JP2008531579A - 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法 - Google Patents

酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法 Download PDF

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リッキー ディー． ガストン
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Abstract

本発明は少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物、または薬学的に許容されるその塩と、任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬とを含む新規の組成物およびキットについて記載する。本発明は同様に、(a) 水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する; (b) 心血管疾患を治療する; (c) 腎血管性疾患を治療する; (d) 糖尿病を治療する; (e) 酸化ストレスから生じる疾患を治療する; (f) 内皮機能不全を治療する; (g) 内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する; (h) 肝硬変を治療する; (j) 子癇前症を治療する; (k) 骨粗鬆症を治療する; (l) 腎症を治療する; (m) 末梢血管疾患を治療する; (n) 門脈圧亢進症を治療する; (o) 中枢神経系障害を治療する; (p) 代謝症候群を治療する; (q) 性機能障害を治療する; ならびに(r) 高脂血症を治療する方法を提供する。酸化窒素増強利尿化合物は、加水分解できない結合または部分を経て炭素、酸素および/または窒素などの1つまたは複数の部位により利尿化合物に結び付けられた少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む。

Description

発明の分野
本発明は少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物、または薬学的に許容されるその塩と、任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬とを含む新規の組成物およびキットについて記載する。本発明は同様に、(a) 水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する; (b) 心血管疾患を治療する; (c) 腎血管性疾患を治療する; (d) 糖尿病を治療する; (e) 酸化ストレスから生じる疾患を治療する; (f) 内皮機能不全を治療する; (g) 内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する; (h) 肝硬変を治療する; (j) 子癇前症を治療する; (k) 骨粗鬆症を治療する; (l) 腎症を治療する; (m) 末梢血管疾患を治療する; (n) 門脈圧亢進症を治療する; (o) 中枢神経系障害を治療する; (p) 代謝症候群を治療する; (q) 性機能障害を治療する; ならびに(r) 高脂血症を治療する方法を提供する。酸化窒素増強利尿化合物は、加水分解できない結合または部分を経て炭素、酸素および/または窒素などの1つまたは複数の部位により利尿化合物に結び付けられた少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む。
関連出願
本出願は2005年2月24日付けで出願した米国特許出願第60/655,414号の優先権、2005年2月28日付けで出願した米国特許出願第60/656,545号の優先権、2005年5月26日付けで出願した米国特許出願第60/685,027号の優先権、2005年6月21日付けで出願した米国特許出願第60/692,228号の優先権、および2005年12月13日付けで出願した米国特許出願第60/749,853号の優先権を米国特許法第119条の下で主張する。
発明の背景
過去30年間にわたる米国での心血管系の罹患率および死亡率の減少は、心血管疾患の機構および治療戦略に関する研究の飛躍的な進歩の結果であった。心筋梗塞の発生率と有病率および心筋梗塞による死亡、ならびに脳血管障害による死亡は、主としてこれらの非常によく見られる疾患の予防、早期診断および治療の進歩によって、この間に著しく減少した。
利尿、心血管疾患、ならびに酸化および/または内皮機能不全から生じる疾患の治療のために投与される化合物は、毒性の、慢性のおよび/または衰弱性の副作用を引き起こすことが多い。ACE阻害剤、β-アドレナリン遮断薬、抗血栓性および血管拡張性化合物または抗高脂血症化合物などの心血管化合物は、例えば、喘息および/または気管支炎につながる呼吸毒性を示す。故に、効果がさらに高く、毒性がさらに低い化合物であって、低用量で使用できる化合物が当技術分野において必要とされている。本発明はこれらの、およびその他の重要な目的に向けられる。
発明の概要
本発明は、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環式の酸化窒素供与体基およびニトロキシド基から選択される少なくとも1つの酸化窒素増強基であって、加水分解できない結合または部分を経て炭素、酸素および/または窒素などの1つまたは複数の部位により利尿化合物に直接的または間接的に結び付けられた酸化窒素増強基を含む、新規の酸化窒素増強利尿化合物、および薬学的に許容されるその塩を提供する。複素環式の酸化窒素供与体はフロキサン、シドノニミン、オキサトリアゾール-5-オンおよび/またはオキサトリアゾール-5-イミンであることが好ましい。酸化窒素増強利尿化合物は、親利尿化合物のプロドラッグではない。本発明は同様に、薬学的に許容される担体中に本明細書に記載される新規の化合物を含んだ組成物を提供する。
本発明は同様に、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環式の酸化窒素供与体基およびニトロキシド基から選択される少なくとも1つの酸化窒素増強基であって、加水分解できない結合または部分を経て炭素、酸素および/または窒素などの1つまたは複数の部位により利尿化合物に直接的または間接的に結び付けられた酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの利尿化合物、または薬学的に許容されるその塩と、任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与することによって、利尿化合物の特性が改善されるという発見に基づいている。酸化窒素増強化合物としては、例えば、S-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、N-オキソ-N-ニトロソアミン、フロキサン、シドノニミン、SPM 3672、SPM 4757、SPM 5185、SPM 5186およびこれらの類似体、酸化窒素シンターゼの各アイソザイムの基質、ならびにニトロキシドが挙げられる。従って、本発明の別の態様では、少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを含んだ組成物を提供する。本発明は同様に、薬学的に許容される担体中のそのような組成物を提供する。
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物ならびに/またはアルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組み合わせを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬とを含んだ組成物を提供する。1つの態様では、この少なくとも1つの治療薬はアルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、ジギタリス、利尿薬、およびヒドララジン化合物からなる群より選択される。本発明は同様に、薬学的に許容される担体中のそのような組成物を提供する。
本発明の別の態様では有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの治療薬とを含んだ組成物を提供する。本発明は同様に、薬学的に許容される担体中のそのような組成物を提供する。
本発明は有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、任意で、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組み合わせなどの、少なくとも1つの治療薬とを患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において(a) 水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する; (b) 心血管疾患を治療する; (c) 腎血管性疾患を治療する; (d) 糖尿病を治療する; (e) 酸化ストレスから生じる疾患を治療する; (f) 内皮機能不全を治療する; (g) 内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する; (h) 肝硬変を治療する; (j) 子癇前症を治療する; (k) 骨粗鬆症を治療する; (l) 腎症を治療する; (m) 末梢血管疾患を治療する; (n) 門脈圧亢進症を治療する; (o) 中枢神経系障害を治療する; (p) 代謝症候群を治療する; (q) 性機能障害を治療する; ならびに(r) 高脂血症を治療する方法を提供する。この方法は任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の投与をさらに含むことができる。本発明のこの態様では、この方法は(i) 酸化窒素増強利尿化合物を投与する段階、(ii) 酸化窒素増強利尿化合物と、酸化窒素増強化合物とを投与する段階、(iii) 酸化窒素増強利尿化合物と治療薬とを投与する段階、または(iv) 酸化窒素増強利尿化合物と、酸化窒素増強化合物と、治療薬とを投与する段階を含むことができる。1つの態様では、この少なくとも1つの治療薬はアルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される。酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素供与体、および/または治療薬は別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与されてもよい。
本発明の別の態様では少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを含むキットを提供する。このキットは、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組み合わせなどの少なくとも1つの治療薬をさらに含むことができる。酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素増強化合物および/または治療薬は、キット中の別々の成分であってもよくあるいは1つまたは複数の薬学的に許容される担体中の組成物の形態であってもよい。
本発明のこれらのおよびその他の局面は本明細書に詳細に記載されている。
発明の詳細な説明
本開示の全体を通して用いられる下記の用語は、特に記載がないかぎり、下記の意味を有すると理解されるべきである。
「水分過多および/または電解質滞留から生じる状態」としては、下肢のむくみ、疲労、体液滞留、心肥大、肺浮腫、脳浮腫、少なくとも部分的には心不全、肝硬変、血行不良、リンパ系障害、慢性腎炎、栄養失調、経口避妊薬の使用、月経前症候群、日焼け、高血圧、メニエール病、緑内障、嚢胞性線維症および/またはナトリウムおよびカリウムの不均衡からなる群より選択される要因と関係する浮腫などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
「心血管疾患または障害」は、当技術分野において公知の任意の心血管疾患または障害をいい、心不全、再狭窄、高血圧(例えば、肺高血圧、動揺性高血圧、特発性高血圧、低レニン高血圧、塩分感受性高血圧、低レニン、塩分感受性高血圧、血栓塞栓性肺高血圧; 妊娠による高血圧; 腎血管性高血圧; 高血圧依存性末期腎不全、心血管手術法に関連する高血圧、左心室肥大高血圧など)、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症(慢性、安定性、不安定性および異型(プリンツメタル型)狭心症を含む)、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の最狭窄、冠状動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動または心房粗動、血栓閉塞性および再閉塞性脳血管疾患(reclusion cerebrovascular incidents)、左心室機能障害および肥大などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
「心不全」としては、うっ血性心不全、代償性心不全、非代償性心不全などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
「血栓塞栓事象」としては、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症(例えば、再狭窄、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心臓弁血栓症、冠動脈狭窄、血栓性閉塞、人工血管血栓、ならびに初回および二次的血栓性脳卒中など)、血栓塞栓症(例えば、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症など)、静脈血栓症、血小板減少症、出血性疾患、血栓性閉塞および再閉塞ならびに急性血管事象が挙げられるが、これらに限定されることはない。血栓塞栓事象を発症する危険性がある患者としては、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞を発症した経験のある、血栓塞栓性疾患の家族歴または遺伝的素因を有する者、不安定狭心症または慢性的な安定狭心症を有する者、ならびに糖尿病患者および関節リウマチ患者を含めて、プロスタサイクリン/トロンボキサンA2ホメオスタシスが変化している患者または正常なトロンボキサンA2レベルよりも高く、血栓塞栓症の危険性が増している患者を挙げることができる。
「酸化ストレスから生じる疾患」とは、例えば、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧に関連する血管肥大、高リポタンパク血症、老化による正常な血管変性、副甲状腺の反応性過形成、腎臓病(例えば、急性または慢性)、腫瘍性疾患、炎症性疾患、神経性および急性気管支肺疾患、腫瘍形成、虚血再灌流症候群、関節炎、敗血症、認知機能障害、内毒素性ショック、内毒素による臓器不全などのような、フリーラジカルまたはラジカル化合物の生成を伴う任意の疾患をいう。
「腎血管性疾患」とは、腎不全(例えば、急性または慢性)、腎機能不全、腎炎性浮腫、急性糸球体腎炎、乏尿性腎不全、重症高血圧に関連する腎臓変質、一側性実質細胞腎疾患、多発性嚢胞腎、慢性腎盂腎炎、腎機能障害に関連する腎疾患、透析または腎移植に関連する合併症、腎血管性高血圧、腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化などを含むが、これらに限定されない、腎臓系の任意の疾患または機能障害をいう。
「内皮機能不全」とは、内皮、特に原因に関係なく酸化窒素の産生によって生じる任意の生理的過程の障害をいう。これは、例えば、アセチルコリンもしくはメタコリンに対する冠状動脈の反応性などのような、例えば、侵襲的技術などにより、または、例えば、血流測定、肘の上下腕のカフ閉塞による上腕動脈流の拡張、上腕動脈の超音波検査、イメージング技術、非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)などの血中バイオマーカーの測定などのような、非侵襲的技術により評価することができる。後者の測定の場合、内皮依存的な血流依存性拡張は内皮機能不全と診断された患者で低下するはずである。
「内皮機能不全を治療する方法」としては、例えば、アテローム性動脈硬化、高血圧、糖尿病、心不全などのような、内皮機能不全によって引き起こされるまたは内皮機能不全から生じうる疾患の発症/診断の前の治療が挙げられるが、これに限定されることはない。
「内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する方法」としては、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、腎血管性疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患、末梢血管疾患、末梢虚血性疾患などのような、内皮の不全から生じるいずれかの疾患の治療が挙げられるが、これに限定されることはない。
「中枢神経系障害」としては、例えば、神経変性障害、認知または記憶機能不全、記憶および学習障害、注意障害、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、記憶喪失、認知症、老年性認知症、学習欠陥、注意欠陥、認知欠陥、精神障害、知能機能障害、自閉症、神経毒剤から生じる障害、アルコール依存症または物質乱用などのような、AMPA受容体の正の調節に反応する任意の障害が挙げられるが、これらに限定されることはない。
「インスリン抵抗症候群」または「X症候群」としても知られる「代謝症候群」とは、腹腔内部の脂肪組織量の増加、老年性糖尿病、すなわち、II型糖尿病を発症する危険性が増しているインスリン抵抗性、高レベルの血中脂質量および高い血圧によって特徴付けられる状態をいう。
「性機能不全」とは、男性の勃起不全および女性の性機能不全をいいおよび含む。性機能不全としては、例えば、性交疼痛障害、性的欲求障害、性的喚起不全、オルガスム不全、性交疼痛症、膣痙などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
「治療薬」には、本明細書に記載の疾患を治療または予防するのに使用できる任意の治療薬が含まれる。「治療薬」としては、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤などが挙げられる。治療薬には、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、ならびに対応するニトロソ化および/またはニトロシル化および/または複素環式の酸化窒素供与体誘導体および/またはニトロキシド誘導体を含むがこれらに限定されない、その薬学的誘導体が含まれる。酸化窒素増強化合物は治療活性を有するが、酸化窒素増強化合物は別に規定されているので、「治療薬」という用語は、本明細書に記載される酸化窒素増強化合物を含まない。
「プロドラッグ」とは、インビボでさらに活性になる化合物をいう。
「抗酸化薬」とは、フリーラジカルと反応し、それをクエンチングできる任意の化合物をいい、かつ含む。
「アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤」とは、アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換を触媒する酵素を阻害する化合物をいう。ACE阻害剤としては、ACEの活性を阻害し、それにより昇圧物質アンギオテンシンIIの形成を減らすかまたはなくすことによってレニン-アンギオテンシン系に関与するアミノ酸およびその誘導体、ジペプチドおよびトリペプチドを含むペプチド、ならびにACEに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されることはない。
「アンギオテンシンIIアンタゴニスト」とは、アンギオテンシンIIの機能、合成または異化を妨害する化合物をいう。アンギオテンシンIIアンタゴニストとしては、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIの異化を活性化する薬剤、およびアンギオテンシンIIからのアンギオテンシンIの合成を妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない、ペプチド化合物および非ペプチド化合物が挙げられる。レニン-アンギオテンシン系は血液動態の調節ならびに水および電解質平衡に関与する。血液量、腎臓の灌流圧、または血漿中のナトリウムの濃度を低下させる因子はこの系を活性化する傾向があり、その一方でこれらのパラメータを増大させる因子はその機能を抑制する傾向がある。
「抗高脂血症化合物」とは、例えば、血清低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールレベルを低下させるかまたはLDLコレステロールの酸化を阻害するが、高密度リポタンパク質(HDL)血清コレステロールレベルは低下させる、同様に維持する、または増加させうるような、血清コレステロールレベルの有益な調節作用を有する任意の化合物または薬剤をいう。抗高脂血症化合物はLDLコレステロールおよびHDLコレステロールの血清レベル(さらに好ましくは、トリグリセリドレベル)を正常なまたはほぼ正常なレベルにすることが好ましい。
「利尿化合物」とは、患者から排泄される尿の量を増加させる任意の化合物または薬剤をいいおよび含む。
「中性エンドペプチダーゼ阻害剤」とは、中性エンドペプチダーゼおよびアンギオテンシン変換(ACE)酵素の二重阻害剤である化合物を含めて、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系のアンタゴニストである化合物をいいおよび含む。
「レニン阻害剤」とは、レニンの活性を妨害する化合物をいう。
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」または「PDE阻害剤」とは、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物をいう。この用語は、環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP-PDE)および環状アデノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ(cAMP-PDE)の選択的または非選択的阻害剤をいう。
「血小板減少剤」とは、任意の数の可能な機序を介する血栓の形成を妨害する化合物をいう。血小板減少剤としては、線維素溶解薬、抗血液凝固剤および血小板機能の任意の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。血小板機能の阻害剤としては、成熟血小板がその正常の生理学的役割(すなわち、例えば、細胞および非細胞実体への接着、凝集、増殖因子などの因子の放出のようなその正常機能)を果たす能力を損なう薬剤などが挙げられる。
「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面でH+/K+-ATPase酵素系を阻害することにより胃酸分泌を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物をいう。
「NSAID」は非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症剤をいう。NSAIDsは、(シクロオキシゲナーゼ-1および-2を含むがこれらに限定されない)シクロオキシゲナーゼの種々のアイソザイムの阻害剤を含む、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害剤として、プロスタグランジンおよびある種のオータコイド阻害剤の生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する。
「シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)選択的阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物をいう。1つの態様では、本発明の化合物はヒト全血COX-2アッセイ法において、約2 μM未満のシクロオキシゲナーゼ-2 IC50および約5 μMを超えるシクロオキシゲナーゼ-1 IC50を有し(Brideau et al., Inflamm Res., 45: 68-74 (1996)に記載のとおり)、および同様に少なくとも10の、好ましくは少なくとも40のシクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択性の割合を有する。別の態様では、本発明の化合物は約1 μMを超える、好ましくは20 μMを超えるシクロオキシゲナーゼ-1 IC50を有する。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素も阻害することができる。このような選択性は、一般的なNSAIDに誘導される副作用の発現頻度を低下することができることを示しうる。
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいい、男性および女性、ならびに小児および成人を含む。
「経皮的」とは、皮膚を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達をいう。
「経粘膜」とは、粘膜組織を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達をいう。
「透過性の増加」または「浸透性の増加」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を浸透する速度が増加するように、選択した薬学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での透過性の増加をいう。
「担体」または「媒体」とは、化合物の投与に好適な担体物質をいい、無毒性で、組成物の任意の成分と有害となるように相互作用しない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解剤等の当技術分野において公知の任意のこのような物質を含む。
「徐放性放出」とは、活性な化合物の血中レベルがある期間にわたって所望の治療範囲内に維持されるような、活性な化合物および/または組成物の放出をいう。徐放性製剤は、所望の放出特性を得るため当業者に公知の任意の従来法を用いて調製することができる。
「酸化窒素増強」とは、生理的条件下において、内因性の酸化窒素を増大できる化合物および官能基をいう。酸化窒素増強化合物としては酸化窒素放出化合物、酸化窒素供与化合物、酸化窒素供与体、ラジカル捕捉化合物および/または活性酸素種捕捉剤化合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。1つの態様では、ラジカル捕捉化合物はニトロキシド基を含む。
「ニトロキシド基」とは、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼを模倣しかつラジカル捕捉剤として作用するか、または安定なアミノキシルラジカル、すなわちN-オキシドを介してスーパーオキシドもしくはその他の活性酸素種と反応する能力を有する化合物をいう。
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、生理的条件下において、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に転移することができる化合物および官能基をいう。
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に転移する方法をいう。
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および/もしくは直接もしくは間接的に転移する、ならびに/または酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、ならびに/または酸化窒素もしくはEDRFの内因的レベルをインビボにおいて上昇させる、ならびに/または酸化させて酸化窒素を産生する、ならびに/または酸化窒素シンターゼの基質である、ならびに/またはチトクロムP450である、化合物をいう。「NO供与体」は同様に、L-アルギニンの前駆体、アルギナーゼ酵素の阻害剤、および酸化窒素媒介物質である化合物を含む。
「複素環式の酸化窒素供与体」とは、2または3個の窒素原子および少なくとも1個の酸素原子を含む三置換5員環をいう。複素環式の酸化窒素供与体は、複素環の分解によって一酸化窒素種を供与および/または放出することができる。例示的な複素環式の酸化窒素供与体としては、オキサトリアゾール-5-オン、オキサトリアゾール-5-イミン、シドノニミン、フロキサンなどが挙げられる。
「アルキル」とは、本明細書において規定される、低級アルキル基、置換低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環をいう。アルキル基は同様に、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基などの、1つまたは複数のラジカル種を含んでもよい。
「低級アルキル」とは、1〜約10個の炭素原子(好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは1〜約6個の炭素原子)を含んだ分岐鎖状または直鎖状非環式アルキル基をいう。例示的な低級アルキル基としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。
「置換低級アルキル」とは、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のR100基で置換されている、本明細書において規定される低級アルキル基をいい、式中、各R100は独立して、本明細書において規定される、ヒドロキシ、エステル、アミジル、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、ニトレート、ニトライト、チオニトレート、チオニトライトまたはアミノ基である。
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定される1つまたは複数のハロゲンが付加する、本明細書において規定される低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環をいう。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチルなどが挙げられる。
「アルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含みうる分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)をいう。例示的なアルケニル基としては、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イルなどが挙げられる。
「低級アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を1つまたは2つ含みうる分岐鎖状または直鎖状C2〜C4炭化水素をいう。
「置換アルケニル」とは、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のR100基で置換されている、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含みうる分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)をいい、式中、各R100は独立して、本明細書において規定される、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である。
「アルキニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含みうる不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)をいう。例示的なアルキニルとしては、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イルなどが挙げられる。
「架橋シクロアルキル」とは、2つまたはそれ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接もしくは非隣接原子を介して融合されるその組み合わせをいう。架橋シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基としてはアダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、約3〜約10の炭素原子を含んだ飽和または不飽和の環式炭化水素をいう。シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。例示的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニルなどが挙げられる。
「複素環または複素環基」とは、1〜約4個の炭素原子が1個または複数個の窒素、酸素、および/または硫黄原子で置換されている、約2〜約10個の炭素原子(好ましくは約4〜約6個の炭素原子)を有する飽和または不飽和の環式炭化水素基をいう。硫黄はチオ、スルフィニル、またはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は、芳香族炭化水素基と融合してもよい。複素環基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドニトレート、およびニトロから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。例示的な複素環基としては、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリジニル1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタンなどが挙げられる。
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物をいう。
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む単環系、二環系、炭素環系または複素環系をいう。例示的なアリール基としては、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイルなどが挙げられる。アリール基は(二環式アリール基を含む)、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。例示的な置換アリール基としては、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含みうる不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)をいう。
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定されるアリール基が付加されている、本明細書において規定されるアルキル基をいう。例示的なアルキルアリール基としては、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基に結合されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。
「アリールアルケニル」とは、本明細書において規定されるアルケニル基に結合されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。例示的なアリールアルケニル基としては、スチリル、プロペニルフェニルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基に結合されている、本明細書において規定されるシクロアルキル基をいう。
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書において規定されるアルコキシに結合されている、本明細書において規定されるシクロアルキル基をいう。
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書において規定されるアルキルチオに結合されている、本明細書において規定されるシクロアルキル基をいう。
「複素環アルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基に結合されている、本明細書において規定される複素環基をいう。
「アリール複素環」とは、本明細書において規定されるアリール環からなる二環式または三環式環が、アリール環の2つの隣接炭素原子を介して、本明細書において規定される複素環に付加されているものをいう。例示的なアリール複素環としては、ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリンなどが挙げられる。
「アルキル複素環」とは、本明細書において規定されるアルキル基に、本明細書において規定される複素環基が結合したものをいう。例示的なアルキル複素環としては、2-ピリジルメチル、1-メチルピペリジン-2-オン-3-メチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」とは、R50O-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基(好ましくは、本明細書において規定される低級アルキル基またはハロアルキル基)である。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
「アリールオキシ」とは、R55O-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。例示的なアリールオキシ基としては、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシなどが挙げられる。
「アルキルチオ」とは、R50S-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「低級アルキルチオ」とは、本明細書において規定されるチオ基に付加されている、本明細書において規定される低級アルキル基をいう。
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書において規定されるアリール基が付加している、本明細書において規定されるアルコキシ基をいう。例示的なアリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシなどが挙げられる。
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書に規定されるアリール基が付加している、本明細書に規定されるアルキルチオ基をいう。例示的なアリールアルキルチオ基としては、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、クロロフェニルエチルチオなどが挙げられる。
「アリールアルキルチオアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基が付加している、本明細書において規定されるアリールアルキルチオ基をいう。例示的なアリールアルキルチオアルキル基としては、ベンジルチオメチル、フェニルエチルチオメチル、クロロフェニルエチルチオエチルなどが挙げられる。
「アルキルチオアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基が付加している、本明細書において規定されるアルキルチオ基をいう。例示的なアルキルチオアルキル基としては、アリルチオメチル、エチルチオメチル、トリフルオロエチルチオエチルなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基に付加されている、本明細書において規定されるアルコキシ基をいう。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチルなどが挙げられる。
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定されるハロアルキル基に付加されている、本明細書において規定されるアルコキシ基をいう。例示的なアルコキシハロアルキル基としては、4-メトキシ-2-クロロブチルなどが挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、R54O-をいい、式中R54は、本明細書において規定されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシなどが挙げられる。
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-をいい、式中R54は、本明細書において規定されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子の1つまたは複数が、本明細書において規定されるハロゲンで置換されている、本明細書において規定されるアルコキシ基をいう。例示的なハロアルコキシ基としては、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」とは、-OHをいう。
「オキシ」とは、-O-をいう。
「オキソ」とは、=Oをいう。
「オキシレート」とは、-O-R77 +をいい、式中R77は、有機または無機陽イオンである。
「チオール」とは、-SHをいう。
「チオ」とは、-S-をいう。
「オキシム」とは、=N-OR81をいい、式中R81は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基またはアルコキシアリール基である。
「ヒドラゾン」とは、=N-N(R81)(R'81)をいい、式中R'81は、R81から独立して選択され、R81は本明細書において規定されるとおりである。
「ヒドラジノ」とは、H2N-N(H)-をいう。
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンをいう。例示的な有機陽イオンとしては、アルキル置換アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンをいう。例示的な無機陽イオンとしては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのI族金属の陽イオンが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキル基に付加されている、本明細書において規定されるヒドロキシ基をいう。
「ニトレート」とは、-O-NO2、すなわち酸化窒素をいう。
「ニトライト」とは、-O-NO、すなわち酸化窒素をいう。
「チオニトレート」とは、-S-NO2をいう。
「チオニトライト」および「ニトロソチオール」とは、-S-NOをいう。
「ニトロ」とは、-NO2基をいい、「ニトロソ化」とは、それによって置換されている化合物をいう。
「ニトロソ」とは、-NO基をいい、「ニトロシル化」とは、それによって置換されている化合物をいう。
「ニトリル」および「シアノ」とは、-CNをいう。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および/またはフッ素(F)をいう。
「イミン」とは、-C(=N-R51)-をいい、式中R51は本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「アミン」とは、少なくとも1つの塩基性窒素原子を含有する任意の有機化合物をいう。
「アミノ」とは、本明細書において規定される-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環をいう。
「アルキルアミノ」とは、R50NH-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基である。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノなどが挙げられる。
「アリールアミノ」とは、R55NH-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-をいい、式中R52およびR53はそれぞれ独立して、本明細書において規定されるアルキル基である。例示的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノなどが挙げられる。
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-をいい、式中R55およびR60はそれぞれ独立して、本明細書において規定されるアリール基である。
「アルキルアリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」とは、R52R55N-をいい、式中R52は、本明細書において規定されるアルキル基であり、R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-をいい、式中R52は、本明細書において規定されるアルキル基であり、R79は、本明細書において規定されるアリールアルキル基である。
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-をいい、式中R52は、本明細書において規定されるアルキル基であり、R80は、本明細書において規定されるシクロアルキル基である。
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定されるアルキルが付加されている、本明細書において規定されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環をいう。例示的なアミノアルキル基としては、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチルなどが挙げられる。
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基が付加されている、アリール基をいう。例示的なアミノアリール基としては、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノなどが挙げられる。
「スルフィニル」とは、-S(O)-をいう。
「メタンチアル」とは、-C(S)-をいう。
「チアル」とは、=Sをいう。
「スルホニル」とは、-S(O)2 -をいう。
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76をいい、式中R76は、本明細書において規定される水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定されるアルキル基に付加されている、本明細書において規定されるスルホン酸基をいう。
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定されるアリール基に付加されている、本明細書において規定されるスルホン酸基をいう。
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58をいい、式中R58は、本明細書において規定されるアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である。
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)をいい、式中R51およびR57はそれぞれ独立して、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一緒になって、本明細書において規定される複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基である。
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定されるアルキル基に付加されている、本明細書において規定されるスルホンアミド基をいう。
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において規定されるアリール基に付加されている、本明細書において規定されるスルホンアミド基をいう。
「アルキルチオ」とは、R50S-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基(好ましくは、本明細書において規定される低級アルキル基)である。
「アリールチオ」とは、R55S-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定されるアルキルチオ基に付加されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-をいい、式中R50は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-をいい、式中R51およびR57はそれぞれ独立して、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「エステル」とは、R51C(O)R82-をいい、式中R51は、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R82は酸素または硫黄である。
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)をいい、式中R51およびR57はそれぞれ独立して、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一緒になって、本明細書において規定される複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基である。
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76をいい、式中R76は、本明細書において規定される水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
「カルボニル」とは、-C(O)-をいう。
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-をいい、式中R52は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基である。
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基であり、R52は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-をいい、式中R55は、本明細書において規定されるアリール基であり、R52は、本明細書において規定されるアルキル基である。
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-をいい、式中R78は、本明細書において規定される複素環アルキル基である。
