JP6654757B2 - 緑内障および高眼圧症を治療するためのプロスタグランジン複合体および誘導体 - Google Patents
緑内障および高眼圧症を治療するためのプロスタグランジン複合体および誘導体 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2014年10月14日に出願された米国仮特許出願第62/064,193号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
Aは、
nは1〜6であり、
R1、R2、R3は、独立して、OHまたはO−NO2であり、
R4、R5は、独立して、H、アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、またはR4およびR5は、結合して環状アルキルもしくは環状ヘテロアルキルを形成することができ、
R6は、独立して、H、NO2、有機硝酸エステル(organic nitrate)、有機亜硝酸エステル(organic nitrite)、金属−NO錯体、ニトロプルシドナトリウム(SNP)、ジニトロシル鉄チオール錯体(DNICs)、N−ニトロソアミン、N−ヒドロキシ−N−ニトロソアミン、N−ニトロソイミン、ニトロソイミン、C−ニトロソ、ジアゼチンジオキシド、フロキサン、ベンゾフロキサン、オキサトリアゾール−5−イミン、シドノンイミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N−ヒドロキシグアニジン、またはヒドロキシウレアである]を有する。
式(I)の化合物は、当業者に利用可能な情報と共に、以下に示す一般的かつ具体的な例を使用して合成することができる。本明細書に示す刊行物は、それらの全体が、参照によって組み込まれる。
Baker, J.W.; et al. Chem. Ind. 1954, 465
1. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 96-98
2. Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1819-1822
3. Margos, C. M.; et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 3242-3247
4. Saavedra, J. E.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 261-269
5. Konter, J; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16, 8294-8300
6. Saavedra, J. E.; et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 6134-6138
トラボプロスト(928mg、1.85mmol)をDCM(12mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。無水酢酸(2.3mL、硝酸に対して5V)を0℃に冷却し、白色の発煙硝酸(699mg、472μL、6.0当量、純度>99%)を無水酢酸に慎重に添加し、5分間混合した。硝酸/無水酢酸溶液をトラボプロストのDCM溶液に4分かけて滴下添加した。反応混合物を10分間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(水12mL、飽和炭酸水素ナトリウム溶液12mL)でクエンチした。相を分離し、次に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗製物をシリカのクロマトグラフにかけ、表題化合物を無色油状物として得た(1.03g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m 2H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 5.16 (ddd, J = 8.7, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.1, 158.1, 135.7, 132.5 (q, 2JCF = 32 Hz)132.1, 130.4, 126.3, 126.1, 124.2 (q, 1JCF = 271 Hz), 118.6 (q, 3JCF= 4.0 Hz), 118.2, 111.5 (q, 3JCF = 4.0 Hz), 85.5, 82.5, 80.5, 67.7, 67.5, 50.8, 47.6, 37.3, 34.0, 26.6, 24.8, 24.6, 22.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.73; IR (KBr) ν 2981, 1720, 1638, 1450, 1330, 1275, 1127, 855;MS(ES+)m/z 636.20(M+H)+、653.29(M+NH4)+、658.26(M+Na)+、573.35(M−NO3)
グラスライニングの2L圧力容器に入れたピロリジン(55mL、46.8g、657mmol)に、25wt%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(172mL、756mmol、1.15当量)、続いて、MeCN(165mL、3V)およびMTBE(165mL、3V)を添加した。ヘッドスペースを窒素でパージし、窒素を用いて溶液を脱気した。次いで、ヘッドスペースをNOガスでパージし、次いで3バールに加圧した。反応混合物を撹拌した。素早いガスの吸収が発熱(28℃)とともに観察された。圧力を3バールに維持し、4時間後、さらなる吸収は観察されなくなった。容器を開放し、窒素でパージした。得られた白色の沈殿物をろ過し、MTBE(20mL)で洗浄して、所望の生成物72g(72%)を白色固体として得た。
窒素雰囲気下、乾燥した500mLのRBFに、無水炭酸ナトリウム(7.42g、70.0mmol、0.7当量)、無水DMF(200mL、13V)およびクロロメチルメチルスルフィド(10.0mL、120.0mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌した。反応をNONOエート(15.3g、100.0mmol)で処理すると、黄色からピンクに色の変化が生じた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水(100mL)で希釈し、MTBE(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を10%ブライン(3×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た(3.97g、21%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18 (s, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 4H).
