JP2009501150A - プロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

改良された薬理学的活性及び向上した許容性を有するプロスタグランジンアミドのニトロ誘導体が記載される。これらは、緑内障及び高眼圧症の治療のために使用することができる。

Description

本発明は、新しいプロスタグランジン誘導体に関する。更に特に、本発明は、プロスタグランジンアミドのニトロオキシ誘導体、これを含有する医薬組成物並びに緑内障及び高眼圧症を治療するための薬物としてのその使用に関する。

緑内障は、しばしば眼内圧力（ＩＯＰ）の増加を伴う視神経の障害であり、これは、視力の進行性の不化逆的喪失に導く。
米国内の殆んど３百万人が、そして全世界の千４百万人の人が緑内障を有する；これは世界中の失明の三番目の主要な原因である。

緑内障は、眼中の流体（水性体液）の産生及び排出の不均衡が、眼圧を不健康なレベルまで増加した時に起こる。
上昇したＩＯＰは、ベータ遮断剤、α−作動薬、コリン作動性薬、炭酸脱水酵素阻害剤、又はプロスタグランジン類似体のような、眼内の水性体液の産生を減少するか、又は流体の排出を増加するかのいずれかの薬物を投与することによって、少なくとも部分的に調節することができることが知られている。

いくつかの副作用が、緑内障を治療するために慣用的に使用される薬物に伴う。
局所的なベータ遮断剤は、重大な肺の副作用、鬱病、疲労、錯乱、性交不能、毛髪喪失、心不全及び徐脈を示す。

局所的なα−作動薬は、かなり高いアレルギー性又は毒性反応の発生率を有する；局所的なコリン作動性薬（縮瞳剤）は、視覚的副作用を起こすことができる。
経口の炭酸脱水酵素阻害剤に伴う副作用は、疲労、食欲不振、鬱病、知覚異常及び血清電解質異常を含む（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｓｅｃ．８，Ｃｈ．１００）。

最後に、緑内障の治療において使用される局所的なプロスタグランジン類似体（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びウノプロストン）は、虹彩の色素沈着の増加、眼球の刺激作用、角膜の充血、虹彩炎、ブドウ膜炎及び黄斑浮腫のような眼球の副作用を生じることができる（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｉｒｔｙ−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．１４４５）。

米国特許第３，９２２，２９３号は、プロスタグランジンＦ型のモノカルボキシアシル酸塩及びＣ−９位におけるその１５β異性体、並びにこれらの調製のための方法を記載している；米国特許第６，４１７，２２８号は、機能性ＰＧＦ_２α受容体アゴニスト活性を有する１３−アザプロスタグランジン、並びに緑内障及び高眼圧症の治療におけるその使用を開示している。

ＷＯ９０／０２５５３は、緑内障及び高眼圧症の治療のための、オメガ鎖が環構造を含有するＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ及びＰＧＦのプロスタグランジン誘導体の使用を開示している。

ＷＯ００／５１９７８は、新規なニトロソ化及び／又はニトロシル化されたプロスタグｒンジン、特に新規なＰＧＥ_１の誘導体、新規な組成物、及び性機能障害の治療のためのその使用を記載している。

米国特許第５，６２５，０８３号は、血管拡張剤、抗高血圧心血管剤又は気管支拡張剤として使用することができる、プロスタグランジンのジニトログリセロールエステルを開示している。

米国特許第６，２１１，２３３号は、一般式Ａ−Ｘ_１−ＮＯ_２の化合物及び性交不能を治療するためのその使用を開示し、ここにおいて、Ａは、プロスタグランジン、特にＰＧＥ_１残基を含有し、そしてＸ_１は、二価の接続橋である。

ＷＯ２００５／０４９５５８は、プロスタグランジンに関連するアミド並びにエピネフリン、ドーパミン、ジアセチルドーパミン及びセロトニンからなる群から選択されるアミンを含んでなる組成物、並びに緑内障を治療するためのその使用を開示している。

これらの化合物に伴う副作用を排除又は少なくとも減少することが可能なだけではなく、更に改良された薬理学的活性を保有する、新しいプロスタグランジンの誘導体を提供することが本発明の目的である。プロスタグランジンアミドのニトロ誘導体が、天然のプロスタグランジンと比較して、より広い薬理学的活性、向上した許容性及び長期に作用する降圧性活性の両方に関して有意に改良された全般的特性を有することが驚くべきことに見出された。特に、本発明のプロスタグランジンのニトロ誘導体を、緑内障及び高眼圧症を治療するために使用することができることが認識されている。本発明の化合物は、周辺虹彩切開術又はレーザー虹彩切開術を受けている開放隅角緑内障又は慢性閉塞隅角緑内障を持つ患者の眼内圧の減少のために指示される。

従って、本発明の目的は、以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ−Ｘ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−ＯＮＯ_２
（Ｉ）
［式中、Ｒは、以下の式（ＩＩ）：

