JP2020023556A - 緑内障および高眼圧症を治療するためのプロスタグランジン複合体および誘導体 - Google Patents

緑内障および高眼圧症を治療するためのプロスタグランジン複合体および誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】緑内障および眼圧亢進などの眼疾患の治療に有用な眼科用医薬組成物の提供。【解決手段】下式に例示するプロスタグランジン複合体および誘導体を含む組成物。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０６４，１９３号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、プロスタグランジン複合体および誘導体、ならびに緑内障および眼圧亢進を治療するためのそれらの使用を対象とする。本発明は、特に、トラボプロスト複合体および誘導体、ならびに正常眼圧または眼圧亢進（ＩＯＰ）を低下および／または調節するため、および緑内障を治療するためのそれらの使用を対象とする。
緑内障と呼ばれる疾患状態は、視神経の不可逆的な損傷に起因する視覚機能の永久的な喪失によって特徴付けられる。いくつかの形態的または機能的に異なる緑内障の種類が、典型的には上昇したＩＯＰによって特徴付けられ、疾患の病理学的な経過と因果関係があると考えられる。高眼圧症は、眼圧が上昇した状態であるが、明らかな視覚機能の喪失は生じておらず、そのような患者は、緑内障が関係する視力喪失をやがて発症するリスクが高いと考えられている。緑内障で視野を喪失した一部の患者は相対的に低い眼圧を有している。これらの正常眼圧または低眼圧の緑内障の患者は、ＩＯＰを低下および調節する薬剤から恩恵を受けることもできる。緑内障または高眼圧症を早期に発見して、眼圧亢進を効果的に低下させる薬物で早期に治療すると、視覚機能の喪失またはその進行、悪化を、通常、回復させることができる。
眼圧の低下に有効であることが判明している薬物療法としては、房水の産生を減少させる薬剤と、排出能力、ぶどう膜強膜路および／または通常の排出を増加させる薬剤の両方が挙げられる。そのような治療法は、通常、局所（眼への直接投与）または経口の２つの可能な経路の一方によって投与される。しかしながら、薬学的な抗眼圧上昇アプローチは、さまざまな望ましくない副作用を示している。例えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、視覚のぼやけ、頭痛、および他の視覚的な負の副作用を引き起こし得る。全身的に投与される炭酸脱水酵素阻害薬はまた、悪心、胃腸障害、疲労および代謝性アシドーシスを引き起こし得る。特定のプロスタグランジンは、充血、眼のかゆみ、ならびに睫毛および眼窩周囲の皮膚の黒ずみを引き起こす。さらに、特定のβ遮断薬は、肺組織のβ２受容体に対するそれらの作用に起因して、次第に、関連する重大な肺の副作用が生じるようになる。交感神経作動薬は、頻脈、不整脈および高血圧を引き起こす。そのような負の副作用の結果、患者の服薬率が低下し、または治療が止まってしまうことがあるので、正常な視覚は悪化し続ける。さらに、特定の既存の緑内障療法で治療しても、全く応答しない者も存在する。したがって、ＩＯＰを低下および調節する他の治療剤に対する医学的な必要性は満たされていない。
本発明は、本明細書に記載のプロスタグランジン複合体および誘導体、ならびに緑内障および／または低眼圧を治療するためのそれらの使用を対象とする。以下に記載する式（Ｉ）の主題化合物は、ヒトを含む温血動物の、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／または緑内障に関連するＩＯＰを低下および／または調節するために使用することができる。特定の実施形態において、正常眼圧緑内障または高眼圧症を治療するために使用する場合、この化合物は、眼への局所送達に適した薬学的に許容可能な組成物に製剤化してもよい。
本発明の別の実施形態は、以下に開示する式（Ｉ）の化合物の有効量を含む、緑内障の治療および眼圧の調節に有用な眼科用医薬組成物を意図する。
本発明の別の実施形態は、ヒトまたは他の哺乳動物の患眼に、緑内障の治療および眼圧の調節に有用な治療有効量の眼科用医薬組成物を適用することを含む、眼圧を低下させる方法であって、組成物が、以下に開示する式（Ｉ）の化合物の有効量を含む、方法を含む。
前記した簡単な概要は、本発明の特定の実施形態の特徴および技術的利点を広く記述するものである。さらなる特徴および技術的利点を、以下の発明の詳細な説明に記載する。本発明の特性と考えられる新規な特徴は、任意の添付の図面または表に関連して検討するときに、発明の詳細な説明からさらによく理解されるだろう。しかしながら、本明細書に示す図面または表は、本発明を説明するのを助けるか、または本発明の理解を高める助けとなることを意図しており、本発明の範囲を定義することを意図するものではない。
本発明の実施形態に開示され、利用される化合物は、以下の式：