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58をいい、式中R58は、本明細書において規定されるアルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定されるカルボキシル基に付加されている、本明細書において規定されるアルキル基をいう。
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定されるカルボン酸エステル基に付加されている、本明細書において規定されるアルキル基をいう。
「アルキルエステル」とは、本明細書において規定されるエステル基に付加されている、本明細書において規定されるアルキル基をいう。
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定されるカルボキシル基に付加されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定されるカルボン酸エステル基に付加されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。
「アリールエステル」とは、本明細書において規定されるエステル基に付加されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)をいい、式中R51およびR57はそれぞれ独立して、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一緒になって、本明細書において規定される複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキルである。
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定されるカルボキサミド基に付加されている、本明細書において規定されるアルキル基をいう。
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定されるカルボキサミド基に付加されている、本明細書において規定されるアリール基をいう。
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)をいい、式中R51、R57、およびR59はそれぞれ独立して、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一緒になって、本明細書において規定される複素環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基である。
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)をいい、式中R70は、孤立電子対、チアールまたはオキソであり、R71およびR72はそれぞれ独立して、本明細書において規定される共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシまたはアリールである。
「リン酸」とは、-P(O)(OR51)OHをいい、式中R51は、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環である。
「ホスフィン酸」とは、-P(O)(R51)OHをいい、式中R51は、本明細書において規定される水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリール複素環である。
「シリル」とは-Si(R73)(R74)(R75)をいい、式中R73、R74およびR75はそれぞれ独立して、本明細書において規定される共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである。
本発明の化合物および組成物は、チアジド(例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズクロルトリアジド、ベンズヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド(cyclopenethiazide)、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、ヒドロベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド(methylclothiazide)、メチルシクロチアジド、ペンフルタジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリフルメタジドなどのような); アリルセム、アンブシド、アミロリド、アミノメトラジン、アゾセミド、ベメチジド、ブメタニド、ブタゾールアミド、ブチジド、カンレノン、カルペリチド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロルメロドリン、クロルタリドン、シクレタニド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、コニバプタン、ダグルトリル(daglutril)、ジクロロフェナミド、ジスルファミド、エタクリン酸、エトクスゾラミド、エトゾリン、フェノールドパム、フェンキゾン、フロセミド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メラルライド、メルカプトメリンナトリウム、マーキュマリル酸(mercumallylic acid)、メルサリル、メタゾラミド、メチクラン、メトラゾン、モザバプタン、ムゾリミン、N-(5-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセトアミド、ネシリチド、パマブロム、パラフルチジド、ピレタニド、プロテオブロミン(protheobromine)、キネタゾン、スコパリウス、スピロノラクトン、テオブロミン、チクリナフェン、トルセミド、トルバプタン、トリアムテレン、トリパミド、ウラリチド、キシパミド、カリウム、AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL 961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120などを含むが、これらに限定されない、利尿薬である。企図される利尿化合物はGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, (1996); CD-ROM版のMerck Index, 第13版; STN Express, file phar and file registryにおいてなどの、文献においてさらに詳細に記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
1つの態様では、本発明の利尿化合物は、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環基(例えば、フロキサン、シドノニミン、オキサトリアゾール-5-オン、オキサトリアゾール-5-イミン)およびニトロキシド基からなる群より選択される少なくとも1つの酸化窒素増強基であって、加水分解できない結合または部分により炭素、酸素および/または窒素などの1つまたは複数の部位を通じて利尿化合物に直接的または間接的に結び付けられた酸化窒素(NO)増強基を含む。酸化窒素増強利尿化合物は、式(A)により表すことができる。
(利尿化合物)-(非加水分解性結合)-(連結基)aa-(NO増強基) (A)
ここで:
利尿化合物は当技術分野において公知の任意のものとすることができる。1つの態様では、利尿化合物はアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、エチアジド、フェンキゾン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、またはトリクロルメチアジドであり;
酸化窒素増強基は-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環基(例えば、フロキサン、シドノニミン、オキサトリアゾール-5-オン、オキサトリアゾール-5-イミン)およびニトロキシド基からなる群より選択され;
aaはOまたは1であり;
aaが0である場合、酸化窒素増強基は、加水分解できない結合を経てアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物に直接的に結び付けられ;
aaが1である場合、連結基は当技術分野において公知の任意のものとすることができ;
連結基は任意で1つまたは複数の加水分解性結合を含んでもよいが、しかし加水分解性結合は利尿化合物に直接的に隣接しえない。換言すれば、利尿化合物に直接的に隣接する連結基中の少なくとも1つの原子または部分は、利尿化合物と非加水分解性結合を形成しなければならない。
別の態様では、本発明は、式(I)の酸化窒素増強利尿化合物および薬学的に許容されるその塩について記載する。
Figure 2008531579
式中:
X2は-C(O)-または-S(O)2であり;
Y2は塩素またはCF3であり;
-V2-U2-W2-は以下であり:
(i) -NH-(C(Rq)(Rr))-NRq-; または
(ii) -NH-C(Rq)=N-;
RqおよびRrは各出現時において独立して水素、低級アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基、アリール基、アルキルアリール基、-CH2-S-CH-CH=CH2; -CH2-S-CF3、-CH2-S-CH2-C6H5またはK'であり;
K'は-G-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-V4であり;
Kは-(W)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W)d-(C(Re)(Rf))y-(W)i-Ej-(W)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり;
a、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立して0から3の整数であり;
p1、x、yおよびzはそれぞれ独立して0から10の整数であり;
Gは複素環、-CH2、酸素または窒素であり;
V4はV3、Re、-U3-V5またはV6であり;
V3は以下であり:
Figure 2008531579
Figure 2008531579
R24は-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり;
R25はアリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり;
R26は-C(O)-または-S(O)2-であり;
R29は水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、またはアリール基であり;
V6は以下であり:
Figure 2008531579
Z5は-CH2または酸素であり;
Z6は-CHまたは窒素であり;
k1は1から3の整数であり;
Wは各出現時において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-または複素環式の酸化窒素供与体であり;
Eは各出現時において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-またはY4であり;
Y4は以下であり:
Figure 2008531579
Tは-S(O)o-; カルボニルまたは共有結合であり;
oは0から2の整数であり;
RjおよびRkは独立してアルキル基、アリール基から選択され、または結合している窒素原子と一緒になったRjおよびRkは複素環であり;
T3は各出現時において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
hは1から10の整数であり;
q1は1から5の整数であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であり、または結合している炭素と一緒になったReおよびRfはカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531579
を形成し;
ROおよびRPはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であり、または結合している炭素と一緒になったROおよびRPはカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531579
を形成し;
U3は酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり;
V5は-NOまたは-NO2 (すなわち酸化窒素)であり;
klは1から3の整数であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合またはM1 +が有機もしくは無機陽イオンである-(N2O2-)・M1 +であり; ならびに
但し式(I)の化合物は、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環式の酸化窒素供与体基およびニトロキシド基から選択される少なくとも1つの酸化窒素増強基であって、加水分解できない結合または部分を経て炭素、酸素および/または窒素などの1つまたは複数の部位により利尿化合物に結び付けられた酸化窒素増強基を含まなければならないという条件である。
配列中に存在する多数の変数の意味が「共有結合」として選択される場合または選択される整数が0である場合には、その意図は、1つのラジカルを別のラジカルに接続する1つの共有結合を示すということである。例えば、E0は共有結合を意味するが、E2は(E-E)を意味し、(C(R4)(R4))2は-C(R4)(R4)-C(R4)(R4)-を示す。
本発明の他の態様では、式(I)の化合物は、酸化窒素増強アルチアジド、酸化窒素増強ベンドロフルメチアジド、酸化窒素増強ベンズチアジド、酸化窒素増強ブチアジド、酸化窒素増強クロロチアジド、酸化窒素増強シクロチアジド、酸化窒素増強エチアジド、酸化窒素増強フェンキゾン、酸化窒素増強ヒドロクロロチアジド、酸化窒素増強ヒドロフルメチアジド、酸化窒素増強メチクロチアジド、酸化窒素増強メトラゾン、酸化窒素増強パラフルチジド、酸化窒素増強ポリチアジド、酸化窒素増強キネタゾン、酸化窒素増強テクロチアジド、酸化窒素増強トリクロルメチアジド; および薬学的に許容されるその塩である。
本発明の他の態様では、式(I)の化合物は式(II)〜式(XXVII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
式(II)〜式(XXVII)の化合物は以下であり:
Figure 2008531579
Figure 2008531579
Figure 2008531579
Figure 2008531579
Figure 2008531579
Y2は塩素またはCF3であり;
x1は1から6の整数であり;
y1は0から3の整数であり;
R30は水素、低級アルキル基、-(CH2)x1-O-NO2であり; および
R31は水素または低級アルキル基である。
別の態様では、式(I)の酸化窒素増強ヒドロクロロチアジドは以下である:
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3R)-;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3S)-;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[4,5-ビス(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[6-(ニトロオキシ)-1-オキソヘキシル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルエステル, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[[3-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート(1:1) (塩);
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
ペンタン酸, 4,5-ビス(ニトロオキシ)-, 2-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]エチルエステル;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
ペンタン酸, 5-(ニトロオキシ)-, 2-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]エチルエステル;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[メチル[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]メチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3S)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)-3,3-ビス[(ニトロオキシ)メチル]ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)-4,4-ビス[(ニトロオキシ)メチル]ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド;
アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-N-メチル-;
(5-{[{[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]カルボニル}-1,3-フェニレン)ビス(メチレン)ジニトレート;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(2E)-4-(ニトロオキシ)-2-ブテニル], 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[[3-(4-ブロモブトキシ)-5-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3R)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル]-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド;
1-ピペリジニルオキシ, 4-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2,2,6,6-テトラメチル-;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)メチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[(1R)-1,2-ビス(ニトロオキシ)エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[(1S)-1,2-ビス(ニトロオキシ)エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド;
1-ピロリジニルオキシ, 3-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-2,2,5,5-テトラメチル-;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-1'-イルオキシ, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-2',2',6',6'-テトラメチル-1,1-ジオキシド-;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
および薬学的に許容されるその塩。
別の態様では、式(I)の酸化窒素増強ヒドロフルメチアジドは以下である:
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[6(ニトロオキシ)-1-オキソヘキシル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド; および薬学的に許容されるその塩。
別の態様では、式(I)の酸化窒素増強クロロチアジドは以下である:
ペンタンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-5-(ニトロオキシ)-;
ヘキサンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-6-(ニトロオキシ)-;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-プロパンアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-N-[2-[2-(ニトロオキシ)エトキシ]エチル]-, 1,1-ジオキシド;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
N-(5-クロロ-2,4-ジスルファモイルフェニル)-2-{4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド; および薬学的に許容されるその塩。
別の態様では、式(I)の酸化窒素増強ヒドロクロロチアジドは以下である:
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3R)-;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3S)-; および薬学的に許容されるその塩。
1つまたは複数の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明はこのような異性体およびそれらの混合物全てを予期しており、本発明の範囲内に含むものと理解されるべきである。
本発明の別の態様では、酸化窒素増強利尿化合物および薬学的に許容されるその塩の代謝産物について記載する。これらの代謝産物としては、酸化窒素増強利尿化合物および薬学的に許容されるその塩の分解産物、加水分解産物、グルコノライド(gluconoride)付加物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。酸化窒素増強利尿化合物の代謝産物としては、
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(5-ヒドロキシペンチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(5-ヒドロキシペンチル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシブチル)-, 1,1-ジオキシド;
ペンタンアミド, N-[2,4-ビス(アミノスルホニル)-5-クロロフェニル]-5-(ニトロオキシ)-;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, エチルエステル, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシブチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, メチルエステル, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-ブタン酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-(アミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(5-ヒドロキシペンチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(メチルアミノ)メチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(6-ヒドロキシヘキシル)-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[3-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
および薬学的に許容されるその塩が挙げられるが、これらに限定されることはない。
本発明の別の態様では、本発明の新規化合物を製造する方法およびこのような方法に有用な中間体を提供する。反応は試薬に適した溶媒中で実施され、使用される材料は変換が行われるのに適している。分子中に存在する官能性は、提案される化学的変換に一致しなければならないことが有機合成分野の当業者には理解される。これには、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関する実験者による判断が必要になることがある。出発材料の置換基は、記載される方法のいくつかで必要な反応条件のいくつかに不適合であることもあるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者には容易に明らかであると思われる。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手順の間の望ましくない反応からチオール基およびアルコール基を保護するのに周知であり、そのような多くの保護基が知られており、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis、第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)により記載されている。
本明細書に記載されている化学反応は概して、本発明の化合物の調製に対しその最も広い用途という観点で開示されている。場合によっては、開示範囲内に含まれる各化合物に対し、その反応を記載どおりには適用できないこともある。当業者はこのようなことが起こる化合物を容易に認識すると思われる。このような場合の全てにおいて、その反応を、当業者に公知の従来の改変により、例えば、干渉基の適切な保護により、別の従来試薬に変更することにより、反応条件の通常の変更などにより、成功させることもできるし、または本明細書に開示されるその他の反応もしくは別の従来反応を本発明の対応する化合物の調製に適用することもできると考えられる。全ての調製方法において、全ての出発材料は公知であるか、または公知の出発材料から容易に調製される。
当業者は本明細書に記載される方法および例にしたがって式(I)の化合物を合成することができる。親利尿化合物(すなわち、酸化窒素増強基を含まない利尿化合物)のいくつかは市販されている。親利尿化合物の合成が同様に、例えば、米国特許第2,809,194号、同第2,976,289号、同第3,055,904号、同第3,058,882号、同第3,255,241号、同第3,360,518号、同第3,392,168号、同第3,565,911号、同第3,665,002号、同第3,758,506号、同第3,806,534号、同第4,010,273号、同第4,018,020号、同第6,767,917号においておよびJP 7305,585においておよび独国特許第1,163,332号において、ならびにJ. Am. Chem. Soc. 82: 1132 (1960)において開示されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。当業者に公知の従来法を利用し、親利尿化合物は炭素および/または窒素などの1つまたは複数の部位を介して利尿化合物に連結される酸化窒素増強基を含むように置換される。複素環式の酸化窒素供与体基を化合物に結び付ける公知の方法は、国際公開公報第99/64417号、国際公開公報第94/01422号、欧州特許第0 574 726 A1号、欧州特許第0 683 159 A1号において、およびJ. Med. Chem., 47: 2688-2693 (2004); J. Med. Chem., 47: 1840-1846 (2004); J. Med. Chem., 46: 3762-3765 (2003); J. Med. Chem., 46: 747-754 (2003); Chem Rev., 102: 1091-1134 (2002); J. Med. Chem., 42: 1941-1950 (1999); J. Med. Chem., 41: 5393-5401 (1998); J. Med. Chem., 38: 4944-4949 (1995); Arzneim. Forsch. Drug Res., 47 (II): 847-854 (1997)において記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。当業者は本明細書に記載される複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物のいずれかを生成するために、これらの参考文献に記載される化合物に複素環式の酸化窒素供与体基を結び付ける方法を適合することができる。
ニトロキシド基を化合物に結び付ける公知の方法は、米国特許第6,448,267号、同第6,455,542号、同第6,759,430号においておよび国際公開公報第2004/050084号、国際公開公報第03/088961号において記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
少なくとも1つの-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基および/または-(N2O2-)・M1 +基を含む酸化窒素増強利尿化合物は、当業者に公知の従来法を用いて合成することができる。-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基および/または-(N2O2-)・M1 +基を化合物に結合させる公知の方法は、米国特許第5,380,758号、同第5,859,053号、同第5,703,073号および同第6,297,260号において; および国際公開公報第94/03421号、国際公開公報第94/04484号、国際公開公報第94/12463号、国際公開公報第95/09831号、国際公開公報第95/19952号、国際公開公報第95/30641号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/09948号、国際公開公報第98/19672号、国際公開公報第98/21193号、国際公開公報第00/51988号、国際公開公報第00/61604号、国際公開公報第00/72838号、国際公開公報第01/00563号、国際公開公報第01/04082号、国際公開公報第01/10814号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第01/45703号、国際公開公報第00/61541号、国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第02/11707号、国際公開公報第02/30866号においてならびにOae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165-198 (1983)において記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。当業者はこれらの文献において記載されている、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基および/または-(N2O2-)・M1 +基を化合物に結合させる方法を適用して、本明細書に記載されている酸化窒素増強利尿化合物のいずれかを生成することができる。
本発明で用いるのに企図される化合物、例えば、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環式の酸化窒素供与体基およびニトロキシド基から選択される少なくとも1つの酸化窒素増強基であって、加水分解できない結合または部分を経て炭素、酸素、窒素および/または硫黄などの1つまたは複数の部位によりアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物に直接的または間接的に結び付けられた酸化窒素増強基を含む酸化窒素増強利尿化合物は、任意で、酸化窒素を放出するか、酸化窒素の内因性レベルを増大するか、あるいは別の方法で一酸化窒素の生物学的活性型をインビボの細胞膜上などの、その所期の活性の部位に直接的または間接的に送達するかまたは転移する酸化窒素増強化合物と組み合わせて使用されてもよい。
一酸化窒素は3つの型: NO-(ニトロキシル)、NO・(酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は非常に反応性が高い短寿命の種であって、これは細胞に有害である可能性がある。このことは重大な意味を持つ。NOの薬理効果は、それが送達される形態に依存するからである。酸化窒素ラジカル(NO・)とは対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2 -種と反応せず、NO+およびNO-を転移および/または放出できる官能性は同様に、多数の酸化還元金属の存在下において分解に抵抗性である。その結果として、荷電したNO等価物(正および/または負)の投与では、有害な副産物の生成または活性なNO基の除去が起こらない。
「酸化窒素」という用語は、荷電していない酸化窒素(NO・)および荷電した一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電した酸化窒素種を包含する。酸化窒素の反応型はガス状の酸化窒素によって供与されることができる。一酸化窒素を放出、送達または転移する化合物は構造F-NOを有し、式中でFは一酸化窒素を放出、送達または転移する基であり、その化合物にはその所期の目的のために活性な形態でその所期の作用部位に一酸化窒素を供与するそのようなありとあらゆる化合物が含まれる。
「NO付加物」という用語は、例えば、S-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、S-ニトロチオール、シドノニミン、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、NONOエート(NONOates)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR 146801)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamines)、ニトロシミン(nitrosimines)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、ベンゾフロキサン、フロキサンおよび酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含めて、一酸化窒素を放出、送達または転移する任意の化合物を包含する。
適当なNONOエートとしては、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ))ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOエートまたは「SPER/NO」)および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOエートまたは「DEA/NO」)ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されることはない。NONOエートは米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号および同第5,650,447号においても記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。「NO付加物」は、一酸化窒素の生物学的活性型に対する種々の生来的に感受性の高い結合部位または人工的に供与された結合部位でモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および/またはポリニトロソ化されることができる。
適当なフロキサンとしては、CAS 1609、C93-4759、C92-4678、S35b、CHF 2206、CHF 2363などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
適当なシドノニミンとしては、モルシドミン(N-エトキシカルボニル-3-モルホリノシドノニミン)、SIN-1 (3-モルホリノシドノニミン) CAS936 (3-(cis-2,6-ジメチルピペリジノ)-N-(4-メトキシベンゾイル)-シドノニミン、ピルシドミン)、C87-3754 (3-(cis-2,6-ジメチルピペリジノ)シドノニミン、リンシドミン、C4144 (塩酸3-(3,3-ジメチル-1,4-チアザン-4-イル)シドノニミン)、C89-4095 (塩酸3-(3,3-ジメチル-1,1-ジオキソ-1,4-チアザン-4-イル)シドノニミンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
適当なオキシムとしては、NOR-1、NOR-3、NOR-4などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
NO付加物の一群は、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物であるS-ニトロソチオールである。これらの化合物はS-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む)、S-ニトロシル化アミノ酸(天然アミノ酸および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物ならびにその誘導体を含む)、S-ニトロシル化糖、修飾または未修飾のS-ニトロシル化オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも5個の、およびさらに好ましくは5〜200個のヌクレオチドの)、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素、およびS-ニトロソ複素環化合物を含む。S-ニトロソチオールおよびそれらを調製する方法は、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/19672号、ならびにOae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983)に記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合されているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシンなどが含まれる。
適当なS-ニトロシル化タンパク質の中には、組織型プラスミノゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質ならびに免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生体防御タンパク質を含む、さまざまな機能クラス由来のチオール含有タンパク質(ここで、NO基はアミノ酸またはそのアミノ酸誘導体の1つまたは複数の硫黄基に結合される)がある。このようなニトロシル化タンパク質は国際公開公報第93/09806号に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例としては、タンパク質中の1つまたは複数のチオールまたはその他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
適当なS-ニトロソチオールの他の例としては以下が挙げられる。
(i) HS(C(Re)(Rf))mSNO;
(ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe; または
(iii) H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H;
式中でmは2〜20の整数であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であり、または結合している炭素と一緒になったReおよびRfはカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531579
を形成し;
ROおよびRPはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であり、または結合している炭素と一緒になったROおよびRPはカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531579
を形成し;
Z5は-CH2または酸素であり;
Z6は-CHまたは窒素であり;
U3は酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり;
V5は-NOまたは-NO2 (すなわち、酸化窒素)であり;
klは1から3の整数であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合またはM1 +が有機もしくは無機陽イオンである-(N2O2-)・M1 +であり; ならびに
V3およびV6は本明細書において規定されるとおりである。
ReおよびRfが独立して複素環であるかまたはReおよびRfが一緒になって複素環である場合には、Riは、ラジカル内に含まれる任意の二置換窒素の置換基であってもよく、Riは本明細書において規定されるとおりである。
ニトロソチオールはさまざまな合成方法により調製することができる。一般に、先ずチオール前駆物質を調製し、次いでS-ニトロソ誘導体をもたらす酸性条件(pHが約2.5である)下でのNaNO2を用いたチオール基のニトロソ化によりS-ニトロソチオール誘導体に変換する。この目的に使用できる酸には、硫酸水溶液、酢酸水溶液および塩酸水溶液が含まれる。チオール前駆物質は同様に、不活性溶媒中での亜硝酸tert-ブチルなどの有機ナイトライト、またはテトラフルオロボレートニトロソニウムなどのニトロソニウム塩との反応によりニトロソ化することができる。
NO付加物が酸化窒素を供与する、転移するまたは放出する化合物である、本発明で用いるNO付加物の別の群の中には、少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物がある。少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物は、好ましくはON-O-またはON-N-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む); ON-O-またはON-N-アミノ酸(天然アミノ酸および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む); ON-O-またはON-N-糖; 修飾または未修飾のON-O-またはON-N-オリゴヌクレオチド(少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5〜200個のヌクレオチドを含む); 直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換ON-O-またはON-N-炭化水素; ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物の例としては、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル、N-ニトロソアミン、N-ニトロソアミド、N-ニトロソウレア、N-ニトロソグアニジン、N-ニトロソカルバメート、N-アシル-N-ニトロソ化合物(例えば、N-メチル-N-ニトロソウレア); N-ヒドロキシ-N-ニトロソアミン、クペロン、アラノシン、ドパスチン、1,3-二置換ニトロシミノベンズイミダゾール、1,3,4-チアジアゾール-2-ニトロシミン、ベンゾチアゾール-2(3H)-ニトロシミン、チアゾール-2-ニトロシミン、オリゴニトロソシドノニミン、3-アルキル-N-ニトロソ-シドノニミン、2H-1,3,4-チアジアジンニトロシミンが挙げられる。
本発明で用いるNO付加物の別の群の中には、少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物などの、酸化窒素を供与する、転移するまたは放出するニトレートがある。これらの化合物の中にはO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質および同様にポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む); O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-アミノ酸(天然アミノ酸および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む); O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-糖; 修飾または未修飾のO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-オリゴヌクレオチド(少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5〜200個のヌクレオチドを含む); 直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-炭化水素; ならびにO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-複素環化合物がある。少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物の例としては、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、クロニトラート、四硝酸エリスリチル、六硝酸マンニトール、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペントリニトロール、硝酸プロパチルならびに、例えばSPM 3672、SPM 4757、SPM 5185、SPM 5186および各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号および同第5,883,122号にならびに国際公開公報第97/46521号、国際公開公報第00/54756号におよび国際公開公報第03/013432号に開示されるものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸を有する有機ナイトレートが挙げられる。
NO付加物の別の群は、酸化窒素を供与する、転移するまたは放出するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式R1''R2''N-N(O-M+)-NO、ここでR1''およびR2''がそれぞれ独立してポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾もしくは未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換炭化水素、または複素環基であり、M1 +が例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたは第I族金属の陽イオンなどの有機または無機陽イオンである前記式により表される。
本発明は同様に、内因性NOを刺激するまたは内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させるまたは酸化されて酸化窒素を産生するならびに/あるいは酸化窒素シンターゼおよび/またはチトクロムP450に対する基質である化合物を対象とする。このような化合物としては、例えば、インビボで酸化されて酸化窒素を産生しうる、ニトロソ化および/またはニトロシル化類似体(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含めてL-アルギニン、L-ホモアルギニン、およびN-ヒドロキシ-L-アルギニン、N-ヒドロキシ-L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシデブリソキン、N-ヒドロキシペンタミジン、N-ヒドロキシグアニジン化合物、アミドキシム、ケトキシム、アルドキシム化合物が挙げられる。チトクロムP450に対する基質になりうる化合物としては、例えば、イミノ(ベンジルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-メチルフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-メトキシフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-ニトロフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、(ブチルアミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ(プロピルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(ペンチルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(プロピルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ((メチルエチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、(シクロプロピルアミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルメチルヒドロキシルアミン、イミノ(1-メチル(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))メチルヒドロキシルアミン、(1,3-ジメチル(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))イミノメチルヒドロキシルアミン、(((4-クロロフェニル)メチル)アミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、((4-クロロフェニル)アミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、(4-クロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチルアミン、および1-(4-クロロフェニル)-1-(ヒドロキシイミノ)エタンなど、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含めてL-アルギニンの前駆物質および/またはその生理学的に許容される塩、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、例えば、ピルベート、ピルベート前駆物質、4つまたはそれ以上の炭素原子を有するα-ケト酸、4つまたはそれ以上の炭素原子を有するα-ケト酸の前駆物質を含めて酸化窒素媒介物質および/またはその生理学的に許容される塩(開示によって全体が本明細書に組み入れられる、国際公開公報第03/017996号に開示されている)、ならびに酸化窒素シンターゼに対する基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、酸化窒素(NO)または密接に関連するその誘導体として同定されている(Palmer et al, Nature, 327:524-526 (1987); Ignarro et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987))。