［式中、
以下の記号：

は、単結合又は二重結合であり；
Ｌは、以下の式：

の基から選択される］
のプロスタグランジン残基であり；
Ｘは、−ＮＲ^１−であり、ここにおいて、Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
Ｂは、式−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯ−のラジカルであり、ここにおいて、Ｒ^１’はＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、以下の式：

からなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキレンであり；
Ｙは、以下の意味：
ａ）
− ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_２０アルキレン、ここにおいて、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である；
− シクロアルキレン環への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、前記環は、側鎖Ｔ_１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ_１は、直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキルである；
ｂ）以下の式：

の基；
ｃ）以下の式：

［式中、ｎは、０ないし２０の整数であり、そしてｎ^１は、１ないし２０の整数である］
の基；
ｄ）以下の式：

［式中、
Ｘ_１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ^１は、上記で定義したとおりであり、そしてｎ^２は、０ないし２の整数である］
の基；
ｅ）以下の式：

［式中：
Ｙ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
Ｚ、ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２及びＸ_１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ_２基は、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合し；
ｉｉ）ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］
の基；
ｇ）以下の式：

［式中、Ｘ_２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ^３は、１ないし６の整数であり、Ｒ^２は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｈ）以下の式：

［式中：
ｎ^４は、０ないし１０の整数であり；
ｎ^５は、１ないし１０の整数であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、同一であるか又は異なり、そしてＨ或いは直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ_２基は以下の式：

［式中、ｎ^５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ^２は、窒素、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する複素環式の飽和、不飽和或いは芳香族の５又は６員の環であり、そして以下の式：

の基から選択される；
の基；
を有する二価のラジカルである］
のプロスタグランジンアミドのニトロ誘導体及び医薬的に受容可能な塩又はその立体異性体である。

好ましくはＲ^１’は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｂ及びｍが上記で定義したとおりであり、そしてＹが、以下の意味：
ａ）
− ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキレン、ここにおいて、Ｔは、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である；
− シクロアルキレン環への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、この環は、側鎖Ｔ_１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ_１は、ＣＨ_３である；
ｂ）以下の式：

の基；
ｃ）以下の式：

［式中、ｎは、０ないし５の整数であり、そしてｎ^１は、１ないし５の整数である］
の基；
ｄ）以下の式：

［式中：
Ｘ_１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ^１は、１ないし１０の整数であり、そしてｎ^２は、０ないし２の整数である］
の基；
ｅ）以下の式：

［式中：
Ｙ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
Ｚ、ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２及びＸ_１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ_２基は、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合し；
ｉｉ）ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］
の基；
ｇ）以下の式：

［式中、Ｘ_２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ^３は、１ないし４の整数であり、そしてＲ^２は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｈ）以下の式：

［式中：
ｎ^４は、０ないし３の整数であり；
ｎ^５は、１ないし３の整数であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、Ｈであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ_２基は以下の式：

［式中、ｎ^５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ^２は、以下の式：

の基から選択される］
を有する二価のラジカルであるものである。
用語“Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレン”は、本明細書中で使用される場合、分枝鎖又は直鎖のＣ_１−Ｃ_２０、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等のような１ないし１０個の炭素原子を有する炭化水素を指す。

用語“Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル”は、本明細書中で使用される場合、１ないし１０個の炭素原子を含んでなる、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含む、分枝鎖又は直鎖のアルキル基を指す。

用語“シクロアルキレン”は、本明細書中で使用される場合、制約されるものではないが、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキル、好ましくはＣＨ_３のような側鎖で所望により置換されていてもよい、シクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む５ないし７個の炭素原子を有する環を指す。

用語“複素環式”は、本明細書中で使用される場合、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾール等のような、窒素、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する、飽和、不飽和又は芳香族の５又は６員の環を指す。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンＲが：ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン及びクロプロステノールの残基からなる群から選択されるものであり、好ましくはＲは、ラタノプロストの残基である。

Ｙの最も好ましい意味は：
ｂ）以下の式：

［式中、ｎは、０又は１であり、そしてｎ^１は、１である］
の基；
ｄ）以下の式：

［式中：
Ｘ_１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−であり；
ｎ^１は、１ないし５の整数であり、そしてｎ^２は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｅ）以下の式：

［式中：
Ｙ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ^１は、１ないし５の整数であり；
ｎ^２、Ｒ^２及びＸ_１は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｇ）以下の式：

［式中、Ｘ_２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ^３は、１であり、Ｒ^２は、水素である］
の基；
ｈ）以下の式：

［式中：
ｎ^４は、２又は３であり；
ｎ^５は、２又は３であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、Ｈであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ_２基は以下の式：

［式中、ｎ^５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ^２は、以下の式：

の基から選択される］
の基である。
Ｘが、−ＮＲ^１−であり、そしてＲ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである場合、好ましくはＹは、−ＯＮＯ_２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキレンである。

Ｘが、−ＮＲ^１−であり、そしてＲ^１がＨであり、そしてｍが１である場合、好ましくはＹは、−ＯＮＯ_２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキレンである。

Ｘが、−ＮＲ^１−であり、そしてＲ^１がＨであり、そしてｍが０である場合、好ましくはＹは、−ＯＮＯ_２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_４−Ｃ_１０アルキレンである。

