酸盐的干燥方法所得的产品水中溶解性、储存稳定性等明显高于冻干后得到的产品。

Claims (5)

1.一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法，其特征在于通过以下工艺操作实现：

（1）将伐奈莫林盐酸盐水溶液在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏，蒸至无馏分；

（2）将步骤（1）所得的液体溶解于有机溶剂中，在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至无馏分；

（3）在步骤（2）蒸馏后的残留物中加入有机溶剂，完全溶解后，在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干；

所述步骤（2）和（3）中用到的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃的一种或多种；

所述步骤（2）中每千克的伐奈莫林盐酸盐的有机溶剂用量为1～10升；

所述步骤（3）中的每千克的伐奈莫林盐酸盐的混合溶剂用量为1～10升。

2.一种如权利要求1所述的伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法，其特征在于：所述步骤（1）中的蒸馏温度控制在35℃～45℃。

3.一种如权利要求1所述的伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法，其特征在于：所述步骤（2）每千克的伐奈莫林盐酸盐的有机溶剂用量为2～6升。

4.一种如权利要求1所述的伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法，其特征在于：所述步骤（3）中的每千克的伐奈莫林盐酸盐的混合溶剂用量为1～6升。

5.一种根据权利要求1～4任一项方法制得的伐奈莫林盐酸盐，其特征在于：所述伐奈莫林盐酸盐含量为96%及以上、颜色为白色或类白色晶状、水含量为1.0～2.5%。