WO2019031774A1 - 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 - Google Patents
라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 Download PDFInfo
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Definitions
- the present invention relates to a process for producing a latanoprostene bunod and an intermediate therefor, and more particularly to a process for economically and efficiently preparing a rattanophrostin secondary node and an intermediate used therein .
- (Z) -7 - ((1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2 - ((R) - 3-hydroxy-5-phenylpentyl) cyclopentyl) hept-5-enoate) is an active pharmaceutical ingredient (API) of Vesneo ® , a glaucoma treatment agent.
- U.S. Patent No. 7,273,946 discloses a process for preparing 4-bromobutylnitrate from tetrahydrofuran as a starting material and a method for producing a ratanofrostin secondary node by reacting with latanoprost acid, .
- strong acid may be used in the synthesis of 4-bromobutylnitrate, and when sulfuric acid is added to the nitric acid solution, there is a risk of explosion due to rapid heat generation.
- the produced bromide in the coupling reaction reacts with the nitrate of the ratanofrostin subsidiary node to produce a large amount of by-products.
- Another object of the present invention is to provide an intermediate used in the above-mentioned production method.
- An embodiment of the present invention relates to a method for producing a ratanoprostin secondary node represented by the following formula (1)
- Reaction Scheme 2 exemplifies the representative method, but the reaction reagent, the reaction conditions, and the like may be changed as required.
- the compound of formula (5) can be prepared by esterifying a compound of formula (3) with a compound of formula (4) in the presence of a base.
- sodium hydroxide, potassium carbonate and the like can be used, and it is particularly preferable to use potassium carbonate.
- reaction solvent toluene, tetrahydrofuran, dimethylformimide and the like can be used, and it is particularly preferable to perform the reaction using dimethylformimide.
- the reaction temperature is preferably about 40 to 50 DEG C, and the reaction time is preferably about 2 hours.
- the compound of formula (1) can be prepared by nitration of the bromide of the compound of formula (5).
- the nitration reaction may be carried out by a substitution reaction using a nitrate.
- a nitrate it is preferable to use silver nitrate (AgNO 3 ).
- AgNO 3 silver nitrate
- the silver bromide (AgBr) generated in the substitution reaction may precipitate to reduce the side reaction.
- acetonitrile is preferable as a reaction solvent.
- the reaction temperature is preferably about 30 to 40 DEG C, and the reaction time is preferably about 40 to 50 hours.
- the compound of Formula 3 may be prepared by subjecting an isopropyl ester group of the compound of Formula 2 to hydrolysis.
- ethanol, methanol, water or a mixed solvent thereof may be used as a reaction solvent, and a mixed solvent of methanol and water is particularly preferable.
- the reaction temperature is preferably room temperature, and the reaction time is preferably 15 to 20 hours.
- One embodiment of the present invention relates to a compound of formula (5), which is a production intermediate of the ratanoprostin second node.
- One embodiment of the present invention relates to a process for producing the compound of Chemical Formula 5, wherein the process according to one embodiment of the present invention comprises
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Abstract
본 발명은 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것이다, 본 발명의 제조방법에 따르면, 라타노프로스틴 부노드를 부반응을 줄이면서 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 라타노프로스틴 부노드 (Latanoprostene bunod)의 제조방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 라타노프로스틴 부노드를 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 라타노프로스틴 부노드 (4-(니트로옥시)부틸 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-((R)-3-히드록시-5-페닐펜틸)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트)는 녹내장 치료제인 베스네오 (Vesneo®)의 활성 약학적 성분(API)이다.
[화학식 1]
미국 특허 제7,273,946호에는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 테트라히드로푸란을 출발물질로 4-브로모부틸 니트레이트를 제조하고 라타노프로스트 엑시드와 결합 반응시켜 라타노프로스틴 부노드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 4-브로모부틸 니트레이트 합성 시 강산을 사용하는 위험성이 있으며, 질산 용액에 황산을 적가 시 급격한 발열에 의한 폭발의 위험성이 있다. 아울러, 결합 반응 시 생성된 브로마이드가 라타노프로스틴 부노드의 니트레이트와 반응하여 부산물이 다량 생성되는 문제점이 있다.
[반응식 1]
본 발명의 목적은 라타노프로스틴 부노드의 효율적이고 경제적인 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 라타노프로스틴 부노드의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 에스터화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 하기 화학식 5의 화합물의 브로마이드를 니트로화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응 시약, 반응 조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
제 1 단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 염기의 존재 하에 에스터화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등이 사용될 수 있고, 특히 탄산칼륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름이미드 등이 사용될 수 있고, 특히 디메틸포름이미드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 약 40 내지 50 ℃ 가 적합하고, 반응 시간은 약 2시간이 바람직하다.
제 2 단계: 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물의 브로마이드를 니트로화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 니트로화 반응은 질산염을 사용하여 치환 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 질산염으로는 질산은(AgNO3)을 사용하는 것이 바람직하다. 질산은을 사용하는 경우, 치환 반응 시 생성된 브롬화은(AgBr)이 침전되어 부반응을 감소시킬 수 있다.
이때, 반응 용매로는 아세토니트릴이 바람직하다.