以下は、本発明による好ましい化合物である：

先に記述したように、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩及びその立体異性体を含む。
医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウム水酸化物のような無機塩基との、又はリシン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジン及び他の受容可能な有機アミンのような有機塩基とのもののいずれかである。

本発明による化合物は、これらが、分子中に一つの塩化可能な窒素原子を含有する場合、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中の対応する有機又は無機酸との反応によって、対応する塩に変換することができる。

有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
一つ又はそれより多い不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ体混合物として存在することができる。本発明の範囲内のものは、更に特定の異性体で富化された混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及びこれらの混合物である。

先に記述したように、本発明の目的は、更に少なくとも一つの式（Ｉ）の本発明の化合物を、医薬の分野で通常使用される非毒性のアジュバント及び／又は賦形剤と一緒に含有する医薬組成物である。

好ましい投与経路は、局所である。
本発明の化合物は、眼科的に受容可能なベヒクル中の溶液、懸濁液又は乳液（分散物）として投与することができる。用語“眼科的に受容可能なベヒクル”は、本明細書中で使用される場合、化合物と反応性ではなく、そして患者への投与に適した物質又は物質の組合せを指す。

好ましいものは、患者の眼球への局所適用のために適した水性ベヒクルである。
本発明の眼科用組成物において使用するために好ましいものであることができる他の成分は、抗細菌剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤及び増粘剤である。

本発明は、更に緑内障及び高眼圧症を治療するための方法に関し、前記の方法は、眼圧を減少し、そして前記の圧力を減少したレベルに維持するために、眼内圧力を低下するために有効な量の組成物を眼球と接触させることからなる。

プロスタグランジンのニトロ誘導体の投与量は、標準的な臨床技術によって決定することができ、そしてＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，５８^ｔｈ Ｅｄ．，２００４；Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄ．中に報告されているような、対応する誘導されていない商業的に入手可能なプロスタグランジン化合物のために記載されているものと同じ範囲か、又はそれより少ない。

組成物は、適用当り０．１−０．３０μｇ、特に１−１０μｇの活性化合物を含有する。
治療は、都合よくは、１滴の組成物が、約３０μｌが投与されることに対応する、一日当り約１ないし２回で患者の眼球に行われる。

本発明の化合物が、緑内障又は高眼圧症の治療において有用であることが知られた他の医薬と、別個又は組合わせのいずれかで使用することができることは更に企図されている。例えば、本発明の化合物は、（ｉ）チモロール、ベタキソロール、レボブノロール等のようなベータ遮断剤（米国特許第４，９５２，５８１号を参照）；（ｉｉ）ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤；（ｉｉｉ）アプラクロニジン又はブリモニジンのようなクロニジン誘導体を含むアドレナリン作動薬（米国特許第５，８１１，４４３号参照）と組合せることができる。更に企図されるものは、上記に報告されている化合物のニトロオキシ誘導体、例えば米国特許第６，２４２，４３２号に記載されているもののようなベータ遮断剤のニトロオキシ誘導体との組合せである。

上記で定義したとおりの一般式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
ａ）以下の式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌは、上記で定義したとおりであり；Ｐは、Ｈ又はヒドロキシルの保護基であり、Ｗは、−ＯＨ、Ｃｌ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、ここにおいて、Ｒ_１は、直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキルである］
の化合物を、以下の式（ＩＶ）：
ＨＲ^１Ｎ−（Ｂ^１）_ｍ−Ｙ−Ｑ （ＩＶ）
［式中、Ｒ^１、Ｙ及びｍは、上記で定義したとおりであり、Ｂ^１はＢであって可能性のある基−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＨ、以下の式：

の基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように保護されており、Ｑは、−ＯＮＯ_２又はＺ_１であり、ここにおいてＺ_１は以下からなる群から選択される：塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル］
の化合物と反応させ；そして
ｂ）ＱがＺ_１である場合、工程ａ）で得られた化合物を、対応するニトロ誘導体に、硝酸塩の供給源との反応によって転換し；そして
ｃ）工程ａ）又はｂ）で得られた化合物を、所望により脱保護すること；
を含んでなる方法によって得ることができる。

工程ａ）
好ましいヒドロキシルの保護基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルのようなシリルエーテル、又はアセチル及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているものである；
− Ｗ＝−ＯＨであり、Ｐ及びＬが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｒ^１及びｍが上記で定義したとおりである式（ＩＶ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）のような縮合剤、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような触媒の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。

− Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、Ｒ_１及びＰが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｒ^１及びｍが上記で定義したとおりである式（ＩＶ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。

− Ｗ＝Ｃｌであり、そしてＰが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｒ^１及びｍが上記で定義したとおりである式（ＩＶ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。

工程ｂ）
硝酸塩の供給源は、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここにおいて、アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであるであることができる。好ましい硝酸塩の供給源は、硝酸銀である。工程ｂ）の反応は、好ましくは暗所で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦのような適した有機溶媒の存在中で、室温ないし溶媒の沸点の温度で行われる。