本発明は同様に、内因性酸化窒素を増大できる酸化窒素増強化合物を対象とする。このような化合物としては、例えば、置換2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ化合物、置換2,2,5,5-テトラメチル-3-ピロリン-1-オキシル化合物、置換2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシル化合物、置換1,1,3,3-テトラメチルイソインドリン-2-イルオキシル化合物、置換2,2,4,4-テトラメチル-1-オキサゾリジニル-3-オキシル化合物、置換3-イミダゾリン-1-イルオキシ、2,2,5,5-テトラメチル-3-イミダゾリン-1-イルオキシル化合物、OT-551、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(tempol)などを含むが、これらに限定されない、ニトロキシド含有化合物が挙げられる。適当な置換基はアミノメチル、ベンゾイル、2-ブロモアセトアミド、2-(2-(2-ブロモアセトアミド)エトキシ)エチルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、5-(ジメチルアミノ)-1-ナフタレンスルホンアミド、エトキシフルオロホスフィニルオキシ、エチル、5-フルオロ-2,4-ジニトロアニリノ、ヒドロキシ、2-ヨードアセトアミド、イソチオシアナト、イソチオシアナトメチル、メチル、マレイミド、マレイミドエチル、2-(2-マレイミドエトキシ)エチルカルバモイル、マレイミドメチル、マレイミド、オキソ、ホスホノオキシなどを含むが、これらに限定されることはない。
本発明は同様に、本発明の化合物および組成物を部分的にまたは完全に、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどの、その他の治療薬の代わりに、併用療法向けのその他の治療薬と組み合わせて使用できるという発見に基づいている。治療薬は任意でニトロソ化および/もしくはニトロシル化されてもよく、ならびに/または少なくとも1つの複素環式の酸化窒素供与体基および/もしくは少なくとも1つのニトロキシド基を含んでもよい。
適当なアルドステロンアンタゴニストとしては、カンレノン、カンレノ酸カリウム、ドロスピレノン、スピロノラクトン、エプレレノン(INSPRA (登録商標))、エポキシメクスレノン(epoxymexrenone)、ファドロゾール、プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸、9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ、γ-ラクトン、メチルエステル、(7α, 11α, 17β.)-; プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸、9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-ジメチルエステル、(7α, 11α, 17β.)-; 3'H- シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸、9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、γ-ラクトン、(6β, 7β, 11α, 17β)-; プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸、9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、7-(1-メチルエチル)エステル、一カリウム塩、(7α, 11α, 17β.)-; プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸、9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、7-メチルエステル、一カリウム塩、(7α, 11α, 17β.)-; 3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-1, 4, 6-トリエン-21-カルボン酸、9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、γ-ラクトン、(6β, 7β, 11α)-; 3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸、9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、メチルエステル、(6β, 7β, 11α, 17β)-; 3'H-シクロプロパ (6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸、9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、一カリウム塩、(6β, 7β, 11α, 17β)-; 3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸、9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、γ-ラクトン、(6β, 7β, 11α, 17β)-; プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸、9, 11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、γ-ラクトン、エチルエステル、(7α, 11α, 17β)-; プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸、9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-、γ-ラクトン、1-メチルエチルエステル、(7α, 11α, 17β)-; RU-28318などが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なアルドステロンアンタゴニストは、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995; およびCD-ROM版のMerck Index, 第13版において; ならびにSTN Express, file phar and file registry上などの、文献においてさらに詳細に記載されている。
いくつかの態様では、アルドステロンアンタゴニストはエプレレノンまたはスピロノラクトン(アルドステロンアンタゴニストのように作用するカリウム保持性利尿薬)である。より具体的な態様では、エプレレノンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約25ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与し; スピロノラクトンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約25ミリグラムから約150ミリグラムの量で投与する。
適当なα-アドレナリン作用性受容体アンタゴニストとしては、フェントラミン、トラゾリン、イダゾキサン、デリグリドール、RX 821002、BRL 44408、BRL 44409、BAM 1303、ラベタロール、イフェンプロジル、ラウウォルシン、コリナシン、ラウバシン、テトラヒドロアルストニン、アポヨヒンビン、アクアミジン、β-ヨヒンビン、ヨヒンボール、ヨヒンビン、プソイドヨヒンビン、エピ-3α-ヨヒンビン、10-ヒドロキシ-ヨヒンビン、11-ヒドロキシ-ヨヒンビン、タムスロシン、ベノキサチアン、アチパメゾール、BE 2254、WB 4101、HU-723、テジサミル、ミルタジピン、セチプチリン、レボキシチン、デレクアミン、ナフトピル、サテリノン、SL 89.0591、ARC 239、ウラピジル、5-メチルウラピジル、モナテピル(monatepi)、ハロペリドール、インドラミン、SB 216469、モキシシリト、トラゾドン、ダピプロゾール、エファロキサン、レコルダーチ15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、SNAP 5272、RS 17053、SL 89.0591、KMD 3213、スピペロン、AH 11110A、クロロエチルクロニジン、BMY 7378、ニグルジピンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なα-アドレナリン作用性受容体アンタゴニストは文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM ,第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当なアンギオテンシンIIアンタゴニストとしては、アンギオテンシン、アビテサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ミルファサルタン、メドキソミル、リピサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、3-(2'(テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ(4,5-b)ピリジン、アンギオテンシンIIに対する抗体、
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が挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なアンギオテンシンIIアンタゴニストは文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
いくつかの態様では、アンギオテンシンIIアンタゴニストはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン(omlesartan)、テルミサルタンまたはバルサルタンである。より具体的な態様では、カンデサルタンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約15ミリグラムから約100ミリグラムの量でカンデサルタンシレキセチルとして投与し; エプロサルタンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約400ミリグラムから約1600ミリグラムの量でエプロサルタンメシラートとして投与し; イルベサルタンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約75ミリグラムから約1200ミリグラムの量で投与し; ロサルタンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約25ミリグラムから約100ミリグラムの量でロサルタンカリウムとして投与し; オルメサルタン(omlesartan)を1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量でオルメサルタン(omlesartan)メドキソミルとして投与し; テルミサルタンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約20ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与し; バルサルタンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約80ミリグラムから約320ミリグラムの量で投与する。
適当なアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)としては、アラセプリル、ベナゼプリル(LOTENSIN (登録商標)、CIBACEN (登録商標))、ベナゼプリラト、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、デュイナプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ファシドトリル、ホシノプリル、ホシノプリラト、ゲモパトリラト、グリコプリル、イドラプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ナフトピジル、オマパトリラット、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、レンチプリル、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウラピジル、ゾフェノプリル、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン(mercaptoalkanoyl pralines)、カルボキシアルキルジペプチド、カルボキシアルキルジペプチド、ホスフィニルアルカノイルプロリン(phosphinylalkanoyl pralines)、登録番号796406、AVE 7688、BP1.137、CHF 1514、E 4030、ER 3295、FPL-66564、MDL 100240、RL 6134、RL 6207、RL 6893、SA 760、S-5590、Z 13752Aなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なアンギオテンシン変換酵素阻害剤は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第12版, バージョン12:1, 1996のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
いくつかの態様では、アンギオテンシン変換酵素阻害剤はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはトランドラプリラトである。より具体的な態様では、ベナゼプリルを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約5ミリグラムから約80ミリグラムの量で塩酸ベナゼプリルとして投与し; カプトプリルを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約12.5ミリグラムから約450ミリグラムの量で投与し; エナラプリルを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約2.5ミリグラムから約40ミリグラムの量でマレイン酸エナラプリルとして投与し; ホシノプリルを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約5ミリグラムから約60ミリグラムの量でホシノプリルナトリウムとして投与し; リシノプリルを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約2.5ミリグラムから約75ミリグラムの量で投与し; モエキシプリルを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約7.5ミリグラムから約45ミリグラムの量で塩酸モエキシプリルとして投与し; キナプリルを1日当たり単回または複数回用量として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量で塩酸キナプリルとして投与し; ラミプリルを1日当たり単回または複数回用量として約1.25ミリグラムから約40ミリグラムの量で塩酸ラミプリルとして投与し; トランドラプリルを1日当たり単回または複数回用量として約0.5ミリグラムから約4ミリグラムの量で投与し; トランドラプリラトを1日当たり単回または複数回用量として約0.5ミリグラムから約4ミリグラムの量で投与する。
適当な抗糖尿病化合物としては、アカルボース、アセトヘキサミド、ブホルミン、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、インスリン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、フェンブタミド、フェンホルミン、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トログリタゾン、ボグリボースなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当な抗糖尿病化合物は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当な抗高脂血症化合物としては、例えば、アトルバスタチン(LIPITOR (登録商標))、ベルバスタチン、セリバスタチン(BAYCOL (登録商標))、ダルバスタチン、フルインドスタチン(Sandoz XU-62-320)、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン(MEVACOR (登録商標))、メバスタチン、プラバスタチン(PRAVACHOL (登録商標))、ロスバスタチン(CRESTRO (登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR (登録商標))、ベロスタチン(シンビノリンとしても知られている)、VYTORIN (商標)( エゼチミブ/シンバスタチン)、GR-95030、SQ 33,600、BMY 22089、BMY 22,566、CI 980などのようなスタチンまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤; ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレスチポール、ナイアシン、ナイアシン酸、胆汁酸抑制薬、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、ポリ(メチル-(3-トリメチルアミノプロピル)イミノ-トリメチレンジハライド)など; プロブコール; 例えば、ベザフィブラート(Bezalip (商標))、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート(Lipidil (商標)、Lipidil Micro (商標))、ゲムフィブロジル(Lopid (商標))、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート(theofibrate)などのようなフィブリン酸薬剤またはフィブラート系薬剤; 例えば、CGS 25159、CP-529414 (トルセトラピド)、JTT-705、置換N-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]-N-(3-フェノキシフェニル)-トリフルオロ-3-アミノ-2-プロパノール、N,N-二置換トリフルオロ-3-アミノ-2-プロパノール、PD 140195 (4-フェニル-5-トリデシル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール)、SC-794、SC-795、SCH 58149などのようなコレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。
いくつかの態様では、抗高脂血症化合物はアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンである。より具体的な態様では、アトルバスタチンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与し; フルバスタチンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約20ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与し; ロバスタチンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与し; プラバスタチンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与し; ロスバスタチンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与し; シンバスタチンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約5ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する。
適当な抗酸化薬としては、小分子抗酸化薬および抗酸化酵素が挙げられるが、これらに限定されることはない。適当な小分子抗酸化薬としては、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N-アセチル-システイン、β-カロチン、ユビキノン、ユビキノール-10、トコフェロール、コエンザイムQ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、例えば、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)、DOXYL、PROXYLニトロキシド化合物; 4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(Tempol)、M-40401、M-40403、M-40407、M-40419、M-40484、M-40587、M-40588などが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当な抗酸化酵素としては、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、NADPHオキシダーゼ阻害剤、例えば、アポシニン、アミノグアニジン、ONO1714、S17834 (ベンゾ(b)ピラン-4-オン誘導体)など; キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、オキシプリノール、アンフルチゾール、ジエチルジチオカルバメート、2-スチリルクロモン(2-styrylchromones)、クリシン、ルテオリン、ケンペロール、ケルセチン、ミリセチン、イソラムネチン、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、3,4,5,2',3',4'-ヘキサヒドロキシベンゾフェノンおよび4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノンなど; 2-アミノ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-グアニジノ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンおよびローダニンなどのベンゾチアジノン類似体; PR5 (1-(3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ)-3-ヒドロキシグアニジン)などのN-ヒドロキシグアニジン誘導体; 6-ホルミルプテリンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。抗酸化酵素はウイルスベクターおよび/または非ウイルスベクターとして遺伝子治療により送達することができる。適当な抗酸化薬は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
いくつかの態様では、抗酸化薬はアポシニン、ヒドララジン化合物およびスーパーオキシドジスムターゼ模倣体である。
適当な抗血栓性および血管拡張性化合物としては、アビキシマブ、アセトルファン、アセチルサリチル酸、アルガトロバン、バメタン、ベンフロジル、ベンズヨーダロン、ベタヒスチン、ビサラミル、ブロビンカミン、ブフェニオド、シチコリン、クロベンフロール、クロピドグレル、シクランデラート、ダルテパリン、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エノキサパリン、フェンジリン、イフェンプロジル、イロプロスト、インドブフェン、イスボグレル、イソクススプリン、ヘパリン、ラミフィバン、ミドロジン、ナドロパリン、ニコチノイルアルコール、ナイリドリン、オザグレル、ペルヘキシリン、フェニルプロパノールアミン、プレニラミン、パパベロリン、レビパリンナトリウム塩、リドグレル、スロクチジル、チノフェドリン、チンザパリン、トリフルサル、ビントペロール、キサンチノールナイアシネートなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当な抗血栓性および血管拡張性化合物は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当なカルシウムチャンネル遮断薬としては、アムロジピン(NORVASC (登録商標))、アニパミル、アラニジピン、アムリノン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、シンナリジン、クレンチアゼム、ジルチアゼム、ドタリジン、エホニジピン、エルゴジピン、ファントファロン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、フルスピリレン、フルニジピン、ガロパミル、イペノキサゾン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、モナテピル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、オキソジピン、ペルヘキシリン、フェニトイン、フェニトプレニラミン(phenytprenylamine)、プラニジピン、ラノラジン、リヨシジン、セモチアジル、タモラリジン、塩酸テミベリン、テロジリン、チアパミル、塩酸バタニジピン、ベラパミル、ジコノチド、AE-0047、CAI、JTV-519、CHF-1521、L-651582、NS-7、NW-1015、RO-2933、SB-237376、SL-34.0829-08、S-312d、SD-3212、TA-993、YM-430などが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なカルシウムチャンネル遮断薬は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
いくつかの態様では、カルシウムチャンネル遮断薬はアムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルである。
適当なジギタリスとしてはジゴキシンおよびジゴキシチン(digoxitin)が挙げられるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様では、ジゴキシンを投与して、定常状態の血清濃度少なくとも約0.7ナノグラム/mlから約2.0ナノグラム/mlを達成する。
適当な利尿薬としては、チアジド(例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズクロルトリアジド、ベンズヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド(cyclopenethiazide)、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、ヒドロベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、メチルシクロチアジド、ペンフルタジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリフルメタジドなどのような); アリルセム、アンブシド、アミロリド、アミノメトラジン、アゾセミド、ベメチジド、ブメタニド、ブタゾールアミド、ブチジド、カンレノン、カルペリチド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロルメロドリン、クロルタリドン、シクレタニド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、コニバプタン、ダグルトリル(daglutril)、ジクロロフェナミド、ジスルファミド、エタクリン酸、エトクスゾラミド、エトゾリン(etozolon)、フェノールドパム、フェンキゾン、フロセミド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メラルライド、メラルライド、メルカプトメリンナトリウム、マーキュマリル酸(mercumallylic acid)、メルサリル、メタゾラミド、メチクラン、メトラゾン、モザバプタン、ムゾリミン、N-(5-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセトアミド、ネシリチド、パマブロム、パラフルチジド、ピレタニド、プロテオブロミン(protheobromine)、キネタゾン、スコパリウス、スピロノラクトン、テオブロミン、チクリナフェン、トルセミド、トルバプタン、トリアムテレン、トリパミド、ウラリチド、キシパミドまたはカリウム、AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL 961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120などが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当な利尿薬は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
使われる利尿薬に応じて、低カリウム性アルカローシスを回避しながら体液平衡を最適化するために、カリウムを患者に投与することもできる。カリウムの投与は塩化カリウムの形態であってもまたは、例えば、バナナもしくはオレンジジュースなどのカリウム含量の高い食料の毎日の摂取によってもよい。これらの化合物の投与方法は米国特許第4,868,179号においてさらに詳細に記載されており、その特許の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、利尿薬はアミロリド、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンである。より具体的な態様では、アミロリドを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約5ミリグラムから約15ミリグラムの量で塩酸アミロリドとして投与し; フロセミドを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約600ミリグラムの量で投与し; クロルタリドンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約15ミリグラムから約150ミリグラムの量で投与し; ヒドロクロロチアジドを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約12.5ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与し; トリアムテレンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約35ミリグラムから約225ミリグラムの量で投与する。
適当なエンドセリンアンタゴニストとしては、アトラセンタン、ボセンタン、ダルセンタン、エンドセリン、エンラセンタン、シタキセンタン、スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト、テゾセンタン、BMS 193884、BQ-123、SQ 28608などが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なエンドセリンアンタゴニストは文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当なヒドララジン化合物としては、以下に限定されることはないが、下記式を有する化合物が挙げられる。
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式中でa、bおよびcは独立して単結合または二重結合であり; R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、エステルまたは複素環であって、アルキル、エステルおよび複素環は本明細書において規定されるとおりであり; R3およびR4はそれぞれ独立して孤立電子対または水素であり、但しR1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素ではない。例示的なヒドララジン化合物としては、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジンなどが挙げられる。適当なヒドララジン化合物は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
いくつかの態様では、ヒドララジン化合物はヒドララジンまたは塩酸ヒドララジンなどの薬学的に許容されるその塩である。より具体的な態様では、ヒドララジンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約300ミリグラムの量で塩酸ヒドララジンとして投与する。
適当なH2受容体アンタゴニストとしては、ブリマミド、シメチジン、エブロチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ランチジン、チオチジンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なH2受容体アンタゴニストは文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 901-915; CD-ROM, 第13版のMerck Indexにおいて; およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00/28988号において詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
適当な中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ジアザピン、アゼピノン、エカドトリル、ファシドトリル、ファシドトリラト、オマパトリラト、サムパトリラト、BMS 189,921、Z 13752 Aなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。中性エンドペプチダーゼ阻害剤は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当なNSAIDsとしては、アセトアミノフェン、アセメタシン、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ブロンフェナク、ブクロクス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メチアジン酸、モフェゾラク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラック(pirozolac)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サリチルアミド、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、チアプロフェン酸、トルメチン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、アスピリン、アセメトシン、ブマジゾン、カルプロフェナク、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、フェンドサール、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチジン酸、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、それらのプロドラッグなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なNSAIDsは文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 617-657; CD-ROM, 第13版のMerck Indexにおいて; ならびにNitroMed Inc.に付与された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号において詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、NSAIDsはアセトアミノフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセンまたはアスピリンである。より具体的な態様では、アセトアミノフェンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約325ミリグラムから約4グラムの量で投与し; ジクロフェナクを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約50ミリグラムから約250ミリグラムの量で投与し; フルルビプロフェンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約100ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与し; イブプロフェンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約400ミリグラムから約3.2グラムの量で投与し; インドメタシンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約25ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与し; ケトプロフェンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約50ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与し; ナプロキセンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約250ミリグラムから約1.5グラムの量で投与し; アスピリンを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約2グラムの量で投与する。
適当なホスホジエステラーゼ阻害剤としては、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Org 20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポシカル、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI 930、EMD 53998、イマゾダン、サテリノン、塩酸ロプリノン、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、アセフィリン、アルビフィリン、バミフィリン、デンブフィレン、ジフィリン、ドキソフィリン、エトフィリン、トルバフィリン、テオフィリン、ナンテリノン、ペントキソフィリン、プロキシフィリン、シロスタゾール、シロスタミド、MS 857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベロリン、E4021、チエノピリミジン誘導体、トリフルサル、ICOS-351、テトラヒドロピペラジノ(1,2-b)β-カルボリン-1,4-ジオン誘導体、カルボリン誘導体、2-ピラゾリン-5-オン誘導体、融合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体、タダラフィル、バルデナフィル、ならびにGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, Inc. (1995), The Physician's Desk Reference (第49版), Medical Economics (1995), Drug Facts and Comparisons (1993版), Facts and Comparisons (1993)、およびCD-ROM, 第13版のMerck Index中のものなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。ホスホジエステラーゼ阻害剤ならびにそのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は米国特許第5,932,538号、同第5,994,294号、同第5,874,437号、米国再発行特許第0377234号として再発行されている同第5,958,926号、同第6,172,060号、同第6,197,778号、同第6,177,428号、同第6,172,068号、同第6,221,881号、同第6,232,321号、同第6,197,782号、同第6,133,272号、同第6,211,179号、同第6,316,457号および同第6,331,542号においても開示されており、これらの各特許の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
適当なカリウムチャンネル遮断薬としては、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム(BRL 34915)、アプリカリム、ビマカリム、エマカリム、レマカリム、ミノキシジル、ジアゾキシド、9-クロロ-7-(2-クロロフェニル)-5H-ピリミド(5,4,-d) (2)-ベンザゼピン、Ribi、CPG-11952、CGS-9896、ZD 6169、ジアジキシド、Bay X 9227、P1075、Bay X 9228、SDZ PCO 400、WAY-120,491、WAY-120,129、Ro 31-6930、SR 44869、BRL 38226、S 0121、SR 46142A、CGP 42500、SR 44994、フマル酸アルチリド、ロラゼパム、テマゼパム、リルマザホン、ニメタゼパム、ミダゾラム、ロルメタゼパム、ロプラゾラム、フマル酸イブチリド、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ドキセファゼパム、クロナゼパム、シノラゼパム、ブロチゾラムなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なカリウムチャンネル遮断薬は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当な血小板減少剤としては、例えば、アンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子(すなわち、第XII因子)断片、例えば、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組換えTPA、プラスミン、プラスミノーゲンなどのプラスミノーゲン活性化因子などのような線維素溶解薬; 第Xa因子、因子TFPI、第VIIa因子、第IXc因子、第Va因子、第VIIIa因子の阻害剤、その他の凝固因子の阻害剤などを含むが、これらに限定されない抗血液凝固剤; 例えば、クマリン、クマリン誘導体(例えば、ワルファリンナトリウム)などのビタミンKアンタゴニスト; 例えば、非分画型のおよび低分子量型の両ヘパリンなどのグリコサミノグリカン; アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、クマリン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム; 塩酸ダゾキシベン、デシルジン、ジクマロール、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、リアポレートナトリウム、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、スルファチド、チンザパリンナトリウム、レテプラーゼ; トリフェナグレル、ワルファリン、デキストランなど; アブシキシマブ、アカデシン、アニパミル、アルガトロバン、アスピリン、クロピドグレル、ジアデノシン5',5'''-P1,P4-テトラリン酸(Ap4A)類似体、ジフィブロチド、二塩酸ジラゼプ、ジピリダモール、ドーパミン、3-メトキシチラミン、グルカゴン、例えば、Ro-43-8857、L-700,462などの糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト、イロプロスト、イソカルバサイクリンメチルエステル、イタジグレル、ケタンセリン、BM-13.177、ラミフィバン、リファリジン、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート、プロスタグランジン、例えば、レキシパファント、プロスタサイクリン、ピラジン、ピリジノールカルバメート、ReoPro(すなわち、アブシキシマブ)、スルフィンピラゾン、合成化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612、ZK-36374、2,4,5,7-テトラチアオクタン、2,4,5,7-テトラチアオクタン2,2-ジオキシド、2,4,5-トリチアヘキサン、テオフィリン(theophyllin)、ペントキシフィリン(pentoxifyllin)などの血小板活性化因子アンタゴニスト、例えば、ピコタミド、スロトロバン、チクロピジン、チロフィバン、トラピジル、チクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、3-置換 5,6-ビス(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジンなどのトロンボキサンおよびトロンボキサン合成酵素阻害剤; 糖タンパク質IIb/IIIaに対する抗体; 例えば、クロプリドグレル(clopridogrel)などの抗セロトニン薬; スルフィンピラゾンなど; アスピリン; ジピリダモール; クロフィブレート; ピリジノールカルバメート; グルカゴン、カフェイン; テオフィリン、ペントキシフィリン; チクロピジンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
適当なプロトンポンプ阻害剤としては、ジスルプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、2-(2-ベンズイミダゾリル)-ピリジン、三環イミダゾール、チエノピリジンベンズイミダゾール、フロロアルコキシ置換ベンズイミダゾール、ジアルコキシベンズイミダゾール、N-置換2-(ピリジルアルケンスルフィニル)ベンズイミダゾール、シクロヘプテンピリジン、5-ピロリル-2-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、アルキルスルフィニルベンゾイミダゾール、フルオロ−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、イミダゾ(4,5-b)ピドリジン、RO 18-5362、IY 81149、4-アミノ-3-カルボニルキノリン、4-アミノ-3-アシルナフチリド、4-アミノキノリン、4-アミノ-3-アシルキノリン、3-ブチリル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン-2-イルピリミジン、YH 1885、3-置換1,2,4-チアジアゾロ(4,5-a)ベンズイミダゾール、3-置換イミダゾ(1,2-d)- チアジアゾール、2-スルフィニルニコチンアミド、ピリジルスルフィニルベンズイミダゾール、ピリジルスルフィニルチエノイミダゾール、チエノイミダゾール-トルイジン、4,5-ジヒドロオキサゾール、チエノイミダゾール-トルイジン、Hoe-731、イミダゾ(1,2-a) ピリジン、ピロロ(2,3-b)ピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なプロトンポンプ阻害剤は文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995; CD-ROM, 第13版のMerck Indexにおいて; およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00/50037号において詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
適当なレニン阻害剤としては、アリスキレン(SPP-100)、ジテキレン、エナルキレン(enalkrein) (A-64662)、メデュリピン(medullipin)、テルラキレン(terlkiren)、トニン、ザンキレン、RO 42-5892(レミキレン)、A 62198、A64662、A 65317、A 69729、A 72517 (ザンキレン)、A 74273、CP 80794、CGP 29287、CGP-38560A、EMD 47942、ES 305、ES 1005、ES 8891、FK 906、FK 744、H 113、H-142、KRI 1314、ペプスタチンA、RO 44-9375 (シプロキレン)、RO 42-5892、RO 66-1132、RO 66-1168、SP 500、SP 800、SR-43845、SQ 34017、U 71038、YM-21095、YM-26365、ペプチドの尿素誘導体、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸、ジ-およびトリ-ペプチド誘導体(例えば、Act-A、Act-B、Act-C、ACT-Dなど)、アミノ酸およびその誘導体、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル、修飾ペプチド、ペプチジルβ-アミノアシルアミノジオールカルバメート、レニンに対するモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なレニン阻害剤は、次の各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,116,835号、同第5,114,937号、同第5,106,835号、同第5,104,869号、同第5,095,119号、同第5,098,924号、同第5,095,006号、同第5,089,471号、同第5,075,451号、同第5,066,643号、同第5,063,208号、同第4,845,079号、同第5,055,466号、同第4,980,283号、同第4,885,292号、同第4,780,401号、同第5,071,837号、同第5,064,965号、同第5,063,207号、同第5,036,054号、同第5,036,053号、同第5,034,512号、および同第4,894,437号において; および文献において、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにおいて詳細に記載されている。
