CN101318921A - 沃尼妙林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沃尼妙林的制备方法，包括氯化截短侧耳素制备、N－烯丙氧羰基缬氨酸的制备、1，1－二甲基－2－(N－烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备、沃尼妙林的制备。本发明可有效提高产品质量，提高收率。
Description
技术领域：
本发明涉及一种沃尼妙林的制备方法。
背景技术：
沃尼妙林(Valnemulin)是截短侧耳素类半合成广谱新型动物专用抗生素，预防和治疗猪链球菌病、猪地方性肺炎、猪痢疾、猪结肠螺旋体病和猪增生性肠炎、鸡的慢性呼吸道感染等疾病。沃尼妙林的制备已有文献报道，它们均以截短侧耳素为原料，先将截短侧耳素转化为磺化侧耳素(截短侧耳素对甲苯磺酸酯)，再将磺化侧耳素与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应制得中间体，然后中间体与氨基被保护，羧基被活化的缬氨酸反应，经去保护获得沃尼妙林。上述制备过程缺点是：第一，该制备过程每步反应均有截短侧耳素参与，致使截短侧耳素的损失较大，降低了收率；第二，采用磺化侧耳素与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应，其副产物对甲苯磺酸盐对环境造成较大危害；第三，直接采用1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇与磺化截短侧耳素反应，存在着氨基与巯基的竞争，因此既增加了副反应，又影响了中间体的收率。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种提高产品质量，提高收率的沃尼妙林的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种沃尼妙林的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)氯化截短侧耳素制备：以截短侧耳素为原料，与HCl反应，将其转化为氯化截短侧耳素；
(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：以缬氨酸为原料，将其与氯甲酸烯丙酯反应，获得氨基被保护的N-烯丙氧羰基缬氨酸；
(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：N-烯丙氧羰基缬氨酸与草酰氯反应获得酰氯，然后酰氯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应获得中间体1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇；
(4)沃尼妙林的制备：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇与氯化截短侧耳素反应，获得氨基被保护的沃尼妙林，在钯催化下氢解去保护得沃尼妙林。
所述的沃尼妙林的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)氯化截短侧耳素制备：制备5M HCl-MeOH溶液1400ml，-35-+35度下缓慢滴加入含50.0克截短侧耳素的280ml四氢呋喃溶液，加完后继续反应5-10小时，减压浓缩，制得氯化截短侧耳素49.25克，重量收率98.5％。
(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：将20克缬氨酸溶于170ml二氯甲烷中，冷却至0度，搅拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时至反应完全，1M盐酸洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，制得N-烯丙氧羰基缬氨酸33.79克，重量收率168.95％；
(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：将上述33.79克N-烯丙氧羰基缬氨酸溶于68ml二氯甲烷中，搅拌下滴加含24ml草酰氯的35ml二氯甲烷溶液，室温搅拌3小时至反应完全，减压浓缩得粘稠油状物，将该粘稠油状物溶于四氢呋喃85ml中，滴加含19克1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氢呋喃溶液，反应2小时，减压浓缩得一粘稠油状物，将此粘稠油状物溶于170ml乙酸乙酯中，有机层浓缩后制得1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重量收率149.45％；
(4)沃尼妙林的制备：将45克上述制备的1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇溶于无水四氢呋喃340ml，加热回流20分钟后，缓慢滴加含49.25克氯化截短侧耳素的65ml无水四氢呋喃溶液，反应4-8小时，加入甲醇28ml及钯催化剂0.3克，待烯丙氧羰基保护基完全脱除，减压浓缩至70ml后，倒入冰水70ml中，将此混合物置于冰箱过夜，经过滤、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收率106.01％。
本发明克服了原工艺的缺点，第一，氯化截短侧耳素与1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇分别制备，避免了制备过程每步反应均有截短侧耳素参与，减少了截短侧耳素的损失，提高了合成收率；第二，因反应过程中不使用对甲苯磺酰氯，无副产物对甲苯磺酸盐产生，减少了对环境造成较大危害；第三，因不需直接采用1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇与磺化截短侧耳素反应，不存在着氨基与巯基的竞争，减少了副反应，提高了产品质量。新工艺较原工艺可提高收率5-8％。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
