BR112017007095B1

BR112017007095B1 - Conjugados e derivados de prostaglandina, seu uso, e composição farmacêutica oftálmica

Info

Publication number: BR112017007095B1
Application number: BR112017007095-2A
Authority: BR
Inventors: David Ellis; Lukas Scheibler; Najam Sharif
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2015-10-15
Publication date: 2023-03-14
Also published as: US9604949B2; JP2020023556A; JP2017531018A; CA2964364A1; MX2020012014A; WO2016061370A1; KR20170066427A; JP6830991B2; EP3206693B1; JP6654757B2; RU2712221C2; BR112017007095A2; US20160108012A1; US20170239268A1; MX2019011925A; US10016441B2; CN107106573A; MX2020012012A; CN112022856A; RU2017116230A

Abstract

São divulgados conjugados e derivados de prostaglandina e métodos para uso dos mesmos para tratamento de glaucoma e/ou para baixar a pressão intraocular. Adicionalmente, são divulgadas composições farmacêuticas oftálmicas úteis no tratamento de doenças oculares tais como glaucoma e pressão intraocular elevado. Tais composições compreendem uma quantidade eficaz de conjugados de ou derivados de prostaglandina da presente invenção.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pe dido Provisório US 62/064,193, depositado em 14 de outubro de 2014, cujo teor está aqui incorporado a título de referência.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção se refere a conjugados e derivados de prostaglandina e seu uso para tratar glaucoma e pressão intraocular elevada. A invenção está particularmente voltada para conjugados e derivados de travoprost e seu uso para baixar e/ou controlar pressão intraocular normal ou elevada (IOP) e tratar glaucoma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] O estado de doença indicado como glaucoma caracteriza- se por uma perda permanente da função visual devido a um dano irreversível no nervo óptico. Os diversos tipos morfologicamente ou funcionalmente distintos de glaucoma caracterizam-se tipicamente por IOP elevada, que é considerada como sendo a causa relacionada ao curso patológico da doença. Hipertensão ocular é uma condição na qual a pressão intraocular é elevada, mas ainda não ocorrera nenhuma perda aparente da função visual; é considerado que tais pacientes correm grande risco de eventualmente desenvolver perda de visão associada a glaucoma. Alguns pacientes com perda do campo glaucomatoso têm a pressão intraocular relativamente baixa. Estes pacientes com glaucoma normotenso ou hipotenso também podem se beneficiar dos agentes que baixam e controlam a IOP. Se o glaucoma ou a hipertensão ocular for detectado no início e logo tratada com medicamentos que efetivamente reduzem a pressão intraocular elevada, a perda da função visual ou sua progressiva deterioração geralmente podem ser melhoradas.

[004] As terapias medicamentosas que se mostraram efetivas para a redução da pressão intraocular incluem tanto agentes que diminuem a produção de humor aquoso quanto agentes que aumentam a facilidade de drenagem, drenagem uveoscleral e/ou convencional. Estas terapias geralmente são administradas por uma de duas vias possíveis, por via tópica (aplicação direta ao olho) ou por via oral. No entanto, as abordagens farmacêuticas anti-hipertensão ocular já apresentaram vários efeitos colaterais indesejáveis. Por exemplo, mióticos tais como pilocarpina podem causar visão borrada, dor de cabeça, e outros efeitos colaterais visuais negativos. Inibidores da anidrase carbônica administrados sistemicamente também podem causar náusea, dispepsia, fadiga, e acidose metabólica. Certas prostaglandinas causam hiperemia, coceira nos olhos, escurecimento dos cílios e pele periorbital. Além disso, certos beta-bloqueadores vêm ficando cada mais associados a efeitos colaterais pulmonares graves atribuíveis aos seus efeitos sobre receptores beta-2 no tecido pulmonar. Os simpatomimé- ticos causam taquicardia, arritmia e hipertensão. Tais efeitos colaterais negativos podem levar a uma menor colaboração do paciente ou à interrupção da terapia, de modo que a visão normal continua se deteriorando. Adicionalmente, há indivíduos que simplesmente não respondem bem quando tratados com certas terapias existentes para glaucoma. Há, portanto, uma necessidade médica ainda não satisfeita de outros agentes terapêuticos que baixem e controlem a IOP.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção se refere aos conjugados e derivados de prostaglandina descritos neste relatório e ao seu uso para tratar glaucoma e/ou baixar a pressão intraocular. Os compostos de fórmula (I) em questão, descritos abaixo, podem ser usados para baixar e/ou controlar a IOP associada ao glaucoma normotenso, à hipertensão ocular, e/ou ao glaucoma em animais de sangue quente, inclusive o homem. Em certas modalidades, quando usados para tratar glaucoma normotenso ou hipertensão ocular, os compostos podem ser formulados em composições farmaceuticamente aceitáveis adequadas para distribuição tópica ao olho.