適当なCOX-2阻害剤としては、ニメスリド、セレコキシブ(CELEBREX (登録商標))、エトリコキシブ(ARCOXIA (登録商標))、フロスリド、ルミラコキシブ(PREXIG (登録商標)、COX-189)、パレコキシブ(DYNSTAT (登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX (登録商標))、チラコキシブ(JTE-522)、ヴァルデコキシブ(BEXTRA (登録商標))、ABT 963、BMS 347070、CS 502、DuP 697、GW-406381、NS-386、SC-57666、SC-58125、SC-58635など、およびこれらの2つまたはそれ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。適当なCOX-2阻害剤は、次の各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,344,991号、同第5,380,738号、同第5,393,790号、同第5,409,944号、同第5,434,178号、同第5,436,265号、同第5,466,823号、同第5,474,995号、同第5,510,368号、同第5,536,752号、同第5,550,142号、同第5,552,422号、同第5,604,253号、同第5,604,260号、同第5,639,780号、同第5,932,598号および同第6,633,272号に、ならびに国際公開公報第94/03387号、同第94/15723号、同第94/20480号、同第94/26731号、同第94/27980号、同第95/00501号、同第95/15316号、同第96/03387号、同第96/03388号、同第96/06840号、同第96/21667号、同第96/31509号、同第96/36623号、同第97/14691号、同第97/16435号、同第01/45703号および同第01/87343号に; および文献に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexにある。
いくつかの態様では、COX-2阻害剤はセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブまたはヴァルデコキシブである。より具体的な態様では、セレコキシブを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約100ミリグラムから約800ミリグラムの量で投与し; エトリコキシブを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約50ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与し; ルミラコキシブを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約40ミリグラムから約1200ミリグラムの量で投与し; パレコキシブを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約20ミリグラムから約100ミリグラムの量で投与し; ロフェコキシブを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約12.5ミリグラムから約50ミリグラムの量で投与し; ヴァルデコキシブを1日当たり単回用量としてまたは複数回用量として約10ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与する。
本発明は1つまたは複数の薬学的に許容される担体中に(i) 酸化窒素増強利尿化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに(ii) アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、利尿薬、およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含有する組成物を提供する。本発明の他の態様では、アルドステロンアンタゴニストはエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストはカンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤は塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり; β-アドレナリン作用性アンタゴニストはフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; カルシウムチャンネル遮断薬はアムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり; 利尿薬は塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびレニン阻害剤はアリスキレン、シプロキレン、ジテキレン、エナルキレン(enalkrein)、メデュリピン(medullipin)、レミキレン、テルラキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである。
本発明は(i) 酸化窒素増強利尿化合物または薬学的に許容されるその塩と、(ii) 二硝酸イソソルビドおよび/または一硝酸イソソルビド(好ましくは二硝酸イソソルビド)などの、酸化窒素増強化合物と、(i) ヒドララジン化合物(塩酸ヒドララジンなどの)とを含む組成物を提供する。1つの態様では、塩酸ヒドララジンを1日当たり約30ミリグラムから1日当たり約400ミリグラムの量で投与することができ; 二硝酸イソソルビドを1日当たり約10ミリグラムから1日当たり約200ミリグラムの量で投与することができ; または一硝酸イソソルビドを1日当たり約5ミリグラムから1日当たり約120ミリグラムの量で投与することができる。別の態様では、塩酸ヒドララジンを1日当たり約50ミリグラムから1日当たり約300ミリグラムの量で投与することができ; 二硝酸イソソルビドを1日当たり約20ミリグラムから1日当たり約160ミリグラムの量で投与することができ; または一硝酸イソソルビドを1日当たり約15ミリグラムから1日当たり約100ミリグラムの量で投与することができる。さらに別の態様では、塩酸ヒドララジンを1日当たり1〜4回約37.5ミリグラムから約75ミリグラムの量で投与することができ; 二硝酸イソソルビドを1日当たり1〜4回約20ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与することができ; または一硝酸イソソルビドを1日当たり1〜4回約10ミリグラムから約20ミリグラムの量で投与することができる。本発明の方法の別の態様では、患者に1日当たり1回(すなわち、1日1回)、塩酸ヒドララジン約225 mgおよび二硝酸イソソルビド約120 mgを含む組成物を投与することができる。本発明の方法の別の態様では、患者に1日当たり2回(すなわち、1日2回)、塩酸ヒドララジン約112.5 mgおよび二硝酸イソソルビド約60 mgを含む組成物を投与することができる。本発明の方法の別の態様では、患者に1日当たり2回(すなわち、1日2回)、塩酸ヒドララジン約56.25 mgおよび二硝酸イソソルビド約30 mgを含む組成物を投与することができる。本発明の方法の別の態様では、患者に1日当たり3回(すなわち、1日3回)、塩酸ヒドララジン約75 mgおよび二硝酸イソソルビド約40 mgを含む組成物を投与することができる。本発明の方法の別の態様では、患者に1日当たり3回(すなわち、1日3回)、塩酸ヒドララジン約37.5 mgおよび二硝酸イソソルビド約20 mgを含む組成物を投与することができる。特定の量のヒドララジンおよび二硝酸イソソルビドまたは一硝酸イソソルビドを1日当たり1回、単回用量として; または1日を通して数回、複数回用量で; または徐放性経口製剤として; または注射製剤として投与することができる。
本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物および/または組成物をその必要性がある患者に投与することによって水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する方法を提供する。例えば、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物を投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。さらに別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬とを投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの治療薬と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。1つの態様では、水分過多および/または電解質滞留から生じる状態は、下肢のむくみ、疲労、体液滞留、心肥大および/または浮腫である。酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与することができる。
本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物および/または組成物をその必要性がある患者に投与することによって心血管障害を治療する方法を提供する。例えば、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物を投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬とを投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの治療薬と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。1つの態様では、心血管障害は高血圧、心不全および/または拡張機能障害である。酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与することができる。
本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物および/または組成物をその必要性がある患者に投与することによって腎血管性疾患を治療する方法を提供する。例えば、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物を投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬とを投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの治療薬と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。1つの態様では、腎血管性疾患は腎不全、腎機能障害、重症高血圧に関連する腎臓変質または腎血管性高血圧である。酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与することができる。
本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物および/または組成物をその必要性がある患者に投与することによって、糖尿病を治療する; 酸化ストレスから生じる疾患を治療する; 内皮機能不全を治療する; 内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する; 肝硬変を治療する; 子癇前症を治療する; 骨粗鬆症を治療する; 腎症を治療する; 末梢血管疾患を治療する; 門脈圧亢進症を治療する; 中枢神経系障害を治療する; 代謝症候群を治療する; 性機能障害を治療する; ならびに高脂血症を治療する方法を提供する。例えば、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物を投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。さらに、別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬とを投与することができる。別の態様では、患者に有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物と、少なくとも1つの治療薬と、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを投与することができる。酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の成分として投与することができる。
別々に投与する場合、酸化窒素増強利尿化合物、酸化窒素増強化合物および/または治療薬は全体的な治療計画の一部として、すなわち、併用療法としてほぼ同じ時に投与することができる。「ほぼ同じ時」は、それらが全体的な治療計画の一部として、すなわち、併用療法または治療カクテルとして投与される限り、少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物を同時に、逐次的に、同じ時に、同じ日の異なる時間に、または異なる日に投与することを含む。
インビボで投与する場合、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される担体との組合せでおよび本明細書に記載される投与量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物および/または少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または治療薬の組合せとして投与する場合、それらは同様に、治療の標的とされる特定の疾患状態に有効であることが知られている1つまたは複数の付加的な化合物との組合せで使用することができる。酸化窒素増強化合物、治療薬および/またはその他の付加的な化合物は、酸化窒素増強利尿化合物の投与と同時に、投与に続いて、または投与の前に投与することができる。
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される従来の無毒性の担体、補助剤、および賦形剤を適宜含有する単位投与剤形で経口的に、口腔に、非経口的に、吸入により、局所適用により、注射により、経皮的に、または直腸的に(例えば、坐剤の使用により)を含むが、これらに限定されない、利用可能で効果的な任意の送達システムにより投与することができる。非経口は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む。本発明の1つの態様では、酸化窒素増強利尿化合物を経口的に、非経口的にまたは吸入により投与する。
当業者に公知の経皮的な化合物の投与は、化合物の経皮的通過を介して患者の全身の循環に注入する薬学的化合物の送達に関係する。局所投与も、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮的投与の使用に関係することがある。他の成分を経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、1つまたは複数の保存剤またはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含むがこれらに限定されない抗菌剤と共に、組成物および/または経皮パッチを製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所投与用の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤などを挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を、例えば保存剤としての1%または2% (wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成することができる。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有することができる。それらを、例えば保存剤としての2% (wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox) II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。織パッドまたはロール状の包帯材、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の本発明の組成物を含浸させてもよく、または他のこのような形態を局所的な適用に使用してもよい。本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に含浸させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つなどの経皮的システムを使用して、局所的に適用することもできる。
本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に浸透させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つなどの経皮的システムを使用して局所的に適用することもできる。特定の態様では、本発明の組成物は経皮パッチとして、より具体的には、徐放性経皮パッチとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば、粘着性マトリックス、ポリマーマトリックス、貯蔵パッチ、マトリックスまたはモノリシック型の積層構造などのいずれかの従来型のものを含むことができ、通常、1つまたは複数の裏打ち層、接着剤、浸透促進剤、任意の速度制御膜および塗布の前に接着剤を露出させるために取り除かれる剥離ライナ(release liner)で構成される。ポリマーマトリックス・パッチは同様に、ポリマーマトリックス成形材料を含む。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,262,165号、同第5,948,433号、同第6,010,715号および同第6,071,531号において詳細に記載されており、これらの各特許の開示はその全体が本明細書に組み入れられる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放性の錠剤、咀しゃく錠、舌下錠、発泡性の錠剤、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡性の錠剤、およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物または組成物と植物油の混合物を含有するように製剤化することができる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物の顆粒を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体の粉状担体と組み合わせて含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。
経口投与用の液体剤形としては、当技術分野において通常使用される水などの不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、本発明の化合物または組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温において固体であり、直腸体温において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの好適な無刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる。
注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール溶液などの、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち本発明の活性化合物と有害に反応しない、非経口的な適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。薬学的に許容される好適な担体としては、例えば水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。薬学的製剤は滅菌し、適宜、活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、および/または芳香性物質等と混合することができる。非経口的な適用のために特に好適な賦形剤は、好ましくは油性もしくは水性溶液および懸濁液、エマルジョンまたは植え込み物からなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができ、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含む。任意で、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
組成物は、適宜少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含有することができる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体を含有する坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学用グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。
例えば、リポソームへの封入、マイクロバブル、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセルなどを含む、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。単回投与単位または徐放性剤形として必要な用量を投与することができる。
本発明の組成物の生物学的利用能は、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤などの物質の存在下において粉砕、製粉、噴霧乾燥などの従来の技法を使用して製剤を微粒化することによって増大させることができる。
本発明の徐放性剤形は、治療薬が内部に分散されているマイクロ粒子および/またはナノ粒子を含んでもよく、あるいは純粋な、好ましくは結晶性の、固形状の治療薬を含んでもよい。徐放性投与の場合、純粋な、結晶性の、治療薬を含んだマイクロ粒子剤形が好ましい。本発明のこの局面の治療用剤形は、徐放に適した任意の形状のものであってよい。
ナノ粒子徐放性治療用剤形は、好ましくは生物分解性をもち、任意には、血管平滑筋細胞に結合し、これらの細胞内にまず第1に飲食作用により進入する。プレリソソーム小胞およびリソソーム内で経時的(例えば、30から120日; または10から21日)に、ナノ粒子の生物分解が起こる。本発明のより大きなマイクロ粒子治療用剤形は、より小さなマイクロ粒子のいくつかだけが食作用によって細胞内に入っていく状態で、その後の標的細胞摂取のため、治療薬を放出する。当業者であれば、標的細胞が本発明の剤形を同化し代謝する精密な機構が、これらの細胞の形態学、生理学、および代謝プロセスによって左右されるということが認識されると思われる。粒子徐放性治療用剤形のサイズも同様に、細胞同化様式に関し重要である。例えば、小さい方のナノ粒子は、間質液と共に細胞間を流れ、輸注された組織の中に浸透することができる。大きい方のマイクロ粒子は、輸注された一次組織内で間質にさらに容易に捕捉される傾向をもち、かくして抗増殖性治療薬を送達するのに有用である。
本発明の特定の徐放性剤形には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子が含まれる。より具体的には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子は、治療薬を放出しかくして粒状構造内に孔を形成するランダムな非酵素的加水分解分裂により生物分解するマトリックスを含有するポリマーで形成される。
特定の態様では、本発明の組成物は徐放性錠または徐放性カプセルとして経口的に投与される。例えば、この徐放性製剤は有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物または薬学的に許容されるその塩と、任意で少なくとも1つの酸化窒素供与体とを含むことができ、あるいはこの徐放性製剤は有効量の少なくとも1つの酸化窒素増強利尿化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1つの酸化窒素供与体と、任意で少なくとも1つの治療薬とを含むことができる。
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩および遊離酸、または遊離塩基の添加塩が挙げられる。薬学的に許容されるという条件付きで、塩の性質は重大ではない。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されることはない。適当な有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などの脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環族、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸が挙げられるが、これらに限定されることはない。薬学的に許容される好適な塩基添加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、または一級、二級、および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインなどから作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されることはない。これらの塩全ては、例えば適当な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。1つの態様では、本発明の化合物の、薬学的に許容される塩は、ナイトレートを含む。
個々の必要量は変わる場合があるが、本発明の化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の設定は当技術分野の範囲内である。一般に、当業者が調節することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別、食餌、体重、機能不全の程度、治療頻度、ならびに患者の機能不全または疾病、医学的な状態の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効果、薬学動態的および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうか、および本発明の化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかにより変わる。
特定の疾患または状態の治療において有効でありうる所与の酸化窒素増強利尿化合物の量は、疾患または状態の性質に依存し、Goodman and Gilman、前記; The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N. J., 1995; およびDrug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993を参照することを含む、標準的な臨床技法によって設定することができる。製剤に使用する正確な用量も、投与経路および疾病または疾患の重篤度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
本発明は同様に、少なくとも、1つまたは複数の新規の酸化窒素増強利尿化合物、および1つまたは複数の本明細書に記載される酸化窒素増強化合物を含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の1つまたは複数の成分で充填された1つまたは複数の容器を含んだ薬学的キットを提供する。さらなる治療薬または組成物(例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAIDs)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤など、ならびにこれらの2つまたはそれ以上の組合せ)、その組成物を投与する装置、およびヒト用の製造、使用または販売に関する当局による承認を反映する薬剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が規定する形態の通知が、このようなキットに付随する場合がある。
実施例
実施例1: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド
1a 1,6-ヘキサンジオール, モノニトレート
Figure 2008531579
6-ブロモヘキサン-1-オール(10 g, 55.2 mmol)をアセトニトリル(200 mL)に溶解した。この溶液に硝酸銀(12.19 g, 71.76 mmol, 1.3当量)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で2時間還流した。ろ過による固形物の除去後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの小パッドを通してろ過し、次に減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄白色の油状物(8.28 g, 収率92%)として得た。
Figure 2008531579
1b. ヘキサナール, 6-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
実施例1aの生成物(8.19 g, 42 mmol)をジクロロメタン(200 mL)に溶解した。この溶液にDess-Martinペルヨージナン試薬(Lancaster Synthesis, 17.8 g, 42 mmol)、引き続いて水(0.8 mL)を連続的に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。固形沈殿物をろ去し、ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次にシリカゲルのパッドを通してろ過し、次に減圧で蒸発させて、ほぼ定量的な収率の表題の化合物を得た。
Figure 2008531579
1c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例1bの粗生成物(42 mmol)および2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(Aldrich Chemical Co., 10.85 g, 38 mmol)をジオキサン(300 mL)および濃塩酸(9 mL)の中で一緒に混合した。反応混合物を1時間還流した。次いで、これを室温に冷却し、飽和塩水で洗浄し、次に有機層を分離し、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルで処理し、炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでの精製により、4%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて油状物(7.7 g)を得、これを20%酢酸エチルのヘキサン液で摩砕して、表題の化合物(6.7 g, 収率41%)を白色の固形物として得た: mp 158-161℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 429 (MH)+, 446 (MNH4)+。
実施例2: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例1cに記載されている手順に従って実施例1bの生成物(5 mmol)および2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(Fluka chemicals, 1.6 g, 5 mmol)の反応により調製した。表題の化合物を白色の固形物(0.95 g, 収率41%)として得た: mp 171-189℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 463 (MH)+, 480 (MNH4)+。
実施例3: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
3a. 1,4-ブタンジオール, アセテートニトレート
Figure 2008531579
硝酸銀(7.87 g, 46.3 mmol)および酢酸4-ブロモブチル(4.40 g, 22.6 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液を室温で一晩、その後70℃でさらに1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に塩水(150 mL)とともに1時間撹拌した。得られた混合物をセライト(Celite)を通してろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、次に酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥させて表題の化合物を黄色の油状物(3.58 g, 収率89%)として得た。NMR分析から純度が95%を超える、この生成物をさらには精製せずに次の段階で用いた。
Figure 2008531579
3b. 1,4-ブタンジオール, モノニトレート
Figure 2008531579
実施例3aの粗生成物(1.03 g, 5.8 mmol)および2 N NaOH (2.6 mL, 5.2 mmol)のMeOH (20 mL)液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を3 N HClで酸性化し、次に減圧下で濃縮した。残留物を3 N HClとCH2Cl2との間で分配した。有機抽出液を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥させて表題の化合物を黄色の油状物(0.47 g, 収率70%)として得た。NMR分析から純度が95%を超える、この生成物を精製せずに次の段階で用いた。
Figure 2008531579
3c. ブタナール, 4-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
実施例3bの生成物(0.33 g, 2 mmol)を実施例1bの手順に従いジクロロメタン(10 mL)中Dess-Martinペルヨージナン試薬(0.85 g, 2 mmol)および水(50 μL)で処理して、ほぼ定量的な収率の表題の化合物を得た。得られた粗生成物をさらには精製せずに次の段階でそのまま用いた。
3d. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例3cの生成物(2 mmol)を実施例1cの手順に従ってジオキサン(20 mL)に溶解し、2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.64 g, 2 mmol)および濃塩酸(0.4 mL)で処理した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより3%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.54 g, 収率62%)を白色の固形物として得た: mp 165℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 435 (MH)+, 452 (MNH4)+。
実施例4: ペンタンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-5-(ニトロオキシ)-
4a. ペンタン酸, 5-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
AgNO3 (14 g, 82.8 mmol)を5-ブロモ吉草酸(10 g, 55 mmol)のアセトニトリル(70 mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。ろ過および蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しEtOAc:ヘキサン(1:1)で溶出させて、表題の化合物(8 g, 収率89%)を無色の油状物として得た。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 181 (MNH4)+。
4b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-アミノ-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を英国特許第847,176号の手順に従うことにより、4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(10 g, 35 mmol)および炭酸グアニジン(5 g, 28 mmol)を用いて合成した。白色の固形物を得た(0.9 g): mp >260℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 311 (MH)+。C7H7ClN4O4S2に対し算出された分析値: C, 27.06; H, 2.27; N, 18.03; Cl, 11.41。実測値: C, 26.75; H, 2.38; N, 18.15; Cl, 11.37。
4c. ペンタンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-5-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
0℃で実施例4bの生成物(0.25 g, 0.8 mmol)、実施例4aの生成物(0.13 g, 0.8 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 98 mg, 0.8 mmol)のDMF (2 mL)混合物を1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.19 g, 1 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒の蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0.1)〜CH2Cl2:MeOH (1:0.5)で溶出させて、表題の化合物(0.1 g, 収率27%)を白色の固形物として得た: mp 222-225℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 454 (M-H)。
実施例5: ヘキサンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-6-(ニトロオキシ)-
5a ヘキサン酸, 6-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
AgNO3 (13 g, 76.9 mmol)を6-ブロモヘキサン酸(10 g, 51 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。ろ過および蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc (1:1)で溶出させて、表題の化合物(9 g, 収率99%)を低融点の固形物として得た。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 177 (M+)。
5b. ヘキサンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-6-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例4cの手順に従うことにより、DMF (2 mL)中の実施例4bの生成物(0.25 g, 0.8 mmol)、実施例5aの生成物(0.19 g, 1.1 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 98 mg, 0.8 mmol)および1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.19 g, 1 mmol)から白色の固形物(0.1 g, 収率26%)として調製した: Mp 177-179℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 470 (MH+)、487 (MNH4 +)。
実施例6: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
6a. ペンタナール、4,5-ビス(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンタン-1-オールを国際公開公報第2005/030135 A2号に記載されている手順(実施例27d)に従うことにより5 mmolスケールで調製した。生成物を実施例1bに記載されている手順に従い、Dess-Martinペルヨージナン試薬を用いて酸化した。得られた粗生成物をさらには精製せずに用いた。
Figure 2008531579
6b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例6aの生成物(2.5 mmol)を実施例1cの手順に従って、ジオキサン(25 mL)に溶解し、2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.64 g, 2 mmol)および塩酸(0.5 mL)で処理した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより3%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物を油状物として得、これを酢酸エチル/ヘキサン(40:60)から再結晶して、純粋な生成物を白色の固形物(0.780 g)として収率82%で得た:mp 153-155℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 493 (MNH4)+。
実施例7: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例6aの生成物(2.5 mmol)を実施例1cの手順に従って、ジオキサン(25 mL)に溶解し、2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.64 g, 2 mmol)および濃塩酸(0.5 mL)で処理した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより3%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物を油状物として得、これを酢酸エチル/ヘキサン(40:60)から再結晶して、純粋な生成物を白色の固形物(0.75 g, 収率74%)として得た: mp 157-160℃(分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 527 (MNH4)+。
実施例8: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例1cの手順に従って、実施例3cの生成物(2.5 mmol)および2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.57 g, 2 mmol)から調製した。表題の化合物を白色の固形物(0.49 g, 収率61%)として得た: mp 178-181℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 401(MH)+、403 [(MH) + 2]+、418 (MNH4)+、420 [(MNH4) + 2]+。
実施例9: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-, 1,1-ジオキシド
9a. 1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシアルデヒド, 4-メチル-, 5-オキシド
Figure 2008531579
この表題の化合物をFruttero et al, J. Heterocyclic Chem., 26: 1345-1347 (1989)に記載されているように合成した。低融点の固形物。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 127 (M-H)。
9b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(0.3 g, 1.05 mmol)および実施例9aの生成物(0.23 g, 1.8 mmol)のジオキサン(9 mL)混合物に、濃HCl (1 mL)を滴下した。反応混合物を60℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。粗反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しMeOH:CH2Cl2 (0.5:9.5〜1:9〜1.5:8.5)で溶出させて、表題の化合物(0.24 g, 収率58%)を白色の固形物として得た: mp 242-243℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 394 (M-H)、413 (MNH4 +)。C10H10ClN5O6S2に対し算出された分析値: C, 30.34; H, 2.55; N, 17.69。実測値: C, 30.25; H, 2.49; N, 17.42。
実施例10: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例9bの手順に従うことにより、4-アミノ-6-トリフルオロメチルベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(0.3 g, 0.94 mmol)、実施例9aの生成物(0.32 g, 2.5 mmol)および濃HCl (1 mL)から白色の固形物(0.16 g, 収率40%)として調製した。Mp 160℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 428 (M-H)。C11H10F3N5O6S2に対し算出された分析値: C, 30.75; H, 2.34; N, 16.30; F, 13.33。実測値: C, 30.89; H, 2.33; N, 16.04; F, 13.27。
実施例11: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
4-(6-クロロ-1,1-ジオキソ-7-スルファモイル-4H-ベンゾ[e]1,2,4-チアジアジン-3-イル)ブタン酸(2 mmol, 米国特許第3,287,360号中の手順に従って調製)をジメチルホルムアミド(3 mL)およびジクロロメタン(2 mL)の混合物に溶解した。別のフラスコ中で、(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルアミン-硝酸塩(2 mmol、米国特許第2005/0059655 A1号、実施例12aに記載のように調製)をジクロロメタン(10 mL)中トリエチルアミン(0.25 mL)で処理して、(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルアミンを生成させた。次いで、両方の溶液を一緒に混合し、室温で撹拌した。得られた混合物に、窒素雰囲気下で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC, 0.38 g, 2 mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP, 0.24 g, 2 mmol)を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、5%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.38 g, 収率35%)を白色の固形物として得た: mp > 220℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 545 (MH)+。
実施例12: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
12a. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-1'-カルボン酸, 7-(アミノスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジメチルエチルエステル, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(11.94 g, 37.4 mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(8.19 g, 41.1 mmol, Fluka)のDMF (160 mL)溶液を、TLCにより示されるように最初の反応物質が消費されるまで、5〜7時間外界気圧下で加熱還流した。室温に冷却した後に、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の固形物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル, THF 1: 1 EtOAc:ヘキサン)によって、表題の化合物(16.95 g, 収率91%)を白色の固形物として得た。質量スペクトル(API-TIS) m/z 501.3 (MH+)、518.4 (MNH4 +)。
12b. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド, 一塩酸塩
Figure 2008531579
実施例12aの生成物(7.70 g, 15.4 mmol)の1,4-ジオキサン(50 mL)撹拌溶液に塩酸の1,4-ジオキサン液(4 M, 200 mL)を一度に加えると、濁った溶液が得られる。2時間後、反応混合物を元の容量の半分まで濃縮した。固形物をろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、風乾し、真空乾燥して表題の化合物(5.10 g, 収率76%)を白色の固形物として得た: mp > 260℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 401.2 (MH+)。