工程Ｃ
工程Ｃ）の反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように行うことができる。フッ化物イオンとの反応が、シリルエーテル保護基を除去するために好ましい方法である。

Ｗ＝−ＯＨであり、そしてＰ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である；Ｗ＝−ＯＨであり、そしてＰがヒドロキシルの保護基である式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように、当技術において公知であるＰ＝Ｈである対応する化合物から調製することができる。

Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、そしてＰが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、トリエチルアミンのような非求核塩基の存在中の、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルのようなクロロギ酸塩との、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中の、−２０℃ないし４０℃の温度における反応によって得ることができる。反応は、１ないし８時間の範囲内の時間で完結する。

Ｗ＝Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、塩化チオニル又はオキサリル、Ｐ^ＩＩＩ又はＰ^Ｖのハロゲン化物との、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦのような不活性溶媒中の反応によって得ることができる。

ＱがＺ_１であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ^１が上記で定義したとおりであり、そしてｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ_ａ）：
ＨＲ^１Ｎ−Ｙ−ＯＨ （ＩＶ_ａ）
の化合物を、塩化チオニル又はオキサリル、Ｐ^ＩＩＩ又はＰ^Ｖのハロゲン化物、塩化メシル、塩化トシルのような適した試薬と、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ等のような不活性溶媒中で反応させることによって得ることができる。

Ｑが−ＯＮＯ_２であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ^１が上記で定義したとおりであり、そしてｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、上記の式（ＩＶ_ａ）の化合物の転換によって、上記工程ｂ）に記載したように得られる。別の方法として、ニトロ化は、硝酸及び無水酢酸の存在中で、−５０℃ないし０℃の範囲の温度で、文献中で公知の方法によって行うことができる。

Ｒ^１、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｚが上記で定義したとおりであり、そしてｍ＝１である式（ＩＶ）の化合物は、以下の工程：
ｄ）以下の式（Ｖ）：
Ｐ_１Ｒ^１Ｎ−Ｂ^１−Ｗ （Ｖ）
［式中、Ｗ、Ｂ^１及びＲ^１は、上記で定義したとおりであり、Ｐ_１は、Ｈ又はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（ＴＲＯＣ）及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているもののようなアミノ保護基である］
の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
Ｚ_３−Ｙ−Ｑ （ＶＩ）
［式中、Ｙ及びＱは、上記で定義したとおりであり、Ｚ_３は、ＨＯ又はＺ_１であり、ここにおいて、Ｚ^１は、上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、そして得られた化合物を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように所望により脱保護し；そして
ｅ）ＱがＺ_１である場合、工程ｄ）で得られた化合物を、ニトロ誘導体に先に記載した方法によって転換すること；
を含んでなる方法によって得ることができる。

Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物の、Ｚ_３が−ＯＨであり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）のような脱水剤、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在中ので行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行うことができる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。

Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で公知の方法によって合成することができる。
− Ｒ_１が上記で定義したとおりであり、Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１である式（Ｖ）の化合物の、Ｚ_３が−ＯＨであり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。

Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１である式（Ｖ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルのようなクロロギ酸塩との、トリエチルアミンのような非求核塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中の、−２０℃ないし４０℃の温度で反応によって得ることができる。反応は、１ないし８時間の範囲内の時間で完結する。

− Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物の、Ｚ_３がＺ_１であり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、或いはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基の存在中で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃、好ましくは５℃ないし２５℃の温度で行うことができる。反応は、１ないし８時間の範囲内の時間で完結する。Ｚ_１が、塩素又は臭素間から選択される場合、反応は、ＫＩのようなヨウ素化合物の存在中で行われる。

− Ｗ＝Ｃｌである式（Ｖ）の化合物の、Ｚ_３が−ＯＨであり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。

Ｗ＝Ｃｌである式（Ｖ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、塩化チオニル又はオキサリル、Ｐ^ＩＩＩ又はＰ^Ｖのハロゲン化物との、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦのような不活性溶媒中の反応によって得ることができる。

Ｚ_３が−ＯＨであり、Ｑが−ＯＮＯ_２であり、そしてＹが上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物は、以下の式（ＶＩＩ）：
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ （ＶＩＩ）
［式中、Ｙは、上記で定義したとおりである］
の対応するジオール誘導体を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Ｚ_３−Ｙ−Ｚ_１ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｚ_３、Ｙ、Ｚ_１は、上記で定義したとおりである］
の化合物中で、公知の反応によって、例えば塩化チオニル又はオキサリル、Ｐ^ＩＩＩ又はＰ^Ｖのハロゲン化物、塩化メシル、塩化トシルとの反応によって、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ等のような不活性溶媒中で転換することによって得ることができる。ニトロ誘導体への最後の転換は、先に記載したように行われる。別の方法として、式（ＶＩＩ）のジオール誘導体は、文献中で公知の方法によって、硝酸及び無水酢酸との−５０℃ないし０℃の範囲の温度における反応によってニトロ化することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は公知の反応によって合成することができる。
Ｚ_３がＺ_１であり、Ｑが−ＯＮＯ_２であり、そしてＹ及びＺ_１が上記で定義したとおりである式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＩＸ）：
Ｚ_１−Ｙ−Ｈａｌ （ＩＸ）
［式中、Ｈａｌはハロゲンである］
のハロゲン誘導体から、先に記載した方法によるニトロ誘導体への転換によって得ることができる。