반응 온도는 약 30 내지 40 ℃가 적합하고, 반응 시간은 약 40 내지 50 시간이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물의 이소프로필 에스터기를 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 2]
상기 가수분해 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬·일수화물 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 특히 수산화리튬·일수화물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하고, 반응 시간은 15 내지 20 시간이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 라타노프로스틴 부노드의 제조 중간체인 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 5]
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 5의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(i) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 에스터화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 5의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 라타노프로스틴 부노드의 제조방법과 관련하여 상술한 제1단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 1의 라타노프로스틴 부노드를 부반응을 줄이면서 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 화학식 3의 화합물의 제조
라타노프로스트 (2) (30 g)를 메탄올 (600 mL)에 녹인 후, 물 (120 mL)과 수산화리튬·일수화물 (14.55 g)을 가하여 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 메탄올 = 15 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응 용매를 농축하고 1 M 암모늄클로라이드 (300 mL), 2M 소듐하이드로젠설페이트 (300 mL) 및 에틸아세테이트 (300 mL)를 가하여 약 15 내지 20분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨을 가하여 건조하고, 여과 후 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 메탄올 = 5 : 1)로 정제하여 순수한 라타노프로스트 엑시드 ((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-((R)-3-히드록시-5-페닐펜틸)시클로펜틸)헵트-5-에노익 엑시드) (3) (23.9 g, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.30-7.25 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 5.53-5.30 (2H, m), 4.16-4.08 (5H, m), 3.95-3.94 (1H, m), 3.74-3.66 (1H, m), 2.84-2.60 (2H, m), 2.36-2.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.27-2.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.18-2.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.88-1.86 (2H, m), 1.84-1.47 (8H, m), 1.40-1.32 (2H, m);
13C NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 177.5, 142.2, 129.6, 129.5, 128.6, 126.0, 78.7, 74.6, 71.7, 52.6, 51.9, 42.6, 38.9, 35.3, 33.2, 32.2, 29.2, 26.8, 26.5, 24.8, 14.3.
실시예 1: 화학식 5의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물 (22.8 g)을 디메틸포름이미드 (342 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨 (24.2 g) 및 1,4-디브로모부탄 (4) (37.8 g)을 가하고 약 40 내지 50 ℃에서 약 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (에틸아세테이트 100%)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 포화 염화나트륨 수용액 (684 mL) 및 에틸아세테이트 (684 mL)를 가하여 약 15 내지 20분간 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액 (456 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨을 가하여 건조하고, 여과 후 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (에틸아세테이트 100%)로 정제하여 순수한 4-브로모부틸 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-((R)-3-히드록시-5-페닐펜틸)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트 (5) (25.5 g, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.31-7.16 (5H, m), 5.51-5.35 (2H, m), 4.17 (1H, s), 4.12-4.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (1H, s), 3.69-3.65 (1H, m), 3.45-3.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.85-2.63 (2H, m), 2.60 (1H, s), 2.38-2.30 (3H, m), 2.28-2.07 (3H, m), 1.98-1.59 (14H, m), 1.56-1.47 (1H, m), 1.44-1.25 (2H, m);
13C NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 174.0, 142.2, 129.6, 129.5, 128.6, 128.5, 126.0, 79.0, 74.9, 71.4, 69.6, 53.1, 52.0, 42.7, 39.2, 35.9, 33.8, 33.2, 32.3, 29.8, 29.4, 27.4, 27.1, 26.8, 25.0.
실시예 2: 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물 (25.5 g)을 아세토니트릴 (382 mL)에 녹인 후, 질산은 (16.5 g)을 가하고 약 30 내지 40 ℃에서 약 40 내지 50시간 동안 가열 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에탄올 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응물의 온도를 실온으로 냉각시키고, 불용성 고체를 셀라이트 여과를 하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하고, 에틸아세테이트 (382 mL) 및 물 (382 mL)을 가하여 약 15 내지 20분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액 (382 mL)을 가하여 약 10 내지 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨을 가하여 건조하고, 여과 후 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (헥산 : 에탄올 = 5 : 1)로 정제하여 순수한 4-(니트로옥시)부틸 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-((R)-3-히드록시-5-페닐펜틸)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트 (1) (14.0 g, 56.8%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.31-7.26 (2H, m), 7.21-7.15 (3H, m), 5.51-5.34 (2H, m), 4.49-4.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.16-4.15 (1H, m), 4.12-4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.95-3.94 (1H, m), 3.67 (1H, m), 2.85-2.75 (1H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.40-2.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.35-2.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28-2.21 (1H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 1.87-1.86 (2H, m), 1.84-1.58 (12H, m), 1.56-1.47 (1H, m), 1.43-1.27 (2H, m);
13C NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 173.9, 142.2, 129.6, 129.5, 128.5, 128.5, 125.9, 78.9, 74.9, 72.7, 71.4, 63.6, 53.0, 52.0, 42.6, 39.2, 35.9, 33.9, 32.2, 29.7, 27.1, 26.7, 25.1, 24.9, 23.8.
Claims (8)
- (i) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 에스터화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및(ii) 하기 화학식 5의 화합물의 브로마이드를 니트로화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 라타노프로스틴 부노드의 제조방법:[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 에스터화 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 니트로화 반응은 질산은(AgNO3)을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물의 이소프로필 에스터기를 가수분해 반응시켜 제조되는 제조방법:[화학식 2]
- 제5항에 있어서, 상기 가수분해 반응은 수산화리튬·일수화물을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 하기 화학식 5의 화합물:[화학식 5]
- (i) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 에스터화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 화합물의 제조방법:[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
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