WO2014112641A1 - 一酸化窒素濃度上昇剤 - Google Patents

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匡彦 森田
神村　彩子
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Definitions

  • the present invention contains glutathione or a salt thereof as an active ingredient, and prevents or ameliorates symptoms related to vascular endothelial dysfunction through higher nitric oxide (NO) raising action in vivo, or vasodilation and blood
  • the present invention relates to an NO concentration increasing agent that can be expected to have a flow promoting effect.
  • NO is a gaseous substance with various physiological functions as a signal.
  • NO produced from vascular endothelial cells is called endothelium-derived relaxing factor (EDRF). It relaxes blood vessels, suppresses oxidized LDL, suppresses platelet aggregation, suppresses smooth muscle cells, and acts as an antioxidant.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • Arteriosclerosis is a state in which the elasticity of the blood vessel wall has decreased due to an increased inflammatory reaction in the intima of the blood vessel and accumulation of cholesterol. This makes it difficult to maintain a smooth blood flow and facilitates the formation of thrombus.
  • many studies have pointed out a decrease in NO production ability of vascular endothelial cells.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Since NO is a very important regulator of vascular function in this way, research to prevent or improve the decrease in vascular endothelial function, including arteriosclerosis, by attempting to enhance the ability of vascular endothelial cells to produce NO (Non-Patent Documents 1 and 2). In recent years, attention has been focused on the usefulness of NO in daily activities. For example, increasing the concentration of NO in the body during exercise improves exercise performance, increases oxygen consumption efficiency, improves muscle metabolism, and increases training efficiency. Research has also been reported (Non-patent Document 3).
  • ischemic vascular disease caused by a decrease in vascular endothelial function such as arteriosclerosis by enhancing the ability of vascular endothelial cells to produce NO, for example, in daily activities, exercise efficiency Etc. can be expected to rise.
  • Glutathione is a tripeptide composed of glutamic acid, cysteine, and glycine, and plays a central role in the removal mechanism of reactive oxygen species in vivo. It is also involved in a detoxification mechanism that removes foreign substances from the body. Ingestion of glutathione has been reported to have a hepatoprotective effect (Non-patent Document 4), a whitening effect (Non-patent Document 5), and the like. Due to such functionality, glutathione is used as an antidote for poisoning, a drug for improving liver function, or a food material for antioxidant use.
  • NO concentration-enhancing agents that are effective in improving or improving exercise performance, improving muscle metabolism, suppressing fat accumulation, improving skin quality, improving memory learning ability, improving attention concentration, improving shoulder stiffness, improving coldness, and swelling There is.
  • the present invention relates to the following (1) to (24).
  • the NO concentration increasing agent according to (1) wherein vascular dilation or blood flow is promoted by increasing the NO concentration.
  • the NO concentration increasing agent according to (1) which prevents or ameliorates symptoms associated with a decrease in vascular endothelial function by increasing NO concentration.
  • the symptom related to vascular endothelial dysfunction is at least one ischemic disease selected from cerebral infarction, myocardial infarction, angina pectoris, peripheral artery occlusion, pulmonary hypertension, renal dysfunction, retinopathy and sexual dysfunction.
  • the NO concentration increasing agent according to (3) which is one symptom.
  • a method for increasing NO concentration in which a subject who needs to increase NO concentration takes in a sufficient amount of glutathione or a salt thereof to increase the NO concentration of the subject, or Administering a step of administering.
  • Improve athletic performance, improve muscle metabolism, suppress fat accumulation, improve skin quality, improve memory learning ability, improve attention concentration, improve stiff shoulders, improve coldness or swelling by vasodilation or blood flow promotion (8 ) A method for increasing the described NO concentration.
  • the symptom associated with vascular endothelial dysfunction is at least one ischemic disease selected from cerebral infarction, myocardial infarction, angina pectoris, peripheral artery occlusion, pulmonary hypertension, renal dysfunction, retinopathy and sexual dysfunction.
  • Glutathione or a salt thereof according to (13) for use in vasodilation or blood flow promotion due to an increase in NO concentration in the body of an ingested or administered subject.
  • Glutathione or a salt thereof according to (13) for use in the prevention or amelioration of symptoms associated with a decrease in vascular endothelial function due to an increase in body NO concentration in the subject of ingestion or administration.