12c. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
5-(ニトロオキシ)ペンタン酸(0.33 g, 2 mmol, Breschi, M. C. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 5597-5600により記載されているように調製)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.768 g, 4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.541 g, 4 mmol)、および実施例12bの生成物(0.80 g, 1.8 mmol)のアセトニトリル(50 mL)撹拌混合物にトリエチルアミン(5 mL)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、EtOAcに溶解し、水、その後Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して固形物を得た。固形物をTHFに溶解し、クロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)により精製して、表題の化合物(0.90 g, 収率92%)を白色の固形物として得た: mp 178℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 546 (MH+)。
実施例13: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-プロパンアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-N-[2-[2-(ニトロオキシ)エトキシ]エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
3-(6-クロロ-1,1-ジオキソ-7-スルファモイル-4H-ベンゾ[e]1,2,4-チアジアジン-3-イル)プロパン酸(0.74 g, 2.0 mmol, 米国特許第3,287,360号, 実施例2によって調製)および2-[2-(ニトロオキシ)エトキシ]エチルアミン、硝酸塩(0.46 g, 2.2 mmol, 国際公開公報第2005/030135 A2号の実施例11aに記載のように調製)のDMF (10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)溶液にDMAP (49 mg, 0.4 mmol)およびEDAC (0.46 g, 2.4 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン (0.31 mL, 0.22 g, 2.2 mmol)を滴下した。室温で2時間撹拌した後に、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで2回洗浄し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル、10%メタノール/ジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗固形物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題の化合物(0.35 g, 収率35%)を白色の固形物として得た: mp 175-178℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 500 (MH+), 999 (2MH+)。
実施例14: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例11の手順に従うことにより、2-(ニトロオキシ)エチルアミン-硝酸塩(2 mmol) (米国特許第2004/0024057号, 実施例22aに記載のように調製)および4-(6-クロロ-1,1-ジオキソ-7-スルファモイル-4H-ベンゾ[e]1,2,4-チアジアジン-3-イル)ブタン酸(2 mmol)の反応によって調製した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、5%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.29 g, 収率31%)を白色の固形物として得た: mp 168-170℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 470 (MH)+、472 (MH + 2)+。
実施例15: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
15a. 塩化ベンゾイル, 3-[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
塩化オキサリル(0.3 mL, 3.4 mmol)を3-[(ニトロオキシ)メチル]安息香酸(米国特許第2004/0024057号, 実施例43aに記載のように調製, 0.53 g, 2.7 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)およびDMF (50 μL)溶液に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、真空下で乾燥して、表題の化合物を白色の固形物として得た。生成物をさらには精製せずに次の段階で用いた。
Figure 2008531579
15b. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例15aの生成物(2.58 mmol)、および実施例12bの生成物(1.13 g, 2.58 mmol)のDMF (20 mL)撹拌混合物にトリエチルアミン(5 mL)を滴下した。1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル, 1:5のTHF:EtOAc)により、表題の化合物(1.21 g, 収率81%)を白色の固形物として得た。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 580 (MH+)。
実施例16. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
16a. プロパン酸, 2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
発煙硝酸(90%; 6 mL, 143 mmol)を氷冷無水酢酸(30 mL)に加え、氷浴中で10分間撹拌した。次いで、2,2-ビス(ヒドロキシメチル)- プロピオン酸 (Aldrich, 2.59 g, 19.3 mmol)の酢酸エチル(30 mL)液を加え、得られた混合物を室温で20分間撹拌し、次に45℃にて真空下で蒸発乾固した。残留物を3 N HCl (100 mL)と酢酸エチル(100 mL)との間で分配した。有機抽出液を水、NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗材料をエチルエーテル(3 mL)に溶解し、ヘキサン(100 mL)で摩砕した。固形物を回収し、真空下で乾燥して、表題の化合物を白色の固形物(2.89 g, 収率67%)として得た: mp 66-69℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 223 (M-H)。
16b. 塩化プロパノイル, 2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
塩化オキサリル(150 μL, 1.7 mmol)を実施例16aの生成物(0.32 g, 1.4 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)およびDMF (10 μL)溶液に加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、真空下で乾燥して、表題の化合物を淡色の油状物として得た。生成物をさらには精製せずに次の段階で用いた。
Figure 2008531579
16c. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
トリエチルアミン(0.36 mL, 2.6 mmol)を実施例16bの粗生成物および実施例12bの生成物(0.57 g, 1.3 mmol)のアセトニトリル(20 mL)混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物を3 N HCl (10 mL)と酢酸エチル(150 mL)との間で分配した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル(3 mL)に溶解し、CHCl3 (50 mL)で摩砕した。固形物を回収し、真空下で乾燥して、表題の化合物を白色の固形物(0.59 g, 収率75%)として得た: mp >140℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 607 (MH+)。C17H21F3N6O11S2に対し算出された分析値: C, 33.67; H, 3.49; N, 13.86; 実測値: C, 33.42; H, 3.32; N, 13.60。
実施例17: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
17a. ペンタナール, 5-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
5-(ニトロオキシ)ペンタン-1-オール(50 mmol) (国際公開公報第2004/012659号, 実施例3bに記載のように調製)を実施例1bの手順に従いDess-Martinペルヨージナンにより酸化して、表題の化合物を得た。得られた粗生成物をさらには精製せずに次の段階でそのまま用いた。
Figure 2008531579
17b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例1cの手順に従い実施例17aの生成物および2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド (14.35 g, 50 mmol)の反応により調製した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより4%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物(8.1 g, 収率39%)を白色の固形物として得た: mp 171-179℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 432 (MNH4)+。
17c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3 ,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3R)-(鏡像異性体1)および2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3S)-(鏡像異性体2)
Figure 2008531579
実施例17bの生成物をCHIRACEL OJ-Hカラムでの超臨界流体キラルクロマトグラフィーにより、280 nMのUV検出で液体CO2:メタノール(70:30)を用いて鏡像異性体に分離した。各異性体の純度を分析キラルカラムOJ-H (150×4.6 mm)により、1 mL/分の流速でメタノール:水(60:40)の等張溶媒系を用いて測定した。鏡像異性体1および2の保持時間は、それぞれ12.26および14.76分であった。
実施例18: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-, 1,1-ジオキシド
18a. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-, 1,1-ジオキシド, 一塩酸塩
Figure 2008531579
4-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(Aldrich, Wisconsin; 40.7 g, 0.142 mol)、4-ピペリドン一水和物塩酸塩(Aldrich, Wisconsin; 24.1 g, 0.16 mol)、N,N-ジメチルアセトアミド(120 mL)、トルエン(600 mL)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(Aldrich, Wisconsin; 1.0 g, 5.26 mmol, 0.04当量)の混合物を、水が蒸留し終わるまで、3〜4時間加熱還流した(180〜200℃)。反応混合物を周囲温度に冷却し、固形物をろ過により除去し、その後トルエンで洗浄して粗生成物(70 g)を得た。粗生成物を乳棒と乳鉢ですりつぶし、次いで熱水(70℃)から再結晶した。固形物をろ過により除去し、水(50 mL)で洗浄して、表題の化合物(43.9 g, 収率76.4%)を白色の固形物として得た: mp 265℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 367 (MH+)。
18b. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'- [5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
5-(ニトロオキシ)ペンタン酸(5.35 g, 32.8 mmol, Breschi, M. C. et al, J. Med. Chem. 47, 5597-5600, 2004により記載されているように調製)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(6.29 g, 32.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.44 g, 32.8 mmol)、および実施例18aの生成物(8.82 g, 21.9 mmol)のアセトニトリル(180 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(15.3 mL, 110 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮して揮発性物質を除去し、EtOAcで処理し、水、NaHCO3水溶液、およびNaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して固形物を得た。粗生成物のクロマトグラフィー(シリカゲル、負荷の場合THF、溶出の場合EtOAc)により、表題の化合物(698 mg, 収率6.2%)を白色の固形物として得た: mp 155℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 512および514 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例19: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
19a. 塩化プロパノイル, 2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)プロパン酸(1.11 g, 6.82 mmol, 米国特許第5,428,061号, 実施例3に記載のように調製)の塩化メチレン(15 mL)液に、塩化オキサリル(1.0 mL, 11.5 mmol)およびDMF (50 μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮乾固し、40分間真空で乾燥して表題の化合物(1.28 g, 収率100%)を得た。
Figure 2008531579
19b. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例12bの生成物(176.3 mg, 0.40 mmol)のDMF (1 mL)液を実施例19aの生成物(120.4 mg, 0.643 mmol)、その後トリエチルアミン (0.5 mL, 3.6 mmol)に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しメタノール:ジクロロメタン(0:100、次いで2:98、次いで5:95)で溶出させて、表題の化合物(135.2 mg, 収率61%)を得た: mp 152-156℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 546 (MH+)、563 (MNH4 +)、568 (MNa+)。
実施例20: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド
20a. 塩化ヘキサノイル, 6-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
塩化オキサリル(1.9 mL, 2.69 g, 21.2 mmol)を0℃で実施例5aの生成物(2.5 g, 14.1 mmol)のCH2Cl2 (7 mL)溶液に滴下した。この溶液に、DMF (35 μL)を滴下した。反応混合物を0℃で10分間、次に室温で30分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を真空下で乾燥して、表題の化合物を半固形物として得た。生成物をさらには精製せずにすぐに用いた。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 212 (MNH4 +)。
20b. ヘキサンアミド, N-[2,4-ビス(アミノスルホニル)-5-クロロフェニル]-6-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(3.22 g, 11.3 mmol)および実施例20aの生成物(14.1 mmol)のジオキサン(30 mL)混合物を110℃で30分間還流した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒の蒸発後、残留物をEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥して、表題の化合物(2.3 g, 収率46%)を白色の固形物として得た: mp 180-182℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 443 (M-H)、445 (MH+)、462 (MNa+)。C12H17ClN4O8S2に対し算出された分析値: C, 32.40; H, 3.85; N, 12.59。実測値: C, 32.32; H, 3.69: N, 12.42。
20c. 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例20bの生成物(1.3 g, 2.9 mmol)の水(15 mL)懸濁液に、0℃でNaOH (0.45 g, 11.2 mmol)の水溶液(w/w)を滴下した。反応混合物を0℃で15分間、次に室温で3時間撹拌した。清澄な溶液を0℃に冷却し、1 N HClで酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の化合物(0.7 g, 収率56%)を白色の固形物として得た: mp 170-172℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 425 (M-H)、427 (MH+)、444 (MNH4 +)。C12H15ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 33.77; H, 3.54; N, 13.13; S, 15.02; Cl, 8.31。実測値: C, 33.55; H, 3.28; N, 12.93; S, 14.83; Cl, 8.46。
実施例21: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド
21a. 1,2-プロパンジオール, 3-アミノ-, ジニトレート(エステル), (2S)-, ニトレート(1:1) (塩)
Figure 2008531579
(S)(-)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール(5.0 g, 54.9 mmol, HD 382, 実施例12aに記載のように調製)に、発煙硝酸(2.75 mL)および硝酸化試薬(無水酢酸41.5 mLおよび発煙硝酸11.6 mL)を加えて、定量的な収率の表題の化合物(薄緑色の固形物)を得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 182 (MH-HNO3)+。
21b. 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
4-(6-クロロ-1,1-ジオキソ-7-スルファモイル-4H-ベンゾ[e]1,2,4-チアジアジン-3-イル)ブタン酸(3 mmol, 米国特許第3,287,360号に記載のように調製)を無水DMF (3 mL)に溶解した。別のフラスコ中で、実施例21aの生成物(0.73 g, 3 mmol)を無水CH2Cl2 (10 mL)中トリエチルアミン(0.42 mL)で処理して、(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルアミンを生成させた。両方の溶液を合わせ、引き続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバミド塩酸塩(EDAC) (0.58 g, 3 mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP) (0.37 g, 3 mmol)の添加を行った。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより5% MeOHのCH2Cl2液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.85 g, 収率52%)を白色の固形物として得た: mp 140℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 545 (MH)+、562 (MNH4)+。
実施例22: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[4,5-ビス(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド
22a. ペンタン酸, 4,5-ビス(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンタン-1-オール(1.21 g, 5.76 mmol, 国際公開公報第2005/030135 A2号, 実施例27dに記載のように調製)のアセトン20 mL溶液に、撹拌しながら、Jones試薬(1 M, 12 mL, 12 mmol, Fieser, L. F. and Fieser, M.「Reagents for Organic Synthesis」Vol. 1, p.142, 1967に記載のように調製)を滴下した。青緑色の沈殿物がすぐに生じた。橙色が消えずに残った後、反応混合物をさらに30分間撹拌した。過剰なJones試薬をイソプロピルアルコール、引き続きヒドロ亜硫酸ナトリウムで分解させた。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により、表題の化合物(1.28 g, 5.74 mmol, 収率98%)を無色の油状物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 447 (2M-H+)。
22b. スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[4,5-ビス(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例18aの生成物(1.01 g, 2.5 mmol)および実施例22aの生成物(0.83 g, 3.7 mmol)のDMF 20 mL溶液にDMAP (0.06 g, 0.5 mmol)およびEDAC (0.709 g, 3.7 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(1.04 mL, 7.5 mmol)を滴下した。室温で一晩撹拌した後に、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/メタノールに再溶解し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル、5%メタノール/酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(0.53 g, 0.93 mmol, 収率37%)を白色の無定形固体として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 573 (MH+)、590 (MNH4 +)、1147 (2MH+)。
実施例23: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
トリエチルアミン(0.70 mL, 5.0 mmol)を実施例16bの粗生成物および実施例18aの生成物(1.03 g, 2.5 mmol)のアセトニトリル(30 mL)混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物を3 N HCl (10 mL)と酢酸エチル(150 mL)との間で分配した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(1:1〜3:1の勾配、2:1でRf=0.13)で溶出させて分離し、表題の化合物を白色の固形物(0.31 g, 収率22%)として得た: mp 142-145℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 573 (MH+)。
実施例24: 6-クロロ-3-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド 1,1-ジオキシド
24a. ヘキサン酸, 6-オキソ-, エチルエステル
Figure 2008531579
6-ヒドロキシヘキサン酸エチル(3.25 mL, 20 mmol)の無水CH2Cl2 (400 mL)およびアルミナ(30 g)懸濁液に、クロロクロム酸ピリジニウム(21.56 g, 100 mmol)を加え、反応混合物を窒素下で20分間激しく撹拌した。ろ過後、溶液を、シリカゲルを通しろ過して不純物を除去した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、粗生成物をさらには精製せずに用いた。
24b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ペンタン酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, エチルエステル, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例1cの手順に従って、実施例24aの生成物および4-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミドの反応により調製した。表題の化合物を白色の固形物(2.51 g, 収率59%)として得た: mp 90℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 426 (MH)+、443 (MNH4)+。
24c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(5-ヒドロキシペンチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例24bの生成物(0.43 g, 1.0 mmol)の無水THF (5 mL)溶液に、0.5 M AlH3溶液(5 mL, 2.5 mmol)を加え、反応混合物を窒素下、室温で30分間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチングし、次いで酸性化した。減圧下での溶媒の除去後、残留物をEtOAcと水との間で分配し、水層をEtOAcで(2×)さらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより8% MeOHのCH2Cl2液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.37 g, 収率95%)を白色の固形物として得た: mp 190℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 384 (MH)+、401 (MNH4)+。
実施例25: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(5-ヒドロキシペンチル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
25a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ペンタン酸, 7-(アミノスルホニル)-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, エチルエステル, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例1cの手順に従って、実施例24aの生成物および2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)1,3-ベンゼンジスルホンアミドの反応により調製した。生成物を白色の泡状物(0.66 g, 収率21%)として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 460 (MH)+、477 (MNH4)+。
25b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(5-ヒドロキシペンチル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例24cの手順に従って、実施例25aの生成物の還元により調製した。生成物を白色の固形物(0.34 g, 収率58%)として得た: mp 97℃ (収縮);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 418 (MH)+、435 (MNH4)+。
実施例26: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシブチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
5-ヒドロキシ-1-ペンタナール(Acros Chemicals, 2.04 g, 20 mmol)および2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(2.87 g, 10 mmol)をジオキサン(75 mL)および濃塩酸(2 mL)の中で一緒に混合した。得られた混合物を1時間還流し、次いで室温に冷却し、飽和塩水で抽出し、有機層を分離し、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルで処理し、炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでの精製により、4%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて白色の固形物0.9 gを得た。これは不要な生成物であった(471 (MH)+、および471 (MNH4)+で分子イオンピーク)。10%メタノールのジクロロメタン液での溶出により得られたさらに極性の高い分画によって、表題の化合物(1.2 g, 収率32.5%)を白色の固形物として得た:mp 202-211℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 387 (MNH4)+、389 [(MNH4) + 2]+。
実施例27: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
27a. ペンタンアミド, N-[2,4-ビス(アミノスルホニル)-5-クロロフェニル]-5-ブロモ-
Figure 2008531579
2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(2.85 g, 10 mmol)のジオキサン(40 mL)懸濁液に、塩化5-ブロモバレリル(Aldrich Chemical Co., 1.4 mL, 1.05当量)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を5%酢酸エチルのエチルエーテルで摩砕して、表題の化合物を白色の固形物(4.39 g, 収率98%)として得た: mp > 220℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 448 (MH)+、450 (MH + 2)+、465 (MNH4)+、467 [(MNH4) + 2]+。
27b. ペンタンアミド, N-[2,4-ビス(アミノスルホニル)-5-クロロフェニル]-5-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
実施例27aの生成物(1.12 g, 2.6 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解した。この溶液に硝酸銀(0.265 g, 1.56 mmol, 1.4当量)を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で2時間還流した。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、4%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.64 g, 収率57%)を白色の固形物として得た: mp 187-189℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 431 (MH)+、433 (MH + 2)+、448 (MNH4)+、450 [(MNH4) + 2]+。
27c. 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
反応27bの生成物は、実施例20cに記載されている手順に従って表題の化合物に変換される。
実施例28 スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
トリエチルアミン(0.88 mL, 6.3 mmol)を実施例15aの粗生成物(2.7 mmol)および実施例18aの生成物(1.01 g, 2.5 mmol)のアセトニトリル(50 mL)混合物に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物を3 N HCl (50 mL)と酢酸エチル(100 mL×2)との間で分配した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(1:1〜1:0の勾配、酢酸エチルでのRf=0.1)で溶出させて分離し、表題の化合物を白色の固形物(0.24 g, 収率17%)として得た: mp >165 (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 546 (MH+)。C19H20ClN5O8S2に対し算出された分析値: C, 41.80; H, 3.69; N, 12.83; 実測値: C, 41.77; H, 3.52; N, 12.58。
実施例29: 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド
29a. ベンゼン酢酸, 4-[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例5aの手順に従うことによって、アセトニトリル(50 mL)中AgNO3 (4.06 g, 24 mmol)および2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(5 g, 21.8 mmol)を用い白色の固形物(3.4 g, 収率74%)として調製した: mp 110℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 229 (MNH4 +)、211 (M-H)。
29b. 塩化ベンゼンアセチル, 4-[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
表題の化合物を、実施例20aの手順に従うことにより、CH2Cl2 (10 mL)中にて実施例29aの生成物(1.5 g, 7.1 mmol)、塩化オキサリル(0.95 mL, 1.35 g, 10.7 mmol)およびDMF (35 μL)から定量的な収率の吸湿性固形物として調製した。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 229 (MH+)。
29c. N-(5-クロロ-2,4-ジスルファモイルフェニル)-2-{4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド
Figure 2008531579
表題の化合物を、実施例20bの手順に従うことにより、ジオキサン(10 mL)中にて実施例29bの生成物(7.1 mmol)および4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(1.61 g, 5.68 mmol)から白色の固形物(2.2 g, 収率81%)として調製した。Mp 163-165℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル (API-TIS) m/z 477 (M-H)、479 (MH+)、496 (MNH4 +)、501 (MNa+)。
29d. 4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を、実施例20cの手順に従うことにより、水(9 mL)中にて実施例29cの生成物(0.7 g, 1.5 mmol)およびNaOH (0.12 g, 3 mmol)から白色の固形物(0.1 g, 収率13%)として調製した。Mp >260℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 459 (M-H)、461 (MH+)、478 (MNH4 +)。
実施例30: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[6-(ニトロオキシ)-1-オキソヘキシル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例5aの生成物(3.54 g, 20 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.83 g, 20 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.70 g, 20 mmol)、および実施例18aの生成物(8.05 g, 20 mmol)のアセトニトリル(120 mL)液に、トリエチルアミン(18.36 mL, 132 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で7時間撹拌し、濃縮して揮発性物質を除去し、EtOAcで処理し、水、NaHCO3水溶液、およびNaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して固形物を得た。粗生成物のクロマトグラフィー(シリカゲル、負荷の場合THF、溶出の場合EtOAc)とそれに続くTHF:EtOAc (5:1)からの再結晶により、表題の化合物(3.60 g, 収率34%)を白色の針状結晶として得た: mp 159-162℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 526.4および528.3 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例31: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルエステル, 1,1-ジオキシド
31a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を米国特許第4,616,012号の実施例7bに記載のように調製した。
31b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルエステル, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例31aの生成物(1.423 g, 4.0 mmol)および((2R)-3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジニトレート) (0.874 g, 4.8 mmol, 米国特許第2004/0024057号の実施例5dに従って調製)のDMF 25 mL溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 0.098 g, 0.8 mmol)および1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC, 0.920 g, 4.8 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル、ジクロロメタン中50〜90%酢酸エチル勾配のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(0.88 g, 収率42%)を白色の無定形固体として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 537 (MNH4 +)、1056 (2MNH4 +)。
実施例32: 6-クロロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド 1,1-ジオキシド
32a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, エチルエステル, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(ONBIO, Inc., Ontario, Canada) (13.82 g, 46.4 mmol)のDMF (50 mL)溶液に、炭酸セシウム(7.51 g, 23.0 mmol)およびブロモ酢酸エチル(7.69 g, 46.1 mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。固形物を吸引ろ過によって除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、残留物を酢酸エチル/エーテルから再結晶して、表題の生成物(10.9 g, 収率61%)を白色の針状結晶として得た: mp 199-203℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 384 (MH+)、401 (MNH4 +)、784 (2MNH4 +)。
32b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例32aの生成物(4.10 g, 10.68 mmol)のTHF 70 mL溶液に、室温でメタノール0.3 mL、続いて水素化ホウ素リチウム(THF中2.0 M, 10.68 mmol, 5.3 mL)を加えた。30分後、水素化ホウ素リチウムをさらに2 mL加えた。さらに30分後、反応をメタノールおよび水でクエンチングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層のpHを7〜8に調整し、この層を除去した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をアセトン/ヘキサンから再結晶して、表題の生成物(2.784 g, 収率76%)を白色の多角柱状結晶として得た: mp 226-228℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 342 (MH+)、359 (MNH4 +)、700 (2MNH4 +)。
32c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(2-ヒドロキシエチル)-, 1,1-ジオキシドの代替合成
Figure 2008531579
10〜15℃で維持された実施例32aの生成物(4.10 g, 10.68 mmol)のTHF 20 mLおよびエタノール11.5 mL撹拌溶液に、反応温度を25℃未満に保持するため、水素化ホウ素ナトリウムを分割して加えた。添加が完了してから30分後に、6 N HCl 3.75 mLを反応混合物にゆっくり加えて、温度を25℃未満に維持した。急冷された反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、固形物をTHF/エタノール 1:1 (40 mL)の溶液で洗浄した。清澄な溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層のpHを7〜8に調整し、この層を除去した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をアセトン/ヘキサンから再結晶して、表題の生成物(2.784 g, 収率76%)を白色の多角柱状結晶として得た: mp 226-228℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 342 (MH+)、359 (MNH4 +)、700 (2MNH4 +)。
実施例33: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[[3-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(3.80 g, 12.8 mmol)のDMF (60 mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.09 g, 6.4 mmol)およびα,α'-ジブロモ-m-キシレン(3.96 g, 15 mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した後に、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、蒸発乾固した。得られた白色の固形物をアセトニトリル(80 mL)に溶解し、硝酸銀(8.50 g, 50 mmol)で処理し、室温で19時間撹拌した。混合物を濃縮して揮発性物質を除去した。残留物をEtOAcで処理し、その後NaCl水溶液とともに10分間撹拌した。ろ過後、有機層を分離し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜50% EtOAc勾配)およびその後EtOAc:CH2Cl2 (1:3)からの再結晶により精製して、表題の化合物(1.57 g, 2段階での収率27%)を白色の固形物として得た: mp 136-139℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 463.2および465.2 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例34: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例31aの生成物(0.767 g, 2.16 mmol)、3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩(0.426 g, 2.33 mmol, 国際公開公報第2005/030135 A2号, 実施例8aに記載のように調製)、DMAP (142 mg, 1.16 mmol)、EDAC (0.49 g, 2.56 mmol)およびNEt3 (0.9 mL, 6.46 mmol)のDMF (30 mL)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固した。残留物を3 N HCl (50 mL)とCH2Cl2 (100 mL)との間で分配した。有機抽出液を3 N HCl、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc (Rf=0.1)で溶出させて精製した。得られた固形物をEtOAcに溶解し、CHCl3で摩砕した。固形物を集め、真空下で乾燥して表題の化合物を黄色の固形物(0.20 g, 収率20%)として得た: mp 138-141℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 457 (M-H)-。
実施例35: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド
35a. 1-プロパノール, 3-ブロモ-, ニトレート
Figure 2008531579
硝酸(90%, 39 mL)を撹拌しながら0℃でAc2O (98 mL)に分けて加えた。25分後、3-ブロモ-1-プロパノール(23 g, 165 mmol)のEtOAc (120 mL)液を加え、得られた混合物を同じ温度で50分間撹拌した。反応混合物を氷水/EtOAcの撹拌混合物に注ぎ入れ、NaHCO3固形物を用いてpH 8に注意深く塩基性化した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮し、手短に真空乾燥して表題の化合物(25.3 g, 収率84%)を液体として得た:
Figure 2008531579
35b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(41.1 g, 138 mmol)のDMF (400 mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(22.4 g, 68.75 mmol)および実施例35aの生成物(25.3 g, 137.5 mmol)を加えた。室温で22時間撹拌した後に、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜25%勾配のEtOAc)およびその後EtOAc:CH2Cl2 (1:3)からの再結晶により精製して、表題の化合物(18.6 g, 収率34%)を白色の針状結晶として得た: mp 148-151℃ (分解)。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 401.0および403.0 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。C10H13ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 29.97; H, 3.27; N, 13.98。実測値: C, 30.22; H, 2.93; N, 13.73。
