KR102282716B1 - 일산화질소 공여체를 포함하는 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

일산화질소 공여체를 포함하는 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일산화질소 공여체를 포함하는 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물 및 그의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물로서, 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체를 포함하고, 상기 일산화질소 공여체에 의해 상기 뇌-혈관 장벽에 인접한 부위까지 전달된 상기 일산화질소가 MMP-9(matrix metallopeptidase-9)을 활성화시키고, 상기 활성화된 MMP-9에 의해 뇌-혈관 내피 세포와 뇌-혈관 내피 세포 사이의 밀접 접합(tight junction)을 약화시켜 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

일산화질소 공여체를 포함하는 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물 및 그의 용도{COMPOSITION FOR INCREASING PERMEABILITY OF BLOOD-BRAIN BARRIER COMPRISING NITRIC OXIDE DONOR AND USE THEREOF}
본 발명은 일산화질소 공여체를 포함하는 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain Barrier, BBB) 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물 및 그의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 제어 가능한 일산화질소 공여체를 이용하여, 전달된 일산화질소가 일시적으로 뇌-혈관 장벽을 열어, 원하는 물질이 뇌로 축적될 수 있도록 하게 하는 일산화질소 공여체를 포함하는 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
뇌-혈관 장벽(Blood-Brain Barrier)이란 생체 내에 존재하는 방어 시스템으로, 혈관을 따라 흘러온 세균이나 바이러스와 같은 외부 물질이 뇌 심부로 투과하지 않도록 막는 역할을 한다. 이러한 방어 시스템은 뇌를 보호하는데 매우 중요하지만, 동시에 인위적으로 투여한 기능성을 가지는 약물이 뇌로 들어가지 못하게 막는 문제가 있다. 수술을 통해 약물을 직접 뇌로 투여하거나, 뇌척수액에 주사하는 방법이 존재하지만, 높은 위험성과 비용 그리고 환자의 낮은 편의성에 의해 제한적이라는 한계가 있다.
1980년대 후반 혈관계에 일산화질소(Nitric oxide, NO)가 관여한다는 사실이 밝혀진 이래로, 일산화 질소 기체 분자의 생물학적 기능에 대한 많은 연구들이 활발히 진행되고 있다.
한편, 여러 뇌 질환 치료를 위해 많은 약물들이 개발되었지만, 기존의 약물 시스템을 이용한 치료는 뇌-혈관 장벽에 의해 큰 한계를 가진다. 따라서, 비침습적으로 약물을 전달할 수 있으면서 약물의 형태나 효능은 건드리지 않는 새로운 조성물 또는 약물 전달 시스템이 필요하다.
본 발명의 목적은 혈관 팽창 기체인 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체를 뇌-혈관 장벽에 전달하여, 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시킴으로써, 원하는 물질이 뇌로 축적될 수 있도록 하게 하는 조성물 또는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따른 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물은, 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체를 포함하고, 상기 일산화질소 공여체에 의해 상기 뇌-혈관 장벽에 인접한 부위까지 전달된 상기 일산화질소가 MMP-9(matrix metallopeptidase-9)을 활성화시키고, 상기 활성화된 MMP-9에 의해 뇌-혈관 내피 세포와 뇌-혈관 내피 세포 사이의 밀접 접합(tight junction)을 약화시켜 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 일산화질소 공여체는, (a) NONOate 또는 그의 유도체, (b) S-nitrosothiol 또는 그의 유도체, (c) metal nitrosyl complex, (d) BNN6, 및 (e) Nitrobenzene으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
그리고, 상기 조성물은 활성 작용제를 더 포함하는 것일 수 있다.
여기서, 상기 활성 작용제는 소분자, 단백질, 다당류, 핵산, 지질 또는 이들의 조합인 것일 수 있다.
그리고, 상기 일산화질소 공여체 및 상기 활성 작용제는 동시, 또는 별개로 투여되는 것일 수 있다.
그리고, 상기 활성 작용제는 약제학적 활성 작용제, 진단적 활성 작용제 또는 이들의 조합인 것일 수 있다.