  • (16) By expanding blood vessels or promoting blood flow, improve motor performance, improve muscle metabolism, suppress fat accumulation, improve skin quality, improve memory learning ability, improve attention concentration, improve shoulder stiffness, improve chilliness, or suppress swelling Glutathione or a salt thereof according to (14) for use.
  • At least one ischemic disease selected from cerebral infarction, myocardial infarction, angina pectoris, peripheral arterial occlusion, pulmonary hypertension, renal dysfunction, retinopathy and sexual dysfunction is associated with vascular endothelial dysfunction Glutathione or a salt thereof according to (15), which is one symptom.
  • Use of glutathione or a salt thereof for the production of an NO concentration increasing agent is a reduced glutathione or a salt thereof.
  • the symptom associated with vascular endothelial dysfunction is at least one ischemic disease selected from cerebral infarction, myocardial infarction, angina pectoris, peripheral artery occlusion, pulmonary hypertension, renal dysfunction, retinopathy and sexual dysfunction.
  • the NO concentration-increasing agent of the present invention contains glutathione or a salt thereof as an active ingredient, both short-term and long-term administration is possible, and particularly for health functional foods and foods ingested by paying attention to specific functions of the present invention. If you can take it regularly.
  • the NO concentration-increasing agent of the present invention can prevent or improve symptoms related to vascular endothelial function reduction or an effect of promoting vasodilation and blood flow through an excellent NO-elevating action. It can be applied to improve or improve exercise performance, improve muscle metabolism, suppress fat accumulation, improve skin quality, improve memory learning ability, improve attention concentration, improve shoulder stiffness, improve chilliness, and suppress swelling.
  • FIG. 1 shows the amount of increase in blood NOx concentration over time after oral administration of reduced glutathione to rats.
  • ⁇ indicates a control group
  • ⁇ indicates a glutathione-50 mg / kg group
  • ⁇ indicates a glutathione-25 mg / kg group
  • * indicates a significant difference at P ⁇ 0.05.
  • FIG. 2 shows the maximum concentration (Cmax) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the amount of increase in blood NOx concentration after oral administration of reduced glutathione to rats.
  • Examples of the glutathione used in the present invention include reduced glutathione and oxidized glutathione.
  • Reduced glutathione represents a tripeptide having the structure of ⁇ -L-Glu-L-Cys-Gly
  • oxidized glutathione represents a glutathione dipeptide in which two reduced glutathione molecules are bound by SS bonds.
  • the reduced glutathione and oxidized glutathione used in the present invention may be obtained by any production method.
  • Methods for producing reduced glutathione include extraction methods from microorganisms such as yeast [Methods in Enzymology, 3, 603 (1957)], chemical synthesis methods [Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 2529 (1980)]
  • methods for producing oxidized glutathione include enzymatic methods (Japanese Patent Laid-open No. Sho 61-74595), and methods such as ActaAcBiochim. Pol., 17, 175 (1970).
  • Reduced glutathione and oxidized glutathione can also be obtained by purchasing from Sigma-Aldrich.
  • the NO concentration-increasing agent of the present invention may contain either reduced glutathione or oxidized glutathione alone, or may contain reduced glutathione and oxidized glutathione simultaneously. Moreover, the reduced glutathione and oxidized glutathione contained in the NO concentration increasing agent of the present invention may be present in the agent as salts thereof. Examples of the salt of reduced glutathione and oxidized glutathione include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, malate, lactate, ⁇ -ketoglutarate And organic acid salts such as gluconate and caprylate.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • organic amine addition salt include salts of morpholine, piperidine and the like.
  • amino acid addition salts include salts of glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • one or two or more salts may be used in appropriate combination.
  • a substance that is metabolized to reduced glutathione in vivo such as N-acetylcysteine, can be used in place of glutathione.
  • glutathione or a salt thereof can be ingested or administered as it is, but it is usually desirable to provide it as various product forms or preparations.
  • the product or preparation contains glutathione or a salt thereof as an active ingredient, but may further contain any active ingredient.
  • the product or preparation is produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers. It is desirable to use the product or formulation in the form of administration or administration that is most effective in raising the NO concentration in the body. Oral administration or administration, or parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration. Oral intake or administration is preferred.
  • Examples of forms or dosage forms for ingestion or administration include tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking / decoction, capsules, drinks, liquids, elixirs, extracts, tinctures, fluids
  • Any of oral preparations such as extracts, parenteral preparations such as injections, infusions, creams, and suppositories may be used, but they are preferably used as oral preparations.
