NL1032046C2 - Prostaglandinederivaten. - Google Patents

Prostaglandinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1032046C2
NL1032046C2 NL1032046A NL1032046A NL1032046C2 NL 1032046 C2 NL1032046 C2 NL 1032046C2 NL 1032046 A NL1032046 A NL 1032046A NL 1032046 A NL1032046 A NL 1032046A NL 1032046 C2 NL1032046 C2 NL 1032046C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ome
ono
compound
ch2ono2
group
Prior art date
Application number
NL1032046A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1032046A1 (nl
Inventor
Francesca Benedini
Ennio Ongini
Valerio Chiroli
Wesley Kuan Mung Chong
Achim Krauss
Michael Ross Niesman
Original Assignee
Pfizer
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer, Nicox Sa filed Critical Pfizer
Publication of NL1032046A1 publication Critical patent/NL1032046A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1032046C2 publication Critical patent/NL1032046C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

PROSTAGLANDINEDERIVATEN
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe prostaglandinederivaten. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nitrooxyderivaten van prostaglandineamiden, farmaceutische preparaten die deze 5 bevatten en hun gebruik als geneesmiddelen voor het behandelen van glaucoom en oculaire hypertensie.
Glaucoom is schade aan de gezichtszenuw vaak geassocieerd met verhoogde intraoculaire druk (Increased Intraocular Pressure; ΙΟΡ), die tot progressief, irreversibel 10 verlies van gezichtsvermogen leidt.
Bijna 3 miljoen mensen in de Verenigde Staten en 14 miljoen mensen in de gehele wereld hebben glaucoom; dit is in de wereld de derde voornaamste oorzaak van blindheid.
Glaucoom treedt op wanneer een onbalans tussen de 15 productie en de af voer van vloeistof in het oog (kamerwa-ter) de oogdruk tot ongezonde niveaus doet toenemen.
Het is bekend dat een verhoogde IOP voor ten minste een deel kan worden bestreden door het toedienen van geneesmiddelen die de productie van kamerwater in het oog 20 verminderen of de afvoer van vloeistof vergroten, zoals β-blokkers, α-agonisten, cholinerge middelen, koolzuuranhy-draseremmers of prostagandineanaloga.
Verscheidene bijwerkingen worden geassocieerd met de doorgaans gebruikte geneesmiddelen voor het behandelen van 25 glaucoom.
1032046 2
Topische β-blokkers vertonen ernstige pulmonale bijwerkingen, depressie, vermoeidheid, verwardheid, impotentie, haaruitval, hartinsufficiëntie en bradycardie.
Topische α-agonisten vertonen een tamelijk vaak voor-5 komen van allergische of toxische reacties; topische cho-linerge middelen (miotica) kunnen visuele bijwerkingen veroorzaken.
De bijwerkingen geassocieerd met orale remmers van koolzuuranhydrase omvatten vermoeidheid, anorexia, depres-10 sie, paresthesieën en afwijkingen van elektrolyten in het serum (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, zeventiende editie, M.H. Beers en R. Berkow, redacteuren, sec.8, hoofdstuk 100).
Ten slotte kunnen de topische prostaglandineanaloga 15 (bimatoprost, latanoprost, travoprost en unoproston) die bij de behandeling van glaucoom worden gebruikt, oculaire bijwerkingen voortbrengen, zoals een verhoogde pigmentatie van de iris, irritatie van de ogen, conjunctivale hypere-mie, iritis, uveitis en maculair oedeem (Martindale, drie-20 endertigste editie, blz. 1445).
In Amerikaans octrooischrift 3.922.293 worden mono-carboxyacylaten van prostaglandinen van het F-type, alsmede hun 15p-isomeren, op de C-9-positie, en werkwijzen voor het bereiden ervan beschreven; in Amerikaans octrooi-25 schrift 6.417.228 worden 13-azaprostaglandinen met functionele agonistische activiteit op de PGF2a~receptor en hun gebruik bij het behandelen van glaucoom en oculaire hyper-tensie beschreven.
In WO 90/02553 wordt het gebruik van prostaglandine-30 derivaten van PGA, PGB, PGE en PGF, waarin de omegaketen een ringstructuur bevat, voor de behandeling van glaucoom of oculaire hypertensie beschreven.
In WO 00/51978 worden nieuwe genitroseerde en/of ge-nitrosyleerde prostaglandinen, in het bijzonder nieuwe de-35 rivaten van PGEi, nieuwe preparaten en hun gebruik voor het behandelen van seksuele disfuncties beschreven.
I w * 3
In Amerikaans octrooischrift 5.625.083 worden dini-troglycerolesters van prostaglandinen die kunnen worden gebruikt als vaatverwijders, antihypertensieve cardiovasculaire middelen of bronchodilatatoren beschreven.
5 In Amerikaans octrooischrift 6.211.233 worden verbin dingen met de algemene formule A-X1-NO2, waarin A een pros-taglandinerest bevat, in het bijzonder PGEi, en Xi een tweewaardige verbindingsbrug is, en hun gebruik voor het behandelen van impotentie beschreven.
10 In WO 2005/049558 worden preparaten omvattende een amide, dat verwant is aan een prostaglandine, en een amine gekozen uit de groep bestaande uit epinefrine, dopamine, diacetyldopamine en serotonine en hun gebruik voor het behandelen van glaucoom beschreven.
15 Het is een oogmerk van de onderhavige uitvinding om te voorzien in nieuwe derivaten van prostaglandinen die niet alleen in staat zijn tot het elimineren of ten minste verminderen van de bijwerkingen waarmee deze verbindingen gepaard gaan, maar ook een verbeterde farmacologische aci-20 tiviteit bezitten. Tot onze verrassing is ontdekt dat ni-troderivaten van prostaglandineamiden een aanzienlijk beter totaalprofiel hebben wanneer men deze vergelijkt met de oorspronkelijke prostaglandinen, zowel in termen van bredere farmacologische activiteit, verbeterde verdraag-25 baarheid en de langdurig werkzame hypotensieve activiteit.
Met name heeft men ingezien dat nitroderivaten van prosta glandinen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt voor het behandelen van glaucoom en oculaire hyper-tensie. De verbindingen van de onderhavige uitvinding wor-30 den geïndiceerd voor de verlaging van de intraoculaire druk bij patiënten met open-hoekglaucoom of met chronisch gesloten-hoekglaucoom die perifere iridotomie of irido-plastie door middel van een laser ondergingen.
Een doel van de onderhavige uitvinding zijn derhalve 35 nitroderivaten van prostaglandineamiden met de algemene formule (I) en farmaceutisch aanvaardbare zouten of ste-reo-isomeren daarvan . · 4 R-X- (B) m-Y-0N02 (I) 5 waarin R de prostaglandinerest met de formule (II) is: HO ^__^ O(H) (II) 10 waarin het symbool --- staat voor een enkele binding of dubbele binding, L wordt gekozen uit de volgende groepen: 15 /*3 -ch2-\J — o-(j
P
—(oy-cH, — o^(J> .
X -NR1- is, waarin R1 = H of Ci-C6 alkyl, m een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is, 20 B een groep met de formule -CH(R1')COO- is, waarin R1' H, rechte of vertakte Ci-Cio-alkyleen is, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer van de substituenten gekozen uit de groep bestaande uit: -OH, -COOH, -CONH2, -NH2, -SH, -SCH3, 25 I 1 5 <x <x (y H 2 Η H \-NH f 9 999 &
HO
5 Y een tweewaardige groep is met de volgende betekenis: a) rechte of vertakte Ci-C2o alkyleen, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer van de substituenten gekozen uit de groep bestaande uit: halogeenatomen, 10 hydroxy, -ONO2 of T, waarin T -0C (0) (C1-C10 alkyl)-0N02 of -0(C!-Cio alkyl)-ONO2 is, cycloalkeen met 5 tot 7 koolstofatomen in een cyclo-alkyleenring, waarbij de ring eventueel gesubstitueerd is met de zij ketens Ti, waarin Ti een rechte of 15 vertakte C1-C10 alkyl is, b) C) 1
(CH^ COOH
waarin n een geheel getal van 0 tot 20 is en n1 een geheel getal van 1 tot 20 is, % -O-'— ^ (OR2)n2 waarin 5 Xi = -OCO- of -COO- en R2 H of CH3 is, Z —(CH2) n1— of de hierboven onder b) gedefinieerde tweewaardige groep is, n1 de hierboven gegeven betekenis heeft en n2 een geheel getal van 0 tot 2 is, 10 e) -Qhy,-*.-=- (OR2)n> waarin: 15 Y1 -CH2-CH2-(CH2)n2- Of -CH=CH-(CH2)n2- is, Z, n1, n2, R2 en Xx de hierboven gegeven betekenis hebben, met dien verstande, dat: i) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b)-e) genoemde tweewaardige groepen, dan de eindstandige 20 -0N02-groep gebonden is aan -(0Η2)ηχ, ii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b) of c) genoemde tweewaardige groepen en n = 0, dan m = 1, iii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder d) of e) 25 genoemde tweewaardige groepen, dan m = 1, —(CH-CH,-X,)-rCH-CHr” l "l / 9) t * 7 Γ P2 -(CH,-CH-X,)TCH,-CH — ί ί η ί waarin X2 -O- of -S- is, n3 een geheel getal van 1 tot 6 is en R2 de hierboven gegeven betekenis heeft, 5 h) R4 ψ
I I
—[C]—Y>—[C] — R6 R7 waarin: 10 n4 een geheel getal van 0 tot 10 is, n5 een geheel getal van 1 tot 10 is, R4, R5, R6, R7 hetzelfde of verschillend zijn en H of rechte of vertakte Ci-C4 alkyl zijn, waarbij de -0N02-groep gebonden is aan 15 —[C] I "5 waarin n5 de hierboven gegeven betekenis heeft, Y2 een heterocyclische verzadigde, onverzadigde of aroma-20 tische 5- of 6-ledige ring met één of meer heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof of zwavel is en wordt gekozen uit H Jj Ό- r r r f , 1 (Yl) (Y2) (Y3) (Y4) (Y5) o o -o- -o- ^ t I t f ' (Y6) (Y7) (Y8) (Y9) (Y10)
Q
Η Η I
9 9 f (Yll) (Y12) (Y13) 5
Bij voorkeur is R1' H of Ci-Cö alkyl.
Voorkeursverbindingen met de formule (I) zijn die waarin R, L, X, B en m de hierboven gegeven betekenis hebben en Y een tweewaardige groep met de volgende betekenis 10 is.
a)
rechte of vertakte Ci-Cio alkyleen die eventueel gesubstitueerd is met één of meer van de substi-tuenten gekozen uit de groep bestaande uit: halo-15 geenatomen, hydroxy, -0N02 of T, waarin T
-0C(0) (Ci-Cio alkyl )-0N02 of -O(Ci-Ci0 alkyl)-0N02 is, cycloalkyleen met 5 tot en met 7 koolstofatomen in de cycloalkeenring, waarbij de ring eventueel ge-20 substitueerd is met de zij ketens Ti, waarbij Ti CH3 is, b) J>CH^ —(oyf 25 ft · j 9 c) jQ^- —(CHJT^cooh waarin n een geheel getal van 0 tot 5 is en n1 een geheel 5 getal van 1 tot 5 is, -Q-r - (OR2)nz 10 waarin:
Xi = -0C0- of -COO- en R2 H of CH3 is, Z - (CH2) n1— of de hierboven onder b) gedefinieerde tweewaardige groep is, n1 een geheel getal van 1 tot 10 is en n2 een geheel 15 getal van 0 tot 2 is, e) - (ORV 1 2 3 4 5 6 waarin: 2 Y1 -CH2-CH2- of -CH=CH-(CH2)n2 is, 3 Z, n1, n2, R2 en Xi de hierboven gegeven betekenis heb 4 ben, 5 met dien verstande, dat: 6 i) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b)-e) ge noemde tweewaardige groepen, dan de eindstandige -0N02~groep gebonden is aan -(CH2)nS ii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b) of c) genoemde tweewaardige groepen en n=0, dan m=l, • * 10 iii) wanneer Y wordt gekozen uit de d) of e) genoemde tweewaardige groepen, dan m = 1, g) -(CH-CH7-X7)-t—CH-CH;— t l 9 f F2 -(CHj-CH-Xj)^-CH2-CH— waarin X2 -O- of -S- is, n3 een geheel getal van 1 tot 4 is en R2 de hierboven gegeven betekenis heeft, 10 h) R4 R5 —[C]—Y^—[C] — R6 R7 waarin: 15 n4 een geheel getal van 0 tot 3 is, n5 een geheel getal van 1 tot 3 is, R4, R5, R6, R7 H zijn, waarbij de -0N02~groep gebonden is aan —[C] 5 I n waarin n5 de hierboven gegeven betekenis heeft, Y2 wordt gekozen uit 20 11 1 · -Ο- Ό~ Φ Ο- f 9 9 / (Υ1) (Υ2) (Υ4) (Υ5) ο 9" / · (Υ6) (Υ13) 5
De term "C1-C20 alkyleen" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op vertakte of rechte C1-C20 koolwaterstof met bij voorkeur 1 tot 10 koolstofatomen zoals methyleen, propyleen, isopropyleen, n-butyleen, pentyleen, n-hexyleen en 10 dergelijke.