式（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で公知の方法によって合成することができる。

以下の実施例は、本発明を制約することなく、更に例示するためのものである。
実施例１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルアミドの合成
Ａ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
ラタノプロスト酸（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（４．６ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．１ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。溶液をＫＨＳＯ_４で処理し、そして３回ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（１．３ｇ）を、油状物として得た。

Ｂ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−ブロモプロピルアミド
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＴＥＡ（０．５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、化合物Ａ（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．１３ｇ）を、油状物として得た。

Ｃ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルアミド
化合物Ｂ（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液を、４０℃の暗所で４時間撹拌した。沈澱したもの（銀塩）を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．０７ｇ）を、油状物として得た。

Ｄ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルアミド
化合物Ｃ（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中の不活性雰囲気下の溶液に、ｎ−Ｂｕ_４−ＮＦのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ）（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。

混合物を室温で３日間撹拌し、そして水で洗浄した。ＡｃＯＥｔを加え、そして有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７／３の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで精製した。生成物を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３５−７．１０（５Ｈ，ｍ）；５．４６（２Ｈ，ｍ）；４．５４（２Ｈ，ｔ）；４．１０（１Ｈ，ｍ）；３．７６（１Ｈ，ｍ）；３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．３５（２Ｈ，ｍ）；２．７５（２Ｈ，ｍ）；２．４０−２．０（８Ｈ，ｍ）；１．９０−１．４５（１０Ｈ，ｍ）；１．４５−１．２５（２Ｈ，ｍ）。

実施例２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ニトロオキシ）プロピル）アミドの合成
（式２１０の化合物に対応）
Ａ）Ｎ−メチル−３−ヨードプロピルアミン塩酸塩
Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミン塩酸塩（０．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．６４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、固体の生成物（収率＞９５％）を得て、これを更なる精製なしに使用した。

Ｂ）Ｎ−メチル−３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩
Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、硝酸銀（０．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で４分間マイクロ波の照射下で加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、そして更なる精製なしに使用した。

Ｃ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
ラタノプロスト酸（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（４．６ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．１ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。溶液をＫＨＳＯ_４で処理し、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（１．３ｇ）を、油状物として得た。

Ｄ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ニトロオキシ）プロピル）アミド。

Ｎ−メチル−３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩（４．８ｍｍｏｌ、化合物Ｂ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｃ（１．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理し、水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（１ｇ）を、油状物として得た。

Ｅ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ニトロオキシ）プロピル）アミド。

化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（１００ｍｇ）を加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、７ｕｍ、１９×１５０ｍｍのＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎの、次のとおりの勾配の流れ：０分２０％ＣＨ_３ＣＮ、１２分８０％ＣＨ_３ＣＮ、１５分８０％ＣＨ_３ＣＮ、１８分１００％ＣＨ_３ＣＮ、２０分２０％ＣＨ_３ＣＮで流量２０ｍｌ／分のアセトニトリル／水の溶出剤で、検出器ＵＶλ２００ｎｍ、温度２５℃を使用した分離用ＨＰＬＣによって精製し。生成物（１０ｍｇ）を、油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３１−７．１３（５Ｈ，ｍ）；５．５２−５．３２（２Ｈ，ｍ）；４．４９（２Ｈ，ｔ）；４．１６（１Ｈ，ｂｓ）；３．９５（１Ｈ，ｂｓ）；３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．４７（２Ｈ，ｍ）；３．０（３Ｈ，ｓ）；２．８９−２．６（２Ｈ，ｍ）；２．４−０．７（１８Ｈ，ｍ）。

実施例３
グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミドの合成 （式１９の化合物に対応）
Ｆ）フェルラ酸４−（ブロモ）ブチルエステル
フェルラ酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（３．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発した。粗製の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、溶出剤７／３のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．７７ｇ）を、黄色の固体として得た（収率４６％）。

Ｇ）フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル
化合物Ａ（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（１．２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液を、４０℃の暗所で１６時間攪拌した。沈澱したもの（銀塩）を濾過して除去し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７５／２５のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．４ｇ）を、白色の粉末として得た（収率５３％）。

Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０．５０８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）中の溶液に、フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（０．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．８３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７／３のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．８ｇ）を、油状物として得た。

Ｉ）グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル塩酸塩
化合物Ｈ（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌガスを、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３）が出発物質を示さなくなるまで、泡状で通した。反応混合物を濾過した。固体を真空下で乾燥した。生成物（０．６ｇ）を、油状物として得た。

Ｊ）グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミド
化合物Ｉ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｃ（０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７５／２５のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．２５ｇ）を、油状物として得た。

Ｋ）グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミドの合成
化合物Ｊ（２５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（２５０ｍｇ）を加えた。