サーモプローブ、窒素導入口および滴下漏斗を取り付けた250mLの三口フラスコに、(Z)−2−((メチルチオ)メトキシ)−1−(ピロリジン−1−イル)ジアゼン1−オキシド(3.97g、20.7mmol)を添加した。反応容器にDCM(100mL)を加え、反応混合物を−78℃に冷却し、続いて、1Mの塩化スルフリルのDCM溶液(3.35g、2mL、24.8mmol、1.2当量、25mLのDCM中)を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物を、次に水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た(3.61g、90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.83 (s, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 4H), 1.99 - 1.96 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 79.6, 50.6, 23.1;MS(ES+) 180.1(M+H)+
MeCN(22mL)中のトラボプロスト酸(3.4g、7.41mmol)を、次に、トリメチルアミンおよび(Z)−2−(クロロメトキシ)−1−(ピロリジン−1−イル)ジアゼン1−オキシド(1.6g、8.9mmol、1.2当量)のMeCN(8mL)溶液で処理した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を水(35mL)に投入し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た(1.42g、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 4H), 5.46 - 5.27 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.18 - 4.17 (m 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 4H), 2.69 - 2.68 (m, 1H, 交換可能なヒロドキシル基), 2.62 - 2.60 (m, 1H, 交換可能なヒロドキシル基), 2.41 - 2.04 (m, 9H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 158.7, 135.3, 131.9 (q, 2JCF = 32.4 Hz), 130.1, 129.5, 129.5, 129.3, 123.9 (q, 1JCF = 272.3 Hz), 118.1, 117.8 (q, 3JCF = 3.8 Hz), 111.5 (q, 3JCF= 3.9 Hz), 87.3, 78.0, 73.0, 72.1, 70.8, 56.0, 50.7, 50.4, 42.9, 33.3, 26.4, 25.7, 24.4, 23.0; 19F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -62.67;MS(ES−)m/z 646(M+45)−[M+ホルメート]
式(I)の化合物は、送達のためにさまざまな種類の眼科用製剤に組み込むことができる。式(I)の化合物は、当業者に周知の手法を使用して、眼に直接的に(例えば、局所用の点眼剤または軟膏;結膜嚢に埋入、または強膜の隣接部もしくは眼内に埋入された薬剤送達スポンジなどの徐放性デバイス;眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、または小管内への注射)、または全身的に(例えば、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射;非経口的、経皮的または経鼻的送達)、送達してもよい。さらに、本発明の薬剤を眼内挿入物またはインプラント装置内に処方してもよいことを意図する。
Claims (10)
- イソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、緑内障を治療するための又は眼圧を制御するための眼科用医薬組成物。
- 眼科的に許容可能な、保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、ゲル化剤、疎水性基剤、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される少なくとも1つをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- β遮断薬、プロスタグランジン類縁体、炭酸脱水酵素阻害薬、α2作動薬、縮瞳薬、rhoキナーゼ阻害薬、セロトニン作動薬、および神経保護薬からなる群から選択される少なくとも1つの緑内障治療剤をさらに含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 約0.01重量/体積パーセント〜約5重量/体積パーセントのイソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.05重量/体積パーセント〜約2重量/体積パーセントのイソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 緑内障を処置するための又は眼圧を制御するための医薬の製造における、イソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記医薬が、約0.01重量/体積パーセント〜約5重量/体積パーセントのイソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項6に記載の使用。
- 前記医薬が、β遮断薬、プロスタグランジン類縁体、炭酸脱水酵素阻害薬、α2作動薬、縮瞳薬、rhoキナーゼ阻害薬、セロトニン作動薬、および神経保護薬からなる群から選択される少なくとも1つの緑内障治療剤をさらに含む、請求項6又は7に記載の使用。
- イソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩。
- イソプロピル (Z)−7−((1R,2R,3R,5S)−3,5−ビス(ニトロオキシ)−2−((R,E)−3−(ニトロオキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ−1−エン−1−イル)シクロペンチル)ヘプタ−5−エノエート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
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