JP2020530010A - ラタノプロステンブノドの製造方法及びそのための中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)下記化学式3で表される化合物を、下記化学式4で表される化合物とエステル化反応させて、下記化学式5で表される化合物を収得する段階;及び
(ii)下記化学式5で表される化合物のブロミドをニトロ化反応させる段階を含む。
化学式5で表される化合物は、化学式3で表される化合物を化学式4で表される化合物と塩基の存在下でエステル化反応させて製造することができる。
化学式1で表される化合物は、化学式5で表される化合物のブロミドをニトロ化反応させて製造することができる。
(i)下記化学式3で表される化合物を下記化学式4で表される化合物とエステル化反応させる段階を含む。
ラタノプロスト(2)(30g)をメタノール(600mL)に溶かした後、水(120mL)と水酸化リチウム・一水和物(14.55g)を加え、室温で約15時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート:メタノール=15:1)にて観測した。反応完了後、反応溶媒を濃縮し、1M塩化アンモニウム(300mL)、2M硫酸水素ナトリウム(300mL)及びエチルアセテート(300mL)を加え、約15〜20分間撹拌した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(エチルアセテート:メタノール=5:1)にて精製して、純粋なラタノプロスト酸((Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−((R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル)ヘプト−5−エン酸)(3)(23.9g、88%)を収得した。
13C NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 177.5, 142.2, 129.6, 129.5, 128.6, 126.0, 78.7, 74.6, 71.7, 52.6, 51.9, 42.6, 38.9, 35.3, 33.2, 32.2, 29.2, 26.8, 26.5, 24.8, 14.3.。
化学式3で表される化合物(22.8g)をジメチルホルムイミド(342mL)に溶かした後、炭酸カリウム(24.2g)及び1,4−ジブロモブタン(4)(37.8g)を加え、約40〜50℃で約2時間加熱撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート100%)にて観測した。反応完了後、飽和塩化ナトリウム水溶液(684mL)及びエチルアセテート(684mL)を加え、約15〜20分間撹拌した。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム水溶液(456mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(エチルアセテート100%)にて精製して、純粋な4−ブロモブチル(Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−((R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル)ヘプト−5−エノエート(5)(25.5g、83%)を収得した。
13C NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 174.0, 142.2, 129.6, 129.5, 128.6, 128.5, 126.0, 79.0, 74.9, 71.4, 69.6, 53.1, 52.0, 42.7, 39.2, 35.9, 33.8, 33.2, 32.3, 29.8, 29.4, 27.4, 27.1, 26.8, 25.0.。
化学式5で表される化合物(25.5g)をアセトニトリル(382mL)に溶かした後、硝酸銀(16.5g)を加え、約30〜40℃で約40〜50時間加熱撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:エタノール=5:1)にて観測した。反応完了後、反応物の温度を室温に冷却させ、不溶性固体をセルライトろ過を施して除去した。ろ過液を減圧濃縮し、エチルアセテート(382mL)及び水(382mL)を加え、約15〜20分間撹拌した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(382mL)を加え、約10〜15分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ヘキサン:エタノール=5:1)にて精製して、純粋な4−(ニトロオキシ)ブチル(Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−((R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル)ヘプト−5−エノエート(1)(14.0g、56.8%)を収得した。
13C NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 173.9, 142.2, 129.6, 129.5, 128.5, 128.5, 125.9, 78.9, 74.9, 72.7, 71.4, 63.6, 53.0, 52.0, 42.6, 39.2, 35.9, 33.9, 32.2, 29.7, 27.1, 26.7, 25.1, 24.9, 23.8.。
Claims (8)
- 段階(i)におけるエステル化反応は、塩基の存在下で行なわれる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記塩基は、炭酸カリウムである、請求項2に記載の製造方法。
- 段階(ii)におけるニトロ化反応は、硝酸銀(AgNO3)を用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記加水分解反応は、水酸化リチウム・一水和物を用いて行われる、請求項5に記載の製造方法。
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