KR20170066427A

KR20170066427A - 녹내장 및 고안압 치료용 프로스타글란딘 접합체 및 유도체

Info

Publication number: KR20170066427A
Application number: KR1020177009941A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 엘리스; 루카스 샤이블러; 나잠 샤리프
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2015-10-15
Publication date: 2017-06-14
Also published as: EP3206693B1; US20160108012A1; BR112017007095B1; JP6654757B2; AU2015332447B2; MX2020012011A; RU2017116230A3; MX2020012012A; AU2015332447A1; JP6830991B2; MX2020012014A; BR112017007095A2; EP3206693A1; JP2017531018A; CA2964364A1; RU2712221C2; WO2016061370A1; RU2017116230A; JP2020023556A; US9604949B2

Abstract

프로스타글란딘 접합체 및 유도체 및 녹내장 치료 및/또는 안압 하강을 위한 그들의 사용 방법이 개시된다. 또한, 녹내장 및 상승된 안압과 같은 눈 질병의 치료에 유용한 안과용 제약 조성물이 개시된다. 그러한 조성물은 본 발명의 프로스타글란딘 접합체 또는 유도체의 유효량을 포함한다.

Description

녹내장 및 고안압 치료용 프로스타글란딘 접합체 및 유도체{PROSTAGLANDIN CONJUGATES AND DERIVATIVES FOR TREATING GLAUCOMA AND OCULAR HYPERTENSION}

<관련 출원에 대한 상호-참조>

본 출원은 2014년 10월 14일에 출원된 U.S. 가출원 번호 62/064,193에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 이의 내용은 본원에 참조로 인용된다.

<발명의 기술 분야>

본 발명은 프로스타글란딘(prostaglandin) 접합체 및 유도체와 녹내장 및 상승된 안압을 치료하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 트라보프로스트(travoprost) 접합체 및 유도체와 정상의 또는 상승된 안압(IOP)의 하강 및/또는 조절 및 녹내장 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

녹내장이라고 일컫는 질병 상태는 시신경의 비가역적 손상에 의한 시각 기능의 영구적 상실을 특징으로 한다. 녹내장의 몇몇 형태상으로 또는 기능상으로 뚜렷한 유형은 일반적으로 상승된 IOP를 특징으로 하고, 이는 그 병의 병리학적 경과와 인과 관계가 있다고 여겨진다. 고안압은 안압이 상승되지만, 시각 기능의 가시적인 상실은 없는 질환이다; 그러한 환자들은 녹내장과 관련된 시각 상실의 궁극적 발달의 위험이 높다고 여겨진다. 녹내장성 시야 상실이 있는 일부 환자는 상대적으로 낮은 안압을 가진다. 이들 정상혈압 또는 저안압 녹내장 환자는 또한 IOP를 낮추고 조절하는 약제에서 효험을 볼 수 있다. 녹내장 또는 고안압이 일찍 발견되고 상승된 안압을 효과적으로 감소시키는 약물로 신속히 치료된다면, 시각 기능의 상실 또는 그것의 점진적 악화는 일반적으로 개선될 수 있다.

안압의 감소에 효과가 있다고 증명된 약물 요법은 방수 생산을 감소시키는 약제 및 방수 유출률, 포도막공막 및/또는 전통적 유출을 증가시키는 약제 모두를 포함한다. 그러한 치료는 일반적으로 두 가지 가능한 경로 중 하나, 국소적으로(눈에 직접 적용) 또는 경구적으로 투여된다. 그러나, 제약적인 눈의 항고혈압 접근방법은 다양한 바람직하지 않은 부작용을 나타내왔다. 예를 들어, 필로카르핀(pilocarpine)과 같은 동공축소제는 시야 혼탁, 두통, 및 다른 부정적 시각적 부작용을 일으킬 수 있다. 전신 투여된 탄산 무수화효소 억제제는 또한 구역, 소화불량, 피로, 및 대사 산증을 일으킬 수 있다. 특정 프로스타글란딘은 충혈, 눈 가려움, 및 속눈썹 및 눈주위 피부의 어두워짐을 일으킨다. 또한, 특정 베타-차단제는 폐 조직에 있는 베타-2 수용체에 대한 그들의 효과에 기인한 심각한 폐의 부작용과 점점 관련이 있어져 왔다. 교감신경흥분제는 빈맥, 부정맥 및 고혈압을 일으킨다. 그러한 부정적 부작용은 환자의 순응도를 감소시키거나 치료의 중단으로 정상적인 시력이 계속 악화됨에 이르게 할 수 있다. 또한, 특정한 기존의 녹내장 치료법으로 치료했을 때 결코 잘 반응하지 않는 사람도 있다. 따라서, IOP를 낮추고 조절하는 다른 치료제에 대한 충족되지 않은 의료적 요구가 있다.