[006] Uma outra modalidade da presente invenção contempla uma composição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glaucoma e no controle da pressão intraocular, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) divulgada abaixo.

[007] Uma outra modalidade da presente invenção compreende um método para baixar a pressão intraocular compreendendo aplicar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glaucoma e no controle da pressão intraocular ao olho afetado de um ser humano ou outro mamífero, onde a composição compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) divulgada abaixo.

[008] O breve resumo acima descreve amplamente os aspectos e as vantagens técnicas de certas modalidades da presente invenção. Aspectos e vantagens técnicas adicionais serão descritos na descrição detalhada da invenção que se segue. Novos aspectos que se acredita serem característicos da invenção serão mais bem compreendidos a partir da leitura da descrição detalhada da invenção quando considerada junto com quaisquer figuras ou tabelas em anexo. No entanto, as figuras ou tabelas oferecidas neste relatório destinam-se a ajudar a ilustrar a invenção ou auxiliar no desenvolvimento da compreensão da invenção, e não se destinam a limitar o escopo da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[009] Os compostos divulgados e utilizados nas modalidades da presente invenção têm a seguinte fórmula:

Fórmula (I)

[0010] na qual A é selecionado dentre os seguintes:

[0011] em que:

[0012] n é 1-6;

[0013] R1, R2, R3 independentemente = OH ou O-NO2;

[0014] R4, R5 independentemente = H, alquila, ou heteroalquila; ou R4 e R5 podem combinar-se para formar alquila cíclica ou heteroalquila cíclica; e

[0015] R6 independentemente = H, NO2, nitrato orgânico, nitrito orgânico, complexo metal - NO, nitroprussida de sódio (SNP), com- plexto dinitrosil ferro tiol (DNICs), N-nitrosamina, N-hidróxi-N- nitrosamina, N-nitrosimina, nitrosimina, C-nitroso, dióxido de diazetina, furoxano, benzofuroxano, oxatriazol-5-imina, sidnonimina, oxima, hi- droxilamina, N-hidroxiguanidina, ou hidroxiureia.

[0016] Conforme usado neste relatório, o termo "alquila" se refere a uma porção hidrocarboneto ramificado, incluindo uma única ramificação ou múltiplas ramificações, ou não ramificada, completamente saturada tendo até 20 átomos de carbono. A menos que especificado em contrário, alquila se refere a porções hidrocarboneto tendo 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, iso-butila, ter-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila entre outros.

[0017] "Arila", conforme usado neste relatório, representa um sis tema anelar carbocíclico aromático tendo 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 15 átomos de carbono, ou 6 a 10 átomos de carbono. Ele pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico, e pode ser opcionalmente substituído conforme definido. Exemplos de grupos arila com 6 a 15 carbonos incluem, porém sem limitação, fenila, fenileno, benzenotriila, indanila, naftila, naftileno, naftalenotriila e antracenila.

[0018] Conforme usado neste relatório, o termo "heteroalquila" se refere a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo preferi-velmente de 2 a 14 carbonos, mais preferivelmente 2 a 10 carbonos, 2 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, um ou mais deles tendo sido substituídos por um heteroátomo selecionado dentre S, O, P e N. Heteroalquilas exemplificativas incluem alquil éteres, alquil aminas secundárias e terciárias, amidas, alquil sulfetos, entre outros. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo formador de ponte.