De term "C1-C10 alkyl" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op vertakte of rechte alkylgroepen met 1 tot 10 koolstofatomen, waaronder methyl, ethyl, n-propyl, isopro-I pyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, octyl en 15 dergelijke.
De term "cycloalkyleen" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op een ring met 5 tot en met 7 koolstofatomen, waaronder, maar niet beperkt tot, cyclopentyleen, cyclo-hexyleen eventueel gesubstitueerd met zij ketens zoals 20 rechte of vertakte (C1-C10) alkyl en bij voorkeur CH3.
De term "heterocyclisch" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op een verzadigde, onverzadigde of aromatische 5- of 6-ledige ring met één of meer heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, zoals bijvoorbeeld pyri-25 dine, pyrazine, pyrimidine, pyrrolidine, morfoline, imida-zool en dergelijke.
Voorkeursverbindingen met de formule (I) zijn die waarin • * 12 de prostaglandinerest R wordt gekozen uit de groep bestaande uit resten van: latanoprost, travoprost, uno- proston of cloprostenol, bij voorkeur is R de rest van latanoprost .
5 Betekenissen van Y die de meeste voorkeur hebben, zijn: b) —(CH2)f v 10 waarin n 0 of 1 is en η1 1 is, -O-*·-- ^ (OR2)n2 15 waarin:
Xi = -OCO- of -COO- en R2 H of CH3 is, Z - (CH2) m1- is, n1 een geheel getal van 1 tot 5 is en n2 de hierboven gegeven betekenis heeft, 20 e) (OR2)„2 waarin: 25 Y -CH2-CH2-(CH2)n2- of -CH=CH-(CH2)n2- is, 2 —(CH2) n1— of de hierboven onder b) gedefinieerde tweewaardige groep is, n1 een geheel getal van 1 tot 5 is, 2 2 n , R en Xi de hierboven gegeven betekenis hebben, 30 13 t < g) -(CH-CH,-X2)t-CH-CH7— l l waarin X2 -O- of -S- is, η3 1 is, R2 waterstof is, 5 h) R4 R5 — ' γ,—[C] — R6 R7 waarin: 10 n4 2 of 3 is, n5 2 of 3 is, R4, R5, R6, R7 H zijn, waarin de -0N02-groep gebonden is aan ~[C] 5 I n5 15 waarin n5 de hierboven gegeven betekenis heeft, Y2 wordt gekozen uit 6 o- » i . 1 , (Y4) (Y13)
Wanneer X -NR1- is en R1 C1-C6 alkyl is, is Y bij voorkeur rechte of vertakte C2-C6 alkyleen die eventueel gesub-25 stitueerd is met -0N02.
' -- — i I ' 14
J
Wanneer X -NR1- is en R1 H is en m 1 is, is Y bij voorkeur rechte of vertakte C2-C6 alkyleen die eventueel gesubstitueerd is met -ONO2.
Wanneer X -NR1- is en R1 H is en m 0 is, is Y bij 5 voorkeur rechte of vertakte C4-C10 alkyleen die eventueel gesubstitueerd is met -ONO2.
De volgende zijn voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding: 10 (1) (2)
H° ^.ONO, h° ^ B i JOL
(3) (4) O ^^.CHjONOj
O CHjONOj O
Ηθ H0 15 (5) (6) v_-amY" (/] 8 I o 1 ch2ono2
HO >W^Si^"'N) nö lH
OH, °H^\ (7) (8) f i 15 ! j H\ ° X-L^^ ° CHjONOj *X H° Xj, I (9) (10) HO Η I (I ^N^CHjONO, V i'Nrs/V'VNsAA Ho Η Γ ff /Ύ J v^-^chjono2 1 H° OH 1 HO I |
fi|) °H JL
(11) (12) HO Hl? £^ρταης) H° °Hy CH2°n°2 (13) HO Hl? V^>o>'v^ï=i^N^^Nv^^ HO Hl? CH3ONOj
CL o XI
HCD^^^'l ^CH20N02 vX^v^. O XJ
êHl H<5 (14) (15) HÖ °hjX h'ono* I 10 (16)
I ÖH 1 H<5 g I
0Ho I (17) (18) i j j ( · 16 0 0Me
HO 2 I
OH, (19) o HO ^ h jj^ rr^O^OHO, >^v^\ 0 0Me
HO = I
OH 1.
(20) HO ^ ^jj nQ—0N°,
HO I I
OH, (21) HO ^ ° ^'Nv^s^,ON02
HO = I
OH, (22) >T-_~viXprlwv^' ° OMe
HO I I
OH, 10 (23) 17 * (I o ' OMe HO oh}.
(24)
ho II
OH,
ho oh^L
5 (26)
HO
(27)
HO H HO H
-4¾ CF, CF, 10 (28) (29) 18 Η0. Η HÖ* = 9
OH JL
(30) £^^α0ιΤΗ'0Ν0' HO I 9 "ά., (31) CHjONOj ^^v^yhJLoJÓ ho i 9 OH ± <X.
(32) 0 CH2ONOj HO I 9 OH 1 a, (33) r, ^x^CH.ONO, HO H j? X j "tX.
10 (34) 19 CH2ONOj ° CH- ! (36) Η° ^ ΗΟ Η Π }___f.'"'>"''-=-'/~'^ v'N's^li55/XH2ONOj
( 1 ο ch2ono2 / J, H
,"' ^ "' ^„, 5 (37) (38) ^^ch2ono2 Η\ (39) ΗΟ = ? CH20N02 ók„, 10 (40) 20 HO Η 5
HjON O j HO I |
OH JL
<tK
(41) HO> % ^0NOj
OH jL
a„, (42) HO H fl ^C^r'r-'np hS Jh 1 ™2ono2 a„, (43)
Icrr^xi ^^ch2ono2
HO = I
OH JL
(44) HO H^Jj^ ^^^2ON02
OH JL
Os, 10 (45) 21 0 0Me HO I ?
OH JL
6...
(46) o
Xxl—r hS i ?
oh JL
a...
(47)
HO
hP^T'? ά.
5 CFs (48) HO NVs/vs CX^v^ 0 O^^v^ono, HO £ ? a ^ CF, (49) V—Y U.j/—-' V^S^\ 0 0Me
HO
ÓJ
10 (50) 22 * \ I O 1 OMe ^ r^v»o ° ‘ *£.
HO = ? Ók„ 5 CFj (53) i^>^s^xono2 ^^cr- ‘ li.
(54) HO H ^|Q ^ "^Ól’ 10 (55) (56)
, I
23 HO ono
OH X
αα (57) Ο ,/^Η,ΟΝΟ, h\ HO I 9 6.
(58) CHjONOj
J.0JU
HO I ?
OH JL
O·.
(59)
H^.,-—^/JvCP
O CHjONOj HO 1 9
OH X
X.
(60) HO^^Y?
OH JL
^c, 10 (61) > · 24 CHjON02 HO HM jfj
Cl (62) 0 CHjON02 HO 1 ?
"ÓL
Cl (63) HO H 5 <^ccr^ ΠΟ 5? CHjONOj
s <X
(64) HO H fi
VvN^ 0 ^ch2ono2 HO i ?
XI
(65) H° o Λ
Cl 10 (66) HO H 8 HO *H ? CH20N02
Ok, (67) 25 k * HO H jf ° ^''ΧΗ,ΟΝΟ, HO = ?
OH JL
<X
(68) HO ^ "Ól (69) V^v^v 0 0Me HO = ?
OH X
&.
(70) o OMe HO ^1^9 ”Ók X'^ Cl (71) HO H ^N^^ONO, HO^^V^? 1° (72) no χ » * 26 0 k^N\^v^ONo2 HO = 9
"ÓL
^ Cl (73) V-^S^N. 0 0Me ho § ? OH 1
X
(74) V-Jv^ O ' OMe HO S 9
OH JL
<X
HO^^Y^?
At, (76) ho n^a jQp^r^^
OH JL
<X
10 (77) » * 27 HO Η I 2 v Cl (78)
HO s^^/\/\^/Nvv/sv/\ HO H 0NQ
O O
(79) (80) 5 0 (81) H° ^~Y^~ ^ (82) ch2ono2 HO H Ij ij
HO IF
O
10 (83) \_J O CHjONOj HO JT ^
O
(84) ^.ch2ono2
HO
(85) I * i 28 CHjONOj ----γΒ^Λ,-0
HO
(86) \^>L O ' CH2ONOj HO ïï
O
(87)
HO H
HO Π CH.ONO, S O 2 (88)
HO H J
örrTY^"Ία CHjONOj 0 (89) ho o ^J^0N°2 10 (90) H° N^X.
HO T CH,ONO, O 2 2 (91) HO ^ ^Ï!ï^S'CH20N02
HO O
(92) I · 29 u. Q CH-ONO, HO *
H0 O
(93) \i O OMe
H0 O
(94) O I OMe 5 H° o (95) H° _.uO^ 0 (96)
HO
HO IÏ
O
10 (97) O OMe
H0 O
(98) » * 30 ΐοΧ^Χο"^ΟΝΟ' \^L O ' OMe HO ΙΓ
O
(99)
HO H
o (100) 5 H° 0 (101) ho (102) HO v^^Sv^Y^'yV%/\ HO = | OH, 10 (105)
HO H
Λ^''''''^=/"ν^^^Νντ/νΟΝο2
HO
(106) 1 * ί 31 H° ^ Λ Λ Η I HO Η '^ΟΝΟ, ^^^=^^ΝγΝγ^οΝ02 ° ^ονο2
HO lu I HO = I
OH\s^ 0H^k^ ί107) (108) 0 0Me h(5 =| oh0 (109) o » ^ _ a S iT^0^0”' 0 OMe HO I ] OH, (110) O OMe
h(5 i I
oh jl (111) 0 0Me
HO = I
OH, 10 (112) J * 32 o
no η i XX^x°'~XX
—^"CHjONOj (I O OMe H° (113) o
o (i^V^^o^ri^i ho H JJ J| J [I I
^^CHjONOj O ' OMe HO δΗ Jl (114) O ~—0N°! H\,^^yJtoJ^r (I O OMe
HO OH
5 (115) o —0N°! \^γ«Λν (I O ‘ OMe H° §H'l (116)
HO H HO H
10 (119) (120) I · 33
HO Η I HO H
0 0 ^ONOj (121) (122) ¢( 0 OMe J ' “Λ-, (123) /yvi o^ONO’ V-wAv^ V^N^o 0
HO = I
"a, 5 or3 (124) \l^ O OMe " '‘i.
(125) < * 34 i η * % _ κ fi CH2°n°2 ΟΜβ HÖ I ?
OH JL
Ö^CF3 (126) >>1 0 οΜβ ho I ? ά,„ (127) >Ύ~^ρατΛ°Χχ.