実施例36: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート(1:1) (塩)
36a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-(ブロモメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
120℃で4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(Aldrich, 15.2 g, 53.3 mmol)およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(6.3 mL, 9 g, 53.3 mmol)の無水ジオキサン(45 mL)混合物に、48%臭化水素酸のH2O (2 mL)を滴下した。次いで、混合物を100℃で20分間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して粘着性の固形物を得、これをEtOAcに溶解し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発後の残留物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、定量的な収率の表題の化合物を白色の固形物として得た: mp 203-205℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 387/389 (M-H)、407/409 (MNH4 +); C8H9BrClN3O4S2・1/8モルEtOAcに対し算出された分析値: C, 25.41; H, 2.50; N, 10.46; 実測値: C, 25.35; H, 2.44; N, 10.46。
36b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
室温でニトロオキシ(2-(4-ピペリジル)エチル)、硝酸塩(米国特許第2004/0024057号の実施例31aに記載のように調製, 1.46 g, 6.2 mmol)およびLiOH.H2O (0.38 g, 8.9 mmol)のアセトン(12 mL)混合物を実施例36aの生成物(1.2 g, 3.1 mmol)で処理した。反応混合物を30分間還流した。溶媒の蒸発後の残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0.1)で溶出させて、表題の化合物(0.4 g, 収率26%)を白色の固形物として得た: mp 165-168℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 482 (M-H)、484 (MH+); C15H22ClN5O7S2・2モルH2Oに対し算出された分析値: C, 34.65; H, 4.26; N, 13.46; 実測値: C, 35.02; H, 4.15; N, 13.04。
36c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート(1:1) (塩)
Figure 2008531579
MeOH (3 mL)中クエン酸(39.7 mg, 0.21 mmol)を実施例36bの生成物(0.1 g, 0.21 mmol)のEtOAc (3 mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固形物をろ過し、EtOAcおよびヘキサンで洗浄して、表題の化合物(96 mg, 収率69%)をオフホワイト色の固形物として得た: mp 118℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 482 (M-H)、484 (MH+); C21H30ClN5O14S2・1モルEtOAcに対し算出された分析値: C, 39.29; H, 5.00; N, 9.16; 実測値: C, 39.20; H, 4.86; N, 9.12。
実施例37: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-, 1,1-ジオキシド
37a. 1,2,5-オキサジアゾール-3-メタノール, 4-メチル-, 5-オキシド
Figure 2008531579
表題の化合物をDi Stilo et al, J. Med. Chem., 41: 5393-5401 (1998)により記載されているように実施例9aの生成物から無色の油状物(3.4 g, 収率65%)として調製した:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 148 (MNH4 +)。
37b. 1,2,5-オキサジアゾール, 4-(ブロモメチル)-3-メチル-, 2-オキシド
Figure 2008531579
実施例37aの生成物(1.65 g, 12.7 mmol)のCH2Cl2 (33 mL)撹拌溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(樹脂6.6 g, 3 mmolのP/g樹脂, 19.8 mmol)を加えた。混合物を窒素下にて室温で15分間撹拌した。この混合物に、四臭化炭素(5 g, 15.1 mmol)を分割して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。固形物をろ過し、EtOAcで洗浄した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しEtOAc:ヘキサン(1:6)で溶出させて、表題の化合物(1.7 g, 収率70%)を油状物として得た:
Figure 2008531579
37c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例37bの生成物(0.1 g, 0.52 mmol)、ヒドロクロロチアジド(ONBIO Inc., 0.13 g, 0.43 mmol)およびK2CO3 (0.14 g, 1 mmol)のCH3CN (1 mL)混合物を40〜60℃で2.5時間加熱した。粗反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0.1)で溶出させて、表題の化合物(83 mg, 収率47%)を白色の固形物として得た: mp 235-237℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 408 (M-H)、410 (MH+)、427 (MNH4 +)、432 (MNa+); C11H12ClN5O6S2・1/2モルMeOHに対し算出された分析値: C, 32.50; H, 3.32; N, 16.47; 実測値: C, 32.32; H, 2.96; N, 16.18。
実施例38: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例31aの生成物(1.07 g, 3.0 mmol)および2-(メチルアミノ)エチルニトレートニトレート(2-(methylamino)ethyl nitrate nitrate) (0.549 g, 3.0 mmol, 米国特許第2004/0024057号, 実施例17cに従って調製)のDMF 30 mL溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) (0.446 g, 3.3 mmol)およびEDAC (0.633 g, 3.3 mmol)を加えた。EDACが溶解した後に、トリエチルアミン(0.303 g, 3.0 mmol, 0.42 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル中0〜5%メタノール勾配で溶出させて精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(0.30 g, 収率22%)を白色の固形物として得た: mp 160-165℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 458 (MH+)、475 (MNH4 +)、915 (2MH+)、932 (2MNH4 +)。
実施例39: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例31aの生成物(1.07 g, 3.0 mmol)およびイミノジエタン-2,1-ジイルジニトレートニトレート(iminodiethane-2,1-diyl dinitrate nitrate) (0.774 g, 3.0 mmol, 本明細書の実施例49aに記載のように調製)のDMF 30 mL溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) (0.446 g, 3.3 mmol)およびEDAC (0.633 g, 3.3 mmol)を加えた。EDACが溶解した後に、トリエチルアミン(0.303 g, 3.0 mmol, 0.42 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させて精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(0.20 g, 収率13%)を白色の無定形固体として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 533 (MH+)、550 (MNH4 +)。
実施例40: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
40a. 1-ブタノール, 4-ブロモ-, ニトレート
Figure 2008531579
表題の化合物をJ. Med. Chem. 1993, 36, 815-819に記載のように調製した。
40b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35bの手順に従うことにより、ヒドロクロロチアジド(5.95 g, 20 mmol)、炭酸カリウム(1.38 g, 10 mmol)、および実施例40aの生成物(4.30 g, 21.8 mmol)から白色の多角柱状結晶(1.26 g, 収率15%)として合成した: mp 75-77℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 415.2および417.1 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+); C11H15ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 31.85; H, 3.64; N, 13.51; 実測値: C, 32.31; H, 3.32; N, 13.37。
実施例41: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシブチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(3.65 g, 12.3 mmol)のDMF (50 mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.00 g, 6.15 mmol)、および4-ブロモ-1-ブタノール(1.88 g, 12.3 mmol)を加えた。室温で22時間撹拌した後に、反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc、その後THFで溶出)およびその後EtOAc:ヘキサン(1:1)からの再結晶により、表題の化合物(0.66 g, 収率15%)を白色の固形物として得た: mp 96-99℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 370.1および372.0 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例42: ペンタン酸, 4,5-ビス(ニトロオキシ)-, 2-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]エチルエステル
Figure 2008531579
実施例32bの生成物(3.32 g, 9.73 mmol)および実施例22aの生成物(2.61 g, 11.68 mmol)のDMF 25 mL液に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 0.234 g, 1.94 mmol)および1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC, 2.41 g, 12.6 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル、ジクロロメタン中3〜20%メタノール勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(0.41 g, 収率8%)を白色の無定形固体として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 565 (MNH4 +)、1112 (2MNH4 +)。
実施例43: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
43a. 1,2-ペンタンジオール, 5-ブロモ-, ジニトレート
Figure 2008531579
4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンタン-1-オール(1.88 g, 8.95 mmol, 国際公開公報第2005/030135 A2号, 実施例27dに記載のように調製)のEt2O (20 mL)溶液に、三臭化リン(0.844 mL, 8.95 mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後に、混合物を氷上に注ぎ、水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(1:5、その後1:3のEtOAc:ヘキサン、シリカゲル)により、表題の化合物(1.28 g, 収率52%)を無色の液体として得た:
Figure 2008531579
43b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35bの手順に従うことにより、ヒドロクロロチアジド(1.49 g, 5.00 mmol)、実施例43aの生成物(1.28 g, 4.70 mmol)、および炭酸セシウム(0.815 g, 2.50 mmol)から白色の固形物(1.66 g, 収率72%)として合成した: mp 49-53℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 490.2および492.2 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例44: ペンタン酸, 5-(ニトロオキシ)-, 2-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]エチルエステル
Figure 2008531579
実施例32bの生成物(1.025 g, 3.0 mmol)および実施例4aの生成物(0.489 g, 3.0 mmol)のDMF 25 mLに、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) (0.446 g, 3.3 mmol)およびEDAC (0.633 g, 3.3 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配で溶出させて精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(0.08 g, 収率5%)を白色の無定形固体として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 504 (MNH4 +)、990 (2MNH4 +)。
実施例45: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[メチル[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
室温でメチル[2-(ニトロオキシ)エチル]アミン、硝酸塩(米国特許第2004/0024057号, 実施例17cに記載のように調製, 72.6 mg, 0.39 mmol)、実施例36aの生成物(0.1 g, 0.25 mmol)およびK2CO3 (70.6 mg, 0.51 mmol)のCH3CN (1 mL)混合物をLiOH.H2O (30 mg, 0.71 mmol)で処理した。反応混合物を50℃で1時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (1:0.1)で溶出させて、表題の化合物(50 mg, 収率45%)を白色の固形物として得た: mp 175-180℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 427 (M-H)、430 (MH+)、452 (MNa+)。
実施例46: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド
46a. 1-ペンタノール, 5-ブロモ-, ニトレート
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35aの手順に従うことにより、5-ブロモ-1-ペンタノール(5.82 g, 35 mmol)から無色の液体(6.32 g, 収率86%)として調製した:
Figure 2008531579
46b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35bの手順により、ヒドロクロロチアジド(8.93 g, 30 mmol)、実施例46aの生成物(6.32 g, 29.9 mmol)、および炭酸セシウム(4.89 g, 15 mmol)から白色の固形物(8.72 g, 収率68%)として合成した: mp 120-123℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 429.1および431.1 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+); C12H17ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 33.61; H, 4.00; N, 13.06; 実測値: C, 33.89; H, 3.74; N, 13.00。
実施例47: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド
47a. 1,7-ヘプタンジオール, モノニトレート
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例1aの手順に従うことにより、7-ブロモヘプタン-1-オール(5 g, 25.6 mmol)および硝酸銀(5.22 g, 30.7 mmol, 1.2当量)の反応によって無色の油状物(4.48 g, 99%)として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 178 (MH)+、195 (MNH4)+。
47b. ヘプタナール, 7-(ニトロオキシ)-
Figure 2008531579
実施例47aの生成物(1.77 g, 10 mmol)を実施例1bの手順に従いジクロロメタン(50 mL)および水(0.2 mL)中Dess-Martinペルヨージナン試薬(4.17 g, 10 mmol)で処理して、表題の化合物を得た。得られた粗生成物をさらには精製せずに次の段階で用いた。
47c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例47bの粗生成物(10 mmol)を実施例1cの手順に従ってジオキサン(100 mL)に溶解し、2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(1.43 g, 5 mmol)および濃塩酸(1.0 mL)で処理した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより4%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて精製し、表題の化合物(0.87 g, 収率39%)を白色の固形物として得た: mp 161℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 443 (MH)+, 460 (MNH4)+。
実施例48: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3S)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
48a. 1,2-ブタンジオール, 4-ブロモ-, ジニトレート, (2S)-
Figure 2008531579
この化合物を実施例43bの手順に従うことにより、(3S)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブタン-1-オール(1.36 g, 6.93 mmol, 国際公開公報第2005/030135 A2号, 実施例24dに記載のように調製)、および三臭化リン(1.90 g, 7 mmol)から液体(0.94 g, 収率53%)として合成した。
Figure 2008531579
48b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3S)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35bの手順に従うことにより、ヒドロクロロチアジド(1.19 g, 4 mmol)、実施例48aの生成物(0.94 g, 3.64 mmol)、および炭酸セシウム(0.593 g, 1.82 mmol)から白色の固形物(1.05 g, 2段階での収率32%)として合成した: mp 162-163℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 476.1および478.1 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例49: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
49a. エタノール, 2,2'-イミノビス-, ジニトレート(エステル), ニトレート(1:1) (塩)
Figure 2008531579
ジエタノールアミン(Aldrich, 5 g, 47.5 mmol)を-10℃で発煙HNO3 (14.9 g, 9.9 mL, 0.24 mol)およびAc2O (38.8 g, 36 mL, 0.38 mol)の混合物に滴下した。反応混合物を-10 ℃で5分間撹拌し、次いで氷冷EtOAc (50 mL)を加えた。反応混合物を-10℃で25分間さらに撹拌し、ヘキサンで希釈した。沈殿物をろ過により集め、ヘキサンで洗浄して、表題の化合物 (10.5 g, 86%)を白色の固形物として得た: mp 115-117℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 196 (MH+); C4H10N4O9に対し算出された分析値: C, 18.61; H, 3.90; N, 21.70。実測値: C, 18.75; H, 3.67; N, 21.42。
49b. エタノール, 2,2'-イミノビス-, ジニトレート(エステル)
Figure 2008531579
NaHCO3飽和溶液を実施例49aの生成物(5 g, 19.4 mmol)のEtOAc (30 mL)撹拌懸濁液に滴下して、清澄な溶液を得た。有機相を飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて、表題の化合物(3.6 g, 収率95%)を黄白色の油状物として得、これを実施例49eの調製のためすぐに用いた。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 196 (MH+)。
49c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, メチルエステル, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
40℃で4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(Aldrich, 14.1 g, 49.3 mmol)および3,3-ジメトキシプロピオン酸メチル(Aldrich, 9 mL, 9.4 g, 63.4 mmol)の無水ジオキサン(50 mL)混合物に、濃HCl (5 mL)を滴下した。次に、混合物を70〜90℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物を水で洗浄し、EtOAcに溶解し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、定量的な収率の表題の化合物を白色の固形物として得た: mp 237-238℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 367 (M-H)、370 (MH+)、387 (MNH4 +); C10H12ClN3O6S2に対し算出された分析値: C, 32.48; H, 3.27; N, 11.36。実測値: C, 32.50; H, 3.09; N, 11.15。
49d. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例49cの生成物(8.3 g, 22.4 mmol)および1 N NaOH (74 mL)のEtOH (265 mL)混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1 N HCl (約80 mL)で酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗固形物をCH2Cl2:EtOAcから再結晶して、表題の化合物(6.2 g, 収率77%)を白色の固形物として得た: mp 160-162℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 354 (M-H)、356 (MH+)、373 (MNH4 +); C9H10ClN3O6S2に対し算出された分析値: C, 30.38; H, 2.83; N, 11.81。実測値: C, 30.61; H, 2.82; N, 11.47。
49e. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
0℃でTHF (5 mL)およびDMF (3 mL)の混合液中の実施例49dの生成物(1 g, 2.81 mmol)および実施例49bの生成物(1.64 g, 8.4 mmol)の混合物を1-{3-(ジメチルアミノ)プロピル}-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.64 g, 3.3 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0.1)で溶出させて、表題の化合物(0.23 g, 収率15%)をオフホワイト色の固形物として得た: mp 94-97℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 531 (M-H)、533 (MH+)、550 (MNH4 +); C13H17ClN6O11S2に対し算出された分析値: C, 29.30; H, 3.22; N, 15.77; 実測値: C, 29.58; H, 3.13; N, 15.49。
実施例50: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
50a. 1,3,5-ベンゼントリメタノール, 1,3-ジニトレート
Figure 2008531579
ベンゼン-1,3,5-トリイルトリメタノール(2.3 g, 13.7 mmol, J. Org. Chem. 2001, 66, 5664に記載のように調製)のTHF (100 mL)溶液を発煙硝酸(2.6 mL, 55.7 mol)の無水酢酸(15 mL)のあらかじめ混合した溶液で処理し、室温で70分間撹拌した。水 (20 mL)を反応混合物に加え、THFを減圧下で蒸発させた。得られた混合物をEtOAc (100 mL×2)と水との間で分配した。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(1:2, Rf=0.13)で溶出させて精製し、表題の化合物を清澄な油状物(1.18 g, 収率33%)として得た:
Figure 2008531579
50b. ベンズアルデヒド, 3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
クロロクロム酸ピリジニウム(1.20 g, 5.57 mmol)を実施例50aの生成物(1.295 g, 5.02 mmol)およびセライト(登録商標) (3.6 g)のCH2Cl2 (50 mL)混合物に加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)を通してろ過し、CH2Cl2 (100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(1:3, Rf=0.25)で溶出させて精製し、表題の化合物を清澄な油状物(0.96 g, 収率75%)として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 274 (MNH4)+。
50c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例50bの生成物(0.71 g, 2.77 mmol)、4-アミノ-6-クロロベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(0.78 g, 2.73 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.311 g, 1.63 mmol)の1,4-ジオキサン(25 mL)溶液を100℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(3:2, Rf=0.6)で溶出させて分離した。粗材料をEtOAcに溶解し、CHCl3で摩砕した。固形物を集め、真空下で乾燥して、表題の化合物を黄色の固形物(0.30 g, 収率21%)として得た: mp 121-124℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 541 (MNH4)+。C15H14ClN5O10S2に対し算出された分析値: C, 34.39; H, 2.69; N, 13.37; 実測値: C, 34.24; H, 2.46; N, 13.11。
実施例51: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
トリフルオロ酢酸(4.9 mL, 63.60 mmol)を実施例32bの生成物(10.68 g, 31.23 mmol)のTHF (400 mL)溶液に加え、引き続いて発煙硝酸(4.4 mL, 94.27 mmol)の無水酢酸(45 mL)のあらかじめ混合した溶液の添加を行い、室温で2時間撹拌した。反応物を水(100 mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3でpHを約8に調整した。THFを減圧下で蒸発させ、得られた水性混合物をEtOAc (450 mL)で抽出した。有機抽出液を水、3 N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(3:2, Rf=0.3)で溶出させて精製し、表題の化合物を黄色の固形物(9.64 g, 収率80%)として得た; mp 161-163℃ (分解)。分析用の純粋なサンプルは、EtOAc中の生成物をCHCl3で摩砕することで得られた。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 404 (MNH4)+。C9H11ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 27.95; H, 2.87; N, 14.48; 実測値: C, 28.15; H, 2.86; N, 14.33。
51b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシドの代替合成
Figure 2008531579
トリフルオロ酢酸(19.5 mL, 0.253 mol)を実施例32bの生成物(43.1 g, 0.126 mol)のTHF (1 L)溶液に加え、引き続いて発煙硝酸(17.8 mL, 0.381 mol)の無水酢酸(180 mL)のあらかじめ混合した溶液の添加を行い、室温で2時間撹拌した。水(300 mL)を反応物に加え、1時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発させた。得られた残留物を激しく撹拌しながら20%エタノール(1 L)で1時間摩砕した。固形物を集め、真空下で乾燥して、表題の化合物を黄色の固形物(39.4 g, 収率81%)として得た; mp 161-163℃ (分解)。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 404 (MNH4)+。C9H11ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 27.95; H, 2.87; N, 14.48; 実測値: C, 28.15; H, 2.85; N, 14.33。
実施例52: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
トリフルオロ酢酸(0.32 mL, 4.09 mmol)を実施例32bの生成物(0.70 g, 2.05 mmol)のTHF (30 mL)溶液に加え、引き続いて発煙硝酸(0.60 mL, 12.86 mmol)の無水酢酸(6 mL)のあらかじめ混合した溶液の添加を行い、室温で2時間撹拌した。水(2 mL)を反応混合物に加え、THFを減圧下で蒸発させた。得られた水性混合物をEtOAc (100 mL)で抽出した。有機抽出液を水、3 N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(3:2, Rf=0.1)で溶出させて精製し、表題の化合物を黄色の固形物(0.27 g, 収率31%)として得た; mp 144℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 449 (MNH4)+。C9H10ClN5O9S2に対し算出された分析値: C, 25.03; H, 2.33; N, 16.22; 実測値: C, 25.30; H, 2.30; N, 15.95。
実施例53: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-ブタン酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
53a. 4-ブロモブタン酸ベンジル
塩化4-ブロモブチリル(Aldrich Chemical Company, Wisconsin) (10.27 g, 55.4 mmol)のジクロロメタン100 mL溶液に、ベンジルアルコール(Aldrich Chemical Company, Wisconsin) (6.29 g, 58.1 mmol)を加え、引き続いて炭酸カリウム(8.3 g, 60 mmol)を4分割して加えた。2時間後、水を加え、この層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(11.87 g, 収率83%)を無色の油状物として得た:
Figure 2008531579
53b. 4-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]ブタン酸ベンジル
ヒドロクロロチアジド(ONBIO, Inc., Ontario, Canada) (8.62 g, 29 mmol)のDMF 30 mL溶液に、炭酸セシウム(4.68 g, 14.4 mmol)および実施例53aの生成物(7.39 g, 28.7 mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。固形物をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル、ジクロロメタン中10〜75%酢酸エチル勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発により、表題の化合物(8.71 g, 収率64%)を白色の無定形固体として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 474 (MH+)、491 (MNH4 +)、964 (2MNH4 +)。
Figure 2008531579
53c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-ブタン酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
実施例53bの生成物(11.26 g, 23.76 mmol)を500 mL Parr(登録商標)容器中にて、1:1の酢酸エチル/テトラヒドロフラン250 mLに溶解した。炭素上のパラジウム(10% Pd/C, 1.0 g)を加え、混合物を15 psiの水素下で30分間振盪した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を白色の固体として得た。アセトン/エーテルからの再結晶により、表題の化合物(8.21 g, 収率90%)を白色の結晶として得た: mp 72-78℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 384 (MH+)、401 (MNH4 +)、784 (2MNH4 +)。
実施例54: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)-3,3-ビス[(ニトロオキシ)メチル]ブチル]-, 1,1-ジオキシド
54a. 2,2-ビス(ヒドロキシメチル)ペンタン-1,5-ジオール
Figure 2008531579
表題の化合物を米国特許第2,775,622号中の手順に従うことにより調製した。
Figure 2008531579
54b. 2-(3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール
Figure 2008531579
実施例54aの生成物(1.0 g, 6.09 mmol)をピリジン(25 mL)に溶解し、0℃に冷却した。tert-ブチルクロロジフェニルシラン(Aldrich Chemical Co., 1.59 g, 5.79 mmol)を加え、室温にゆっくり加温しながら反応混合物を18時間撹拌した。ピリジンを真空で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水 (20 mL)、3 M塩酸(40 mL)、および最後に塩水(20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および真空での溶媒の除去により、表題の化合物 (2.3 g, 収率93%)を淡黄色の油状物として得た:
Figure 2008531579
54c. 2-[3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]プロピル]-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオール 1,3-ジニトレート
Figure 2008531579
ジクロロメタン(60 mL)中でスラリーにされ、その後0℃に冷却された実施例54bの生成物(2.3 g, 5.71 mmol)に、0℃で硝酸(90%発煙, 2.2 g, 34.3 mmol)および無水酢酸(7.6 mL)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、100 gの氷上に直接注ぎ、一晩静置させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で除去して、表題の化合物(2.6 g, 収率85%)を黄色の油状物として得た:
Figure 2008531579
54d. 1,5-ペンタンジオール, 2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-, 1-ニトレート
Figure 2008531579
実施例54cの生成物(2.6 g, 4.85 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(Aldrich Chemical Co., テトラヒドロフラン中1 M, 5.0 mmol)をすぐに加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いでシリカゲルのクロマトグラフ分離にすぐにかけ10%〜50%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させた。表題の化合物(1.0 g, 収率71%)を黄色の固形物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 317 (MNH4 +)。
54e. 5-(ニトロオキシ)-4,4-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-ペンタナール
Figure 2008531579
実施例54dの生成物(1.1 g, 3.6 mmol)を室温でジクロロメタン30 mLに溶解した。セライト(登録商標) (4.5 g)を加え、引き続いて重クロム酸ピリジニウム(Aldrich Chemical Co., 4.5 g, 12.0 mmol)の添加を行った。反応混合物を20時間撹拌し、シリカゲルの短パッドを通してろ過し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で洗浄した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を黄色の油状物として得、これをさらには精製せずにすぐ用いた:
Figure 2008531579
54f. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)-3,3-ビス[(ニトロオキシ)メチル]ブチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例54eの生成物(524 mg, 1.84 mmol)を無水1,4-ジオキサン(10 mL)中で処理した。4-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド (Aldrich Chemical Co., 600 mg, 2.02 mmol)を加え、引き続いて濃塩酸(0.5 mL)の添加を行った。反応混合物を18時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりメタノール/ジクロロメタン勾配(0:100〜35:65)で溶出させて精製し、表題の化合物(460 mg, 収率44%)を黄色ガラス状の固形物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 582 (MNH4 +)。
実施例55: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例50bの生成物(1.09 g, 4.25 mmol)、4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(1.25 g, 3.92 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.39 g, 2.05 mmol)の1,4-ジオキサン(40 mL)溶液を5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(2:3, Rf=0.2)で溶出させて分離した。粗材料をEtOAcに溶解し、CHCl3で摩砕した。固形物を集め、真空下で乾燥して、表題の化合物を黄色の固形物(1.06 g, 収率45%)として得た: mp >113℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 575 (MNH4)。C16H14F3N5O10S2に対し算出された分析値: C, 34.48; H, 2.53; N, 12.56; 実測値: C, 34.51; H, 2.30; N, 12.28。
実施例56: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)-4,4-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-, 1,1-ジオキシド
56a. 2-(3-ブロモプロピル)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオール1,3-ジニトレート
Figure 2008531579
実施例54dの生成物(1.1 g, 3.7 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、次に四臭化炭素(Aldrich Chemical Co., 3.1 g, 9.4 mmol)を加え、引き続きトリフェニルホスフィン(Aldrich Chemical Co., 1.5 g, 5.6 mmol)の添加を行った。発熱反応物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して黄色油状の残留物を得た。ヘキサンを残留物に加え、固形物をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮して黄色の油状物を得た。油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離し酢酸エチル/ヘキサン勾配(5:95〜35:65)で溶出させた。表題の化合物(1.1 g, 収率81%)を淡黄色の油状物として得、これをゆっくり凝固した:
Figure 2008531579
56b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)-4,4-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例56aの生成物(1.1 g, 3.0 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解した。6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシド(ONBIO, 1.0 g, 3.3 mmol)を加え、引き続き炭酸セシウム(0.5 g, 1.5 mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水100 mLに注ぎ入れ、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で除去して黄色の油状物を得た。メタノール/ジクロロメタン勾配(0:100〜35:65)を用いたカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物(0.8 g, 収率41%)を白色ガラス状の固形物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 596 (MNH4 +)。
実施例57: アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-
57a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-(アミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
0℃でアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.18 mL, 2.13 g, 20.2 mmol)のEtOAc (25 mL)溶液に、HClのエーテル溶液(13 mL, エーテル中2 N溶液)を滴下した。混合物を0℃で5分間撹拌した。この溶液に、4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(Aldrich, 5.8 g, 20.3 mmol)のジエチレングリコールジメチルエーテル(30 mL)液を加えた。次いで、反応混合物を60〜90℃で1時間加熱した。溶媒をデカントし、固形物を水に溶解した。Na2CO3水溶液(10%)を加えてpH 7〜8に調整し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0.2〜1:1:1)で溶出させて、表題の化合物(3 g, 収率53%)を白色の固形物として得た: mp 157-160℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 325 (M-H)、327 (MH+); C8H11ClN4O4S20に対し算出された分析値: C, 30.06; H, 3.54; N, 16.70。実測値: C, 30.26; H, 3.40; N, 16.38。
57b. アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-ブロモ-
Figure 2008531579
実施例57aの生成物(1.3 g, 3.98 mmol)の無水ジオキサン(2 mL)懸濁液に、塩化ブロモアセチル(0.93 g, 0.49 mL, 6.0 mmol)を滴下した。反応混合物を60〜90℃で45分間加熱した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2で希釈した。固形物をろ過し、CH2Cl2:EtOAcから再結晶して、表題の化合物(1.5 g, 84%)をオフホワイト色の固形物として得た: mp 204-207℃; 質量スペクトル(API-TIS) m/z 445/447 (M-H)、447/449 (MH+)。
57c. アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-
Figure 2008531579