［式中、
Ａは、

から選択され、
ｎは１〜６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、ＯＨまたはＯ−ＮＯ２であり、
Ｒ４、Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、結合して環状アルキルもしくは環状ヘテロアルキルを形成することができ、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、有機硝酸エステル（organic nitrate）、有機亜硝酸エステル（organic nitrite）、金属−ＮＯ錯体、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ジニトロシル鉄チオール錯体（ＤＮＩＣｓ）、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ニトロソイミン、ニトロソイミン、Ｃ−ニトロソ、ジアゼチンジオキシド、フロキサン、ベンゾフロキサン、オキサトリアゾール−５−イミン、シドノンイミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、またはヒドロキシウレアである］を有する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和した、１つもしくは複数の分枝を含む分枝状、または非分枝状の炭化水素部分を示す。別段の定めがない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を示す。アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜２０個の炭素原子、６〜１５個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有する、芳香族炭素環の環系を表す。これは、単環、二環または三環であってもよく、定義されるように、任意選択で置換されていてもよい。６〜１５個の炭素のアリール基の例としては、限定されないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアントラセニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合「ヘテロアルキル」という用語は、好ましくは２〜１４個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を鎖中に有し、その１個または複数個が、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。ヘテロアルキルの例としては、アルキルエーテル、２級および３級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。この基は、末端基または架橋基であってもよい。
本明細書で使用される場合、「環状アルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子の、飽和または部分的に不飽和の、単環、二環または三環の炭化水素基を示す。別段の定めがない限り、環状アルキルは、３〜１０個の環炭素原子、または３〜７個の環炭素原子を有する、環状の炭化水素基を示す。
本明細書で使用される場合、「環状ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ＮおよびＳは、任意選択で酸化されて、さまざまな酸化状態をとってもよい、３〜７員の単環、または７〜１０員の飽和もしくは部分的に飽和した環または環系を示す。環状ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、縮合環または架橋環を含み得る。
「有機硝酸エステル」という用語は、任意の通常の炭素含有硝酸エステルを意味する。この用語は、硝酸のポリオールエステルを示す。有機硝酸エステルは、一般的な構造式ＲＯＮＯ２（式中、Ｒはアリールまたはアルキル基である）を有する。三硝酸グリセリン（またはニトログリセリン）および一硝酸イソソルビドが、非限定的な例として、本群の有機硝酸エステルとして挙げられる。
「有機亜硝酸エステル」または「亜硝酸エステル」という用語は、任意の通常の炭素含有亜硝酸エステルを意味する。有機亜硝酸エステルは、亜硝酸のエステルであり、ニトロソオキシ官能基を含む。有機亜硝酸エステルは、一般的な構造式ＲＯＮＯ（式中、Ｒはアリールまたはアルキル基である）を有する。
式（Ｉ）の化合物は１または複数のキラル中心を含み得ることが認識される。本発明は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を意図する。さらに、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
合成
式（Ｉ）の化合物は、当業者に利用可能な情報と共に、以下に示す一般的かつ具体的な例を使用して合成することができる。本明細書に示す刊行物は、それらの全体が、参照によって組み込まれる。
スキーム１．プロスタグランジン複合体および誘導体のＯ−ニトロシル化の合成例
Ｏ−ニトロシル化の引例：
Baker, J.W.; et al. Chem. Ind. 1954, 465
スキーム２．ジアゼニウムジオレートであるプロスタグランジン複合体および誘導体の合成例
ジアゼニウムジオレートの引例：
1. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 96-98
2. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1819-1822
3. Margos, C. M.; et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 3242-3247
4. Saavedra, J. E.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 261-269
5. Konter, J; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16, 8294-8300
6. Saavedra, J. E.; et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 6134-6138
以下の実施例により、選択した式（Ｉ）の化合物の合成を説明し、他の式（Ｉ）の化合物の合成に適合させることができる方法を提供する。
イソプロピル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ニトロオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ニトロオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート：