본 발명은 본원에 설명된 프로스타글란딘 접합체 및 유도체와 녹내장을 치료 및/또는 안압을 낮추기 위한 그들의 용도에 관한 것이다. 아래 설명된, 화학식 (I)의 주제 화합물은, 인간을 포함하는 온혈 동물에서, 정상혈압 녹내장, 고안압, 및/또는 녹내장과 관련한 IOP 하강 및/또는 조절에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 정상혈압 녹내장 또는 고안압을 치료하기 위해 사용되는 경우, 화합물은 눈으로의 국소적 전달에 적합한 제약상 허용되는 조성물로 제형화 될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 아래 개시된 화학식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 포함하는, 녹내장의 치료 및 안압의 조절에 유용한 안과용 제약 조성물을 고려한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 인간 또는 다른 포유류의 병걸린 눈에 대한 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 안과용 제약 조성물의 치료상 유효량을 적용하는 것을 포함하는 안압 하강 방법을 포함하고, 여기서 조성물은 아래 개시된 화학식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 포함한다.

상기 간략한 요약은 본 발명의 특정 실시양태의 특징 및 기술적 장점을 광범위하게 설명한다. 추가적 특징 및 기술적 장점이 뒤따르는 발명의 상세한 설명에서 설명될 것이다. 본 발명의 특성이라고 여겨지는 새로운 특징은 수반하는 도면 또는 표와 관련하여 고려할 경우 발명의 상세한 설명으로부터 더 잘 이해될 수 있다. 그러나 본원에 제공된 도면 또는 표는 발명의 설명을 돕거나 발명의 이해를 발전시키는 것을 의도하고, 발명의 범위의 정의를 의도하는 것은 아니다.

본 발명의 실시양태에 개시되고 이용된 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:

<화학식 (I)>

여기서 A는 다음으로부터 선택된다:

여기서:

n은 1-6이고;

R¹, R², R³은 독립적으로 = OH 또는 O-NO₂이고;

R⁴, R⁵는 독립적으로 = H, 알킬, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R⁴ 및 R⁵가 결합하여 시클릭 알킬 또는 시클릭 헤테로알킬을 형성할 수 있고; 그리고

R⁶은 독립적으로 = H, NO₂, 유기 니트레이트, 유기 니트리트, 금속 - NO 복합체, 소듐 니트로프루시드 (SNP), 디니트로실 철 티올 복합체 (DNIC), N-니트로사민, N-히드록시-N-니트로사민, N-니트로시민, 니트로시민, C-니트로소, 디아제틴 디옥시드, 푸록산, 벤조푸록산, 옥사트리아졸-5-이민, 시드노니민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 또는 히드록시우레아이다.

본원에 사용된, 용어 "알킬"은 단일 또는 복수 분지를 포함하는, 완전히 포화된 분지의, 또는 비분지의 탄소 원자를 20개까지 가지는 탄화수소 모이어티를 일컫는다. 달리 정하지 않는 한, 알킬은 1 내지 16 탄소 원자, 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 7 탄소 원자, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 일컫는다. 알킬의 대표적인 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된, "아릴"은 6 내지 20 탄소 원자, 6 내지 15 탄소 원자, 또는 6 내지 10 탄소 원자를 갖는 방향족 탄소고리식 고리계를 나타낸다. 그것은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 정의된 대로 임의적으로 치환될 수 있다. 6 내지 15 탄소 아릴기의 예시는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 인다닐, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된, 용어 "헤테로알킬"은 바람직하게는 사슬 내에 2 내지 14 탄소, 더 바람직하게는 2 내지 10 탄소, 2 내지 7 탄소 원자, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖고, 이의 하나 이상이 S, O, P 및 N에서 선택된 헤테로원자로 치환된, 직쇄- 또는 분지-사슬 알킬기를 일컫는다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 이차 및 삼차 알킬 아민, 아미드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 그 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.

본원에 사용된, 용어 "시클릭 알킬"은 3-12 탄소 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 일컫는다. 달리 정하지 않는 한, 시클릭 알킬은 3 및 10 사이의 고리 탄소 원자 또는 3 및 7 사이의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소기를 일컫는다.