混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、５０／５０のｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１００％酢酸エチルの勾配の流れを使用して精製した。生成物（１５ｍｇ）を、油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６３（１Ｈ，ｄ）；７．３１−７．０５（８Ｈ，ｍ）；６．４２−６．３２（２Ｈ，ｍ）；５．５−５．２７（２Ｈ，ｍ）；４．５（２Ｈ，ｔ）；４．２５（２Ｈ，ｄ）；４．２３（２Ｈ，ｔ）；４．１４（１Ｈ，ｂｓ）；３．９３（１Ｈ，ｂｓ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７２−３．６１（１Ｈ，ｍ）；２．８５−２．５８（４Ｈ，ｍ）；２．４２−２．２（８Ｈ，ｍ）；１．９５−１．４５（９Ｈ，ｍ）；１．４３−１．２０（６Ｈ，ｍ）。

実施例４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルアミドの合成
（式１０５の化合物に対応）
Ｑ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−ヨードヘキシルアミド
６−ヨードヘキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の懸濁液に、化合物Ｆ）（３ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（２ｇ）を、油状物として得た。

Ｒ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルアミド
化合物Ｑ（２ｇ、２ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液を、４０℃の暗所で４時間撹拌した。沈澱したもの（銀塩）を濾過して除去し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．８８ｇ）を、油状物として得た。

Ｓ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルアミド
化合物Ｒ）（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（４００ｍｇ）を加えた。

混合物を室温で２０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ｎ−酢酸エチル／メタノールの１００／５の勾配の流れを使用して精製した。生成物（１５０ｍｇ）を、油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３１−７．１３（５Ｈ，ｍ）； ６．０２（１Ｈ，ｔ）；５．４６−５．３１（２Ｈ，ｍ）；４．４１（２Ｈ，ｔ）；４．１０（１Ｈ， ｍ）；３．９５（１Ｈ，ｂｓ）；３．６２（１Ｈ，ｍ）；３．４２（１Ｈ，ｂｓ）；３．３２（２Ｈ，ｍ）；２．８４−２．７４（２Ｈ，ｍ）；２．３８−１．３０（２５Ｈ，ｍ）。

実施例５
ホモ−フェニルアラニン（４−ニトロオキシ）ブチルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミドの合成
（式２３１の化合物に対応）
Ｌ）４−ブロモブタノール
テトラヒドロフラン（１２．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を、５−１０℃に冷却された反応器に窒素下で入れた。次いで臭化水素（７．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応媒体を４．５時間かけて５−１０℃で攪拌した。混合物を２２．５ｇの冷水で希釈し、そしてこの溶液のｐＨを、温度を５−１０℃に保ちながら２７．６５％の水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を添加することによってｐＨ＝５−７に調節した。次いで溶液をジクロロメタン（１３．２５ｇ）で２回抽出した。混合した有機相を２５％食塩水（７．５ｇ）で洗浄し、２７．６５％水酸化ナトリウムでｐＨ＝６−７に調節し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを蒸留して除去し、そして粗製の４−ブロモブタノール（１０．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、約７７％の収率で得た。

Ｍ）硝酸４−ブロモブチル
−５ないし５℃に冷却された反応器中で、発煙硝酸（８．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、９８％硫酸（１３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）中の溶液に、ゆっくりと加えた。次いで４−ブロモブタノール（１０．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして反応媒体を−５ないし５℃で２−５時間の間攪拌した。混合物を冷水（１１０ｇ）中に、温度を−５℃ないし３℃間に保ちながら注いだ。デカンテーション後、上部の水相をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、２７．６５％水酸化ナトリウムに添加によってｐＨ＝６−７に調節し、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを真空下で蒸留して除去し、そして粗製の硝酸４−ブロモブチル（１２．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、約９６％の収率で回収した。

Ｎ）ＢＯＣ−ホモフェニルアラニン４−（ニトロオキシ）ブチルエステル
ＢＯＣ−ホモフェニルアラニン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｍ）（８．４３ｇ、塩化メチレン中の２５重量／重量％、７．１６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．３６ｇ、８．９５．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．５９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤酢酸エチルで精製した。生成物（１ｇ）を得た。

Ｏ）ホモフェニルアラニン４−（ニトロオキシ）ブチルエステル塩酸塩
化合物Ｎ）（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌガスを、出発物質の消失（ＴＬＣ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８／２）まで加えた。溶液を減圧下で濃縮した。生成物をいずれかの更なる精製なしに使用した。

Ｐ）ホモフェニルアラニン（４−ニトロオキシ）ブチルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ^＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミド
化合物Ｏ（２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（２ｇ）を加えた。

混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンで処理し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤酢酸エチルで精製した。生成物（０．７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３１−７．１５（１０Ｈ，ｍ）；６．１７（１Ｈ，ｄ）；５．５０−５．３２（２Ｈ，ｍ）；４．６５（１Ｈ，ｍ）；４．４７（２Ｈ，ｔ）；４．２２−４．１０（３Ｈ，ｍ）；３．９４（１Ｈ，ｍ）；３．６５（１Ｈ，ｍ）；２．８９−２．６２（６Ｈ，ｍ）；２．４５−１．２５（２２Ｈ，ｍ）。