一种沃尼妙林的制备方法，包括下列步骤：
(1)氯化截短侧耳素制备：制备5M HCl-MeOH溶液1400ml，-35-+35度下缓慢滴加入含50.0克截短侧耳素的280ml四氢呋喃溶液，加完后继续反应5-10小时，减压浓缩，制得氯化截短侧耳素49.25克，重量收率98.5％(氯化截短侧耳素对截短侧耳素的重量收率)。
(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：将20克缬氨酸溶于170ml二氯甲烷中，冷却至0度，搅拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时至反应完全，1M盐酸洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，制得N-烯丙氧羰基缬氨酸33.79克，重量收率168.95％(N-烯丙氧羰基缬氨酸对缬氨酸的重量收率)；
(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：将上述33.79克N-烯丙氧羰基缬氨酸溶于68ml二氯甲烷中，搅拌下滴加含24ml草酰氯的35ml二氯甲烷溶液，室温搅拌3小时至反应完全，减压浓缩得粘稠油状物，将该粘稠油状物溶于四氢呋喃85ml中，滴加含19克1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氢呋喃溶液，反应2小时，减压浓缩得一粘稠油状物，将此粘稠油状物溶于170ml乙酸乙酯中，有机层浓缩后制得1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重量收率149.45％(1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇对N-烯丙氧羰基缬氨酸的重量收率)；
(4)沃尼妙林的制备：将45克上述制备的1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇溶于无水四氢呋喃340ml，加热回流20分钟后，缓慢滴加含49.25克氯化截短侧耳素的65ml无水四氢呋喃溶液，反应4-8小时，加入甲醇28ml及钯催化剂0.3克，反应30分钟后薄板检测，待烯丙氧羰基保护基完全脱除，减压浓缩至70ml后，倒入冰水70ml中，将此混合物置于冰箱过夜，经过滤、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收率106.01％(沃尼妙林对氯化截短侧耳素的重量收率)。
Claims (2)
1、一种沃尼妙林的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)氯化截短侧耳素制备：以截短侧耳素为原料，与HCl反应，将其转化为氯化截短侧耳素；
(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：以缬氨酸为原料，将其与氯甲酸烯丙酯反应，获得氨基被保护的N-烯丙氧羰基缬氨酸；
(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：N-烯丙氧羰基缬氨酸与草酰氯反应获得酰氯，然后酰氯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应获得中间体1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇；
(4)沃尼妙林的制备：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇与氯化截短侧耳素反应，获得氨基被保护的沃尼妙林，在钯催化下氢解去保护得沃尼妙林。
2、根据权利要求1所述的沃尼妙林的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)氯化截短侧耳素制备：制备5M HCl-MeOH溶液1400ml，-35-+35度下缓慢滴加入含50.0克截短侧耳素的280ml四氢呋喃溶液，加完后继续反应5-10小时，减压浓缩，制得氯化截短侧耳素49.25克，重量收率98.5％。
(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：将20克缬氨酸溶于170ml二氯甲烷中，冷却至0度，搅拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时至反应完全，1M盐酸洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，制得N-烯丙氧羰基缬氨酸33.79克，重量收率168.95％；
(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：将上述33.79克N-烯丙氧羰基缬氨酸溶于68ml二氯甲烷中，搅拌下滴加含24ml草酰氯的35ml二氯甲烷溶液，室温搅拌3小时至反应完全，减压浓缩得粘稠油状物，将该粘稠油状物溶于四氢呋喃85ml中，滴加含19克1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氢呋喃溶液，反应2小时，减压浓缩得一粘稠油状物，将此粘稠油状物溶于170ml乙酸乙酯中，有机层浓缩后制得1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重量收率149.45％；
(4)沃尼妙林的制备：将45克上述制备的1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇溶于无水四氢呋喃340ml，加热回流20分钟后，缓慢滴加含49.25克氯化截短侧耳素的65ml无水四氢呋喃溶液，反应4-8小时，加入甲醇28ml及钯催化剂0.3克，待烯丙氧羰基保护基完全脱除，减压浓缩至70ml后，倒入冰水70ml中，将此混合物置于冰箱过夜，经过滤、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收率106.01％。
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