여기서, 상기 조성물은 상기 활성 작용제의 뇌 안으로의 전달을 촉진하기 위한 것일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 약제학적으로, 또는 진단적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것일 수 있다.
그리고, 상기 약제학적 활성 작용제는 신경퇴행성 질환, 신경 정신성 질환, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 및 뇌졸증(stroke)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 약제, 신경영양인자(neurotrophic factor) 또는 성장인자인 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 측면에 따른 약학 조성물은, 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체 및, 신경퇴행성 질환, 신경 정신성 질환, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 및 뇌졸증(stroke)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 약제, 신경영양인자(neurotrophic factor) 또는 성장인자를 포함한다.
이때, 상기 약학 조성물은 진단적 활성 작용제를 더 포함하는 것일 수 있다.
여기서, 상기 진단적 활성 작용제는 이미징제, 자기적 활성 작용제, 또는 방사성 활성 작용제인 것일 수 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 약제학적으로, 또는 진단학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 일산화질소 공여체 및 상기 활성 작용제는 동시, 또는 별개로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 의하면, 뇌-혈관 장벽 투과성을 일산화질소 공여체로 조절함으로써, 동시에 비침습적으로 전달한 물질의 뇌 축적을 효과적으로 구현할 수 있다.
그 결과, 본 발명에 따른 조성물은, 신경퇴행성 질환, 신경 정신성 질환, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 또는 뇌졸증(stroke) 등의 질병을 치료하기 위한 약제, 신경영양인자(neurotrophic factor) 또는 성장인자로 사용될 수 있다.
도 1은 일산화질소에 의한 뇌-혈관 장벽의 투과성을 향상시키는 모습과 뇌-혈관 장벽이 열림으로써 혈관 내의 물질이 뇌로 전달되는 모습을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소 공여체의 합성 여부를 NMR을 통해 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소 공여체의 수용액 상에서 일산화질소의 방출량에 대해 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 일산화질소 공여체와 Evans blue dye를 각각 정맥주사를 통해 마우스의 혈류로 전달한 다음, 90 분 이후, 마우스의 뇌를 적출하는 단계를 나타낸 모식도이다.
도 5는 Evans blue dye가 뇌 내부로 투과하여 염색된 마우스 뇌를 나타낸 사진이다.
도 6은 Evans blue dye를 이용한 뇌-혈관 장벽의 투과도를 정량화하여 나타낸 데이터이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예 및 도면에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물로서, 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체를 포함하고, 상기 일산화질소 공여체에 의해 상기 뇌-혈관 장벽에 인접한 부위까지 전달된 상기 일산화질소가 MMP-9(matrix metallopeptidase-9)을 활성화시키고, 상기 활성화된 MMP-9에 의해 뇌-혈관 내피 세포와 뇌-혈관 내피 세포 사이의 밀접 접합(tight junction)을 약화시켜 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 조성물은, 혈관 팽창 기체인 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체를 뇌-혈관 장벽에 전달하여, 뇌-혈관 장벽 투과성을 증가시킴으로써, 원하는 물질이 뇌로 축적될 수 있도록 하게 한다. 그 결과, 신경퇴행성 질환, 신경 정신성 질환, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 또는 뇌졸증(stroke) 등의 질병을 치료하기 위한 약제, 신경영양인자(neurotrophic factor) 또는 성장인자로 사용될 수 있다.
상기 일산화질소 공여체는, (a) NONOate 또는 그의 유도체, (b) S-nitrosothiol 또는 그의 유도체, (c) metal nitrosyl complex, (d) BNN6, 및 (e) Nitrobenzene으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
상기 NONOate는 하기 화학식 (1)로 표시될 수 있다.
Figure 112020013346429-pat00001
(1)
(상기 식에서, R' 및 R"은 각각 알킬기임)
상기 NONOate로는 N-diazeniumdiolate, NONOates의 유도체로는 DETA-NONOate, Pyrrolidine NONOate 등이 있으며, 상기 DETA-NONOate 및 Pyrrolidine NONOate는 각각 하기 화학식 (2) 및 (3)으로 표시될 수 있다.