본원에 사용된, 용어 "시클릭 헤테로알킬"은 3 내지 7 원의 모노시클릭 또는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리 또는 고리계를 일컫는데, 이는 N, O 및 S에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의적으로 산화될 수 있다. 시클릭 헤테로알킬기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부가될 수 있고 접합된 또는 다리걸친 고리를 포함할 수 있다.

용어 "유기 니트레이트"는 모든 보통의, 탄소-함유 니트레이트를 의미한다. 그 용어는 질산의 폴리올 에스테르를 일컫는다. 유기 니트레이트는 일반 구조식 RONO₂을 갖고, 여기서 R은 아릴 또는 알킬기이다. 글리세릴 트리니트레이트 (또는 니트로글리세린) 및 이소소르비드 모노니트레이트는 유기 니트레이트의 이 집단에 비한정적인 예시로 포함된다.

용어 "유기 니트리트" 또는 "니트리트 에스테르"는 모든 보통의, 탄소-함유 니트리트를 의미한다. 유기 니트리트는 아질산의 에스테르이고 니트로스옥시 작용기를 함유한다. 유기 니트리트는 일반 구조식 RONO을 갖고, 여기서 R는 아릴 또는 알킬기이다.

화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다는 것이 인정된다. 본 발명은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그들의 혼합물을 고려한다. 또한, 본 발명의 특정 실시양태는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

합성:

화학식 (I)에 따른 화합물은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 정보와 함께 아래에 제시된 일반적 및 구체적 실시예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 참조된 공보는 그들의 전체로서 참조로 인용된다.

<반응식 1> 프로스타글란딘 접합체 및 유도체의 O-니트로실화의 합성 실시예.

O-니트로실화 참조:

Baker, J.W.; et al. Chem . Ind . 1954, 465

<반응식 2> 디아제늄디올레이트 프로스타글란딘 접합체 및 유도체의 합성 실시예.

디아제늄디올레이트 참조:

1. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem . Soc . 1960, 82, 96-98

2. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1819-1822

3. Margos, C. M.; et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 3242-3247

4. Saavedra, J. E.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 261-269

5. Konter, J.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16, 8294-8300

6. Saavedra, J. E.; et al. J. Org . Chem . 1992, 57, 6134-6138

다음 실시예는 화학식 (I)의 선택된 화합물의 합성을 설명하고 화학식 (I)의 다른 화합물의 합성에 적용될 수 있는 방법을 제공한다.

< 실시예 1>

이소프로필 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-비스(니트로옥시)-2-((R,E)-3-(니트로옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트: 트라보프로스트 (928 mg, 1.85 mmol)를 DCM (12 mL)에 용해시키고 얼음그릇에서 0 ℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (2.3 mL, 질산에 5 V)은 0 ℃로 냉각시키고 백색 발연 질산 (699 mg, 472 μL, 6.0 당량, >99% 순도)을 아세트산 무수물에 조심스럽게 첨가한 후 5 분 동안 혼합시켰다. 트라보프로스트의 DCM 용액에 질산/아세트산 무수물 용액을 4 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액 (12 mL 물, 12 mL 탄산수소나트륨 포화 용액)으로 ??칭하였다. 상을 분리하고 유기 층은 포화된 수성 탄산수소나트륨 및 염수 (25 mL)로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다(1.03g, 88%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m 2H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 5.16 (ddd, J = 8.7, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.1, 158.1, 135.7, 132.5 (q, ² J _CF = 32 Hz)132.1, 130.4, 126.3, 126.1, 124.2 (q, ¹ J _CF = 271 Hz), 118.6 (q, ³ J _CF = 4.0 Hz), 118.2, 111.5 (q, ³ J _CF = 4.0 Hz), 85.5, 82.5, 80.5, 67.7, 67.5, 50.8, 47.6, 37.3, 34.0, 26.6, 24.8, 24.6, 22.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -62.73; IR (KBr) ν 2981, 1720, 1638, 1450, 1330, 1275, 1127, 855; MS (ES+) m/z 636.20 (M+H)⁺, 653.29 (M+NH₄)⁺, 658.26 (M+Na)⁺, 573.35 (M-NO₃).