V^i Ο I OMe HO I ? “ά„ 5 CF» (128)
hV,^^ysJIo^J
\___l 0 OMe HÓ Ξ ? ~ά„ (129) « · 35 \ I O * OMe J 'Vi., (130)
HO H HO H
(133) (134)
HO Η I HO H
/^^ο'''ν^=/^ΝΝ^νγ'Ν%^^0Ν02 )^s''''V^==^>s^V^NnY^V0N02
\ 1 . O \ J O L
KV\/S ono2 / kó, ^ (135) (136) \ o OMe (137) \^l 0 * OMe 10 (138) I Φ 36
,, °V
C I O OMe " 'ιά.
(139) \ I o' OMe r^Nr^o
HO Ξ I
0l„ (140) h\ ,^^Y«Jt0Jp^°^CLCH!ON0! 0 OMe (141) %,-^^^»Yxo^X^Ji'0^0.CHiONO! (I O ' OMe HO = ?
OH JL
<x (142) j 37 4 ψ o rsS^V^5s^o'^^-'ON°! <1 O OMe HÖ i ?
OH JL
<X
(143) O OMe h^ - ?
OH JL
a„ (144)
HO H% N
(147) (148) HO H<* ^ ^ (149) (150) V— \^i O OMe
H0 O
10 (151) o ---'°N°2
%^^Vy^V
\^1 O I OMe
H0 O
(152) 38 4 * \. ], O OMe (153) o |^Y^^'oxC^CHJONO! ( O ^ OMe
H^ O
(154) (I O OMe
HO T
5 0 (155) \ O OMe
H° O
(156) V-^fWr <I O OMe H° 10 (157) (I o ' OMe H° (158) 4 39 HCLλ-^vOO ». __ η in AY II 'N^li^ï^V'CH2ON02 0 CHjONOj 8 ”' ^ (159) (160) ^^ch2ono2
•v^^JkXX
XI
(161) T ,-^^γίΟζ) ». .,^^vsjQlchono O CHj0NO2 /J] 8 2 2
ΠΟ jf HO
5 O o (162) (163) ^s^ch2°N°2
HO H f T
HO
(164)
HO, v>^—/SlV^Y'NsvZX -^\^»^,ONO H° XX^s^ONO
H^ 5 | H<§ 1 | θΗ 0H [^J] 10 (165) (166) HO Η Π HO Η Π ^/'ve^V^N'vA0^v^ON°! H(S = ? HO I 9 &, A, (167) (168) 40 "V JL0^^o»o, " "Ól. "' "ά, (169) (170) HO Π H(? Π
O O
(171) (172) HO HM HO H Ij
V ^'-ν=^^γΝ^ο^'ΟΝ°2 ^"-^^^γΝγ^ο^^ΟΝ°2 \J O \l o I
HO I I HO ê J
0H OH
5 (173) (174)
Hq H 2 ho H 1
<1 O (I O I
HO i | HO I I
θΗ 0H
(175) (176)
HO H ff I HO H ff I
νγ^=Χν,^ν^Ν>Α.0Λ^ΟΝ02 \^1 0 \J. O '
HO i I HO I I
θΗ Γ^Ι 0H |^JJ
10 (177) (178) ’\^Κ^^γ8ΝΛ0^γ°'«, ^»^-^γΙΙγΐο^γ»0, Ηδ "°^^ζΐ (179) (180) 41
" X ' X
(181) (182) ^Χ 'Τ£ I (183) (184) HO Ë ? HO = ?
OH X^ OH JL
5 ^CF, ^Xf, (185) (186) HO H ff 0 V /\=/\YvNvsn/V'ON°! H° Η Π T T ^Υ^=^^γΝγ^0^γ0Ν°2 " ^ ^ J ' Lói.
d87) (188)
H0 êHr^S H0 OH
X ÓLC, 10 (189) (190)
H° N^X H° ONO
h'P^T^? a„ &a (!91) (192) 1 * 42 (193) (194) HO Η Π H0 Η Π v ^^^^γΝ^ο^γΟΝΟζ ^''--==^^γΝγΛο^γΟΝθ2 HO = ? HO = ?
OH JL OH X
dc, <x.
(195) (196) HO Π HO Π 5 ο o (197) (198)
0 O
(199) (200) HO Π HO Π
O O
10 (201) (202) Η^ο^ΐ3^'°^ΟΝθ! ο H0 ο (203) (204)
HO I HO I
tc-.— 1 (205) (206) 1 * 43 <Γ7 ^ HO ^ ” *·Λ 9^ZL·, kAc. HO g (207) (208)
HO I HO I
H° H°' ^[X
5 (209) (210)
HO I HO I
4 " **1 4 ' ‘il (211) (212)
H0. N Η° N ONO
(213) (214)
HO I HO I
L/WN^Nv^ON02 ^«^Υνν^°νο· ho iA/w h<5' (215) (216) i 44
HO ___ ^^“S^ONO
HO 5 | / 0HJ\ \h
Cl HN=< ^ NH? (217)
H° X\^S/ONO
° CONHj HO
(218) HO Η j? V /ν==/\/Ν|^Νγ^0Α/νΟΝ02 HO OH^l (219)
HO ^ ONO
° XOOH
HO °H(Cl (220)
HO ^ |j xs^xv^ONO
)—V-'-n^xv ° »h HO gH J) 1 (221) j 1 * j ; 45 HO H j|
HO ^Vk C00H
(222)
HO HU
vW 0 s H0 =H 1 CONHj (223) HO ^ (224)
HO ONO
H0 ÖH i.
(225) HO ^ H ono
0 ^0H
H0 OH 1
O
(226) • · 46 ΗΟ Η j|
HO 5 I L
οηΛ I
vJ NHj (227) Η° Η Η
VWs 0 S
HO = 1 s oh JL a\ (228) HO H j?
0 '^OH
HO =1 OH, (229) HO H J? °
°H 1 ^\>H
(230) HO H j? 1 (231) 47 ί /^==/\^^nvXo^V/^x,ono2 V^N ° V)
I MO δΗ 1 H
(232) ° Sö H0 ênl Lnh (233) o HV —^ono2 V^vn 5 (234)
Zoals hierboven genoemd omvat de onderhavige uitvinding ook de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de ver-10 bindingen met de formule (I) en stereo-isomeren daarvan.
Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn die met anorganische basen, zoals natrium-, kalium-, calcium- en aluminiumhydroxiden, of met organische basen, zoals lysine, arginine, triethylamine, dibenzylamine, pi-15 peridine en andere aanvaardbare organische aminen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen, wanneer deze in het molecuul één stikstofatoom bevatten dat een zout kan vormen, worden omgezet in de overeenkomstige zouten door middel van reactie in een orga-20 nisch oplosmiddel zoals acetonitril, tetrahydrofuran, met de overeenkomstige organische of anorganische zuren.
Voorbeelden van organische zuren zijn: oxaalzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, barnsteenzuur en citroenzuur. Voorbeelden van anorganische zuren zijn: waterstofchlori- 48 de, salpeterzuur, zwavelzuur en fosforzuur. Zouten met salpeterzuur hebben de voorkeur.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding die één of meer asymmetrische koolstofatomen hebben, kunnen be-5 staan als optisch zuivere enantiomeren, zuivere diastereo-meren, mengsels van enantiomeren, mengsels van diastereo-meren, enantiomere racemische mengsels, racematen of mengsels van racematen. Binnen de beschermingsornvang van de onderhavige uitvinding vallen ook alle mogelijke isomeren, 10 stereo-isomeren en hun mengsels van de verbindingen met de formule (I), waaronder mengsels die met een bepaalde iso-meer zijn verrijkt.
Zoals hierboven genoemd zijn oogmerken van de onderhavige uitvinding ook farmaceutische preparaten die ten 15 minste één verbinding van de onderhavige uitvinding met de formule (I) bevatten, alsmede niet-toxische adjuvantia en/of dragers die doorgaans in het farmaceutische vakgebied worden gebruikt.
De voorkeursroute van toediening is de topische.
20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend als oplossingen, suspensies of emulsies (dispersies) in een oftalmisch aanvaarbaar vehiculum. De term "oftalmisch aanvaardbaar vehiculum" betekent als hierin gebruikt een stof of combinatie van stoffen die 25 niet-reactief is met de verbindingen en geschikt is voor toediening aan de patiënt.
De voorkeur hebben waterige vehicula die geschikt zijn voor topische toediening aan de ogen van de patiënt.
Andere bestanddelen die wenselijk kunnen zijn voor 30 gebruik in de oftalmische preparaten van de onderhavige uitvinding omvatten antimicrobiële middelen, conserveermiddelen, co-oplosmiddelen, oppervlakactieve stoffen en middelen die de viscositeit verhogen.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 35 werkwijze voor het behandelen van glaucoom of oculaire hy-pertensie, waarbij de werkwijze bestaat uit het in contact brengen met het oog van een effectieve hoeveelheid van een t 49 preparaat dat de intraoculaire druk verlaagt, voor het verlagen van de oogdruk en het handhaven van de druk op een lager niveau.
De doses van de nitro-prostaglandinederivaten kunnen 5 worden bepaald met klinische standaardtechnieken en vallen in hetzelfde traject, of lager, als die beschreven voor de overeenkomstige ongederivatiseerde, commercieel verkrijgbare prostaglandineverbindingen als vermeld in Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, 10 N. J. VS, 58e editie, 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman en Gilman, J.G. Hardman, L.E. Lim-bird, tiende druk.
De preparaten bevatten 0,1-0,30 pg en in het bijzonder 1-10 pg per toepassing van de actieve verbinding.
15 De behandeling kan voordelig worden uitgevoerd door dat één druppel van het preparaat, overeenkomend met ongeveer 30 μΐ, ongeveer 1 tot 2 maal daags aan het oog van de patiënt wordt toegediend.
Verder wordt overwogen dat de verbindingen van de on-20 derhavige uitvinding kunnen worden gebruikt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze bruikbaar zijn bij de behandeling van glaucoom of oculaire hypertensie, hetzij afzonderlijk, hetzij in combinatie. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden 25 gecombineerd met (i) béta-blokkers, zoals timolol, betaxo-lol, levobunolol en dergelijke (zie Amerikaans octrooi-schrift 4.952.581); (ii) koolzuuranhydraseremmers, zoals brinzolamide; (iii) adrenerge agonisten, waaronder cloni-dinederivaten, zoals apraclonidine of brimonidine (zie 30 Amerikaans octrooischrift 5.811.443). Ook wordt de combinatie met nitro-oxyderivaten van de hierboven vermelde verbindingen, bijvoorbeeld nitrooxyderivaten van bèta-blokkers, zoals die beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.242.432 overwogen.
35 De verbindingen met de algemene formule (I) zoals hierboven gedefinieerd kunnen worden verkregen met een werkwijze omvattende de volgende stappen: 50 a) het laten reageren van een verbinding met de formule (III)
W
PO ^__^ O(P) 5 (III) waarin L de hierboven gegeven betekenis heeft, P H of een hydroxylbeschermende groep is, W -OH, Cl of -0C(0)Rx is, 10 waarin Ri een lineaire of vertakte Ci~C5 alkyl is, met een verbinding met de formule (IV) HR1N- (B1)m -Y-Q (IV) 15 waarin R1, Y en m de hierboven gegeven betekenis hebben, B1 B is, waarin de mogelijke groepen -OH, -COOH, -CONH2, -NH2, -SH, , waren beschermd als beschreven door T.W. Greene in "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980. Q is 0N02 of Ζχ, waarin Ζχ 20 wordt gekozen uit de groep bestaande uit: chloor, broom, jood, mesyl, tosyl en b) wanneer Q Ζχ is, het omzetten van de in stap a) verkregen verbinding in het overeenkomstige nitroderivaat door reactie met een nitraatbron en 25 c) het eventueel ontschermen van de in stap a) of b) verkregen verbinding.
51
Stap a
Hydroxylbeschermende groepen die de voorkeur hebben, zijn silylethers, zoals trimethylsilyl, tert-butyldime-thylsilyl of acetyl en die beschreven door T.W. Greene in 5 "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980,
De reactie van een verbinding met de formule (III), waarin W = -OH, P en L de hierboven gegeven betekenis hebben, met een verbinding met de formule (IV), waarin Q, Y, 10 B, R1 en m de hierboven gegeven betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een condensatiemiddel ! als dicyclohexylcarbodiimide (DCC), NT-(3-dimethylamino- j propyl)-N-ethylcarbodiimide-hydrochloride (EDAC) en een ! katalysator zoals N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) of 15 N,N'-carbonyldiimidazool (CDI). De reactie wordt uitgevoerd in een droog inert organisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, di-oxaan, een polygehalogeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reactie wordt 20 voltooid in een tijdsbestek van 30 minuten tot 36 uur.