トラボプロスト（９２８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。無水酢酸（２．３ｍＬ、硝酸に対して５Ｖ）を０℃に冷却し、白色の発煙硝酸（６９９ｍｇ、４７２μＬ、６．０当量、純度＞９９％）を無水酢酸に慎重に添加し、５分間混合した。硝酸／無水酢酸溶液をトラボプロストのＤＣＭ溶液に４分かけて滴下添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（水１２ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、次に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗製物をシリカのクロマトグラフにかけ、表題化合物を無色油状物として得た（１．０３ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m 2H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 5.16 (ddd, J = 8.7, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.1, 158.1, 135.7, 132.5 (q, 2JCF= 32 Hz)132.1, 130.4, 126.3, 126.1, 124.2 (q, 1JCF = 271 Hz), 118.6 (q, 3JCF= 4.0 Hz), 118.2, 111.5 (q, 3JCF= 4.0 Hz), 85.5, 82.5, 80.5, 67.7, 67.5, 50.8, 47.6, 37.3, 34.0, 26.6, 24.8, 24.6, 22.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.73; IR (KBr) ν 2981, 1720, 1638, 1450, 1330, 1275, 1127, 855;ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、６５３．２９（Ｍ＋ＮＨ４）＋、６５８．２６（Ｍ＋Ｎａ）＋、５７３．３５（Ｍ−ＮＯ３）
ピロリジンＮＯＮＯエート：
グラスライニングの２Ｌ圧力容器に入れたピロリジン（５５ｍＬ、４６．８ｇ、６５７ｍｍｏｌ）に、２５ｗｔ％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１７２ｍＬ、７５６ｍｍｏｌ、１．１５当量）、続いて、ＭｅＣＮ（１６５ｍＬ、３Ｖ）およびＭＴＢＥ（１６５ｍＬ、３Ｖ）を添加した。ヘッドスペースを窒素でパージし、窒素を用いて溶液を脱気した。次いで、ヘッドスペースをＮＯガスでパージし、次いで３バールに加圧した。反応混合物を撹拌した。素早いガスの吸収が発熱（２８℃）とともに観察された。圧力を３バールに維持し、４時間後、さらなる吸収は観察されなくなった。容器を開放し、窒素でパージした。得られた白色の沈殿物をろ過し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物７２ｇ（７２％）を白色固体として得た。
（Ｚ）−２−（（メチルチオ）メトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシド：
窒素雰囲気下、乾燥した５００ｍＬのＲＢＦに、無水炭酸ナトリウム（７．４２ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、０．７当量）、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ、１３Ｖ）およびクロロメチルメチルスルフィド（１０．０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。反応をＮＯＮＯエート（１５．３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）で処理すると、黄色からピンクに色の変化が生じた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（３．９７ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18 (s, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 4H).
（Ｚ）−２−（クロロメトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシド：
サーモプローブ、窒素導入口および滴下漏斗を取り付けた２５０ｍＬの三口フラスコに、（Ｚ）−２−（（メチルチオ）メトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシド（３．９７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃に冷却し、続いて、１Ｍの塩化スルフリルのＤＣＭ溶液（３．３５ｇ、２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量、２５ｍＬのＤＣＭ中）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度まで昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を、次に水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た（３．６１ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.83 (s, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 4H), 1.99 - 1.96 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 79.6, 50.6, 23.1;ＭＳ（ＥＳ＋） １８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｚ）−２−（（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）メトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシド：
ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中のトラボプロスト酸（３．４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、次に、トリメチルアミンおよび（Ｚ）−２−（クロロメトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシド（１．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を水（３５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（１．４２ｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 4H), 5.46 - 5.27 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.18 - 4.17 (m 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 4H), 2.69 - 2.68 (m, 1H, 交換可能なヒロドキシル基), 2.62 - 2.60 (m, 1H, 交換可能なヒロドキシル基), 2.41 - 2.04 (m, 9H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 158.7, 135.3, 131.9 (q, 2JCF = 32.4 Hz), 130.1, 129.5, 129.5, 129.3, 123.9 (q, 1JCF = 272.3 Hz), 118.1, 117.8 (q, 3JCF = 3.8 Hz), 111.5 (q, 3JCF= 3.9 Hz), 87.3, 78.0, 73.0, 72.1, 70.8, 56.0, 50.7, 50.4, 42.9, 33.3, 26.4, 25.7, 24.4, 23.0; 19F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -62.67;ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ６４６（Ｍ＋４５）−［Ｍ＋ホルメート］
送達の方法
式（Ｉ）の化合物は、送達のためにさまざまな種類の眼科用製剤に組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の手法を使用して、眼に直接的に（例えば、局所用の点眼剤または軟膏；結膜嚢に埋入、または強膜の隣接部もしくは眼内に埋入された薬剤送達スポンジなどの徐放性デバイス；眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、または小管内への注射）、または全身的に（例えば、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射；非経口的、経皮的または経鼻的送達）、送達してもよい。さらに、本発明の薬剤を眼内挿入物またはインプラント装置内に処方してもよいことを意図する。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、眼への送達のために局所用の眼科用製剤に組み込まれる。化合物は、眼科的に許容可能な、保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と混合して、水性で無菌の眼科用懸濁液または溶液を形成してもよい。眼科用溶液製剤は、生理学的に許容可能な等張性水性緩衝剤に化合物を溶解することによって調製してもよい。さらに、眼科用溶液は、化合物の溶解を助けるために、眼科的に許容可能な界面活性剤を含有していてもよい。さらにまた、眼科用溶液は、粘度を増すための薬剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含有して、結膜嚢内での製剤の保持を改善してもよい。限定されないが、ジェランガムおよびキサンタンガムを含む、ゲル化剤を使用することもできる。無菌の眼科用軟膏製剤を調製するためには、有効成分を、適切なビヒクル、例えば、鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリン中で保存剤と組み合わせる。無菌の眼科用ゲル製剤は、類似の眼科用調製物について公開されている処方に従って、例えば、カーボポール−９７４などを組み合わせて調製された親水性基剤中に化合物を懸濁させることによって調製してもよく、保存剤および等張化剤を組み込むことができる。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、ｐＨが約４〜８の局所用の眼科用懸濁液または溶液として、製剤化される。化合物は、ＩＯＰが上昇した患者のＩＰＯを下げるため、および／または緑内障患者におけるＩＰＯの正常レベルを維持するために十分な量で組成物に含有される。そのような量は、本明細書において、「ＩＯＰを調節するための有効量」、または単に「有効量」という。化合物は、通常、０．０００１〜５重量／体積パーセント（ｗ／ｖ％）の量で、好ましくは０．００１〜２ｗ／ｖ％の量で、最も好ましくは０．０１〜１．０ｗ／ｖ％の量でこれらの製剤中に含有されるだろう。したがって、局所的に提供するために、熟練した臨床医の裁量に従って、これらの製剤の１〜２滴が、１日あたり１〜４回、眼の表面に送達されるだろう。
式（Ｉ）の化合物は、他の緑内障治療剤、例えば、限定されないが、β遮断薬、プロスタグランジン類縁体、炭酸脱水酵素阻害薬、α２作動薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、縮瞳薬、および神経保護薬と組み合わせて使用することもできる。
本発明の特定の実施形態を説明するために以下の実施例を示すが、特許請求の範囲の任意の限定を意味するものとして解釈すべきではない。実施例１〜４における「式（Ｉ）の化合物」という語句は、代表的な実施例に記載された配合が、任意の式（Ｉ）の化合物に対して適切であると考えられることを意味する。
組成物実施例１
組成物実施例２
組成物実施例３
組成物実施例４
本発明およびその実施形態を詳細に説明してきた。しかしながら、本発明の範囲を、本明細書に記載した、任意の、プロセス、製造、組成物の内容、化合物、手段、方法および／またはステップの、特定の実施形態に限定することは意図していない。本発明の精神および／または重要な特性から逸脱することなく、開示された材料に対して、さまざまな改変、置換および変形を行うことができる。したがって、当業者であれば、本明細書に記載の実施形態と実質的に同様の機能を果たすかまたは実質的に同様の結果を達成するその後の改変、置換および／または変形を、そのような関連の本発明の実施形態に従って利用し得ることを、本開示から容易に理解するだろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、それらの範囲内に、本明細書に開示したプロセス、製造、組成物の内容、化合物、手段、方法および／またはステップに対する改変、置換、および変形を包含することを意図する。