< 실시예 2>

피롤리딘 NONO에이트 ( NONOate ): 유리-피복 2 L 압력 용기에 놓인 피롤리딘 (55 mL, 46.8 g, 657 mmol)에 25 중량% 메탄올 중 소듐 메톡시드 용액 (172 mL, 756 mmol, 1.15 당량)에 이어 MeCN (165 mL, 3 V) 및 MTBE (165 mL, 3 V)을 첨가하였다. 윗공간은 질소로 퍼징하고 용액을 질소로 탈기시켰다. 이후 윗공간을 NO 기체로 퍼징하고 그 후 3 바로 가압하였다. 반응 혼합물은 교반 하에 진행되었다. 발열 (28℃)과 함께 빠른 기체-흡수가 관찰되었다. 압력은 3 바로 유지되었고 4 시간 후에 더 이상 흡수가 관찰되지 않았다. 용기를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 생성된 흰색 침전물을 여과시키고 MTBE (20 mL)로 세척하여 원하는 생성물 72 g (72%)을 흰색 고체로 제공하였다.

(Z)-2-((메틸티오)메톡시)-1-(피롤리딘-1-일)디아젠 1-옥시드: 질소 대기 하 건조 500mL RBF에 무수 탄산나트륨 (7.42 g, 70.0 mmol, 0.7 당량), 무수 DMF (200 mL, 13 V) 및 클로로메틸 메틸설파이드 (10.0 mL, 120.0 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5 분간 교반시켰다. 반응물을 NONO에이트 (15.3 g, 100.0 mmol)로 처리하여 노랑에서 분홍으로 색깔 변화가 나타났다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여과물을 물 (100 mL)로 희석하고 MTBE (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (3.97 g, 21 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18 (s, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 4H).

(Z)-2-( 클로로메톡시 )-1-( 피롤리딘 -1-일) 디아젠 1- 옥시드 : 열프로브, 질소-주입구 및 첨가 깔때기를 장착한, 250 mL 3-목 플라스크에 (Z)-2-((메틸티오)메톡시)-1-(피롤리딘-1-일)디아젠 1-옥시드 (3.97 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 DCM (100 mL)으로 충전시키고 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 이어서 DCM 중 술푸릴클로라이드의 1M 용액 (3.35 g, 2 ml, 24.8 mmol, 25 mL DCM에 1.2 당량)을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물이 상온으로 가온되고 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL), 포화된 수성 탄산수소나트륨 (50 mL), 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기물은 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다 (3.61 g, 90 %). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.83 (s, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 4H), 1.99 - 1.96 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 79.6, 50.6, 23.1; MS (ES+) 180.1 (M+H)⁺.

(Z)-2-((((Z)-7-(( 1R,2R,3R,5S )-3,5-디히드록시-2-(( R,E )-3-히드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)시클로펜틸)헵틸-5-에노일)옥시)메톡시)-1-(피롤리딘-1-일)디아젠 1- 옥시드: MeCN (22 mL) 중 트라보프로스트 산 (3.4 g, 7.41 mmol)에 트리메틸아민 및 MeCN (8 mL) 중 (Z)-2-(클로로메톡시)-1-(피롤리딘-1-일)디아젠 1-옥시드 (1.6 g, 8.9 mmol, 1.2 당량)의 용액을 순차적으로 처리하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압 하에 제거하였다. 생성된 나머지는 물 (35 mL)에 흡수되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 합한 유기물을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다(1.42 g, 40 %). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 4H), 5.46 - 5.27 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.18 - 4.17 (m 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 4H), 2.69 - 2.68 (m, 1H, 교환가능한 히드록시기), 2.62 - 2.60 (m, 1H, 교환가능한 히드록시기), 2.41 - 2.04 (m, 9H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.5, 158.7, 135.3, 131.9 (q, ² J _CF = 32.4 Hz), 130.1, 129.5, 129.5, 129.3, 123.9 (q, ¹ J _CF = 272.3 Hz), 118.1, 117.8 (q, ³ J _CF = 3.8 Hz), 111.5 (q, ³ J _CF = 3.9 Hz), 87.3, 78.0, 73.0, 72.1, 70.8, 56.0, 50.7, 50.4, 42.9, 33.3, 26.4, 25.7, 24.4, 23.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -62.67; MS (ES-) m/z 646 (M+45)^-[M+포르메이트].