[0019] Conforme usado neste relatório, o termo "alquila cíclica" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico satu-rado ou parcialmente insaturado de 3-12 átomos de carbono. A menos que especificado em contrário, alquila cíclica se refere a grupos hidro- carboneto cíclico tendo entre 3 e 10 átomos de carbono no anel ou entre 3 e 7 átomos de carbono no anel.

[0020] Conforme usado neste relatório, o termo "heteroalquila cí clica" se refere a um anel ou sistema anelar de 3 a 7 membros ou de 7 a 10 membros saturado ou parcialmente saturado, que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, onde os N e S também podem ser opcionalmente oxidados para vários estados de oxidação. Os grupos heteroalquila cíclica podem estar presos a um heteroátomo ou a um átomo de carbono e incluem anéis fundidos ou ligados por pontes.

[0021] O termo "nitrato orgânico" significa qualquer nitrato conten do carbono usual. O termo se refere a poliol ésteres de ácido nítrico. Nitratos orgânicos têm a fórmula estrutural geral RONO2, onde R é um grupo arila ou alquila. Trinitrato de glicerila (ou nitroglicerina) e mononi- trato de isossorbida estão incluídos neste grupo de nitratos orgânicos como exemplos não limitativos.

[0022] O termo "nitrito orgânico" ou "éster de nitrito" significa qual- quer nitrito contendo carbono usual. Nitritos orgânicos são ésteres de ácido nitroso e contêm o grupo funcional nitrosóxi. Nitritos orgânicos têm a fórmula estrutural geral RONO, onde R é um grupo arila ou alquila.

[0023] Reconhece-se que os compostos de fórmula (I) podem con ter um ou mais centros quirais. Esta invenção contempla todos os enantiômeros, diastereômeros, e misturas dos mesmos. Além disso, certas modalidades da presente invenção compreendem sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I). SÍNTESE:

[0024] Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser sinte tizados usando-se os exemplos gerais e específicos apresentados abaixo junto com informações disponíveis para os especialistas na técnica. As publicações mencionadas neste relatório estão aqui incor-poradas em sua íntegra a título de referência. Esquema 1. Exemplo sintético de O-nitrosilação de conjugados e deri-vados de prostaglandina.

Esquema 2. Exemplos sintéticos de conjugados e derivados de diaze- niumdiolato prostaglandina.

Referências sobre diazeniumdiolato: 1. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. I960, 82, 96-98 2. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1819-1822 3. Margos, C. M.; et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 3242-3247 4. Saavedra, J. E.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 261-269 5. Konter, J.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16, 8294-8300 6. Saavedra, J. E.; et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 6134-6138

[0025] Os Exemplos que se seguem ilustram a síntese de compos tos de fórmula (I) selecionados e oferecem métodos que podem ser adaptados à síntese de outros compostos de fórmula (I). EXEMPLO 1

[0026] Isopropil (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-bis(nitro-óxi)-2-((R,E)- 3-(nitro-óxi)-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)but-1-en-1- il)ciclopentil)hept-5-enoato: Travoprost (928 mg, 1,85 mmol) foi dis-solvido em DCM (12 mL) e a solução foi resfriada para 0 °C em um banho de gelo. Anidrido acético (2,3 mL, 5V para ácido nítrico) foi res-friado para 0 °C e ácido nítrico fumegante branco (699 mg, 472 μL, 6,0 eq., >99% de pureza) foi cautelosamente acrescentado ao anidrido acético e misturado por 5 minutos. A solução de ácido nítrico/anidrido acético foi acrescentada em gotas à solução de travoprost em DCM durante 4 minutos. A mistura reacional foi agitada por 10 minutos, diluída com DCM (50 mL) e resfriada bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio (12 mL de água, 12 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina (25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O material bruto foi cromatografado em sílica e deu o composto título como um óleo incolor (1.03g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 5,96 - 5,90 (m, 1H), 5,79 - 5,73 (m 2H), 5,48 - 5,42 (m, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 2H), 5,16 (ddd, J = 8,7, 7,0, 3,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 4,21 - 4,17 (m, 2H), 2,78 - 2,66 (m, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,17 - 1,93 (m, 5H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,21 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 6H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 173,1, 158,1, 135,7, 132,5 (q, 2JCF = 32 Hz)132,1, 130,4, 126,3, 126,1, 124,2 (q, 1JCF = 271 Hz), 118,6 (q, 3JCF = 4,0 Hz), 118,2, 111,5 (q, 3JCF = 4,0 Hz), 85,5, 82,5, 80,5, 67,7, 67,5, 50,8, 47,6, 37,3, 34,0, 26,6, 24,8, 24,6, 22,0; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -62,73; IR (KBr) u 2981, 1720, 1638, 1450, 1330, 1275, 1127, 855; MS (ES+) m/z 636,20 (M+H)+, 653,29 (M+NH4)+, 658,26 (M+Na)+, 573,35 (M-NO3). EXEMPLO 2