Figure 112020013346429-pat00002
(2)
Figure 112020013346429-pat00003
(3)
상기 S-nitrosothiol은 하기 화학식 (4)로 표시될 수 있고, 상기 S-nitrosothiol의 유도체인 S-nitroso-L-glutathione은 하기 화학식 (5)로 표시될 수 있다.
Figure 112020013346429-pat00004
(4)
(상기 식에서, R은 유기기(organic group)임)
Figure 112020013346429-pat00005
(5)
그 외의 일산화질소 공여체인 metal nitrosyl complex(metal이 Fe인 것), BNN6, 및 Nitrobenzene(metal 치환)은 각각 화학식 (6) 내지 (8)로 표시될 수 있다.
Figure 112020013346429-pat00006
(6)
Figure 112020013346429-pat00007
(7)
Figure 112020013346429-pat00008
(8)
(상기 식에서, R은 유기기(organic group)임)
도 1은 일산화질소에 의한 뇌-혈관 장벽의 투과성을 향상시키는 모습과 뇌-혈관 장벽이 열림으로써 혈관 내의 물질이 뇌로 전달되는 모습을 나타낸 모식도이다.
도 1을 참조하면, 상기 일산화질소 공여체는 뇌-혈관 내피 세포와 뇌-혈관 내피 세포 사이의 밀접 접합(tight junction)을 약화시켜 뇌-혈관의 투과성을 증가시키는 것일 수 있다. 상기 일산화질소 공여체는 뇌-혈관 내벽의 투과성을 증진시키기 위한 투과 증진제로서 사용되는 것일 수 있다. 그리고, 상기 일산화질소 공여체는 뇌-혈관 내벽의 투과성을 증진시키기에 유효한 양으로 포함된 것일 수 있다. 상기 일산화질소 공여체는 활성 작용제와 조합되어 사용되는 경우, 상기 활성 작용제의 투여 계획 예를 들면, 투여 기간에 따라 투여되는 것일 수 있다.
상기 뇌-혈관은 혈관내피 세포와 혈관내피 세포 사이의 밀접 접합이 강하여 물질을 통과시킬 수 없거나 적게 통과시키는 것일 수 있다. 상기 혈관은 뇌-혈관 장벽(blood-brain barrier: BBB)을 형성하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 활성 작용제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 활성 작용제는 상기 뇌-혈관의 내막을 통하여 투과하지 못하는 것으로 알려져 있거나 투과하지 못하는 물질일 수 있다. 또한, 상기 활성 작용제는 상기 뇌-혈관의 내막을 통하여 적은 양으로만 투과하여 다른 투과 보조제의 존재 없이는 효과적인 양으로 전달될 수 없는 물질일 수 있다.