De reactie van een verbinding met de formule (III) , waarin W = -0C(0)Ri, waarin R1 en P de hierboven gegeven betekenis hebben, met een verbinding met de formule (IV), waarin Q, Y, B, R1 en m de 25 hierboven gegeven betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator zoals N,N-dimethylaminopyridine (DMAP). De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ί 30 benzeen, tolueen, dioxaan, een polygehalogeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reactie wordt voltooid in een tijdsbestek van 30 minuten tot 36 uur.
De reactie van een verbinding met de formule 35 (III), waarin W = Cl en P de hierboven gegeven be tekenis heeft, met een verbinding met de formule (IV) , waarin Q, Y, P R1 en m de hierboven gegeven 52 betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een organische base zoals N,N-dime-thylaminopyridine (DMAP), triethylamine, pyridine. De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch 5 oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, tetrahy- drofuran, benzeen, tolueen, dioxaan, een polygeha-logeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reactie wordt voltooid in een tijdsbestek van 30 minuten tot 36 10 uur.
Stap b)
Een nitraatbron kan zilvernitraat, lithiumnitraat, natriumnitraat, kaliumnitraat, magnesiumnitraat, calcium-15 nitraat, ijzernitraat, zinknitraat of tetraalkylammonium-nitraat (waarin alkyl Ci-Cio alkyl is) zijn. De voorkeursbron van nitraat is zilvernitraat. De reactie van stap b) wordt bij voorkeur in het donker uitgevoerd, in een geschikt organisch oplosmiddel zoals acetonitril, tetrahy-20 drofuran, methylethylketon, ethylacetaat, DMF, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel.
Stap C
25 De reactie van stap C) kan worden uitgevoerd zoals beschreven door T.W. Greene in "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980. De reactie met fluoride-ion is de voorkeurswerkwijze voor verwijderen van de beschermende silylethergroep. De verbindingen met 30 de formule (III), waarin W = OH en P = H, zijn commercieel verkrijgbaar.
De verbindingen met de formule (III), waarin W = -OH en P een hydroxylbeschermende groep is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen waarin P = H, zo-35 als stand der techniek is, bijvoorbeeld zoals beschreven door T.W. Greene in "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980.
53
De verbindingen met de formule (III), waarin W = OC(0)R1 en P de hierboven gegeven betekenis heeft, kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige zuren waarin W = -OH door reactie met een chloorformiaat zoals isobutyl-5 chloorformiaat, ethylchloorformiaat, in aanwezigheid van een niet-nucleofiele base zoals triethylamine en een inert organisch oplosmiddel zoals N, N'-dimethylformamide, te-trahydrofuran, een polygehalogeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reac-10 tie wordt voltooid in een tijdsbestek van 1 tot 8 uur.
De verbindingen met de formule (III), waarin W = Cl, kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige zuren waarin W = -OH door reactie met een thionyl- of oxalylchlori-de, halogeniden van P111 of Pv in inerte oplosmiddelen zo-15 als tolueen, chloroform, DMF.
De verbindingen met de formule (IV), waarin Q Zi is en Y, B en R1 de hierboven gegeven betekenis hebben en m = 0, kunnen worden verkregen door het laten reageren van een verbinding met de formule (IVa) 20 HR1N-Y-OH (IVa) met een geschikt reagens zoals thionyl- of oxalylchloride, halogeniden van P111 of Pv, mesylchloride, tosylchloride, 25 in een inert oplosmiddel zoals tolueen, chloroform, DMF, enz.
De verbindingen met de formule (IV), waarin Q -ONO2 is en Y, B, R1 de hierboven gegeven betekenis hebben en m = 0, worden verkregen door omzetting van de bovenstaande 30 verbindingen met de formule (IVa) als hierboven beschreven in stap b) . Als alternatief kan de nitrering worden uitgevoerd in aanwezigheid van salpeterzuur en azijnzuuranhy-dride in een temperatuurt ra j eet van -50°C tot 0°C volgens de werkwijzen die uit de literatuur bekend zijn.
35 De verbindingen met de formule (IV), waarin R1, Q, Y, B, Z de hierboven gegeven betekenis hebben en m = 1, kun- 54 nen worden verkregen met een werkwijze omvattende de volgende stappen: d) het laten reageren van een verbinding met de formule (V) 5
PiR1N-B1-W (V) waarin W, Bi en R1 de hierboven gegeven betekenis hebben, Pi H of een aminobeschermende groep is, zoals 10 tert-butylcarbamaat (BOC), 2,2,2-trichloorethylcarba- maat (TROC) en die beschreven door T.W. Greene in "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, met een verbinding met de formule (VI) 15 z3-y-q (vi) waarin Y en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, Z3 HO of Zi is, waarin Zi de hierboven gegeven beteke-20 nis heeft, en het eventueel ontschermen van de ver kregen verbindingen als beschreven door T.W. Greene in "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, en e) wanneer Q Ζχ is, het omzetten van de in de stap d) 25 verkregen verbinding in een nitroderivaat door de hierboven beschreven procedure.
De reactie van een verbinding met de formule (V), waarin W = -OH, met een verbinding met de formule (VI) Z3-Y-Q, waarin Z3 -OH is en Y en Q de hierboven 30 gegeven betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een dehydratatiemiddel zoals dicy-clohexylcarbodiimide (DCC) of N'-(3-dimethylaminopro-pyl)-N-ethylcarbodiimide-hydrochloride (EDAC) en een katalysator, zoals N,N-dimethylaminopyridine (DMAP). 35 De reactie wordt uitgevoerd in een droog inert orga nisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, te-trahydrofuran, benzeen, tolueen, dioxaan, een polyge- 55 halogeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reactie wordt voltooid in een tijdsbestek van 30 minuten tot 36 uur.
De verbindingen met de formule (V) , waarin W = -OH, 5 zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden gesyn thetiseerd volgens de werkwijzen die uit de literatuur bekend zijn.
De reactie van een verbinding met de formule (V), waarin W = -0C(0)Ri, waarin Ri de hierboven gegeven beteke- j 10 nis heeft, met een verbinding met de formule (VI) Z3-Y- Q, waarin Z3 -OH is en Y en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, zoals N, N-dimethylaminopyridine (DMAP). De reactie wordt uitgevoerd in een inert orga-15 nisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, te- trahydrofuran, benzeen, tolueen, dioxaan, een polygeha-logeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reactie wordt voltooid in een tijdsbestek van 30 minuten tot 36 uur.
20 De verbindingen met de formule (V), waarin W = -0C(0)Ri, kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige zuren waarin W = -OH, door reactie met een chloorformiaat zoals isobutylchloorformiaat, ethylchloorformiaat, in aanwezigheid van een niet-nucleofiele fase, zoals 25 triethylamine, in een inert organisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, tetrahydrofuran, een polygeha-logeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reactie wordt voltooid in een tijdsbestek van 1 tot 8 uur.
30 - De reactie van een verbinding met de formule (V) , waar in W = -OH, met een verbinding met de formule (VI) Z3-Y-Q, waarin Z3 Ζχ is en Y en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een organische base zoals 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-35 7-een (DBU), N,N-diisopropylethylamine, diisopropylami- ne of een anorganische base zoals aardalkalimetaalcar-bonaten of -hydroxiden, kaliumcarbonaat, cesiumcarbo-
, P
56 naat, in een inert organisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethyl formamide, tetrahydrofuran, aceton, methylethyl-keton, acetonitril, een polygehalogeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C, 5 en bij voorkeur van 5°C tot 25°C. De reactie wordt voltooid in een tijdsbestek van 1 tot 8 uur. Wanneer Zi wordt gekozen uit chloor of broom, wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een joodverbinding zoals KI.
10 - De reactie van een verbinding met de formule (V), waarin W = Cl, met een verbinding met de formule (VI) Z3-Y- Q, waarin Z3-OH is en Y en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een organische base zoals N,N-dimethylaminopyridine 15 (DMAP), triethylamine, pyridine. De reactie wordt uit gevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals N,N'-dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, dioxaan, een polygehalogeneerde alifatische koolwaterstof, bij een temperatuur van -20°C tot 40°C. De reac-20 tie wordt voltooid in een tijdsbestek van 30 minuten tot 36 uur.
De verbindingen met de formule (V) , waarin W = Cl, kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige zuren waarin W = -OH, door reactie met een thionyl- of oxalyl-25 chloride, halogeniden van P111 of Pv in inerte oplosmid delen zoals tolueen, chloroform, DMF.
De verbindingen met de formule (VI) Z3-Y-Q, waarin Z3 -OH is, Q -ONO2 is en Y de hierboven gegeven betekenis heeft, kunnen worden verkregen door omzetting van het 30 overeenkomstige diolderivaat met de formule (VII) HO-Y-OH (VII) waarin Y de hierboven gegeven betekenis heeft, in een 35 verbinding met de formule (VIII) Z3-Y-Z1 (VIII) 57 waarin Z3, Y , Ζι de hierboven gegeven betekenis hebben, met bekende reacties, bijvoorbeeld door reactie met thionyl- of oxalylchloride, halogeniden van P111 of Pv, 5 mesylchloride, tosylchloride, in inerte oplosmiddelen zoals tolueen, chloroform, DMF, enz. De laatste omzetting in het nitroderivaat wordt uitgevoerd als hierboven beschreven. Als alternatief kan het diolderivaat met de formule (VII) worden genitreerd door reactie met 10 salpeterzuur en azijnzuuranhydride in een temperatuur- traject van -50°C tot 0°C volgens de werkwijzen die bekend zijn uit de literatuur.
De verbindingen met de formule (VII) zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden gesynthetiseerd door mid-15 del van bekende reacties.
De verbindingen met de formule (VI), waarin Z3 Zi is, Q -ONO2 is en Y en Zi de hierboven gegeven betekenis hebben, kunnen worden verkregen uit het halogeenderivaat met de formule (IX) 20
Zi-Y-Hal (IX) waarin Hal halogeen is, door omzetting in het nitroderivaat door de hierboven beschreven werkwijzen te vol-25 gen.
De verbindingen met de formule (IX) zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden gesynthetiseerd volgens werkwijzen uit de literatuur.
De volgende voorbeelden zijn ter verdere toelichting 30 van de onderhavige uitvinding zonder haar te beperken.
58
Voorbeeld 1
Synthese van [IR- [1α(Ζ),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-3-(ni-trooxy)propylamide 5 A) [lR-[la(Z),2P(R*) ,3a, 5a]]-7-[3, 5-di-TBDM-silyloxy-2-(3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur Aan een oplossing van latanoprostzuur (lg, 2,56 mmol) in droge dimethylformamide (12 ml) werden TBDMSiCl (4,6 g, 30,72 mmol) en imidazool (2,1 g, 30,72 mmol) toegevoegd. 10 Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd behandeld met KHS04 en driemaal geëxtraheerd met AcOEt. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde 15 druk. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylacetaat = 8/2 was.
Het product (1,3 g) werd verkregen als een olie.
B) [IR-[la(Z),2p(R*) ,3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-20 (3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-3-broompropylamide
Aan een suspensie van 3-broompropylamide-hydrobromide (0,12 g, 0,55 mmol) in CH2CI2 (50 ml) werd TEA (0,55 mg, 0,55 mmol) toegevoegd. Na 30 minuten werden verbinding A 25 (0,2 g, 0,27 mmol), EDAC (0,77 g, 0,40 mmol) en DMAP (kat.
hoeveelheid) toegevoegd en werd het reactiemengsel gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd gewassen met water en de organische lagen werden gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd onder vermin-30 derde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chromato-grafie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylacetaat = 8/2 was. Het product (0,13 g) werd verkregen als een olie.