高張食塩水で誘発された一過性眼内圧力（ＩＯＰ）上昇におけるラタノプラストアミドのニトロ誘導体の効果
体重１．５−２ｋｇのオスのニュージーランド白ウサギを、この研究に使用した。ウサギを、２０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムを使用して麻酔し、そして０．１ｍＬの高張食塩水溶液（蒸留水中の５％）を両眼の前房に注射した。眼内圧力を、眼圧計（ＴＯＮＯ−ＰＥＮ（登録商標）ＸＬ−Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）を使用して、高張食塩水の注射前（基底）、そしてその後３０、６０、９０、１８０及び３００分に決定した。ベヒクル（ｐＨ６．７のリン酸緩衝食塩水中の０．５％Ｔｗｅｅｎ−８０；０．３％のＤＭＳＯ；０．２ｍｇ／ｍＬのＢＡＫ）、０．０３％のＸａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト眼科用溶液）又は０．０３％のラタノプロストアミドのニトロ誘導体（実施例４、化合物１０５）を、高張食塩水の注射の直後に注入した。個々の眼球を異なった治療グループに無作為に指定した。ベヒクル又は薬物は、結膜ポケットに直接注入した。

結果を表１に報告する。０．０３％の投与量における本発明の化合物は、同一投与量における参照化合物Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）と比較して、非常に有意なＩＯＰ低下効果を、試験した全ての時点で示した。更に、ラタノプロストアミドのニトロ誘導体は、処理後３０及び１８０分のベヒクルで処理されたグループと比較した場合、有意な反応を誘発した。

^＊Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）に対してｐ＜０．０５；スチューデントｔ検定
＃ベヒクルに対してｐ＜０．０５；スチューデントｔ検定。

Claims (23)

1. 以下の一般式（Ｉ）：
   Ｒ−Ｘ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−ＯＮＯ_２
   （Ｉ）
   ［式中、Ｒは、以下の式（ＩＩ）：
   

   

   ｛式中、
   以下の記号：
   

   

   は、単結合又は二重結合であり；
   Ｌは、以下の式：
   

   

   の基から選択される｝
   のプロスタグランジン残基であり；
   Ｘは、−ＮＲ^１−であり、ここにおいて、Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   ｍは、０又は１に等しい整数であり；
   Ｂは、式−ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＯ−のラジカルであり、ここにおいて、Ｒ^１’はＨであるか、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、以下の式：
   

   

   からなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
   Ｙは、以下の意味を有する二価のラジカルである：
   ａ）
   − ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_２０アルキレン、ここにおいて、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である；
   − シクロアルキレン環内への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、前記環は、側鎖Ｔ_１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ_１は、直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキルである；
   ｂ）以下の式：
   

   

   の基；
   ｃ）以下の式：
   

   

   ［式中、ｎは、０ないし２０の整数であり、そしてｎ^１は、１ないし２０の整数である］
   の基；
   ｄ）以下の式：
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
   Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
   ｎ^１は、上記で定義したとおりであり、そしてｎ^２は、０ないし２の整数である］
   の基；
   ｅ）以下の式：
   

   

   ［式中：
   Ｙ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
   Ｚ、ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２及びＸ_１は、上記で定義したとおりであり；
   但し：
   ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ_２基は、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合し；
   ｉｉ）ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
   ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
   ことを条件とする］の基；
   ｇ）以下の式：
   

   

   ［式中、Ｘ_２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ^３は、１ないし６の整数であり、Ｒ^２は、上記で定義したとおりである］の基；
   ｈ）以下の式：
   

   

   の基［式中：
   ｎ^４は、０ないし１０の整数であり；
   ｎ^５は、１ないし１０の整数であり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、同一であるか又は異なり、そしてＨ或いは直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   ここにおいて、−ＯＮＯ_２基は以下の式：
   

   

   ［式中、ｎ^５は、上記で定義したとおりである］
   の基に連結し；
   Ｙ^２は、窒素、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する複素環式の飽和、不飽和或いは芳香族の５又は６員の環であり、そして以下の式：
   

   

   の基から選択される］
   の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはその立体異性体。
2. Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｙ及びｍが請求項１において定義したとおりであり、そしてＢが、式−ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＯ−のラジカルであり、ここにおいて、Ｒ^１’は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはその立体異性体。
3. Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｂ及びｍが請求項１において定義したとおりであり、そしてＹが、以下の群から選択される意味を有する二価のラジカル：
   ａ）
   − ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキレン、ここにおいて、Ｔは、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である；
   − シクロアルキレン環内への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、この環は、側鎖Ｔ_１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ_１は、ＣＨ_３である；
   ｂ）以下の式：
   

   

   の基；
   ｃ）以下の式：
   

   

   ［式中、ｎは、０ないし５の整数であり、そしてｎ^１は、１ないし５の整数である］
   の基；
   ｄ）以下の式：
   

   

   ［式中：
   Ｘ_１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
   Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
   ｎ^１は、１ないし１０の整数であり、そしてｎ^２は、０ないし２の整数である］
   の基；
   ｅ）以下の式：
   