実施例57bの生成物(0.5 g, 1.12 mmol)、実施例49aの生成物(0.87 g, 3.4 mmol)およびNaHCO3 (0.31 g, 3.7 mmol)のDMF (6 mL)混合物を室温で28時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を最少量のMeOHに溶解し、固形物をろ過し、ろ液をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (1:0.01〜1:0.2)で溶出させて、表題の化合物(0.2 g, 収率32%)を白色の固形物として得た: mp 118℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 562 (MH+); C14H20ClN7O11S2に対し算出された分析値: C, 29.92; H, 3.59; N, 17.45。実測値: C, 29.65; H, 3.41; N, 17.20。
実施例58: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド
58a. 1-ヘキサノール, 6-ブロモ-, ニトレート
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35aの手順に従うことにより、6-ブロモ-1-ヘキサノール(8.15 g, 45 mmol)から液体(10 g, 収率98%)として調製した。
Figure 2008531579
58b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例35bの手順に従うことにより、ヒドロクロロチアジド(13.1 g, 44 mmol)、実施例58aの生成物(10 g, 44 mmol)、および炭酸セシウム(7.17 g, 22 mmol)から白色の多角柱状結晶(12.3 g, 収率63%)として合成した: mp 158-160℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 443.2および445.3 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+); C13H19ClN4O7S2に対し算出された分析値: C, 35.25; H, 4.32; N, 12.65; 実測値: C, 33.45; H, 4.26; N, 12.41。
実施例59: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(3.15 g, 10.6 mmol)のDMF (30 mL)撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.732 g, 5.3 mmol)、および3-ブロモ-1-プロパノール(1.47 g, 10.6 mmol)を加えた。室温で22時間撹拌した後に、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc、その後THF)とそれに続くEtOAc:CH2Cl2 (1:1)からの再結晶により、表題の化合物(1.02 g, 収率27%)を白色の多角柱状結晶として得た: mp 160℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 356.2および358.1 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例60: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(5-ヒドロキシペンチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(3.65 g, 12.3 mmol)のDMF (30 mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.00 g, 6.15 mmol)、および5-ブロモ-1-ペンタノール(2.05 g, 12.3 mmol)を加えた。室温で66時間撹拌した後に、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc、その後THF)とそれに続くEtOAc:CH2Cl2:ヘキサン(1:1:1)からの再結晶により、表題の化合物(2.21 g, 収率47%)を白色の固形物として得た: mp 177-179℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 384.3および386.2 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例61: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
61a. 1,3-ジオキサン-2-ブタノール, 5,5-ジメチル-, ニトレート
Figure 2008531579
2-(4-ブロモブチル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン(34.8 g, 150 mmol, 米国特許第4,847,391号中の手順に従ってネオペンチルグリコールおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピランの反応により調製)を無水アセトニトリル中にて硝酸銀(35.5 g, 210 mmol)で処理した。得られた混合物を2時間還流し、室温に冷却し、沈殿物をろ過により除去した。ろ液を減圧で蒸発させ、次に酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた抽出液を蒸留水(2×50 mL)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で蒸発させて、表題の化合物(32.5 g)をほぼ定量的な収率の無色粘稠な油状物として得た。
61b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例61aの粗生成物(2.36 g, 11 mmol)および2-アミノ-6- (トリフルオロメチル)-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(1.595 g, 5 mmol)をジオキサン(75 mL)および濃塩酸(1 mL)の中で一緒に混合した。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、飽和塩水で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた残留物を水で処理し、旋回し、水をデカントし、捨てた。次に、残留物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた抽出液を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより4%メタノールのジクロロメタン液で溶出させ精製して、油状物(1 g)を得、これを40%酢酸エチルのヘキサン液から結晶化して、表題の化合物(850 mg, 収率38%)を白色の固形物として得た: mp 171-177℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 449 (MH)+、466 (MNH4)+。
実施例62. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物は実施例26の手順に従うことによって、5-ヒドロキシ-1-ペンタナール(2.04 g, 20 mmol)および2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(2.87 g, 10 mmol)の反応により調製される。
実施例63: アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-N-メチル-
63a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(メチルアミノ)メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例57aの手順に従うことにより、4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(Aldrich)から白色の固形物(3.4 g, 49%)として調製した: mp 145-147℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 339 (M-H)、341 (MH+); C9H13ClN4O4S2に対し算出された分析値: C, 31.72; H, 3.84; N, 16.44; 実測値: C, 31.64; H, 3.85; N, 16.19。
63b. N-{[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル}-2-ブロモ-N-メチルアセトアミド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例57bの手順に従うことにより、実施例63aの生成物から白色の固形物(1.3 g, 96%)として調製した: mp 150-152℃; 質量スペクトル(API-TIS) m/z 461/463 (MH+)。
63c. アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-N-メチル-
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例57cの手順に従うことにより、実施例63bの生成物からオフホワイト色の固形物(0.15 g, 24%)として調製した: mp 183-185℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 574 (M-H)、576 (MH+); C15H22ClN7O11S2・0.3モルEtOAcに対し算出された分析値: C, 32.30; H, 4.05; N, 16.28; 実測値: C, 32.00; H, 3.66; N, 15.89。
実施例64: スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[6(ニトロオキシ)-1-オキソヘキシル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
DMF (1 mL)およびアセトニトリル(20 mL)の混合液中の実施例5aの生成物(0.354 g, 2 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.383 g, 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.270 g, 2 mmol)、および実施例12bの生成物(0.780 g, 1.78 mmol)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(1.40 mL, 10 mmol)を加えた。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮して揮発性物質を除去し、EtOAcで処理し、水、NaHCO3水溶液、およびNaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して固形物を得た。粗生成物のクロマトグラフィー(シリカゲル、負荷の場合THF、溶出の場合EtOAc)とそれに続くEtOAc:ヘキサン(5:1)からの再結晶により、表題の化合物(0.460 g, 収率46%)を白色の多角柱状結晶として得た: mp 162-165℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 560.1 (MH+)。
実施例65: (5-{[{[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]カルボニル}-1,3-フェニレン)ビス(メチレン)ジニトレート
65a. 3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]安息香酸
Figure 2008531579
3,5-ビス(ヒドロキシメチル)安息香酸(1.7 g, 9.3 mmol, Tetrahedron 49: 8761, 1993に記載のように調製)のTHF (100 mL)溶液を発煙硝酸(2.2 mL, 47.1 mol)の無水酢酸(25 mL)のあらかじめ混合した溶液で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(3:2, Rf=0.2)で溶出させて精製し、表題の化合物(1.28 g, 収率51%)を白色の固形物として得た: mp 39-41℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 271 (M-H)-。
65b. [5-(クロロカルボニル)-1,3-フェニレン]ビス(メチレン)ジニトレート
Figure 2008531579
塩化オキサリル(0.4 mL, 4.4 mmol)を実施例65aの生成物(0.9 g, 3.4 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)およびDMF (50 μL)溶液に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、真空下で乾燥して、表題の化合物を淡色の油状物として得た。生成物を精製せずに次の段階で用いた。
Figure 2008531579
65c. (5-{[(2,2-ジメトキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}-1,3-フェニレン)ビス(メチレン)ジニトレート
Figure 2008531579
(メチルアミノ)アセトアルデヒドジメチルアセタール(0.5 mL, 3.9 mmol)およびNEt3 (0.5 mL, 3.6 mmol)を実施例65bの粗生成物のCH2Cl2 (50 mL)に加え、室温で5時間撹拌した。反応物をCH2Cl2 (100 mL)と3 N HCl (50 mL)との間で分配した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(3:2でRf=0.23)で溶出させて分離し、表題の化合物をZ、E異性体の混合物(1.1 g, 収率84%)として油状物として得た: 質量スペクトル(API-TIS) m/z 374 (MH)+。
65d. (5-{[{[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]カルボニル}-1,3-フェニレン)ビス(メチレン)ジニトレート
Figure 2008531579
4-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.8 g, 2.8 mmol)、実施例65cの生成物(1.1 g, 2.8 mmol)および濃HCl (0.25 mL, 3.0 mmol)のジオキサン(30 mL)混合物を90℃に1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた材料をEtOAc (100 mL×2)と3 N HCl (50 mL)との間で分配した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(5:1でRf=0.25)で溶出させて精製し、表題の化合物をZ、E異性体の混合物として、白色の固形物(0.7 g, 収率41%)として得た: mp 137℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 595 (MH)+。C18H19ClN6O11S2に対し算出された分析値: C, 36.34; H, 3.22; N, 14.13; 実測値: C, 36.06; H, 3.00; N, 13.83。
実施例66: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(6-ヒドロキシヘキシル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(6.25 g, 21 mmol)のDMF (60 mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(3.32 g, 10.2 mmol)、および6-ブロモ-1-ヘキサノール(3.70 g, 20.4 mmol)を加えた。室温で25時間撹拌した後に、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4のパッドを通してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc、その後THF)とそれに続くEtOAc:CH2Cl2 (1:3)からの再結晶により、表題の化合物(3.02 g, 収率37%)を白色の固形物として得た: mp 176-179℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 398.2および400.3 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例67: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(2E)-4-(ニトロオキシ)-2-ブテニル]-, 1,1-ジオキシド
67a. 2-ブテン-1-オール, 4-ブロモ-, ニトレート, (2E)-
Figure 2008531579
室温でトランス-1,4-ジブロモ-2-ブテン(ACROS, 7 g, 32.7 mmol)のCH3CN (40 mL)撹拌溶液に、硝酸銀(5.6 g, 32.7 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過および溶媒の蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しEtOAc:ヘキサン(0.1:1)で溶出させて、表題の化合物(3 g, 収率47%)を油状物として得た。
Figure 2008531579
67b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(2E)-4-(ニトロオキシ)-2-ブテニル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例67aの生成物(0.78 g, 4.0 mmol)、ヒドロクロロチアジド(ONBIO Inc., 1 g, 3.4 mmol)およびK2CO3 (0.46 g, 3.3 mmol)の無水DMF (5 mL)混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、ろ過し、蒸発させた。残留物をEtOAcに再溶解し、0.1 N氷冷HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および溶媒の蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (1:0.1)で溶出させて、表題の化合物(0.39 g, 収率28%)を白色の固形物として得た: mp 160-162℃ (分解);
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 411 (M-H)、413 (MH+)、430 (MNH4 +)。C11H13ClN4O7S2・1/4モルCH2Cl2に対し算出された分析値: C, 31.13; H, 3.13; N, 12.90。実測値: C, 31.51; H, 2.93; N, 12.56。
実施例68: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[[3-(4-ブロモブトキシ)-5-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
68a. 1,3-ベンゼンジメタノール, 5-ヒドロキシ-
Figure 2008531579
0℃でLiAlH4 (95 mL, THF中1 M, 95 mmol)の溶液に、5-ヒドロキシイソフタル酸ジメチルエステル(Aldrich, 5 g, 24 mmol)のTHF (100 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間、その後70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃にて10% H2SO4水溶液で注意深く酸性化した。固形物をろ過し、CH2Cl2:MeOH (1:1)の混合物で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (9:1〜7:3)で溶出させて、表題の化合物(3.6 g, 収率98%)を白色の固形物として得た: mp 70-72℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 155 (MH+)、153 (M-H)、172 (MNH4 +)。
68b. 1,3-ベンゼンジメタノール, 5-(4-ブロモブトキシ)-
Figure 2008531579
実施例68aの生成物(2 g, 13 mmol)、ジブロモブタン(11.5 mL, 20.6 g, 95 mmol)およびK2CO3 (1.9 g, 13.8 mmol)の無水DMF (15 mL)混合物を室温で2日間撹拌した。ろ過および蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (9:1〜7:3〜1:1)で溶出させて、表題の化合物(1.6 g, 収率43%)をオフホワイト色の固形物として得た: mp 46-48℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 289/291 (MH+)、306/308 (MNH4 +)、271/273 (M-OH)。
C12H17BrO3に対し算出された分析値: C, 49.84; H, 5.93。実測値: C, 50.09; H, 5.97。
68c. 1,3-ベンゼンジメタノール, 5-(4-ブロモブトキシ)-, ジニトレート
Figure 2008531579
発煙HNO3 (1.2 g, 0.8 mL, 19 mmol)を0℃でAc2O (3 g, 2.8 mL, 29.7 mmol)に滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、実施例68bの生成物(1.1 g, 3.8 mmol)のEtOAc (15 mL)溶液を15分かけて滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、10% NaHCO3の氷冷溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および溶媒の蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しヘキサン:EtOAc (9:1〜7:3)で溶出させて、表題の化合物(0.9 g, 収率63%)を半固形物として得た。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 396 (MNH4 +)。
68d. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[[3-(4-ブロモブトキシ)-5[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例68cの生成物(0.82 g, 2.2 mmol)、ヒドロクロロチアジド(ONBIO Inc., 0.77 g, 2.6 mmol)およびK2CO3 (0.29 g, 2.1 mmol)の無水DMF (5 mL)混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温に徐々に加温し、室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、ろ過し、蒸発させた。残留物をEtOAcに再溶解し、0.1 N氷冷HCl、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0.1)で溶出させて、表題の化合物(0.4 g, 収率30%)を白色の固形物として得た: mp 80℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 613 (MH+)。C19H22BrClN4O8S2に対し算出された分析値: C, 37.17; H, 3.61; N, 9.13。実測値: C, 37.32; H, 3.42; N, 8.88。
実施例69: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
69a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例68bの生成物(2.74 g, 9.5 mmol)、ヒドロクロロチアジド(ONBIO Inc., 3.38 g, 11.4 mmol)およびK2CO3 (1.3 g, 9.4 mmol)の無水DMF (20 mL)混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAcに懸濁し、0.1 N氷冷HCl、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (9:1〜7:3〜1:1)で溶出させて、表題の化合物(1.2 g, 収率25%)を白色の固形物として得た: mp 78-80℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 504 (M-H)、506 (MH+)、523 (MNa+)、488 (M-OH)、470 (M-2×OH)。C19H24ClN3O7S2に対し算出された分析値: C, 45.10; H, 4.78; N, 8.30。実測値: C, 44.90; H, 4.59; N, 8.16。
69b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
-10℃で発煙HNO3 (0.44 g, 0.29 mL, 6.9 mmol)およびAc2O (1.1 g, 1 mL, 11.1 mmol)の混合物に、実施例69aの生成物(0.7 g, 1.4 mmol)のTHF (6 mL)溶液を15分間かけて滴下した。反応混合物を-10〜0℃で2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、10% NaHCO3の氷冷溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および溶媒の蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:MeOH (9:1〜7:3〜1:1)で溶出させて、表題の化合物(0.9 g, 収率63%)を白色の固形物として得た: mp 65-67℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 594 (M-H)。C19H22ClN5O11S2に対し算出された分析値: C, 38.29; H, 3.72; N, 11.75。実測値: C, 38.58; H, 3.79; N, 11.55。
実施例70: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
70a. 1,3-ベンゼンジメタノール, 5-(3-ブロモプロポキシ)-
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例68bの手順に従うことにより、無水DMF (8 mL)中にて実施例68aの生成物(2 g, 13 mmol)、ジブロモプロパン(7.9 g, 39.1 mmol)およびK2CO3 (1.9 g, 13.8 mmol)から白色の固形物(1.1 g, 31%)として調製した。Mp 70-71℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 275/277 (MH+)、292/294 (MNH4 +)、257/259 (M-OH)。
70b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[3-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例69aの手順に従うことにより、無水DMF (10 mL)中にて実施例70aの生成物(1.1 g, 4 mmol)、ヒドロクロロチアジド(ONBIO Inc., 1.4 g, 4.7 mmol)およびK2CO3 (0.55 g, 4 mmol)から白色の固形物(1.24 g, 63%)として調製した。Mp 155-157℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 490 (M-H)、509 (MNH4 +)、474 (M-OH)、457 (M-2×OH)。C18H22ClN3O7S2・1/4モルEtOAcに対し算出された分析値: C, 44.44; H, 4.70; N, 8.18。実測値: C, 44.59; H, 4.49; N, 7.97。
70c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例69bの手順に従うことにより、THF (5 mL)中にて実施例70bの生成物(0.7 g, 1.4 mmol)、発煙HNO3 (0.45 g, 0.3 mL, 7.1 mmol)およびAc2O (1.2 g, 1 mL, 11.4 mmol)から白色の泡状物(0.5 g, 60%)として調製した。Mp 70-72℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 599 (MNH4 +)。C18H20ClN5O11S2に対し算出された分析値: C, 37.15; H, 3.46; N, 12.03。実測値: C, 37.35; H, 3.61; N, 11.76。
実施例71: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
71a. 1,3-ベンゼンジメタノール, 5-(2-ブロモエトキシ)-
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例68bの手順に従うことにより、無水DMF (12 mL)中にて実施例68aの生成物(2.5 g, 16.2 mmol)、ジブロモエタン(9.1 g, 4.2 mL, 48.6 mmol)およびK2CO3 (2.4 g, 17 mmol)から白色の泡状物(1.6 g, 38%)として調製した。質量スペクトル(API-TIS) m/z 262 (MH+)。
71b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例69aの手順に従うことにより、無水DMF (10 mL)中にて実施例71aの生成物(1 g, 3.8 mmol)、ヒドロクロロチアジド(ONBIO Inc., 1.36 g, 4.6 mmol)およびK2CO3 (0.53 g, 3.8 mmol)から白色の固形物(1.1 g, 60%)として調製した。
Mp 80-82℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 476 (M-H)、495 (MNH4 +)、460 (M-OH)、443 (M-2×OH)。C17H20ClN3O7S2・0.3モルEtOAcに対し算出された分析値: C, 43.34; H, 4.48; N, 8.33。実測値: C, 43.36; H, 4.22; N, 7.92。
71c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物を実施例69bの手順に従うことにより、THF (5 mL)中にて実施例71bの生成物(0.5 g, 1 mmol)、発煙HNO3 (0.32 g, 0.22 mL, 5.2 mmol)およびAc2O (0.85 g, 0.8 mL, 8.4 mmol)から白色の泡状物(0.5 g, 84%)として調製した。Mp 72-75℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 585 (MNH4 +)、566 (M-H)。C17H18ClN5O11S2・0.3モルEtOAcに対し算出された分析値: C, 37.04; H, 3.54; N, 11.61。実測値: C, 37.27; H, 3.24; N, 11.66。
実施例72: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド
72a. 3,3'-イミノビス-1-プロパノール, ジニトレート(エステル), ニトレート(1:1) (塩)
Figure 2008531579
発煙硝酸(90%; 10.1 mL, 200 mmol)を氷冷無水酢酸(30 mL)に加え、氷浴中で15分間撹拌した。その一方で、3,3'-イミノビス-1-プロパノール(Karl Industries, 6.66 g, 50 mmol)の酢酸エチル(50 mL)およびTHF (50 mL)溶液を室温にて濃硝酸(3.13 mL, 50 mmol)で処理した。混合物を0℃に冷却し、発煙硝酸/無水酢酸の溶液を滴下漏斗によって滴下した。0℃で1時間撹拌した後に、エーテル(100 mL)を加えた。白色の固形物をろ過によって集め、さらなるエーテルで洗浄した。固形物を真空下で素早く乾燥して、表題の化合物を白色の固形物(11.21 g, 収率78%)として得た: mp 102-104℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 224 (MH+)。
72b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例72aの生成物(9.0 mmol, 2.58 g)の酢酸エチル50 mL懸濁液に、泡立ちが止まり、両層が清澄になるまで過剰の飽和重炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発によって除去し、黄白色の残留物をDMF 5 mLに溶解した。この溶液を0℃で実施例31aの生成物および1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC, 0.690 g, 3.6 mmol)のDMF (25 mL)混合物に加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を2 N HCl、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル、ジクロロメタン中25〜75%酢酸エチル勾配のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発により白色の無定形固体を得、これをアセトン/クロロホルム/エーテルから再結晶して、表題の化合物を白色の結晶(0.366 g, 収率22%)として得た: mp 157-160℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 561 (MH+)、578 (MNH4 +)、1121 (2MH+)、1138 (2MNH4 +)。
C15H21ClN6O11S2に対し算出された分析値: C, 32.12; H, 3.77; N, 14.98。実測値: C, 32.06; H, 3.65; N, 14.79。
実施例73: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3R)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
73a. 1,3-ジオキソラン, 4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチル-, (4R)-
Figure 2008531579
0℃で(4R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(Aldrich, 10 g, 68 mmol)およびトリエチルアミン(919 mL, 136 mmol)のテトラヒドロフラン(500 mL)撹拌溶液に、ピペットによって塩化メタンスルホニル(6.6 mL, 85 mmol)を加えた。臭化リチウム(59 g, 680 mmol)の添加の前に、得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮して揮発性物質の大部分を除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜20% EtOAc勾配)により精製して、表題の化合物(11.3 g, 収率80%)を油状物として得た。
Figure 2008531579
73b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3R)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例73aの生成物(5.43 g, 26.1 mmol)のメタノール(120 mL)撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1 g)を加えた。周囲温度で69時間撹拌した後、混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を2回クロマトグラフ分離(EtOAc、シリカゲル)にかけ、粗ジオールブロミド(diol-bromide)(1.20 g, 収率27%)を無色の液体として得た。撹拌しながら0℃で硝酸(90%, 2.7 mL, 57 mmol)を無水酢酸(7 mL)に加えた。15分後、粗ジオールブロミド(1.20 g, 7.12 mmol)の酢酸エチル(80 mL)を加え、撹拌を1時間続けた。混合物を400 mLの酢酸エチルおよび氷水(1:1)撹拌混合液に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム固形物(30 g)を10分にわたり分割して加えた。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ分離(シリカゲル、1:3のEtOAc:ヘキサン)にかけ、粗二硝酸ブロミド(dinitrate-bromide) (1.35 g, 収率73%)を黄色の油状物として得た。粗二硝酸ブロミド(1.35 g, 5.22 mmol)、ヒドロクロロチアジド(1.79 g, 6 mmol)のDMF (20 mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(0.85 g, 2.61 mmol)を加えた。室温で25時間撹拌した後に、混合物をEtOAc (200 mL)で処理し、水およびNaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを通してゆっくりろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜30%のEtOAc)により精製して、固形物を得た。EtOAc:CH2Cl2 (1:2)からの固形物の再結晶により、表題の化合物(157 mg, 収率6.3%)を白色の固形物として得た: mp 158-162℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 476.0および478.1 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。C11H14ClN5O10S2に対し算出された分析値: C, 27.77; H, 2.97; N, 14.72。実測値: C, 27.94; H, 2.75; N, 14.46。
実施例74: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
74a. 1,3-ジオキソラン-2-エタノール, ニトレート
Figure 2008531579
2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(Aldrich Chemical Co., 7.24 g, 40 mmol)のアセトニトリル(125 mL)懸濁液に硝酸銀(8.49 g, 50 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で3時間還流した。固形物を除去するためのろ過の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、ほぼ定量的な収率の表題の化合物を得、これをさらには精製せずに用いた。
Figure 2008531579
74b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例74aの生成物(1.63 g, 10 mmol)および2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(Aldrich Chemical Co., 1.439 g, 5 mmol)の無水ジオキサン(50 mL)液にAmberlyst(15)湿潤強酸性樹脂(3 g)を加えた。反応混合物を室温で2日間穏やかに撹拌し、次いで別のフラスコにデカントした。樹脂をジオキサン(2 mL)で洗浄し、この洗浄物を反応混合物に加えた。新たなAmberlyst(15)湿潤強酸性樹脂(2 g)を反応混合物に加え、撹拌を室温で24時間続けた。樹脂をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで処理し、炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでの精製により、3%メタノールのジクロロメタン液で溶出させて油状物1.3 gを得、これを20%酢酸エチルのヘキサン液で摩砕して、表題の化合物(1.1 g, 収率54%)を白色の固形物として得た: mp 113-117℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 404 (MH)+、406 (MH+2)+。
実施例75: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド; 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド; および2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル]-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド
75a. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(2-プロペニル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(ONBIO, Inc., Ontario, Canada) (21.63 g, 72.7 mmol)のDMF 60 mL溶液に炭酸セシウム(14.2 g, 44 mmol)を加え、この懸濁液を0℃に冷却した。臭化アリル(9.67 g, 6.76 mL, 79.9 mmol)を原液として加え、混合物を室温で18時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル、ジクロロメタン中25〜50%酢酸エチル勾配のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残留物をアセトン/クロロホルム/エーテルから再結晶して、表題の化合物(13.39 g, 収率55%)をオフホワイト色の針状結晶として得た: mp 178-180℃:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 338 (MH+)、355 (MNH4 +)、692 (2MNH4 +)。
75b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-2-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
室温で実施例75aの生成物(1.69 g, 5.0 mmol)のアセトン(25 mL)溶液に、四酸化オスミウム(Aldrich, 0.3 mL, 水中4%, 0.05 mmol)、その後ピリジン(触媒、0.01 mL)およびN-メチルモルホリンN-オキシド(TCI, 12.5 mmol, 水中50%, 2.59 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、さらなるN-メチルモルホリンN-オキシド(0.5 mL)を加えて、撹拌を一晩続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム(2 mL)およびいくらかの亜硫酸ナトリウム固形物でクエンチングした。2時間後、反応物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル/メタノール/エーテルから再結晶して、表題の化合物(0.972 g, 収率52%)を白色の多角柱状結晶として得た: mp 189-194℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 372 (MH+)、389 (MNH4 +)、760 (2MNH4 +)。
75c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
トリフルオロ酢酸(1.6 mL, 20.8 mmol)を実施例75bの生成物(3.53 g, 9.49 mmol)のTHF (95 mL)溶液に加え、引き続いて発煙硝酸(2.9 mL, 57.2 mmol)の無水酢酸(15 mL)のあらかじめ混合した溶液の添加を行い、得られた混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を水(30 mL)に注ぎ入れ、THFを減圧下で蒸発させた。得られた水性混合物をEtOAc (150 mL)で抽出した。有機抽出液を水、3 N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(25〜65%の勾配、60%でのRf=0.22)で溶出させて精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物(1.7 g, 収率39%)として得た: mp 80-95℃ (分解)。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 479 (MNH4)+。C10H12ClN5O10S2に対し算出された分析値: C, 26.01; H, 2.62; N, 15.16。実測値: C, 26.02; H, 2.60; N, 14.91。
75d 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド(鏡像異性体1)および2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド(鏡像異性体2)
Figure 2008531579
実施例75cの生成物(0.98 g)はChiral Technologies, West Chester, PAにより、エタノールを溶離液として用いて、ChiralPak ADカラムで分離された。ChiralPak AD-H 4.6 mm×25 cmカラムにて、エタノールで溶出させて分析した場合、鏡像異性体1 (0.46 g)は4.93分の保持時間を有し、鏡像異性体2 (0.46 g)は6.24分の保持時間を有していた。
75e. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-、1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物は実施例75cの反応物の副生成物であり、カラムクロマトグラフィーにより分離した。Rf=0.45 (60% EtOAc/ヘキサン中)の画分を集めて、表題の化合物を黄色の固形物(1.0 g, 収率21%)として得た: mp >100℃ (分解)。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 524 (MNH4)+。
75f. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル]-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物は実施例75cの反応物の副生成物であり、カラムクロマトグラフィーにより分離した。Rf=0.33 (60% EtOAc/ヘキサン中)の画分を集めて、表題の化合物を黄色の固形物(0.33 g, 収率8%)として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 479 (MNH4)+。
実施例76: 1-ピペリジニルオキシ, 4-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2,2,6,6-テトラメチル-
76a. 1-ピペリジニルオキシ, 2,2,6,6-テトラメチル-4-(2-オキソエチル)-
Figure 2008531579
表題の化合物をSmith, P. et al, J. Am. Chem. Soc., 106(7): 1986-1991 (1984)により記載されているように4-オキソ-2,2,6,6-テトラメチル-1-オキシ-ピペリジン(tempone) (Aldrich)から調製した。生成物は赤色の油状物であった。質量スペクトル(API-TIS) m/z 199 (MH+)。IR (neat) 1728 (C=O) cm-1。
76b. 1-ピペリジニルオキシ, 4-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2,2,6,6-テトラメチル-
Figure 2008531579
55-60℃で4-クロロ-6-アミノベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(Aldrich, 1 g, 3.5 mmol)および実施例76aの生成物(1.4 g, 7.0 mmol)の無水ジオキサン(10 mL)混合物に、30分間にわたって濃HCl (10滴)を滴下した。次いで、混合物を60℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を10% NaHCO3で中和し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒の蒸発後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しヘキサン:EtOAc:MeOH (4.5:5:0.5)で溶出させて、表題の化合物(0.26 g, 収率16%)を淡橙色〜赤色の固形物として得た: mp 238-240℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 464 (M-H)、465 (M+)。C17H26ClN4O5S2・1/4モルEtOAcに対し算出された分析値 C, 44.30; H, 5.78; N, 11.48。実測値: C, 44.43; H, 5.68; N, 11.43。