« * i 59 C) [IR-[1α(Ζ),2β(R*), 3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-(3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-3-nitropropylamide
Een oplossing van verbinding B (0,1 g, 0,11 inmol) en 5 zilvernitraat (0,03 g, 0,17 mmol) in acetonitril (50 ml) werd in het donker gedurende 4 uur geroerd bij 40°C. Het neerslag (silverzouten) werd afgefiltreerd en het oplosmiddel afgedampt onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-10 hexaan/ethylacetaat = 8/2 was. Het product (0,07 g) werd verkregen als een olie.
D) [IR-[Ια(Z),2p(R*) ,3a, 5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hy-droxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-3-(nitro- 15 oxy)propylamide
Aan een oplossing van verbinding C (0,05 g, 0,06 mmol) in droge THF werd onder een inerte atmosfeer een oplossing van n-Bu4NF in THF (1M) (0,27 ml, 0,27 mmol) toe gevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 dagen geroerd bij 20 kamertemperatuur en gewassen met water. AcOEt werd toegevoegd en de organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel 25 ethylacetaat/n-hexaan = 7/3 was. Het product werd verkre-, gen als een olie.
1H-NMR(CDC13) : 7,35-7,10 (5H,m) ; 5,46(2H,m); 4,54(2H,t); 4,10(1H,m); 3,76(lH,m); 3,67(lH,m); 3,35 (2H,m); 30 2,75(2H,m); 2,40-2,0 (8H,m) ; 1, 90-1,45(10H,m); 1,45- 1,25 (2H,m) .
• 4 60
Voorbeeld 2
Synthese van [IR-[1α(Ζ) , 2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-N-me-thyl-N-(3-(nitrooxy)propylamide (overeenkomend met de ver-5 binding van formule 210) A) N-Methyl-3-joodpropylamine-hydrochloride
Aan een oplossing van N-methyl-3-chloorpropylamine-hydrochloride (0,7 g, 4,86 mmol) in acetonitril (20 ml) werd natriumjodide (3,64 g, 24,3 mmol) toegevoegd. Het re- 10 actiemengsel werd gedurende 30 minuten onder bestraling van een magnetronoven verhit tot 150°C. Men liet het ontstane mengsel afkoelen, het werd gefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een vast product (opbrengst> 95%) gaf dat zonder verdere zuivering 15 werd gebruikt.
B) N-methyl-3-nitrooxypropylamine-nitraatzout
Aan een oplossing van N-methyl-3-chloorpropylamine-hydrochloride (1,1 g, 4,67 mmol) in acetonitril (20 ml) 20 werd zilvernitraat (0,8 g, 4,86 mmol) toegevoegd. Het re- actiemengsel werd gedurende 4 uur onder bestraling van een magnetronoven verhit tot 100°C. Men liet het ontstane mengsel afkoelen, het werd gefiltreerd en zonder verdere zuivering gebruikt.
25 C) [IR-[la(Z),2β(R*) ,3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-(3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur
Aan een oplossing van lantanoprostzuur (1 g, 2,56 mmol) in droge dimethylformamide (12 ml) werden TBDMSiCl 30 (4,6 g, 30,72 mmol) en imidazool (2,1 g, 30,72 mmol) toe gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd behandeld met KHS04 en driemaal geëxtraheerd met AcOEt. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, 35 gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chro- 61 matografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylacetaat = 8/2 was. Het product (1,3 g) werd verkregen als een olie.
D) [IR-[la(Z),2p(R*) ,3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-5 (3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-N-methyl-N-(3-nitrooxy) propyl) amide
Aan een oplossing van N-methyl-3-nitrooxypropylamine-nitraatzout (4,8 mmol, verbinding B) in acetonitril (40 ml) werden verbinding C (1,6 g, 2,18 mmol) , EDAC (1,4 g, 1 10 7,3 mmol) en DMAP (kat. hoeveelheid) toegevoegd en het re- j actiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertempe ratuur. De oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met ethylacetaat, gewassen met water en de organische lagen werden gedroogd met na-15 triumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylacetaat = 8/2 was. Het product (1 g) werd verkregen als een olie.
20 E) [IR-[Ια(Z),2β(R*) , 3a, 5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hy-droxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-N-methyl-N-! (3-nitrooxy)propyl)amide
Aan een oplossing van verbinding D (100 mg, 0,11 mmol) in acetonitril (50 ml) werd fosfomolybdeenzuur-hy-25 draat (100 mg) toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met preparatieve HPLC Column Symmetry C18, 7 pm, 19 x 150 mm, loopmiddel 30 acetonitril/water, een gradiëntstroom werd als volgt gebruikt: 0 min 20% CH3CN, 12 min 80% CH3CN, 15 min 80% CH3CN, 18 min 100% CH3CN, 20 min 20% CH3CN, stroomsnelheid 20 ml/min, detector ÜV λ 200 nm; temp. 25°C. Het product (10 mg) werd verkregen als een olie.
35 62 XH-NMR(CDC13) :7,31-7,13 (5H, m); 5,52-5,32 (2H,m); 4,49 (2H, t); 4,16 (1H, bs) ; 3,95 (1H, bs) ; 3,67 <lH,m); 3,47 (2H,m); 3,0 (3H,s); 2,89-2,6 (2H,m) ; 2,4-0,7 (18H, m) .
5 Voorbeeld 3
Synthese van [IR-[1α(Ζ),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuuramide met glycine[2-methoxy-4-[2-propenoyloxy(4-nitrooxybu- tyl)]]fenylester (overeenkomend met de verbinding van for-10 mule 19) F) Ferulinezuur-4-(broom)butylester.
Aan een oplossing van ferulinezuur (1 g, 5,15 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) warden trifenylfosfine (2,7 g, 10,3 mmol) en tetrabroomethaan (3,41 g, 10,3 mmol) toege-15 voegd. Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel afgedampt onder vacuüm. Het onzuivere residu werd gezuiverd met silicagelchromatografie, waarbij het loopmid-del n-hexaan/ethylacetaat = 7/3 was. Het product (0,77 g) 20 werd verkregen als een gele, vaste stof (opbrengst 46%).
G) Ferulinezuur-4-(nitrooxy)butylester
Een oplossing van verbinding A (0,8 g, 2,43 mmol) en zilvernitraat (1,2 g, 7,29 mmol) in acetonitril (50 ml) 25 werd in het donker gedurende 16 uur geroerd bij 40°C. Het neerslag (zilverzouten) werd afgefiltreerd en het oplosmiddel onder vacuüm afgedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylacetaat = 7 5-2 5 was. Het product (0,4 g) werd 30 verkregen als een wit poeder (opbrengst 53%).
H) N-Boc-glycine[2-methoxy-4-[2-propenoyloxy(4-nitrooxy-butyl)]]fenylester
Aan een oplossing van N-Boc-glycine (0,508 g, 2,9 35 mmol) in chloroform (50 ml) werden ferulinezuur-4-(nitrooxy ) butylester (0,9 g, 2,9 mmol), EDAC (0,83 g, 4,3 mmol) en DMAP (kat. hoeveelheid) toegevoegd. Het reactiemengsel 63 i » · werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd gewassen met water en de organische lagen werden gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-5 chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylace- taat = 7/3 was. Het product (0,8 g) werd verkregen als een olie.
I) Glycine-[2-methoxy-4-[2-propenoyloxy(4-nitrooxybu-10 tyl)]]fenylester-hydrochloride
Door een oplossing van verbinding H (0,8 g, 1,7 mmol) in ethylacetaat (30 ml) werd HCl-gas geleid tot de TLC (n-hexaan/ethylacetaat = 7/3) geen uitgangsmateriaal meer liet zien. Het reactiemengsel werd gefiltreerd. De vaste 15 stof werd onder vacuüm gedroogd. Het product (0,6 g) werd verkregen als een olie.
J) [IR-[1α(Ζ),2β(R*),3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-(3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur 20 met glycine[2-methoxy-4-[2-propenoyloxy(4-nitrooxybu- tyl)]]fenylester
Aan een oplossing van de verbinding I (0,40 g, 1,0 mmol) in acetonitril (100 ml) werden verbinding C (0,73 g, 1,0 mmol) EDAC (0,2 g, 1,5 mmol) en DMAP (kat. hoeveel-25 heid) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm afgedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylace-taat = 75/25 was. Het product (0,25 g) werd verkregen als j 30 een olie.
K) Synthese van [IR- [1α(Ζ) , 2β (R*) , 3a, 5a] ]-7- [3, 5-dihy-droxy-2-(3-hydroxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteen-zuuramide met glycine[2-methoxy-4-[2-propenoyloxy(4-nitro- 35 oxybutyl)]]fenylester
Aan een oplossing van verbinding J (250 mg, 0, 23 mmol) in acetonitril (50 ml) werd fosfomolybdeenzuur-
, I
64 hydraat (250 mg) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie met gebruik van een gra-5 diëntstroom van n-hexaan/ethylacetaat = 50/50 tot ethyla-cetaat 100%. Het product (15 mg) werd verkregen als een olie.
XH-NMR(CDC13) : 7,63 (lH,d); 7,31-7,05 (8H,m); 6,42-6,32 10 (2H,m); 5,5-5,27 (2H,m); 4,5(2H,t); 4,25 (2H,d); 4,23 (2H,t); 4,14 (lH,bs); 3,93 (1H, bs) ; 2,82 (3H,s); 3,72- 3,61 (1H, m), 2,85-2,58 (4H,m); 2,42-2,2 (8H,m); 1,95-1,45 (9H,m); 1,43-1,20 (6H,m).
15 Voorbeeld 4
Synthese van [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-6-(ni-trooxy)hexylamide (overeenkomend met de verbinding van formule 105) 20 Q) [IR-[Ια(Z),2β(R*) , 3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-(3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur- 6-j oodhexylamide
Aan een suspensie van 6-joodhexylamine-hydrochloride (1,9 g, 8 mmol) in CH2CI2 (50 ml) werden verbinding F) (3 25 g, 4 mmol) , EDAC (1,15 g, 6 mmol) en DMAP (kat. hoeveelheid) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd gewassen met water en de organische lagen werden gedroogd met na-triumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het 30 residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylacetaat = 8/2 was. Het product (2 g) werd verkregen als een olie.
I * 65 R) [ 1R- [Ια (Z),2β(R*) ,3a, 5a]]-7-[3,5-di-TBDM-silyloxy-2-(3-TBDM-silyloxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur- 6-(nitrooxy)hexylamide
Een oplossing van verbinding Q (2 g, 2 mmol) en zil-5 vernitraat (0,5 g, 3 mmol) in acetonitril (50 ml) werd in het donker gedurende 4 uur geroerd bij 40°C. Het neerslag (zilverzouten) werd afgefiltreerd en het oplosmiddel afgedampt onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel n-hexaan/ethylace-10 taat = 8/2 was. Het product (0,88 g) werd verkregen als een olie.
S) [IR-[Ια(Z),2β(R*), 3a, 5a]]-7-[3, 5-dihydroxy-2-(3-hy-droxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur-6-(nitro- 15 oxy)hexylamide
Aan een oplossing van verbinding R) (400 mg, 0,45 mmol) in acetonitril (25 ml) werd fosfomolybdeenzuur-hydraat (400 mg) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd bij kamertemperatuur en het oplosmiddel 20 werd verwijderd onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie met gebruik van een gradiënt-stroom van n-ethylacetaat/methanol = 100/5. Het product (150 mg) werd verkregen als een olie.