상기 활성 작용제는 소분자, 단백질, 다당류, 핵산, 지질 또는 이들의 조합인 것일 수 있다. 상기 소분자는 중합체가 아닌 분자일 수 있다. 상기 분자는 유기 화합물 분자일 수 있다. 상기 단백질은 당이 있거나 없는 것일 수 있다. 글리코단백질은 예를 들면 EPO일 수 있다. 상기 단백질은 분자량 500 Da 내지 1000 kDa, 500 Da 내지 500 kDa, 500 Da 내지 100 kDa, 500 Da 내지 500 kDa, 1 kDa 내지 500 kDa, 5 kDa 내지 500 kDa, 10 kDa 내지 500 kDa, 또는 20 kDa 내지 500 kDa의 것일 수 있다. 상기 다당류는 덱스트란, 또는 전분일 수 있다. 상기 핵산은 단일가닥 또는 이중가닥 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 상기 핵산은 siRNA, shRNA, miRNA, 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
상기 일산화질소 공여체 및 상기 활성 작용제는 동시, 또는 별개로 투여되는 것일 수 있다. 상기 일산화질소 공여체 및 상기 활성 작용제는 단일 조성물로서 투여될 수 있다. 상기 투여는 상기 일산화질소 공여체를 먼저 투여한 후, 상기 활성 작용제를 투여하는 것일 수 있다. 이 경우, 상기 활성 작용제는 상기 일산화질소 공여체 투여 후 30 분 이내, 20 분 이내, 15 분 이내, 10 분 이내, 또는 5 분 이내에 투여되는 것일 수 있다. 상기 활성 작용제는 상기 일산화질소 공여체 투여 후 예를 들면, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분 이내, 1 내지 5 분, 5 분 내지 15 분 이내, 5 분 내지 10 분, 또는 3 분 내지 15 분 내에 투여되는 것일 수 있다. 상기 투여는 상기 활성 작용제를 먼저 투여한 후, 상기 일산화질소 공여체를 투여하는 것일 수 있다. 이 경우, 상기 일산화질소 공여체는 상기 활성 작용제 투여 후 30 분 이내, 20 분 이내, 15 분 이내, 10 분 이내, 또는 5 분 이내에 투여되는 것일 수 있다. 상기 일산화질소 공여체는 상기 활성 작용제 투여 후 예를 들면, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분 이내, 1 내지 5 분, 5 분 내지 15 분 이내, 5 분 내지 10 분, 또는 3 분 내지 15분 내에 투여되는 것일 수 있다.
한편, 상기 활성 작용제는 약제학적 활성 작용제, 진단적 활성 작용제 또는 이들의 조합일 수 있다.
여기서, 상기 조성물은 상기 활성 작용제의 뇌 안, 척수(spinal cord), 또는 망막 안으로의 전달을 촉진하기 위한 것일 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로, 또는 진단적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것일 수 있다. 그리고 상기 조성물은 약제학적, 또는 진단학적 조성물일 수 있다.
약제학적으로, 또는 진단적으로 허용가능한 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 부형제는 미결정 셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다.
그리고, 상기 약제학적 활성 작용제는 신경퇴행성 질환, 신경 정신성 질환, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 및 뇌졸증(stroke)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질병을 치료하기 위한 약제, 신경영양인자(neurotrophic factor), 또는 성장인자인 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 일산화질소(NO)를 담지할 수 있는 일산화질소 공여체 및, 신경퇴행성 질환, 신경 정신성 질환, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 및 뇌졸증(stroke)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 약제, 신경영양인자(neurotrophic factor) 또는 성장인자를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
이때, 상기 약학 조성물은 진단적 활성 작용제를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 진단적 활성 작용제는 이미징제, 자기적 활성 작용제, 또는 방사성 활성 작용제일 수 있다. 상기 이미징제는 형광체 또는 형광체를 생성하게 하는 물질일 수 있다. 자기적 활성 작용제는 자성입자와 같은 자성을 띠는 물질일 수 있다. 그리고, 상기 방사성 활성 작용제는 방사성을 띠는 원자, 분자, 또는 모이어티일 수 있다.
상기 약학 조성물은 약제학적 활성 작용제, 진단적 활성 작용제, 또는 이들의 조합에 따른 활성 작용제를 더 포함할 수 있다. 그리고, 상기 약학 조성물은 약제학적, 또는 진단학적인 것일 수 있다. 상기 약학 조성물은 약제학적으로, 또는 진단학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 조성물 또는 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여 제형은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 건조시럽제, 또는 그 조합일 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제일 수 있다.
한편, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 일산화질소 공여체 및 활성 작용체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 활성 작용제를 개체에 전달하기 위한 방법이 제공된다.
상기 방법에서, 일산화질소 공여체 및 활성 작용제는 전술한 바와 같다.
상기 투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피(transdermal), 점막, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 BBB 부위, 예를 들면, 뇌, 척수, 또는 망막에 국소적으로 적용하는 것일 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 뇌, 척수, 또는 망막 질병을 가진 개체일 수 있다.
상기 투여는 일산화질소 공여체 및 활성 작용제를 개체당 각각 일당 0.01 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다.