実施例77: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)メチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例76bの作業過程後の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離しCH2Cl2:EtOAc:MeOH (4.5:4.5:1)で溶出させて、表題の化合物(0.4 g, 収率24%)を白色の固形物として得た: mp 174-176℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 465 (M-H)、467 (MH+)。
実施例78: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-, 1,1-ジオキシド
78a. プロパン二酸, [7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]-, ジメチルエステル
Figure 2008531579
ヒドロクロロチアジド(15.0 g, 50.38 mmol)および炭酸セシウム(8.21 g, 25.19 mmol)のDMF (120 mL)撹拌混合物に、注射器によってブロモマロン酸ジメチル(tech., 90%; 6.60 mL, 50.38 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ入れ、2回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0〜30%勾配の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物(3.06 g, 収率14%)を白色の固形物として得た。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 428.0および430.0 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
78b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
0℃でエタノール(15 mL)およびTHF (15 mL)混合液中の実施例78aの生成物(1.00 g, 2.34 mmol)の撹拌溶液に、NaBH4を分割して加えた。反応混合物を0℃で2時間、次に室温で18時間撹拌した。塩酸(6 N, 3 mL)を滴下し、得られた乳白色の懸濁液をろ過した。ろ過ケークをエタノールおよびTHFで徹底的に洗浄し、ろ液を回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中0〜30%勾配のTHF)とそれに続くMeOHからの結晶化により、表題の化合物(62 mg, 収率7%)を白色の固形物として得た。Mp 139-143℃。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 372.3および374.0 (それぞれ35Clおよび37ClのMH+)。
実施例79: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
79a. 1,3-ベンゼンジカルボン酸, 5-(3-オキソプロピル)-, ジメチルエステル
Figure 2008531579
イソフタル酸5-ブロモジメチル(11.2 g, 41.0 mmol)、アリルアルコール(3.62 mL, 53.2 mmol)、炭酸ナトリウム(11.0 g, 104 mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(10.2 g, 45 mmol)および二酢酸パラジウム(0.45 g, 2.0 mmol)のDMF (80 mL)混合物を80℃に1.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、EtOAc (100 mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空下で蒸発乾固した。残留物をEtOAc (150 mL)と水(150 mL×3)との間で分配した。有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(20〜40% EtOAc/ヘキサンの勾配; 25%でのRf=0.15)で溶出させて精製し、表題の化合物を結晶性固形物(7.13 g, 収率70%)として得た: mp 70-71 ℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 251 (MH)+。
79b. 1,3-ベンゼンジカルボン酸, 5-(3,3-ジメトキシプロピル)-, ジメチルエステル
Figure 2008531579
MeOH (50 mL)中にて実施例79aの生成物(6.14 g, 24.5 mmol)、オルトギ酸トリメチル(5.5 mL, 50.3 mmol)および濃硫酸(0.07 mL, 1.3 mmol)を1.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、Na2CO3 (0.48 g, 4.5 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をEtOAc (100 mL)に溶解し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(20〜35% EtOAc/ヘキサンの勾配; 25%でのRf=0.25)で溶出させて精製し、表題の化合物を白色の結晶性固形物(6.77 g, 収率93%)として得た: mp 59-61℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 265 (M-OCH3)+。
79c. 1,3-ベンゼンジメタノール, 5-(3,3-ジメトキシプロピル)-
Figure 2008531579
スーパーヒドリド(Super-hydride) (THF中1 M, 8.6 mL, 8.6 mmol)をTHF (20 mL)中の実施例79bの生成物(0.553 g, 1.9 mmol)に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5 mL)およびTHFでクエンチングし、減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc (100 mL)と水(50 mL)との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(30%〜70% EtOAc/ヘキサンの勾配; 67%でのRf=0.15)で溶出させて精製し、表題の化合物を清澄な油状物(0.33 g, 収率74%)として得た。
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 258 (MNH4)+。
79d. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例79cの生成物(0.65 g, 2.71 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.524 g, 2.75 mmol)および4-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.77 g, 2.69 mmol)の1,4-ジオキサン(27 mL)溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をアセトン(50 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(0.32 g, 3.9 mmol)とともに30分間撹拌した。混合物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(40〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配、100%でのRf=0.13)で溶出させて精製し、表題の化合物を白色の固形物(0.6 g, 収率48%)として得た: mp 218℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 460 (M-H)-。C17H20ClN3O6S2に対し算出された分析値: C, 44.20; H, 4.36; N, 9.10。実測値: C, 44.12; H, 4.26; N, 8.87。
実施例80: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
80a. ベンゼンプロパナール, 3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-
Figure 2008531579
発煙硝酸(90%, 1.4 mL, 27.0 mmol)の無水酢酸(15 mL)のあらかじめ混合した溶液をEtOAc (50 mL)中の実施例79cの生成物(2.04 g, 8.5 mmol)に加え、室温で25分間撹拌した。反応混合物を3 N HCl (50 mL)とともに1時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をEtOAc (200 mL)で抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(20〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配、40%でのRf=0.35)で溶出させて精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物(1.64 g, 収率68%)として得た。
Figure 2008531579
80b. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例80aの生成物(0.5 g, 1.76 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.34 g, 1.79 mmol)および4-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゼンジスルホンアミド(0.51 g, 1.78 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)液を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物をアセトン(50 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(0.23 g, 2.74 mmol)とともに30分間撹拌した。得られた混合物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(50〜80%の勾配、67%でのRf=0.35)で溶出させて精製し、表題の化合物を白色の固形物(0.34 g, 収率35%)として得た: mp 101-104℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 550 (M-H)-。
実施例81: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-(オキシラニルメチル)-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
DMFの中に炭酸セシウム(1.297 g, 3.98 mmol)を固形物として加え、その後エピブロモヒドリン(0.604 ml, 7.30 mmol)、ヒドロクロロチアジド(1.976 g, 6.64 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、媒質用ガラスフリット(medium glass frit)を通してろ過し、高真空下で回転蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。LCMS分析によって、所望の生成物が存在すると分かった。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル、ジクロロメタン中5〜10%メタノール勾配(ジクロロメタン中10%メタノールでの生成物のRf=0.35)のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物をアセトン/クロロホルム/エーテルから再結晶して、表題の生成物(0.710 g, 2.01 mmol, 収率30%)を白色の多角柱状結晶として得た: mp 192-197℃;
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 354 (MH+)、371 (MNH4 +)、724 (2MNH4 +)。C10H12ClN3O5S2に対し算出された分析値: C, 33.95; H, 3.42; N, 11.88。実測値: C, 33.99; H, 3.19; N, 11.74。
実施例82: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
82a. 1,3-ベンゼンジスルホニルジクロリド, 4-クロロ-6-(メチルアミノ)-
Figure 2008531579
クロロスルホン酸(75 ml, 1130 mmol)を0℃に冷却し、N-メチル-3-クロロアニリン(10.0 g, 70.6 mmol)の緩徐な添加の間に撹拌した。反応混合物を118〜135℃で4.5時間加熱し、室温で一晩静置させた。混合物を氷水浴にゆっくり注ぎ入れ、得られた半固形物を熱いクロロホルム(2×200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下でほぼ乾固するまで除去した。生成物を精製または分析はせずに次の段階で用いた。
82b. 1,3-ベンゼンジスルホンアミド, 4-クロロ-6-(メチルアミノ)-
Figure 2008531579
水酸化アンモニウム(37.9 ml, 282 mmol)を氷浴中で0℃に冷却し、実施例82aの生成物(23.91 g, 70.6 mmol)を滴下した。混合物を4時間室温に加温させた。得られた固形物をろ過により集め、MeOH/H2O中で摩砕した。固形物をろ過により集めて、表題の化合物(1.0 g, 収率4.72%)を淡灰色の固形物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 300 (MH+)。
82c. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例82bの生成物(1.00 g, 3.34 mmol)を水(15 mL)中で処理し、加熱還流した。これにホルムアルデヒド(0.323 ml, 4.34 mmol)および塩化アンモニウム(0.196 g, 3.67 mmol)の水5 mL溶液を加えた。混合物を5時間還流で加熱し撹拌し、室温に冷却し、週末にかけて撹拌させておいた。固形物をろ過によって除去し、アセトン/クロロホルム/エーテルから再結晶して、表題の化合物(0.62 g, 収率59.2%)を白色の固形物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 312 (MH+)および329 (MNH4 +)。
82d. 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
実施例82bの生成物(1.5 g, 5.00 mmol)および実施例17aの生成物(0.810 g, 5.50 mmol)をジオキサン(50 mL)および濃HCl (2 mL)の中で合わせ、この反応混合物を1時間還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、塩水で洗浄し、有機層を分離した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcの中で処理し、炭酸ナトリウム、水、および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(1:1のTHF/ヘキサン〜100% THF勾配)での精製によって、表題の化合物(0.41 g, 収率19.10%)を白色の泡状物として得た:
Figure 2008531579
質量スペクトル(API-TIS) m/z 429 (MH+)。
実施例83: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[(1R)-1,2-ビス(ニトロオキシ)エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物は実施例79dの手順に従うことによって、(R)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシアルデヒドとの実施例82bの生成物の縮合により合成される。この生成物は酸性条件下にて水メタノール中で2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシドに加水分解される。得られた化合物を実施例75cの手順に従い硝酸で処理すると、表題の化合物が得られる。
実施例84: 2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[(1S)-1,2-ビス(ニトロオキシ)エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド
Figure 2008531579
表題の化合物は、(S)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシアルデヒドが出発材料として使われることを除いて、実施例84と同じ手順に従うことにより合成される。
実施例85: 利尿の測定
手順はNitroMed Inc.の所内動物管理使用委員会により承認された。雄性Wistarラット(180〜200 g)をCharles River Laboratories (Kingston, NYまたはRaleigh, NC)から購入し、少なくとも72時間にわたって施設内で順応させた。ラットを明暗周期が12時間の明暗室内でケージ当たり2〜3匹無作為に収容し、飼料および水に自由にアクセスさせた。
実験の前に、各ラットを代謝ケージ内に収容し、飼料および水を自由に与え24〜48時間にわたって順応させた。この順応期間の間、ペレット飼料の代わりに粉餌をラットに与えて尿試料の汚染を防いだ。ラットは全て実験の18時間前に絶食させた。さらに、水は試験化合物または媒体の経口投与の90分前に取り除いた。
試験化合物を0.5%メトセル(Methocel) (F4Mプレミアムヒドロキシプロピルメチルセルロース(F4M Premium Hydroxypropyl Methylcellulose), ロット番号PF12012N12; Dow Chemical Company, USA)中での投与の直前に調製し、ガラス/テフロン(Teflon)乳棒電動ホモジナイザーでホモジナイズした。穏やかにボルテックスされた試験化合物を18ゲージの強制給餌用注射器によってラット1匹当たり3 mlの用量で胃内に(p.o.; 30 mg/kgまたは3 mg/kg)投与した。尿量(ml)をモニターし、後の電解質分析用に6時間にわたって尿を集めた。表1は、6時間にわたって集められた尿量を示す。データは平均±SEMとして表されている; n= 6または7。
Figure 2008531579
Figure 2008531579
Figure 2008531579
Figure 2008531579
実施例86: インビボ条件下でのラットアルドステロンおよびレニン阻害
血漿アルドステロンおよびレニンのレベルに及ぼす実施例51の化合物およびヒドロクロロチアジド(HCT)の慢性投与の効果を雄性Wistarラットで調べた。無菌技術を用いてラットの肩甲骨域に皮下移植されたミニ浸透圧ポンプにより、化合物を投与した。50% DMSO/PEG300中にてモル等価用量のHCTおよび実施例51の化合物(10 mg/kg/日)をAlzetミニポンプによって28日間送達し、媒体処置動物と比較した。アルドステロンおよび血漿レニンレベルの分析のため、血液試料250 μlを尾静脈カニューレから得た(0日目)。アルドステロンおよび血漿レニンレベルの分析のため、終期の血漿を29日目に集めた。血漿レニンおよびアルドステロンは、市販のキットを用いて測定した(それぞれ、Cayman Chemical; Ann Arbor, MIおよびAlpha Diagnostics; San Antonio, TX)。
表2は、29日目に測定された血漿アルドステロンおよびレニンが、媒体またはHCT処置ラットに比べて実施例51の化合物での処置後に著しく低下したことを示しており、実施例51の化合物の投与がヒドロクロロチアジドと比べて、血漿アルドステロンおよびレニンのレベルを減らすことによりレニン-アンギオテンシン系に有益な効果を及ぼすように思われたことを示唆している。
Figure 2008531579
 aP < 0.05 媒体対照と対比した実施例51の化合物
bP < 0.001 対HCT処置動物
cP < 0.05 対HCT処置動物
実施例87: ラット大動脈におけるインビトロ弛緩作用
雄性Wistarラット(250〜400 g)をケタミン(10 mg/kg i.p.)で麻酔し、放血して、その腹部大動脈を除去した。脂肪および結合組織の除去後、大動脈を長さが3〜4 mmの輪切りにし、Krebs'改良溶液(組成、mM: NaCl 119、CaCl2 2.5、KCl 4.5、NaHCO3 25、MgCl2 1.25、NaHPO4 1.0、D-グルコース 11.1)を含有する10 mlの器官槽に懸垂した。Krebs'溶液を37℃で維持し、これにO2中5% CO2をガス供給した。大動脈輪を1.5 gの初期静止張力で懸垂し、60分の平衡時間の間、15分毎に洗浄した。平衡時間の後、大動脈輪を1 μMフェニレフリンで収縮し、DMSOに溶解された試験化合物を累積的(1〜30,000 nM)に投与する前に収縮をプラトーに到達させた。実験の終わりに加えた10 mMパパベリンによって生じた最大弛緩の割合として結果を算出した。
フェニレフリン(1 μM)で予め収縮されたラット摘出大動脈を弛緩させる実施例46bの化合物の能力を調べた。実施例46bの化合物は約7 μMのEC50値を有し、ラット大動脈における効果的な弛緩剤であった。実施例46bの化合物によって誘発された血管弛緩反応は、酸化窒素(NO)感受性のグアニル酸シクラーゼの強力かつ選択的な阻害剤ODQの存在下で消失した。
実施例88: ラット大動脈におけるアンギオテンシンII誘発性の収縮
雄性Wistarラット(250〜300 g)をケタミン(10 mg/kg i.p.)で麻酔し、放血して、その腹部大動脈を除去した。脂肪および結合組織の除去後、大動脈を長さが3〜4 mmの輪切りにし、Krebs'改良溶液(組成、mM: NaCl 119、CaCl2 2.5、KCl 4.5、NaHCO3 25、MgCl2 1.25、NaHPO4 1.0、D-グルコース 11.1)を含有する10 mlの器官槽に懸垂した。Krebs'溶液を37℃で維持し、これにO2中5% CO2をガス供給した。大動脈輪を1.5 gの初期静止張力で懸垂し、60分の平衡時間の間、15分毎に洗浄した。平衡時間の後、大動脈輪を1 μMフェニレフリンで収縮した。フェニレフリンに対する収縮がプラトーに到達したら、組織を15分間にわたって3回洗浄した。試験物質または媒体(DMSO)を組織に加え、20分後に各組織をアンギオテンシンII (100 nM)で収縮し、アンギオテンシンIIに対する収縮をその最大値に到達させた後で実験を終わらせた。DMSO媒体しか受けていない組織において100 nMアンギオテンシンIIにより生じた最大収縮の割合として結果を算出した。
ラット摘出大動脈において100 nMアンギオテンシンIIにより誘発された収縮を阻害するHCT、実施例17bの化合物、実施例51の化合物、実施例56bの化合物、および実施例17b、実施例26の化合物のdes-NO代謝産物の能力を調べた。HCTも実施例26のdes-NO化合物もアンギオテンシンII誘発性の収縮を有意に阻害しなかったのに対し、実施例17bの化合物、実施例51の化合物および実施例56bの化合物は有意な阻害を生じた(表3)。それらの活性の相違は、ラット大動脈において生物が利用可能なNOを放出する実施例17bの化合物、実施例51の化合物および実施例56bの化合物の能力による可能性が高い。
Figure 2008531579
実施例89: Dahl食塩感受性ラットにおけるインビボ条件下での血圧測定
4週間にわたり高食塩(8%)食を与えた雄性Dahl食塩感受性ラット(5〜6週齢; 125〜150 g)の遠隔計測で、血圧に及ぼす実施例1cの化合物およびヒドロクロロチアジド(HCT)の亜慢性投与の効果を評価した。化合物は0.5%メチルセルロース媒体中にて30 mg/kg HCT当量で強制飼養により7、8日間にわたり1日2回投与された。血圧を遠隔計測により継続的にモニターし、24時間周期での平均動脈圧(MABP)の変化として記録した。
食塩食による高血圧(平均動脈圧の約10 mm Hg変化)が処置期間の間に媒体処置動物で認められた。30 mg/kgにてHCTではなく実施例1cの化合物で1日2回経口的に処置された動物では、処置期間の間に血圧の低下(およそ5 mm Hg)が示されたことが図1から明らかである。
実施例90: 自然発生高血圧ラットにおけるインビボ条件下での血圧測定
雄性自然発生高血圧ラット(SHR; 9〜10週齢; 250〜300 g)の遠隔計測で、血圧に及ぼす実施例17bの化合物およびヒドロクロロチアジド(HCT)の亜慢性投与の効果を評価した。化合物は0.5%メチルセルロース媒体中にて30 mg/kg HCT当量で強制飼養により7、8日間にわたり1日2回投与された。血圧を遠隔計測により継続的にモニターし、24時間周期での平均動脈圧(MABP)の変化として記録した。
実施例17bの化合物で1日2回経口的に処置された動物では、HCTで処置された動物よりも処置期間の間に血圧の大幅な低下(およそ5〜6 mm Hg)が示されたことが図2から明らかである。
本明細書において引用または記載した各特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明を詳細に記載してきたが、当業者であれば、数多くの変更および改良を本発明に加えられること、ならびにそのような変更および改良は本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく加えられることを理解すると思われる。
Dahl食塩感受性ラットにおけるヒドロクロロチアジドおよび実施例1bの化合物の血圧低下効果を示す。 自然発生高血圧ラットにおけるヒドロクロロチアジドおよび実施例17bの化合物の血圧低下効果を示す。

Claims (24)

  1. 以下である、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって:
    Figure 2008531579
    式中:
    X2が-C(O)-または-S(O)2であり;
    Y2が塩素またはCF3であり;
    -V2-U2-W2-が以下であり:
    (i) -NH-(C(Rq)(Rr))-NRq-; または
    (ii) -NH-C(Rq)=N-;
    RqおよびRrが各出現時において独立して水素、低級アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基、アリール基、アルキルアリール基、-CH2-S-CH-CH=CH2; -CH2-S-CF3、-CH2-S-CH2-C6H5またはK'であり;
    K'が-G-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-V4であり;
    Kが-(W)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W)d-(C(Re)(Rf))y-(W)i-Ej-(W)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり;
    a、b、c、d、g、iおよびjがそれぞれ独立して0から3の整数であり;
    p1、x、yおよびzがそれぞれ独立して0から10の整数であり;
    Gが複素環、-CH2、酸素または窒素であり;
    V4がV3、Re、-U3-V5またはV6であり;
    V3が以下であり:
    Figure 2008531579
    Figure 2008531579
    R24が-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり;
    R25がアリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり;
    R26が-C(O)-または-S(O)2-であり;
    R29が水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり;
    T'が酸素、硫黄またはNR6であり;
    R6が水素、低級アルキル基、またはアリール基であり;
    V6が以下であり:
    Figure 2008531579
    Z5が-CH2または酸素であり;
    Z6が-CHまたは窒素であり;
    k1が1から3の整数であり;
    Wが各出現時において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-または複素環式の酸化窒素供与体であり;
    Eが各出現時において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-またはY4であり;
    Y4が以下であり:
    Figure 2008531579
    Tが-S(O)o-; カルボニルまたは共有結合であり;
    oが0から2の整数であり;
    RjおよびRkが独立してアルキル基、アリール基から選択され、または結合している窒素原子と一緒になったRjおよびRkが複素環であり;
    T3が各出現時において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
    hが1から10の整数であり;
    q1が1から5の整数であり;
    ReおよびRfがそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であり、または結合している炭素と一緒になったReおよびRfがカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
    Figure 2008531579
    を形成し;
    ROおよびRPがそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であり、または結合している炭素と一緒になったROおよびRPがカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
    Figure 2008531579
    を形成し;
    U3が酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり;
    V5が-NOまたは-NO2 (すなわち酸化窒素)であり;
    klが1から3の整数であり;
    Raが孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
    Riが水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合またはM1 +が有機もしくは無機陽イオンである-(N2O2-)・M1 +であり; ならびに
    但し式(I)の化合物が、-ONO基、-SNO基、-NNO基、-ONO2基、-SNO2基、-NNO2基、-(N2O2-)・M1 +基、複素環式の酸化窒素供与体基およびニトロキシド基から選択される少なくとも1つの酸化窒素増強基であって、加水分解できない結合を経て炭素、酸素および/または窒素原子により式(I)の化合物に結び付けられた酸化窒素増強基を含まなければならないという条件である。
  2. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  3. 式(I)の化合物が酸化窒素増強アルチアジド、酸化窒素増強ベンドロフルメチアジド、酸化窒素増強ベンズチアジド、酸化窒素増強ブチアジド、酸化窒素増強クロロチアジド、酸化窒素増強シクロチアジド、酸化窒素増強エチアジド、酸化窒素増強フェンキゾン、酸化窒素増強ヒドロクロロチアジド、酸化窒素増強ヒドロフルメチアジド、酸化窒素増強メチクロチアジド、酸化窒素増強メトラゾン、酸化窒素増強パラフルチジド、酸化窒素増強ポリチアジド、酸化窒素増強キネタゾン、酸化窒素増強テクロチアジド、酸化窒素増強トリクロルメチアジド、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
  4. 式(I)の化合物が式(II)〜式(XXVII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
    式(II)〜式(XXVII)の化合物が以下である、請求項3記載の化合物:
    Figure 2008531579
    Figure 2008531579
    Figure 2008531579
    Figure 2008531579
    Figure 2008531579
    Y2が塩素またはCF3であり;
    x1が1から6の整数であり;
    y1が0から3の整数であり;
    R30が水素、低級アルキル基、-(CH2)x1-O-NO2であり; および
    R31が水素または低級アルキル基である。
  5. 請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において水分過多および/または電解質滞留から生じる状態を治療する方法。
  6. 水分過多および/または電解質滞留から生じる状態が、下肢のむくみ、疲労、体液滞留、心肥大、肺浮腫、脳浮腫、少なくとも部分的に心不全、肝硬変、血行不良、リンパ系障害、慢性腎炎、栄養失調、経口避妊薬の使用、月経前症候群、日焼け、高血圧、メニエール病、緑内障、嚢胞性線維症および/またはナトリウムおよびカリウムのアンバランスからなる群より選択される要因と関係する浮腫、の結果である、請求項5記載の方法。
  7. 請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において心血管疾患を治療する方法。
  8. 心血管疾患が心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の最狭窄、冠状動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動もしくは心房粗動、または血栓閉塞性および再閉塞性脳血管疾患(reclusion cerebrovascular incident)である、請求項7記載の方法。
  9. 心血管疾患が高血圧、心不全または拡張機能障害である、請求項8記載の方法。
  10. 請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において腎血管性疾患を治療する方法。
  11. 腎血管性疾患が腎不全、腎機能障害、重症高血圧に関連する腎臓変質または腎血管性高血圧である、請求項10記載の方法。
  12. 請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において酸化ストレスから生じる疾患を治療する; 内皮機能不全を治療する; 内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する; 肝硬変を治療する; 子癇前症を治療する; 骨粗鬆症を治療する; 腎症を治療する; 末梢血管疾患を治療する; 門脈圧亢進症を治療する; 中枢神経系障害を治療する; 代謝症候群を治療する; 性機能障害を治療するまたは高脂血症を治療する方法。
  13. (i) 少なくとも1つの治療薬; (ii) 少なくとも1つの酸化窒素増強化合物; または(iii) 少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
  14. 治療薬がアルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項13記載の組成物。
  15. 治療薬がアルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カリウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項14記載の組成物。
  16. アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストがカンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり; β-アドレナリン作用性アンタゴニストがフマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; カルシウムチャンネル遮断薬がアムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンまたはベラパミルであり; 利尿薬が塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり;ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンであり；およびレニン阻害剤がアリスキレン、シプロキレン、ジテキレン、エナルキレン(enalkrein)、メデュリピン(medullipin)、レミキレン、テルラキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである、請求項15記載の組成物。
  17. 酸化窒素増強化合物がS-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、S-ニトロチオール、シドノニミン、NONOエート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン化合物、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
  18. (i) 少なくとも1つの治療薬; (ii) 少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、(iii) 少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項5、7、10または12記載の方法。
  19. 治療薬がアルドステロンアンタゴニスト、αアドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗菌性化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリン作用性アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項18記載の方法。
  20. 酸化窒素供与体化合物がS-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、S-ニトロチオール、シドノニミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン化合物、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
  21. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
  22. (i) 少なくとも1つの治療薬; (ii) 少なくとも1つの酸化窒素増強化合物; または(iii) 少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項21記載のキット。
  23. (i) 少なくとも1つの治療薬; (ii) 少なくとも1つの酸化窒素増強化合物; または(iii) 少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物がキット中の別々の成分の形態で存在する、請求項22記載のキット。
  24. 以下からなる群より選択される化合物:
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3R)-;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド, (3S)-;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[4,5-ビス(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 6-クロロ-1'-[6-(ニトロオキシ)-1-オキソヘキシル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-酢酸, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, (2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピルエステル, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[[3-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[4-[2-(ニトロオキシ)エチル]-1-ピペリジニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート(1:1) (塩);
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N-メチル-N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
    ペンタン酸, 4,5-ビス(ニトロオキシ)-, 2-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]エチルエステル;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4,5-ビス(ニトロオキシ)ペンチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    ペンタン酸, 5-(ニトロオキシ)-, 2-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]エチルエステル;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[[メチル[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]メチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3S)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-2-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)-3,3-ビス[(ニトロオキシ)メチル]ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[5-(ニトロオキシ)-4,4-ビス[(ニトロオキシ)メチル]ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
    アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[6-(ニトロオキシ)ヘキシル]-, 1,1-ジオキシド;
    アセトアミド, N-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2-[ビス[2-(ニトロオキシ)エチル]アミノ]-N-メチル-;
    (5-{[{[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]カルボニル}-1,3-フェニレン)ビス(メチレン)ジニトレート;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[(2E)-4-(ニトロオキシ)-2-ブテニル], 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[[3-(4-ブロモブトキシ)-5-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[4-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェノキシ]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-アセトアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-N,N-ビス[3-(ニトロオキシ)プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(3R)-3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 2-[2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(ニトロオキシ)プロピル]-4-ニトロ-, 1,1-ジオキシド;
    1-ピペリジニルオキシ, 4-[[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]メチル]-2,2,6,6-テトラメチル-;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)メチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[2-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[(1R)-1,2-ビス(ニトロオキシ)エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[(1S)-1,2-ビス(ニトロオキシ)エチル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-4-メチル-, 1,1-ジオキシド;
    1-ピロリジニルオキシ, 3-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-2,2,5,5-テトラメチル-;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-1'-イルオキシ, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-2',2',6',6'-テトラメチル-1,1-ジオキシド-;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-[3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]プロピル]-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[3-(ニトロオキシ)プロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,4-ビス(ニトロオキシ)ブチル]-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-(4-メチル-5-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[5-(ニトロオキシ)-1-オキソペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[3-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2-メチル-3-(ニトロオキシ)-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[2,2-ジメチル-3-(ニトロオキシ)-1-オキソプロピル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3-[3,5-ビス[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]-3,4-ジヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 3,4-ジヒドロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    スピロ[2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H), 4'-ピペリジン]-7-スルホンアミド, 1'-[6(ニトロオキシ)-1-オキソヘキシル]-6-(トリフルオロメチル)-, 1,1-ジオキシド;
    ペンタンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-5-(ニトロオキシ)-;
    ヘキサンアミド, N-[7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-イル]-6-(ニトロオキシ)-;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2R)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-プロパンアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-N-[2-[2-(ニトロオキシ)エトキシ]エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-6-クロロ-N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-, 1,1-ジオキシド;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[5-(ニトロオキシ)ペンチル]-, 1,1-ジオキシド;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3-ブタンアミド, 7-(アミノスルホニル)-N-[(2S)-2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル]-6-クロロ-, 1,1-ジオキシド;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[4-(ニトロオキシ)ブチル]-, 1,1-ジオキシド;
    N-(5-クロロ-2,4-ジスルファモイルフェニル)-2-{4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
    4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド, 6-クロロ-3-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]フェニル]メチル]-, 1,1-ジオキシド; および薬学的に許容されるその塩。
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