Claims (15)

  1. 以下の式：

    ［式中、
    Ａは、

    からなる群から選択され、
    ここで、
    ｎは１〜６であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、ＯＨまたはＯ−ＮＯ２であり、
    Ｒ４、Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、結合して環状アルキルもしくは環状ヘテロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、金属−ＮＯ錯体、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ジニトロシル鉄チオール錯体（ＤＮＩＣ）、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ニトロソイミン、ニトロソイミン、Ｃ−ニトロソ、ジアゼチンジオキシド、フロキサン、ベンゾフロキサン、オキサトリアゾール−５−イミン、シドノンイミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、またはヒドロキシウレアである］の有効量の化合物（Ｉ）、および薬学的に許容可能なビヒクルを含む、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な眼科用医薬組成物。
  2. 化合物（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 眼科的に許容可能な、保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、ゲル化剤、疎水性基剤、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記組成物が、複数の緑内障治療剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  5. 少なくとも１つの緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジン類縁体、炭酸脱水酵素阻害薬、α２作動薬、縮瞳薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、セロトニン作動薬、および神経保護薬からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセントの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、約０．０５重量／体積パーセント〜約２重量／体積パーセントの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記化合物が、イソプロピル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ニトロオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ニトロオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートおよび（Ｚ）−２−（（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）メトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシドから選択される、請求項１に記載の組成物。
  9. ヒトまたは他の哺乳動物の患眼に、治療的有効量の眼科用医薬組成物を適用することを含む、眼圧を制御する方法であって、前記組成物が、以下の式：

    ［式中、
    Ａは、

    からなる群から選択され、
    ここで、
    ｎは１〜６であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、ＯＨまたはＯ−ＮＯ２であり、
    Ｒ４、Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、結合して環状アルキルもしくは環状ヘテロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、金属−ＮＯ錯体、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ジニトロシル鉄チオール錯体（ＤＮＩＣ）、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ニトロソイミン、ニトロソイミン、Ｃ−ニトロソ、ジアゼチンジオキシド、フロキサン、ベンゾフロキサン、オキサトリアゾール−５−イミン、シドノンイミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、またはヒドロキシウレアである］の有効量の化合物および薬学的に許容可能なビヒクルを含む、方法。
  10. 前記適用が、約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセントの化合物（Ｉ）を含む組成物の１〜２滴を、１日あたり１〜４回適用することを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記組成物が、複数の緑内障治療剤を含む、請求項９に記載の方法。
  12. 少なくとも１つの緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジン類縁体、炭酸脱水酵素阻害薬、α２作動薬、縮瞳薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、セロトニン作動薬、および神経保護薬からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    Ａは、

    からなる群から選択され、
    ここで、
    ｎは１〜６であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、ＯＨまたはＯ−ＮＯ２であり、
    Ｒ４、Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、結合して環状アルキルもしくは環状ヘテロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、有機硝酸エステル、有機亜硝酸エステル、金属−ＮＯ錯体、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ジニトロシル鉄チオール錯体（ＤＮＩＣ）、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ニトロソイミン、ニトロソイミン、Ｃ−ニトロソ、ジアゼチンジオキシド、フロキサン、ベンゾフロキサン、オキサトリアゾール−５−イミン、シドノンイミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、またはヒドロキシウレアである］によって表される化合物。
  14. 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の化合物。
  15. イソプロピル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ニトロオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ニトロオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートおよび（Ｚ）−２−（（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）メトキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン１−オキシドから選択される、請求項１１に記載の化合物。
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