25 1H-NMR(CDC13) :7,31-7,13 (5H,m) ; 6,02 (lH,t); 5,46-5,31 (2H,m); 4,41 (2H,t); 4,10 (lH,m); 3,95 (lH,bs), 3,62 (lH,m); 3,42 (lH,bs); 3,32 (2H,m); 2,84-2,74 (2H, m); 2,38-1,30 (25H, m). 1 2 3 4 5 6
Voorbeeld 5 2
Synthese van [IR- [1α(Ζ),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2- 3 (3-hydroxy-5-fenylpentyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuuramide 4 met omo-fenylalanine-(4-nitrooxy)butylester (overeenkomend 5 met de verbinding van formule 231) 6 L) 4-Broombutanol
Tetrahydrofuran (12,5 g, 173 mmol) werd onder stikstof in een reactor gekoeld tot 5-10°C gebracht. Vervol- f · 66 gens werd waterstofbromide(7,0 g, 86,5 mmol) langzaam toegevoegd en het reactiemedium werd gedurende een periode van 4,5 uur geroerd bij 5-10°C. Het mengsel werd verdund met 22,5 g koud water en de pH van deze oplossing werd op 5 pH = 5-7 gebracht door toevoegen van 27,65% natriumhydroxide (2,0 g), hetgeen de temperatuur op 5-10°C hield. De oplossing werd vervolgens tweemaal geëxtraheerd met dichloormethaan (13,25 g). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met 25% zoutoplossing (7,5 g), de pH 10 op 6-7 gebracht met 27,65% natriumhydroxide en werd gedroogd op magnesiumsulfaat. De dichloormethaan werd afgedestilleerd en het onzuivere 4-broombutanol (10,3 g, 66,9 mmol) verkregen in een opbrengst van ongeveer 77%.
15 M) 4-Broommethylnitraat
In een reactor gekoeld op -5 tot 5°C werd rokend salpeterzuur (8,5 g, 135 mmol) langzaam toegevoegd aan de oplossing van 98% zwavelzuur (13,0 g, 130 mmol) in dichloormethaan (18,0 g, 212 mmol). 4-Broombutanol (10,2 g, 66,6 20 mmol) werd vervolgens aan dit mengsel toegevoegd en het reactiemedium werd gedurende een periode van 2-5 uur geroerd bij -5-5°C. Het mengsel werd uitgegoten in koud water (110 g) waarbij de temperatuur tussen -5°C en 3°C werd gehouden. Na afschenken werd de bovenste waterfase geëx-25 traheerd met dichloormethaan en werden de gecombineerde organische fasen gewassen met water. De pH werd op 6-7 gebracht door de toevoeging van 27,65% natriumhydroxide, waarna werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op magnesiumsulfaat. Dichloormethaan werd afge-30 destilleerd onder vacuüm en het onzuivere 4-broommethylni-traat (12,7 g, 64,1 mmol) werd verkregen in een opbrengst van ongeveer 96%.
N) BOC-Omofenylalanine-4-(nitrooxy)butylester 35 Aan een oplossing van BOC-omofenylalanine (1 g, 3,58 mmol) in aceton (50 ml) werden verbinding M) (8,43 g, 25 gew./gew.% in methyleenchloride, 7,16 mmol), DBU (1,36 g, 67 1 * 8,95 mmol) en KI (0,59 g, 3,58 mmol) toegevoegd en het re-actiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd gewassen met water en de organische lagen werden gedroogd met natriumsulfaat en geconcen-5 treerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel ethyl-acetaat was. Het product (1 g) werd verkregen.
O) Omofenylalanine-4-(nitrooxy)butylester-hydrochloride 10 Aan een oplossing van verbinding N) (1 g, 2,252 mmol) in ethylacetaat (50 ml) werd HClgas toegevoegd tot het uitgangsmateriaal was verdwenen (TLC: n-hexaan/ethylacetaat = 8/2). De oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het product werd zonder enige verdere zuivering ge-15 bruikt.
P) [IR-[Ια(Z),2β(R*), 3a, 5a]]-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hy-droxy-5-fenylpentyl) cyclopentyl]-5-hepteenzuuramide met omo-fenylalanine-(4-nitrooxy)butylester 20 Aan een oplossing van verbinding O (2 g, 1,97 mmol) in acetonitril (100 ml) werd fosfomolybdeenzuurhydraat (2 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met me-25 thyleenchloride en gewassen met water. De organische lagen werden gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flash-chromatografie, waarbij het loopmiddel ethylacetaat was. Het product (0,7 g) werd verkregen.
30 1H-NMR (CDC13) : 7,31-7,15 (10H,m); 6,17 (lH,d); 5,50-5,32 (2H,m); 4,65 (lH,m); 4,47 (2H,t); 4,22-4,10 (3H,m); 3,94 (lH,m); 3,65 (lH,m); 2,89-2,62 (6H,m); 2,45-1,25 (22H,m).
I · 68
Effecten van latanoprostam±de-nitroderivaat in door hypertone zoutoplossing geïnduceerde kortstondige stijging van de intraoculaire druk (IOP)
In deze studie werden mannelijke witte Nieuw Zeeland 5 konijnen gebruikt die 1,5-2 kg wogen. De dieren werden ge-anestetiseerd met 20 mg/ml/kg natriumpentobarbital en geïnjecteerd met 0,1 ml hypertone zoutoplossing (5% in gedestilleerd water) in de voorste kamer van beide ogen. De intraoculaire druk werd bepaald met gebruik van een tono-10 meter (TONO-PEN® XL-Medtronic) voordat werd geïnjecteerd met hypertone zoutoplossing (basaal), en 30, 60, 90, 180 en 300 minuten daarna. Vehiculum (0,5% Tween-80; 0,3% DMSO, 0,2 mg/rnl BAK in zoutoplossing met fosfaatbuffer, pH = 6,7), Xalatan® oftalmische latanoprost-oplossing) 0,03% 15 of latanoprostamide-nitroderivaat (verbinding 105, voorbeeld 4) 0,03% werden onmiddellijk na de injectie van hy pertone zoutoplossing toegedruppeld. De afzonderlijke ogen werden willekeurig onderverdeeld in verschillende behande-lingsgroepen. Vehiculum of geneesmiddelen werden recht-20 streeks toegedruppeld in het oogbindvlies.
De resultaten worden vermeld in tabel 1. De verbinding van de onderhavige uitvinding vertoonde bij de dosis van 0,03% op de IOP op alle tijdstippen waarop werd getest een sterk verlagend effect in vergelijking met de referen-25 tieverbinding Xalatan® in dezelfde dosis. Bovendien riep latanoprostamide-nitroderivaat aanzienlijke responsen op wanneer werd vergeleken met de met vehiculum behandelde groep werd vergeleken op 30 en 180 minuten na de behandelingen.
30 __ IQP—Uïï (gemiddelde ± GSA)___ basaal 30 min 60 min 90 min__180 min 300 min
Vehiculum 14,9±0,9 37,5tl,7 29,411,3 31,5±2,5 24,3t2,9 19,2±2,7
Xalatan® 14,6±0,7 38,8+1,3 32,7±2,1 35,6±2,9 25,8+3 19,4+2,2
Verbin- 14,7±1,1 31,9±0,8*# 25,6+1,8* 27,lil,9* 17,2±1,7# 13,9±1* ding 105 ____ * p< 0,05 vs Xalatan®, t-proef van Student # p< 0,05 vs vehiculum; t-proef van Student.
103204«

Claims (23)

1 I t / (Y4) (Y13)
1. Verbinding met de algemene formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare stereo-isomeer daarvan
2. Verbinding met de algemene formule (I) volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare stereo-isomeer daarvan, waarin R, L, X, Y en m de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en B een groep met de formule -CH(R1)C00- is, waarin R1' H I 15 of Cx-Ce alkyl is.
3. Verbinding met de algemene formule (I) volgens conclusie 1 of 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare stereo-isomeer daarvan, 20 waarin R, L, X, B en m de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Ϋ een tweewaardige groep is met een betekenis gekozen uit de volgende groep: a) rechte of vertakte Ci-C2o alkyleen die eventueel ge-25 substitueerd is met één of meer van de substituenten die worden gekozen uit de groep bestaande uit: halo-geenatomen, hydroxy, -0N02 of T, waarin T -0C(0) (C1-C10 alkyl)-ONO2 of -O(Ci-Ci0 alkyl) -ONO2 is, cycloalkyleen met 5 tot en met 7 koolstofatomen in de 5 cycloalkyleenring, waarbij de ring eventueel gesub stitueerd is met de zijketens Tlf waarin Ti CH3 is, b) 10 c) I>CH^ —(CH2)T^COOH waarin n een geheel getal van 0 tot 5 is en n1 een ge-15 heel getal van 1 tot 5 is, (OR2)n2 20 waarin Xi = -OCO- of -C00- en R2 H of CH3 is, Z -(CH2)n1- of de hierboven onder b) gedefinieerde tweewaardige groep is, n1 een geheel getal van 1 tot 10 is en n2 een geheel getal 25 van 0 tot 2 is, i e) -Q_v.-x,- z- ^ (OR2)n2 waarin:
4. Verbinding met de algemene formule (I) volgens één van de conclusies 1-3, waarin R de rest van travoprost of unoproston of cloprostenol is. 20
5 H° 0 (153) xx p rii!i>V^^0'^^,sCH20N02 «O N JL JL· Jl ©Me HO O (154) H)..,^^Y^ojpr^Ao^CiCH,ONOi Vl^ O OMe HO O 10 (155) O HO n JL JL· J (I °Me HO o (156) Ο —^'0N°2 ( I ο ομθ (157) Η° % Η 8 XX ΟΜθ (158) -ο ^ »jo «> β XI \_Ι ο ch2ono2 / JT & ,"' Ύ "' γ (159) (16°) ^v^ch2ono2 V— VX^^n HO = Υ ό,„ (161) ΗΟ- Ν X I ΗΟ Η η (ί ο ch2ono2 (Ί ο ΗΟ1 Ηό 10 (162) (163) ^v^CH20N02 η\^^λαΧ (164) HO Η jï HO Η fi *^_^s>^^Rv^0x^^ono, Hi? s I HO ll| (165) (166) H0' H^J^ ONO H° H^J^ ηΡ^Ύ^? hP^V^? ÓL„. "Ó-„, (167) (168) Η\^,,''^=^^^γΝ^Ινο^^^ΟΝ02 HV ^'^^^^γΝ>>Χο^^ν/,ΟΝ02 VW-o 0 0 1 H° OH 1 HO I ? . A <X (169) (170) HO H fi HO u O H0 O (171) (172) HO Hlf HO HM ^^=^^-γΝγΛ0^/ΟΝ02 OH 1 H° ÖH Jl [ 10 (173) (174) H°_ ' H° H^J^ ° v H° Au I HO OHó OH 1 (175) (176) vJL o Cl ° HO Ξ | HO I I OH i. OH Js. (177) (178) H\_,^^^YS^A0^0N0= ’\,^=^ν^γ8^Λο^ΟΝΟΙ ^ H0 O" X (179) (180) HV ,«^=^^~γΒ^0^0Ν°* "V . ^ ^ (181) (182) HCl H° hP^^? !γ*Ύ> <κ <x (183) (184) ---^(,Χ^ΟΝΟ, ^ ^ ‘°"X Ηί ^ °» i «X a, 10 (185) (186) O HO Η I O '. Λν_ .N. s^..0U02 HO H II (187) (188) O o HO H II HO H II " ^6. J^ÓL. (189) (190) <x αα (191) (192) . ^ ^ (193) (194) HO H § HO H ft V ,<>^^^γΝ\Α0^γ0Ν02 j'^ (195) (196) ^ONO, » ^ /s^^ONOj 10 (197) (198) o (199) (200) kl’ (201) (202) H^,,-^^y"-J^o^ONO· HO Π HO T O o (203) (204) 5 HO I HO ^ jc%- «y O’ ^N*. (205) (206) "ik P^r^' (207) (208) 10 HO H°' ^