[0027] NONOato de pirrolidina: À pirrolidina (55 mL, 46,8 g, 657 mmol) colocada em um recipiente de pressão de 2 L revestido com vidro foi adicionada uma solução de metóxido de sódio a 25% em peso em metanol (172 mL, 756 mmol, 1,15 eq.) seguido por MeCN (165 mL, 3V) e MTBE (165 mL, 3V). O espaço livre foi purgado com nitrogênio e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. O espaço livre foi então purgado com gás NO e em seguida pressurizado até atingir (3 bar). A mistura reacional foi trabalhada sob agitação. A rápida absorção de gás foi observada com uma exoterma (28°C). A pressão foi mantida a (3 bar) e depois de 4 horas nenhuma absorção adicional foi observada. O recipiente foi ventilado e purgado com nitrogênio. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com MTBE (20 mL) para dar 72 g (72%) do produto desejado como um sólido branco.

[0028] (Z)-2-((metiltio)metóxi)-1-(pirrolidin-1-il)diazeno 1-óxido: A um RBF de 500 mL seco em uma atmosfera de nitrogênio foram adici-onados carbonato de sódio anidro (7,42 g, 70,0 mmol, 0,7 eq), DMF anidra (200 mL, 13 V) e clorometil metilsulfeto (10,0 mL, 120,0 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi agitada por 5 minutos à temperatura ambien-te. A reação foi tratada com NONOato (15,3 g, 100,0 mmol), resultando em uma mudança de cor de amarelo para rosa. A mistura reacional foi agitada por 16 horas a 25°C, diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada por celite. O filtrado foi diluído com água (100 mL) e extraído com MTBE (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina a 10% (3 x 200 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e con-centradas. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida auto-matizada para dar o produto desejado como um óleo amarelo pálido (3,97 g, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ ppm 5,18 (s, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,93 - 1,90 (m, 4H).

[0029] (Z)-2-(clorometóxi)-1-(pirrolidin-1-il)diazeno 1-óxido: A um balão de 250 mL com três gargalos, equipado com uma termossonda, uma entrada de nitrogênio e um funil de adição foi adicionado (Z)-2- ((metiltio)metóxi)-1-(pirrolidin-1-il)diazeno 1-óxido (3,97 g, 20,7 mmol). O vaso reacional foi carregado com DCM (100 mL) e a mistura reacional foi resfriada para -78 °C seguido pela adição em gotas de uma solução 1 M de sulfuril cloreto em DCM (3,35 g, 2 ml, 24,8 mmol, 1,2 eq. em 25 mL de DCM). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura reacional foi lavada sequencialmente com água (50 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), e solução salina (50 mL). Os orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados a vácuo para dar um óleo castanho (3.61g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 5,83 (s, 2H), 3,64 - ,.62 (m, 4H), 1,99 - 1,96 (m, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 79,6, 50,6, 23,1; MS (ES+) 180,1 (M+H)+.