상기 일산화질소 공여체 및 상기 활성 작용제는 동시, 또는 별개로 투여되는 것일 수 있다. 상기 일산화질소 공여체 및 상기 활성 작용제는 단일 조성물, 또는 별개의 조성물로서 투여될 수 있다. 상기 투여는 상기 일산화질소 공여체를 먼저 투여한 후, 상기 활성 작용제를 투여하는 것일 수 있다. 이 경우, 상기 활성 작용제는 상기 일산화질소 공여체 투여 후 30 분 이내, 20 분 이내, 15 분 이내, 10 분 이내, 또는 5 분 이내에 투여되는 것일 수 있다. 상기 활성 작용제는 상기 일산화질소 공여체 투여 후 예를 들면, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분 이내, 1 내지 5 분, 5 분 내지 15 분 이내, 5 분 내지 10 분, 또는 3 분 내지 15분 내에 투여되는 것일 수 있다. 상기 투여는 상기 활성 작용제를 먼저 투여한 후, 상기 일산화질소 공여체를 투여하는 것일 수 있다. 이 경우, 상기 일산화질소 공여체는 상기 활성 작용제 투여 후 30 분 이내, 20 분 이내, 15 분 이내, 10 분 이내, 또는 5 분 이내에 투여되는 것일 수 있다. 상기 진토닌은 상기 활성 작용제 투여 후 예를 들면, 1 분 내지 30 분, 1 분 내지 20 분 이내, 1 내지 5 분, 5 분 내지 15 분 이내, 5 분 내지 10 분, 또는 3 분 내지 15분 내에 투여되는 것일 수 있다.
상기 방법은 물질 또는 증상의 존재를 진단하기 위한 것 또는 증상을 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 물질 또는 증상은 뇌, 망막, 또는 척수에 존재하는 것일 수 있다.
상기 활성 작용제는 약제학적 활성 작용제, 또는 진단적 활성 작용제일 수 있다. 상기 방법은 약제학적으로, 또는 진단학적으로 허용가능한 담체를 함께 투여하는 것일 수 있다.
상기 일산화질소 공여체는 상기 뇌-혈관 장벽의 투과성을 증가시키기에 유효한 양으로 투여되는 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 활성 작용제를 개체에 전달하기 위한 방법에 사용하기 위한 일산화질소 공여체의 용도가 제공된다. 상기 용도는 뇌-혈관을 통하여 개체에게 전달하기 위한 것일 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예: 일산화질소 공여체의 합성
Pyrrolidine의 2차 아민기에 일산화질소를 도입하기 위하여, 90 psi로 일산화질소 기체를 1당량의 sodium methoxide가 포함된 methanol, acetonitrile 및 diethyl ether를 용매로 하여, 이틀간 반응시킴으로써 화학식 (3)으로 표시되는 Pyrrolidine NONOate를 합성하였다. 일산화질소 공여체의 합성 여부를 NMR을 통하여 확인(도 2 참조)하였고, 수용액 상에서 일산화질소의 방출량을 전기화학발광 (Chemiluminescence) 방식을 통해 확인(도 3 참조)하였다.
실험예: Evans blue를 이용한 뇌-혈관 장벽 투과 확인
Evans blue는 파란색을 나타내는 염료 중 하나로서, 뇌-혈관 장벽의 투과성을 확인하는데 주로 이용된다. Evans blue는 혈액 내의 albumin과 강하게 결합하고, 이렇게 결합된 커다란 분자는 뇌-혈관 장벽을 투과하지 못한다.
따라서, 소동물에서의 일산화질소의 전달에 따른 Evans blue의 뇌 축적 여부를 확인하여, 뇌-혈관 장벽의 투과성을 확인할 수 있다. 이를 통해, 일산화질소를 이용한 뇌-혈관 장벽 투과 시스템의 기능성을 정량적으로 확인이 가능하다.