0 H°^^) 0 (209) (210) H1 H\ Α-Α^λ^*4 0 r^v> ° A ÓL„, 15 (211) (212) ΠΟ ^ _ A HO I ^2. (213) (214) ΠΟ ^ ^ ^ HO ^ H° ° 5 (215) (216) HO ^ JL ONO HO § I / OHJv, nh C Jj HN=^ NH2 (217) HO v ^ >JL ONO ° CONH, s ΛΓ X 2 ; ho I I ! OH(^j I (218) HO ^ ^ xn^/^ONO HO 10 (219) H° _^^ONOi ° ΧΟΟΗ HO Sh^JL (220) HO ^ QNo ° ^SH HO I 1 OH, (221) HO Η Π vUa ° S HO Sh 1 COOH 5 (222) «° ^^,ΟΝΟ, C0NH* (223) HO ^ ^\^s^ONO HO I I I OH, (224) HO H XN^-s^ONO p^r^x; 1 (225) Ill no ^ ° ^H H0 §H JL (226) ΠΟ Η Jj ho I I L oh JL N A 1 ^J| NH2 (227) H° x N X <yCZZ~^'S~^' no I I έ OH JL N (228) I H0 Η H V>-^s^s ° '^‘on HO =n^l (229) no H M y^r\ 0 Scl OH 1 (231) (230) no N X O HO N^JL XV^/V^ONO <PCC^sc] H° 4hA k (232) O HV ^==^v^yNvJLo^^s^0N02 V^N^v, ° Sö HO ÉH^1 lnh (233) O HO H jj^ (234)
5 H° 0 (98) A ^ONO, o n o V^i O ' OMe H0 O H0 o 10 (100) H° jQr^°T^v°NOa (101) h° _Η_χτ^ o (102) HO N ^ONOz (105) HO H on o2 (J O I HO ÖH (106) HO H I HO H i .>__ y\ /v ..N^ y\, c \V /v .Na >-γ''ono2 >^yy ono2 \ 1 ° \JL o k ono* HÖ 5 I HO Ξ ] OHX oh 1 5 ^ (107) (108) \^i O OMe HO 1 | oh J. (109) o vv/<s.A X^^ONOj HO H ïï ü Ί Ci" ^ N|" OMe H° §H^I 10 (110) ——------ 0 0Me Hd I I OHó (111) V^v^v 0 OMe H0 OH (112) o “ , _ ï I V-^w^-v ° OMe Hd =1 OH, (113) o ho ^ n^jl xy^^°'^y^x V^->V^V 0 0Μθ HO Ξ | OH, (114) VJv^ 0 OMe HÖ 5 [ OH !0 (115) (I ο I OMe HO Ξ I OH, (116) HO H HO H (119) (120) HO H I HO H ° V^v^o ° 0N0* (121) (122) o (I O OMe HO Ξ ? 0., (123) O p /-ν^^Ο^°Ν°2 HO H ÏÏ v ^^=^^^nvAoAs^ O ' OMe " &.. 10 (124) O OMe HO = ? OH JL a, (125) x n HO H fl j(y^O^CHj0N02 OMe HO = ? OH X <x. (126) N^i . O OMe HO I ? "ά„ 5 υρ3 (127) HO Η Η L/Se^Y^oAj^ ^ch2ono2 \JL O I OMe HO I ? OH JL <X, (128) o \ I o OMe V^v^o H OH JC 6.„ (129) o f#^v^^o'^/^ON°2 \ I O 1 OMe r^V% HO 5 T OH JL
0-CFS (130) H°~ ^ H° ^ OH JL OH A α0 α„ (133) (134) HO H I HO Η N^S-^vxs^ ° 0 ΌΝ02 ^ J ^ (135) (136) Ο ο ^V^^0^0"02 \ 1 Ο OMe r^v^o HO = I OH JL &. 10 (137) O ^V^0^-0N02 ΠΟ Η ϊί JT Ij OMe ΗΟ Ξ ? A (138) O ν^^,ΛΛ^ν U O OMe HO = ? ~ά„ (139) P r^V^^X^°'^^^^CH20N02 H°- NvJL JLJ) \i ^ Ο I OMe HÖ I ? . "ά, (140) O ho, h jj ===-^Vs^^^Ns^^O'^|^ ^^^CHpNOj ^i. O OMe HO = ? OH JL 6, (141) O ho H I Γ | || I Ss^S'‘CH2ON02 \^1 O * OMe HO 1 ? OH JL (142) o —0N0> H\ \l o OMe HO = ? Λ (143) n |*#s'ir^^^o'^---~—ONO* H\ O ^ OMe HO I ? . (144) HO H HO H (147) (148) HO Η I HO H HO O O I 10 (149) (150) \^l O OMe HO O (151) Q ONO‘ «O H ff JT I) 0Μβ O (152) o »ίί!ίΝγ''^'Χ \^1 O OMe
5 O (91) HO ^ /s,/»^XA ^^^CHjONOj H0 O (92) ^ Q CH.ONO. HO H^Jj^ HO O 10 (93) V—tUlXT*^* \J. O OMe H0 O (94) O ^/5¾^ ^\/\/0N02 H° n X ί τ ° Me o (95) HO (96) HO N CC (3n/\^0N02 H° (97) ^ A ^\^v.^ONO- O ifY O v — \^1 O OMe
5 H° 0 (84) -^.ch2ono2 HO T O (85) ch2ono2 HO H Ij jfj O 10 (86) HO H W hl Ci ch2ono2 HO IT o (87) o HO H II tCT^XV"^) HO IT ^ CH.ONO- o 2 2 1 HO HM O °TX CHjONOj O (89) u„ O CH.ONO, HO (90)
5 Cl (72) ΠΟ ^ ° 0^v^^^ONO2 HO = ? OH JL &. (73) v-~vJLV^” O OMe HO = ? OH JL ÓL. 10 (74) 0 HO Ξ | OH JL HO I ? tx Cl HO i ? , 6. (77) r^V^^^ONO, HO 2 ho^^s^T “U Cl (78) HC[ ^ _____ Hq H 0N0 O O 10 (79) (80) HO H 11 ο*ν^=/\/Νγ'ΝΧ/Χ'8/\/0Ν02 o (81) H° (82) ch2ono2 Hbcr^3^oJ^ H0 o (83) (J o ch2ono2
5. Verbinding met de algemene formule (I) volgens één van de conclusies 1-3, waarin R de rest van latanoprost is. 1
5 Y1 -CH2-CH2- of -CH=CH-(CH2)n2- is, Z, n1, n2, R2 en Xi de hierboven gegeven betekenis hebben, met dien verstande, dat: i) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b)-e) genoemde tweewaardige groepen, dan de eindstandige 10 -0N02-groep gebonden is aan -(CH2)n1, ii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b) of c) genoemde tweewaardige groepen en n = 0, dan m = 1, iii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder d) of e) 15 genoemde tweewaardige groepen, dan ra = 1, g) l t t Γ f2 -(CHj-CH-X^tCHj-CH— 20 n waarin X2 -O- of -S- is, n3 een geheel getal van 1 tot 4 is en R2 de hierboven gegeven betekenis heeft, 1 h) IL4 j5 — [C]—y2—[C]„— R6 R7 waarin: n4 een geheel getal van O tot 3 is, n5 een geheel getal van l tot 3 is, R4, R5, R6, R7 H zijn, 5 waarbij de -0N02-groep gebonden is aan —[C] 5 I "5 waarin n5 de hierboven gegeven betekenis heeft,
5 R-X-(B)m-Y-0N02 (I) waarin R de prostaglandinerest met de formule (II) is: 10 H° 0(H) (II) waarin 15 het symbool --- staat voor een enkele binding of dubbele binding L wordt gekozen uit de volgende groepen: - -CH .-O , — °-Q (CH2)5 CH3 ^ —Q—^ 1032046 20 X -NR1- is, waarin R1 = H of Ci-C6 alkyl, m een geheel getal gelijk aan 0 of 1 is, B een groep met de formule -CH(R1')COO- is, waarin R1' H, rechte of vertakte Ci-C10-alkyleen is, die eventueel gesub-5 stitueerd is met één of meer van de substituenten gekozen van de groep bestaande uit: -OH, -C00H, -CONH2, -NH2, -SH, -SCH3, .i Qy if fv N nh2 Ύ* \ I L> H 2 Η H V-—NH - 9 9 9 9 Of 10 cr HO Y een tweewaardige groep met de volgende betekenis is: a) - rechte of vertakte C].-C2o alkyleen, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer van de substituenten gekozen uit de groep bestaande uit: halogeenatomen, hydroxy, -0N02 of T, waarbij T -OC (O) (Cx-Ci0 alkyl)-0N02 of -O (Ci-Cio alkyl)-0N02 is, 20. cycloalkeen met 5 tot 7 koolstof atomen in een cyclo- alkyleenring, waarbij de ring eventueel gesubstitueerd is met de zij ketens Ti, waarbij Tx een rechte of vertakte Ci-Ci0 alkyl is, b) 25 c) 2J" COOH waarin n een geheel getal van 0 tot 2 0 is en n1 een 5 geheel getal van 1 tot 20 is, I d) -Qh*-z- ^ (OR2)n2 10 waarin X! = -OCO- of -COO- en R2 H of CH3 is, Z -(Cl^n1- of de hierboven onder b) gedefinieerde tweewaardige groep is, n1 de hierboven gegeven betekenis heeft en n2 een geheel 15 getal van 0 tot 2 is, e) (OR2)n 2 2. waarin: Y1 -CH2-CH2- (CH2)n2- of -CH=CH-(CH2)n2- is, Z, n1, n2, R2 en Xi de hierboven gegeven betekenis hebben, met dien verstande, dat: i) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b)-e) ge- 25 noemde tweewaardige groepen, dan de eindstandige -ONO2-groep gebonden is aan -(CH2)n1, ii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b) of c) genoemde tweewaardige groepen en n = 0, dan is m = l, iii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder d) of e) genoemde tweewaardige groepen, dan m = l, g) -(CH-CH2-X2>t-CH-CHj— s t " l b t F2 p -(CH2-CH-X2)^tCH2-CH — waarin X2 -0- of -S- is, n3 een geheel getal van 1 tot 6 is 10 en R2 de hierboven gegeven betekenis heeft, h) R4 R5 — [ClT-Y2—[C] — R« R’ 15 waarin: n4 een geheel getal van 0 tot 10 is, n5 een geheel getal van 1 tot 10 is, R4, R5, R6, R7 hetzelfde of verschillend zijn en H of rechte of vertakte C1-C4 alkyl zijn, 20 waarbij de -ON02-groep gebonden is aan —[C] 5 I "5 waarin n5 de hierboven gegeven betekenis heeft,
25 Y2 een heterocyclische verzadigde, onverzadigde of aromatische 5- of 6-ledige ring met één of meer heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof of zwavel is, en wordt gekozen uit -O “0" φ -O- / t / / / (Yl) (Y2) (Y3) (Y4) (Y5) -O- O' Ό- ^ 5 ƒ / I / / (Y6) (Y7) (Y8) (Y9) (Y10) O? 9 / / / (Yll) (Y12) (Y13)
6. Verbinding met de algemene formule (I) volgens een van de conclusies 1 -5, waarin Y een tweewaardige groep is met de volgende betekenis : b) waarin n 0 of 1 is en η1 1 is, -o-—- 10 <OR2>-· waarin Xi = -0C0- of -C00- en R2 H of CH3 is, Z -(CHzJn1- is, 15 n1 een geheel getal van 1 tot 5 is en n2 een geheel getal van 0 tot 2 is, e) -Q-V-X.-Z- 1 2 3 4 5 6 2 Y1 -CH2-CH2- (CH2)n2“ of -CH=CH-(CH2)n2- is, 3 Z -(CH2)n1_ hierboven onder b) gedefinieerde twee 4 waardige groep is, 5 n1 een geheel getal van 1 tot 5 is 6 n2, R2 en Xi de hierboven gegeven betekenis hebben, met dien verstande, dat: i) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b),d) en e) genoemde tweewaardige groepen, dan de eindstan-dige -0N02-groep gebonden is aan - (CH2) n1 # ii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder b) of c) genoemde tweewaardige groepen en n = 0, dan is m = 1, iii) wanneer Y wordt gekozen uit de onder d) of e) 5 genoemde tweewaardige groepen, dan m = 1, g) l "1 10 waarin X2 -O- of -S- is, η3 1 is, R2 waterstof is, h) R4 |5 —[CI^-y2—[C]— R6 R7 15 waarin : n4 2 of 3 is, n5 2 of 3 is, R4, R5, R6, R7 H zijn, waarbij de -0N02- groep gebonden is aan 20 — [C] 5 I "5 waarin n5 de hierboven gegeven betekenis heeft, Y2 wordt gekozen uit 25 0 c>
7. Verbinding met de algemene formule (I) volgens een 5 van de conclusies 1-6, waarin X -NR1- is en R1 Ci-Cö alkyl is.
8. Verbinding met de algemene formule (I) volgens conclusie 7, waarin Y rechte of vertakte Ci-C6 alkyleen is 10 die eventueel gesubstitueerd is met -0N02.