[0030] (Z)-2-((((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-di-hidróxi-2-((R,E)-3- hidróxi-4-(3-(trifluorometil)fenoxi)but-1-en-1-il)ciclopentil)hept-5- enoil)óxi)metóxi)-1-(pirrolidin-1-il)diazeno 1-óxido: Ácido de travo- prost (3,4 g, 7,41 mmol) em MeCN (22 mL) foi tratado sequencialmente com trimetilamina e uma solução de (Z)-2-(clorometóxi)-1-(pirrolidin- 1-il)diazeno 1-óxido (1,6 g, 8,9 mmol, 1.2 eq.) em MeCN (8 mL). A solução resultante foi agitada a 25°C por 16 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo resultante foi recuperado em água (35 mL), e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina (25 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado como um óleo amarelo pálido (1,42 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 5,77 - 5,64 (m, 4H), 5,46 - 5,27 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,18 - 4,17 (m 1H), 4,03 - 3,93 (m, 3H), 3,58 - 3,55 (m, 4H), 2.69 - 2,68 (m, 1H, grupos hidroxila intercambiáveis), 2,62 - 2,60 (m, 1H, grupos hi- droxila intercambiáveis), 2,41 - 2.04 (m, 9H), 1,98 - 1,91 (m, 4H), 1,79 - 1,76 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m 2H), 1,58 - 1,51 (m, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 172,5, 158,7, 135,3, 131,9 (q, 2JCF = 32,4 Hz), 130,1, 129,5, 129,5, 129,3, 123,9 (q, 1JCF = 272.3 Hz), 118,1, 117,8 (q, 3JCF = 3,8 Hz), 111,5 (q, 3JCF = 3,9 Hz), 87,3, 78,0, 73,0, 72,1, 70,8, 56,0, 50,7, 50,4, 42,9, 33,3, 26,4, 25,7, 24,4, 23,0; 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -62,67; MS (ES-) m/z 646 (M+45)- [M+formiato].

MODOS DE DISTRIBUIÇÃO:

[0031] Os compostos de fórmula (I) podem ser incorporados em vários tipos de formulações oftálmicas para distribuição. Os compostos de fórmula (I) podem ser distribuídos diretamente ao olho (por exemplo, gotas ou pomadas oculares tópicas; dispositivos de liberação lenta tais como esponjas de distribuição de drogas farmacêuticas implantadas no saco conjuntival ou implantadas adjacentes à esclera ou dentro do olho; injeções perioculares, conjuntivais, subtenonianas, intracame- rais, intravítreas, ou intracanaliculares) ou sistemicamente (por exemplo, por via oral, injeções intravenosas, subcutâneas ou intramusculares; por via parenteral, distribuição dérmica ou nasal) usando-se técnicas bastante conhecidas pelos especialistas na técnica. Contempla-se ainda que os agentes da invenção podem ser formulados como dispositivos de inserção ou implante intraocular.

[0032] Os compostos de fórmula (I) são preferivelmente incorpora dos em formulações oftálmicas tópicas para distribuição ao olho. Os compostos podem ser combinados com preservativos, tensoativos, melhoradores da viscosidade, melhoradores da penetração, e tampões oftalomologicamente aceitáveis, cloreto de sódio, e água para formar uma suspensão ou solução oftálmica aquosa estéril. As formulações em forma de solução oftálmica podem ser preparadas por dissolução de um composto em um tampão aquoso isotônico fisiologicamente aceitável. Além disso, a solução oftálmica pode incluir um tensoativo oftalmologicamente aceitável para ajudar a dissolver o composto. Além disso, a solução oftálmica pode conter um agente para aumentar a viscosidade tal como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, ou similares, para melhorar a retenção da formulação no saco conjuntival. Agentes gelifi- cantes também podem ser usados, e incluem, porém sem limitação, goma gelana e goma xantana. Para preparar formulações em forma de pomada oftálmica estéril, o princípio ativo é combinado com um pre-servativo em um veículo apropriado tal como óleo mineral, lanolina lí-quida, ou petrolato branco. Formulações em forma de gel oftálmico estéril podem ser preparadas por suspensão do composto em uma base hidrófila preparada a partir da combinação de, por exemplo, car- bopol-974, ou similar, de acordo com as formulações publicadas para preparações oftálmicas análogas; preservativos e agentes de tonicidade podem ser incorporados.