전달 방식:

화학식 (I)의 화합물은 전달을 위해 다양한 유형의 안과용 제형물에 혼입될 수 있다. 화학식 (I) 화합물은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 눈에 직접적으로 (예를 들어: 국소적 눈 물약 또는 연고; 느린 방출 장치, 예를 들면 골막 내에 이식되거나 공막에 인접하여 또는 눈 안에 이식된 제약 약물 전달 스폰지; 눈주위, 결막, 테논하(sub-tenons), 전방내, 유리체내, 또는 소관내 주사) 또는 전신으로 (예를 들어: 경구적으로, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사; 비경구적으로, 피부 또는 코 전달) 전달될 수 있다. 본 발명의 약제가 안내 삽입 또는 이식 장치 내에 제형화 될 수 있는 것 또한 고려될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 눈으로의 전달을 위해 국소적 안과용 제형물에 혼입된다. 화합물은 안과학적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점도 증강제, 침투 향상제, 완충제, 염화나트륨, 및 물과 결합되어 수성, 멸균된 안과용 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다. 안과용 용액 제형물은 생리학적으로 허용되는 등장의 수성 완충제에 화합물을 용해시키는 것으로 제조될 수 있다. 또한, 안과용 용액은 화합물 용해를 돕기 위해 안과학적으로 허용되는 게면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 안과용 용액은 결막 주머니 내 제형물의 보유를 개선하기 위하여 점도를 증가시키기 위한 제제, 예를 들면 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 등을 함유할 수 있다. 겔화제 또한 사용될 수 있는데, 젤란 및 잔탄 검을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 멸균된 안과용 연고 제형물을 제조하기 위해서, 활성 성분은 미네랄 오일, 액체 라놀린, 또는 백색 페트롤라툼과 같은 적절한 비히클 내 보존제와 결합된다. 멸균된 안과용 겔 제형물은 유사한 안과용 조제품용으로 게재된 제형물에 따라, 예를 들어, 카르보폴-974(carbopol-974) 등의 조합으로 제조된 친수성 기제에 화합물을 현탁시키는 것으로 제조할 수 있으며; 보존제 및 삼투압제가 혼입될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 약 4 내지 8의 pH의, 국소적 안과용 현탁액 또는 용액으로 제형화된다. 화합물은 상승된 IOP를 경험하는 환자에서 IOP를 낮추고 및/또는 녹내장 환자에서 정상 IOP 수준을 유지하기에 충분한 양으로 조성물에 함유되어있다. 그러한 양은 본원에서 "IOP 조절에 유효한 양," 또는 보다 간단하게 "유효량"으로 일컫는다. 화합물은 보통 0.0001 내지 5 중량/부피 퍼센트 ("w/v%") 양으로, 그러나 바람직하게는 0.001 내지 2 w/v%의 양으로 그리고 가장 바람직하게는 0.01 내지 1.0 w/v%의 양으로 이들 제형물 내에 함유될 것이다. 따라서, 국소적 제시를 위해 숙련된 임상의의 재량에 따라, 이들 제형물 1 내지 2 방울이 하루에 1 내지 4 회 눈의 표면으로 전달될 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 녹내장 치료제, 예를 들면 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 무수화효소 억제제, α₂ 작용제, 로(rho) 키나제 억제제, 동공축소제, 및 신경보호제 등(하지만 이에 한정되지 않음)과 조합되어 사용될 수 있다.

이하 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 설명하기 위해 제공되지만, 청구범위에 어떠한 한정을 암시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예 1-4의 "화학식 (I)의 화합물" 문구는 각각의 실시예에 기재된 제형물이 화학식 (I)에 따른 모든 화합물에 적절한 것으로 여겨지는 것을 의미한다.

조성물 실시예 1

조성물 실시예 2

조성물 실시예 3

조성물 실시예 4

본 명세서에 본 발명 및 그것의 실시양태가 자세히 기재되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 본 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 특정 실시양태에 한정되는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 사상 및/ 또는 본질적 특성을 벗어나지 않고 다양한 변경, 대체, 및 변형이 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 본원에 기재된 실시양태와 같은 결과를 달성하는 후속 변경, 대체, 및/또는 변형이 본 발명의 그러한 관련된 실시양태에 따라 이용될 수 있다는 것을 본 개시내용으로부터 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 이하의 청구범위는 그들의 범위 내에 본원에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 변경, 대체 및 변형을 망라하는 것을 의도한다.