   

   ［式中：
   Ｙ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
   Ｚ、ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２及びＸ_１は、上記で定義したとおりであり；
   但し：
   ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ_２基は、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合し；
   ｉｉ）Ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
   ｉｉｉ）Ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
   ことを条件とする］の基；
   ｇ）以下の式：
   

   

   ［式中、Ｘ_２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ^３は、１ないし４の整数であり、Ｒ^２は、上記で定義したとおりである］の基；
   ｈ）以下の式：
   

   

   ［式中：
   ｎ^４は、０ないし３の整数であり；
   ｎ^５は、１ないし３の整数であり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、Ｈであり；
   ここにおいて、−ＯＮＯ_２基は以下の式：
   

   

   ［式中、ｎ^５は、上記で定義したとおりである］の基に連結し；
   Ｙ^２は、以下の式：
   

   

   の基から選択される］
   である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはその立体異性体。
4. Ｒが、トラボプラスト又はウノプロストン或いはクロプロステノールの残基である、請求項１−３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒが、ラタノプロストの残基である、請求項１−３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
6. Ｙが、以下の意味を有する二価のラジカル：
   ｂ）以下の式：
   

   

   ［式中、ｎは、０又は１であり、そしてｎ^１は、１である］の基；
   ｄ）以下の式：
   

   

   ［式中：
   Ｘ_１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
   Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−であり；
   ｎ^１は、１ないし５の整数であり、そしてｎ^２は、０ないし２の整数である］の基；
   ｅ）以下の式：
   

   

   ［式中：
   Ｙ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
   Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
   ｎ^１は、１ないし５の整数であり；
   ｎ^２、Ｒ^２及びＸ_１は、上記で定義したとおりであり；
   但し：
   ｉ）Ｙが、ｂ）、ｄ）及び−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ_２基は、−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合し；
   ｉｉ）ｙが、ｂ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
   ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
   ことを条件とする］の基；
   ｇ）以下の式：
   

   

   ［式中、Ｘ_２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ^３は、１であり、Ｒ^２は、水素である］
   の基；
   ｈ）以下の式の基：
   

   

   ［式中：
   ｎ^４は、２又は３であり；
   ｎ^５は、２又は３であり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、Ｈであり；
   ここにおいて、−ＯＮＯ_２基は以下の式の基に連結し：
   

   

   ｛式中、ｎ^５は、上記で定義したとおりである｝；
   Ｙ^２は、以下の式の基から選択される：
   

   

   である、請求項１−５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
7. Ｘが、−ＮＲ^１−であり、そしてＲ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
8. Ｙが、−ＯＮＯ_２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキレンである、請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
9. Ｘが、−ＮＲ^１−であり、ここにおいて、Ｒ^１がＨであり、そしてｍが１である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
10. Ｙが、−ＯＮＯ_２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキレンである、請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
11. Ｘが、−ＮＲ^１−であり、ここにおいて、Ｒ^１がＨであり、ｍが０である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
12. Ｙが、−ＯＮＯ_２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ_４−Ｃ_１０アルキレンである、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
13. 以下の式：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
14. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって：
    ａ．１）以下の式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、
    Ｌは、請求項１において定義したとおりであり；Ｐは、Ｈ又はヒドロキシルの保護基であり、Ｗは、−ＯＨ、Ｃｌ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、ここにおいて、Ｒ_１は、直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキルである］
    の化合物を、以下の式（ＩＶ）：
    ＨＲ^１Ｎ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−Ｑ （ＩＶ）
    ［式中、Ｒ^１、Ｙ、Ｂ及びｍは、請求項１において定義したとおりであり、Ｑは、−ＯＮＯ_２又はＺ_１であり、ここにおいて、Ｚ_１は：
    塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル
    からなる群から選択される］
    の化合物と反応させ；そして
    ｂ）ＱがＺ_１である場合、工程ａ）において得られた化合物を、硝酸塩の供給源との反応によって対応するニトロオキシ誘導体に転換し；そして
    ｃ）工程ａ）又はｂ）において得られた化合物を、所望により脱保護してもよい；
    ことを含んでなる、前記方法。
15. 医薬として使用するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
16. 緑内障及び高眼圧症を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
17. 医薬的に受容可能な担体及び医薬的に有効な量の、請求項１−１３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は塩或いはその立体異性体を含んでなる医薬組成物。
18. 局所投与のために適した形態の、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 緑内障及び高眼圧症の治療のための、請求項１７−１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
20. 一般式（Ｉ）の化合物が、眼科的に受容可能なベヒクル中の溶液、懸濁液又は乳液として投与される、請求項１７−１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
21. 緑内障及び高眼圧症を治療するための方法であって、眼内圧を減少するために有効な量の請求項１７−２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を、眼圧を減少し、そして前記圧力を減少したレベルに維持するために眼と接触させることからなる、前記方法。
22. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び（ｉ）ベータ遮断剤又は（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤或いは（ｉｉｉ）アドレナリン作動薬又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含んでなる医薬組成物。
23. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びチモロール又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含んでなる医薬組成物。