[0033] Os compostos de fórmula (I) são preferivelmente formulados como suspensões ou soluções oftálmicas tópicas, com um pH a cerca de 4 a 8. Os compostos estão contidos na composição em quantidades suficientes para baixar a IOP em pacientes com IOP elevada e/ou para manter o nível de IOP normal em pacientes com glaucoma. Neste relató-rio, estas quantidades são chamadas de "quantidade eficaz para contro-lar a IOP," ou, mais simplesmente, "quantidade eficaz". Os compostos normalmente estarão contidos nessas formulações em uma quantidade de 0,0001 a 5 por cento em peso/volume ("% p/v"), mas preferivelmente em uma quantidade de 0,001 a 2% p/v e mais preferivelmente em uma quantidade de 0,01 a 1,0% p/v. Portanto, para apresentação tópica 1 a 2 gotas dessas formulações seriam distribuídos à superfície do olho 1 a 4 vezes ao dia, a critério do médico assistente.

[0034] Os compostos de fórmula (I) também podem ser usados em combinação com outros agentes para tratamento de glaucoma, tais como, porém sem limitação, β-bloqueadores, análogos de prostaglan- dina, inibidores da anidrase carbônica, agonistas «2, inibidores da rho quinase, mióticos, e neuroprotetores.

[0035] Os exemplos que se seguem são oferecidos para ilustrar certas modalidades da invenção, mas não devem ser interpretados como sugerindo quaisquer limitações às reivindicações. A expressão "composto de fórmula (I)" nos Exemplos 1-4 significa que se acredita que a formulação descrita no respectivo Exemplo é adequada para qualquer composto de acordo com a fórmula (I). EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1

[0034] A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhes. No entanto, o escopo da invenção não se destina a estar limitado às modalidades particulares de qualquer processo, produção, composição de matéria, compostos, meios, métodos, e/ou etapas des-critos no relatório descritivo. Várias modificações, substituições, e vari-ações podem ser feitas no material divulgado sem se afastar do espírito e/ou das características essenciais da presente invenção. Por con-seguinte, o especialista na técnica apreciará com facilidade, a partir da descrição, que modificações, substituições, e variações posteriores desempenhando substancialmente a mesma função ou obtendo subs- tancialmente o mesmo resultado que as modalidades descritas neste relatório podem ser utilizadas de acordo com as modalidades relacio-nadas da presente invenção. Por conseguinte, as reivindicações que se seguem destinam-se a abranger em seu escopo modificações, substituições, e variações de processos, produções, composições de matéria, compostos, meios, métodos, e/ou etapas divulgados neste relatório.

Claims

1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consis-tindo em:

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado dentre: Isopropil (Z)-7- ((1R,2R,3R,5S)-3,5-bis(nitroxi)-2-((R,E)-3-(nitróxi)-4-(3- (trifluorometil)fenóxi)but-1-en-1-il)ciclopentil)hept-5-enoato e 1-óxido (Z)-2-((((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-di-hidróxi-2-((R,E)-3-hidroxi-4-(3- (trifluorometil)fenóxi)but-1-en-1-il)ciclopentil)hept-5-enoil)óxi)metóxi)-1- (pirrolidin-1-il) diazeno.

3. Composição farmacêutica oftálmica para tratamento de glaucoma e controle da pressão intraocular, caracterizada pelo fato de compreende: uma quantidade eficaz do composto, como definido na rei-vindicação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zada pelo fato de que compreende ainda um composto adicional sele-cionado a partir do grupo consistindo em: conservantes oftalmologica- mente aceitáveis, tensoativos, potenciadores da viscosidade, potenci- adores da penetração, agentes gelificantes, bases hidrofóbicas, veícu-los, tampões, cloreto de sódio, e água.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, ca-racterizada pelo fato de que compreende de 0,01 por cento em pe- so/volume a 5 por cento de peso/volume do dito composto e/ou do dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, ca-racterizada pelo fato de que compreende de 0,05 por cento em pe- so/volume a 2 por cento de peso/volume do dito composto e/ou do dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Uso de uma de um composto, como definido na reivindi-cação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de glaucoma ou controle da pressão intraocular.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende de 0,01 por cento em pe- so/volume a 5 por cento de peso/volume do dito composto e/ou do dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende de 0,05 por cento em pe- so/volume a 2 por cento de peso/volume do dito composto e/ou do dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.