Claims

다음 화학식의 화합물 (I)의 유효량 및 이를 위한 제약상 허용되는 비히클(vehicle)을 포함하는, 녹내장의 치료 및 안압의 조절에 유용한 안과용 제약 조성물.
<화학식 (I)>

여기서 A는 다음에서 선택되고:

여기서:
n은 1-6이고;
R¹, R², R³은 독립적으로 = OH 또는 O-NO₂이고;
R⁴, R⁵는 독립적으로 = H, 알킬, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R⁴ 및 R⁵가 결합하여 시클릭 알킬 또는 시클릭 헤테로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
R⁶은 독립적으로 = H, NO₂, 유기 니트레이트, 유기 니트리트, 금속 - NO 복합체, 소듐 니트로프루시드 (SNP), 디니트로실 철 티올 복합체 (DNIC), N-니트로사민, N-히드록시-N-니트로사민, N-니트로시민, 니트로시민, C-니트로소, 디아제틴 디옥시드, 푸록산, 벤조푸록산, 옥사트리아졸-5-이민, 시드노니민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 또는 히드록시우레아이다.
제1항에 있어서, 화합물 (I)의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 안과학적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점도 증강제, 침투 향상제, 겔화제, 소수성 염기, 비히클, 완충제, 염화나트륨, 및 물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 다수의 녹내장 치료제를 포함하는 조성물.
제4항에 있어서, 적어도 하나의 녹내장 치료제는 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 무수화효소 억제제, α₂ 작용제, 동공축소제, 로(rho) 키나제 억제제, 세로토닌성 작용제, 및 신경보호제로 구성되는 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물을 약 0.01 중량/부피 퍼센트 내지 약 5 중량/부피 퍼센트로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물을 약 0.05 중량/부피 퍼센트 내지 약 2 중량/부피 퍼센트로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 이소프로필 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-비스(니트로옥시)-2-((R,E)-3-(니트로옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1일)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트 및 (Z)-2-((((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-((R,E)-3-히드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)시클로펜틸)헵트-5-에노일)옥시)메톡시)-1-(피롤리딘-1-일)디아젠 1-옥시드에서 선택되는 것인 조성물.
다음 화학식의 화합물 (I)의 유효량 및 이를 위한 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 안과용 제약 조성물의 치료상 유효량을 인간 또는 다른 포유류의 병걸린 눈에 적용하는 것을 포함하는, 안압을 낮추는 방법.
<화학식 (I)>

여기서 A는 다음에서 선택되고:

여기서:
n은 1-6이고;
R¹, R², R³은 독립적으로 = OH 또는 O-NO₂이고;
R⁴, R⁵는 독립적으로 = H, 알킬, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R⁴ 및 R⁵가 결합하여 시클릭 알킬 또는 시클릭 헤테로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
R⁶은 독립적으로 = H, NO₂, 유기 니트레이트, 유기 니트리트, 금속 - NO 복합체, 소듐 니트로프루시드 (SNP), 디니트로실 철 티올 복합체 (DNIC), N-니트로사민, N-히드록시-N-니트로사민, N-니트로시민, 니트로시민, C-니트로소, 디아제틴 디옥시드, 푸록산, 벤조푸록산, 옥사트리아졸-5-이민, 시드노니민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 또는 히드록시우레아이다.
제9항에 있어서, 상기 적용은 화합물 (I)을 약 0.01 중량/부피 퍼센트 내지 약 5 중량/부피 퍼센트 포함하는 조성물 1 내지 2 방울을 하루에 1 내지 4회 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 다수의 녹내장 치료제를 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 적어도 하나의 녹내장 치료제는 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 무수화효소 억제제, α₂ 작용제, 동공축소제, 로 키나제 억제제, 세로토닌성 작용제, 및 신경보호제로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
화학식 (I)으로 표시되는 화합물.
<화학식 (I)>

여기서 A는 다음에서 선택되고:

여기서:
n은 1-6이고;
R¹, R², R³은 독립적으로 = OH 또는 O-NO₂이고;
R⁴, R⁵는 독립적으로 = H, 알킬, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R⁴ 및 R⁵가 결합하여 시클릭 알킬 또는 시클릭 헤테로알킬을 형성할 수 있고; 그리고
R⁶은 독립적으로 = H, NO₂, 유기 니트레이트, 유기 니트리트, 금속 - NO 복합체, 소듐 니트로프루시드 (SNP), 디니트로실 철 티올 복합체 (DNIC), N-니트로사민, N-히드록시-N-니트로사민, N-니트로시민, 니트로시민, C-니트로소, 디아제틴 디옥시드, 푸록산, 벤조푸록산, 옥사트리아졸-5-이민, 시드노니민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 또는 히드록시우레아이다.
제13항에 있어서, 화합물이 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염인 화합물.
제11항에 있어서, 이소프로필 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-비스(니트로옥시)-2-((R,E)-3-(니트로옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1일)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트 및 (Z)-2-((((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-((R,E)-3-히드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)시클로펜틸)헵트-5-에노일)옥시)메톡시)-1-(피롤리딘-1-일)디아젠 1-옥시드에서 선택되는 화합물.