도 4는 일산화질소 공여체와 Evans blue dye를 각각 정맥주사를 통해 마우스의 혈류로 전달한 다음, 90 분 이후, 마우스의 뇌를 적출하는 단계를 나타낸 모식도이다.
더욱 상세하게는, 8주령 Balb/c 마우스에 100 μL의 일산화질소 공여체와, 2 중량%의 100 μL Evans blue dye를 각각 정맥주사(Intravenous injection, IV)를 통해 혈류로 전달하였다. 90분 뒤, 관류를 통해 측정에 방해가 될 수 있는 혈액을 제거하고, 뇌를 적출하였다.
도 5는 Evans blue dye가 뇌 내부로 투과하여 염색된 마우스 뇌를 나타낸 사진이다.
도 5를 참조하여 설명하면, 음성대조군으로는 PBS(A), 양성대조군으로는 mannitol(E)을 사용하였고, 일산화질소 공여체의 농도를 각각 달리하여(B, C 및 D), Evans blue가 상기와 같이 합성된 일산화질소 공여체에 의해 실제 뇌-혈관 장벽을 투과하는지를 확인하였다. 뇌-혈관 장벽 투과를 촉진시키는 일산화질소 공여체와 함께 전달된 Evans blue는 뇌-혈관 장벽을 투과하여 뇌 심부로 침투하였고, 이는 관류 후에 적출한 뇌에서의 염색으로 확인할 수 있었다.
나아가, 일산화질소 공여체와 함께 전달되고, 뇌를 염색 시킨 Evans blue를 정량하여, 뇌-혈관 장벽 투과도를 확인하였다.
도 6은 Evans blue dye를 이용한 뇌-혈관 장벽의 투과도를 정량화하여 나타낸 데이터이다. 도 6을 참조하여 설명하면, 610 nm 파장에서의 흡광도를 이용하여, 흡광분석법(UV-Vis absorbance quantification method)으로 뇌에 쌓인 Evans blue의 양을 정량하였다. 일산화질소 공여체가 양성대조군인 100 mg/mL의 mannitol보다 훨씬 효율적으로 뇌-혈관 장벽을 붕괴시키는 것을 확인하였다.
상기 실험 결과, 일산화질소 공여체에 의하여 뇌-혈관 장벽 열림 작용을 통해 뇌 속으로 들어간 Evans blue 염료를 확인할 수 있었다. 이러한 일산화질소의 작용은, 뇌-혈관 장벽에 의해 전달되지 못한 여러 저분자 약물, 단백질 및 치료용 물질들을 효과적으로 뇌로 전달시켜 다양한 뇌 질환 치료에 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 일산화질소 공여체는 더욱 다양하게 개발될 수 있다.
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예 및 실험예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (3)으로 표현되는 피롤리딘 노노에이트(Pyrrolidine NONOate)를 포함하는 뇌조직으로의 약물 전달용 조성물:
    [화학식 (3)]
    Figure 112021070818898-pat00015
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 뇌-혈관 장벽의 투과성을 증가시킴으로써 뇌조직으로의 약물 전달을 증가시키는 것인,
    조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 정맥주사로 투여하는 것인,
    조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항의 조성물 및 신경퇴행성 뇌질환 치료제를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 뇌질환 치료용 조성물.
  10. 제1항의 조성물 및 신경 정신성 질환 치료제를 유효성분으로 포함하는 신경 정신성 질환 치료용 조성물.
  11. 제1항의 조성물 및 뇌종양 치료제를 유효성분으로 포함하는 뇌종양 치료용 조성물.
  12. 제1항의 조성물 및 외상성 뇌손상 치료제를 유효성분으로 포함하는 외상성 뇌손상 치료용 조성물.
  13. 제1항의 조성물 및 뇌졸증 치료제를 유효성분으로 포함하는 뇌졸증 치료용 조성물.
  14. 제1항의 조성물 및 진단적 활성 작용제를 유효성분으로 포함하고,
    상기 진단적 활성 작용제는 이미징제, 자기적 활성 작용제, 또는 방사선 활성 작용제인,
    뇌조직 영상화용 조성물.
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