9. Verbinding met de algemene formule (I) volgens een van de conclusies 1-6, waarin X -NR1- is, waarin R1 H is en m 1 is. 15
10. Verbinding met de algemene formule (I) volgens conclusie 9, waarin Y rechte of vertakte C2-C6 alkyleen is die eventueel gesubstitueerd is met -ON02.
10 Y2 wordt gekozen uit -O 9 ·0- / 9 9 9 (Yl) (Y2) (Y4) (Y5) o 9 / ♦ 15 (Y6) (Y13)
11. Verbinding met de algemene formule (I) volgens één van de conclusies 1-6, waarin X -NR1- is, waarin R1 H is, m 0 is.
12. Verbinding met de algemene formule (I) volgens 25 conclusie 11, waarin Y rechte of vertakte C4-Ci0 alkyleen is, die eventueel gesubstitueerd is met -0N02. 1 30 Verbinding volgens conclusie 1 gekozen uit de groep bestaande uit: H° ^ __ HO ^v^ON02 (1) (2) HV ^^v^a^^ONO, «* ^iQL ”°' y^Ji-^XC? iw^" \_1 o ch2ono2 /j] £ H° Vi HÓ' 5 (5) (6) i rrcw h°5 . _ ilAoj0 ' CC 'l' CHjONOj ^êTl ^¾ (7) (8) HO Η X f\ HO HjO .<*’i*,^==/\^N^Nvy^WN'0^S<#^CH20N02 K-*'' /χ o > (I O CH20N02 10 (9) (10) ^V^CH.ONO, "U^ySAXe^, Ηθ' H° (11) (12) I " — -—___. _ i j 81 o h<5 ch2ono2
(13) H° Η y O CH ONO, ho ° ^^XH20N02 0 (14) (15) no §H Ί) ch2ono2 (16) no ^ ^HO c,ON02 ° ^^^CHjONOj r X) (17) (18) S^L O OMe HO °H (^^) 10 (19) o HO H J? ^Ύ ' OMe HO OH J. (20) --- Η° (21) HO H ° C^Nv^V^-0N02 HO i | OH J. (22) ι^^α.-ί/"—” ° OMe HO 5 I OH J. (23) VJL,^ 0 0Me HO =| OH JL HO 10 (25) HO I I OH, (26) f/>vY/Vv«^^ON02 HO (27) HO H^^^^ H°. N ONO (28) (29) H° h'P^V^O ÓL„, (30) H\ HO - ? cX, 10 (31) 0-„, CH2ONOj HO £ 9 OH JL (32) \Jvjv o ch2ono2 HO £ 9 oh X <X, (33) HO O Χ^Η20Ν02 —^aXAJ HO § 9 OH JL cX, (34) CHjONOj HÓ £ 9 oh JL 6... (35) MO ^ H jTp o ' CH2ONOj HÓ £ ? oh JL aCF, !0 (36) H° N J3 HO H Jfl }—^ S//^| 1^,*''ν^=^/Χ/Ν'/ '/^/^CHjONOj \)l o ch2ono2 / Π || (37) (38) (^vt^CH2°n°2 HO Η Γ jj ^óC, (39) O HO H II HO I | ch2ono2 5 c 3 (40) o HO HU ° ^^ch2ono2 5 =0 ‘6. (41) n CH20N02 10 (42) HO H y uil £Έ> T HO ÖH I CH2ON02 (43) HO H 8 «ΧΤΓ'Ύτ "O. V'^CH,0NO2 HO 5 V OH JL (44) HO o»'' ^O, OH Jl (45) \-^V-s#ï-v 0 OMe HO = 9 OH JL <tK (46) o CCr^^ OMe HO I 9 OH JL <X, 10 (47) j HO H f^N'^^ONOj OH JL (48) ΠΟ ^ V^NsS^-v^v 0 ^Nv^V^ON02 HO = 9 OH JL (49) h). ,^^γκα0χ^°^"ΟΝΟ' νΛ^. O OMe HO s 9 OH JL (50) Τ^^γϊγΧ.ΐν'"^'""' o ' OMe HO I 9 OH JL έκ, Λγ^^.ιΛ.ΧΤ'^*™· HO Ξ 9 OH JL Ón*. 10 (52) HO Η β jfT^'0'! ^0Ν0> HO = I OH 1 Ó,„ (53) r^N^^^^ONO, HO .r^r ? ÓL„, (54) H° *-.______ HO H 0 0 ,5¾ - (55) (56) HO H ΐ ^ ^ ^.ON02 ^λ: ' (57) o ^V0"*0'10* HO I ? ÓL, 10 (58) ch2ono2 HO = 9 OH JL o, (59) o ch2ono2 ho = 9 oh 1 o, (60) ho o ί^^ΎκγΙο17 HO § 9 OH JL (61) CHjONOj H0. Η Μ |fS y\^0 HO I 9 "ά. (62) H° ^ H jQ ° ch2ono2 HO I 9 oh JL O·. 10 (63) HO Η Μ η<5 ohJÏ ch2ono2 0lh (64) HO H IJ ° ^CH20N02 HO I ? OH JL 6, (65) H° , ^JJn°2 OH JL Ól, (66) HO H jj ^r^<? HÖ OH^Ï CH20N02 Olci (67) HO hm VWv 0 ^VONO, HO = ? OH JL 0"α 10 (68) o ch,ono2 HO = ? ~<tK (69) O OMe HO I 9 OH JL (70) O O OMe HO = ? OH JL ÓL„ (71) HCJ H Qn^^ONO, "6.
14. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule (I) volgens conclusie 1, welke 10 werkwijze omvat: a.1) het laten reageren van een verbinding met de formule (III) W p° O(P) 15 (III) waarin L de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, P H of een hydroxylbeschermende groep is, W -OH, Cl of -0C(0)Ri is, waarin Ri een lineaire of vertakte Ci-C5 alkyl is, met een verbinding met de formule (IV) 5 HR^- (BU-Y-Q (IV) waarin R1, Y, B en m de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, Q -0N02 of Zx is, waarin zx wordt gekozen uit de 10 groep bestaande uit: | chloor, broom, jood, mesyl, tosyl en | b) wanneer Q Zx is, het omzetten van de in de stap a) ver kregen verbinding in het overeenkomstige nitrooxyderivaat door reactie met een nitraatbron en 15 c) het eventueel ontschermen van de in stap a) of b) verkregen verbinding.
15. Verbinding met de algemene formule (I) volgens de conclusies 1-13 voor gebruik als een geneesmiddel. 20
16. Gebruik van een verbinding volgens de conclusies 1-13 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van glaucoom en oculaire hypertensie.
17. Farmaceutisch preparaat omvattende een farmaceu tisch aanvaardbare drager en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule (I) en/of een zout of stereo-isomeer daarvan volgens de conclusies 1-13. 30
18. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17 in een geschikte vorm voor de topische toediening.
19. Farmaceutisch preparaat volgens de conclusies 17- 35 18 voor de behandeling van glaucoom en oculaire hyperten sie .
20. Farmaceutisch preparaat volgens de conclusies 17-19, waarbij de verbinding met de algemene formule (I) wordt toegediend als een oplossing, suspensie of emulsie in een oftalmisch aanvaarbaar vehiculum. 5
21. Gebruik van een farmaceutisch preparaat dat de intraoculaire druk verlaagt volgens de conclusies 17-20 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van glaucoom of oculaire hypertensie, welke behandeling 10 bestaat uit het in contact brengen met het oog van een effectieve hoeveelheid van het farmaceutisch preparaat voor het verlagen van de oogdruk en het handhaven van de druk I op een lager niveau. !
22. Farmaceutisch preparaat omvattende een mengsel j van een verbinding met de formule (I) volgens conclusie 1 j en (i) een bèta-blokker of (ii) een koolzuuranhydraserem-mer of (iii) een adrenerge agonist of een nitrooxyderivaat daarvan. 20
23. Farmaceutisch preparaat omvattende een mengsel van een verbinding met de formule (I) volgens conclusie 1 en timolol of een nitrooxyderivaat daarvan. 25 -o-o-o- 1032046
NL1032046A 2005-06-29 2006-06-22 Prostaglandinederivaten. NL1032046C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69638305P 2005-06-29 2005-06-29
US69638305 2005-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1032046A1 NL1032046A1 (nl) 2007-01-02
NL1032046C2 true NL1032046C2 (nl) 2007-04-24

Family

ID=37309319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1032046A NL1032046C2 (nl) 2005-06-29 2006-06-22 Prostaglandinederivaten.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7718656B2 (nl)
EP (1) EP1899295A2 (nl)
JP (1) JP2009501150A (nl)
AR (1) AR057414A1 (nl)
CA (1) CA2613748A1 (nl)
GT (1) GT200600277A (nl)
NL (1) NL1032046C2 (nl)
PE (1) PE20070120A1 (nl)
TW (1) TW200730179A (nl)
UY (1) UY29627A1 (nl)
WO (1) WO2007000641A2 (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2125695B1 (en) * 2007-02-05 2016-10-26 Nicox Science Ireland Nitric oxide donor compounds
US7960379B2 (en) 2008-03-14 2011-06-14 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
AR076731A1 (es) * 2008-05-09 2011-07-06 Pfizer Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas
WO2013126156A1 (en) * 2012-02-22 2013-08-29 Bausch & Lomb Incorporated Nitric oxide donating selective glucocorticoid receptor agonist compounds and ophthalmic compositions
EP2826491A1 (en) 2013-07-15 2015-01-21 Nicox Science Ireland Ophthalmic compositions containing a nitric oxide donor
MX2020012011A (es) * 2014-10-15 2022-04-19 Alcon Inc Conjugados y derivados de prostaglandina para tratar el glaucoma y la hipertension ocular.
US10047047B2 (en) 2015-03-31 2018-08-14 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid
US10280138B2 (en) 2015-03-31 2019-05-07 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol
EP3088388A1 (en) 2015-04-30 2016-11-02 NicOx S.A. Nitric oxide donating derivatives of prostaglandins
MX2019005321A (es) 2016-11-08 2019-10-14 Bausch & Lomb Derivados de prostaglandina que liberan oxido nitrico para el tratamiento de glaucoma de tension normal.
KR102069205B1 (ko) * 2017-08-09 2020-01-22 연성정밀화학(주) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3922293A (en) 1971-12-30 1975-11-25 Upjohn Co Prostaglandin F-type 9-monoacylates
US4952581A (en) 1987-04-03 1990-08-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
ES2213504T1 (es) * 1988-09-06 2004-09-01 Pfizer Health Ab Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
DE69311361T2 (de) 1992-10-13 1998-01-08 Alcon Lab Inc Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthalten
US5625083A (en) * 1995-06-02 1997-04-29 Bezuglov; Vladimir V. Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292377B1 (it) 1997-06-19 1999-02-08 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche a base di prostaglandine
US6417228B1 (en) 1998-11-02 2002-07-09 Alcon Manufacturing, Ltd.. 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US7186744B2 (en) 2003-11-13 2007-03-06 Allergan, Inc. Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases
NZ548271A (en) * 2004-01-05 2010-01-29 Nicox Sa Prostaglandin nitrooxyderivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20090062296A1 (en) 2009-03-05
US7718656B2 (en) 2010-05-18
WO2007000641A8 (en) 2008-03-06
TW200730179A (en) 2007-08-16
GT200600277A (es) 2007-02-14
EP1899295A2 (en) 2008-03-19
WO2007000641A2 (en) 2007-01-04
CA2613748A1 (en) 2007-01-04
JP2009501150A (ja) 2009-01-15
PE20070120A1 (es) 2007-02-09
AR057414A1 (es) 2007-12-05
WO2007000641A3 (en) 2007-03-22
UY29627A1 (es) 2007-01-31
NL1032046A1 (nl) 2007-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1032046C2 (nl) Prostaglandinederivaten.
JP3984283B2 (ja) プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体
JP2009500315A (ja) フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体
US11058691B2 (en) Nitric oxide releasing prostaglandin derivatives for treating normal tension glaucoma
CA2964364A1 (en) Prostaglandin conjugates and derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension
CA2671137A1 (en) Carbonic anhydrase inhibitors derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AD1B A search report has been drawn up
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20100101