  • Liquid preparations such as drinks suitable for ingestion or oral administration include water, sucrose, sorbitol, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil
  • Preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, paraoxybenzoic acid derivatives such as methyl paraoxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, and flavors such as strawberry flavor and peppermint it can.
  • saccharides such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, starch such as potato, wheat, corn, calcium carbonate, calcium sulfate, Inorganic substances such as sodium hydrogen carbonate and sodium chloride, excipients such as crystalline cellulose, plant powder such as licorice powder, gentian powder, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, calcium carbonate, carbonic acid Disintegrants such as sodium hydrogen and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, silicone oil, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose, ze Chin, starch binders glue solution and the like, surfactants such as fatty acid esters can be formulated by adding a plasticizer such as g
  • product forms or preparations suitable for oral ingestion or administration include additives generally used in foods and drinks such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, An antifungal agent, gum base, bittering agent, enzyme, brightener, acidulant, seasoning, emulsifier, reinforcing agent, manufacturing agent, fragrance, spice extract and the like may be added.
  • product forms or preparations suitable for oral ingestion or administration include, for example, tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking agents, etc. It can be processed and manufactured into a decoction, capsule, drink, liquid, elixir, extract, tincture, and flow extract.
  • unit packaging form per ingestion is a form in which the amount to be ingested per time is determined in advance
  • unit packaging form per 1 week to 3 months is 1 week to 3 It is a form that includes the amount consumed every month.
  • unit packaging form the form which prescribes
  • unit packaging form per ingestion means that when the product form or preparation is a drink, a drink in which 10 mg or more of glutathione or a salt thereof is suspended or dissolved is swallowed per ingestion The form put in the bottle etc. is mentioned.
  • “unit packaging form for 1 week to 3 months” is 42 to 540 tablets in the case of tablets that are taken once a day, the daily intake is 300 mg, and 50 mg of glutathione or its salt.
  • injections suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous preparation containing glutathione or a salt thereof that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • Auxiliary ingredients can be added.
  • the concentration of glutathione or a salt thereof in the NO concentration-increasing agent of the present invention is appropriately selected according to the product form or type of preparation, the effect expected by ingestion or administration of the product or preparation, etc., but glutathione or a salt thereof Is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 0.5 to 80% by weight, particularly preferably 1 to 70% by weight.
  • the intake or dose and the number of intake or administration of the NO concentration-elevating agent of the present invention vary depending on the intake or administration form, the age of the person who needs the intake or administration, the body weight, the nature or severity of the condition to be treated. In general, it is administered once or several times a day so that it is usually 10 mg to 10 mg, preferably 50 mg to 50 mg, particularly preferably 100 mg to 1 mg, as glutathione or a salt thereof per day for an adult. .
  • the intake or administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 3 days to 6 months, more preferably 1 week to 3 months.
  • the NO concentration-increasing agent of the present invention is used for preventing or ameliorating symptoms related to vascular endothelial dysfunction or exerting vasodilation and blood flow promoting effects through a higher NO concentration increasing action in vivo. I can do it.
  • the NO concentration-increasing agent of the present invention can prevent or improve symptoms related to vascular endothelial function decrease, or effective vasodilation and blood flow promoting effects, so that ischemic diseases can be prevented or improved or exercise performance. It can be applied to improvement, muscle metabolism improvement, fat accumulation suppression, skin quality improvement, memory learning ability improvement, attention concentration improvement, shoulder stiffness improvement, coldness improvement, swelling suppression.
  • the method of the present invention can be used to ingest the NO concentration increasing agent of the present invention to a subject who needs to increase NO concentration in the body, a subject who desires a physiological effect due to an increase in NO concentration, or a subject who exhibits the symptom. By administering, it can be used to prevent or ameliorate the symptoms. Furthermore, in the present invention, glutathione or a salt thereof can be used to produce an NO concentration increasing agent.
  • the present invention includes a method for increasing NO concentration.
  • the method of the present invention comprises the step of ingesting or administering to a subject in need of increasing NO concentration an amount of glutathione or a salt thereof sufficient to increase the subject's NO concentration.
  • this invention includes the prevention or improvement method of vascular endothelial function fall.
  • the method of the present invention allows a subject in need of preventing or ameliorating a decrease in vascular endothelial function to ingest or administer an amount of glutathione or a salt thereof sufficient to prevent or ameliorate the subject's decrease in vascular endothelial function. Process.
  • the present invention encompasses a method for vasodilation or blood flow promotion.
  • the method of the present invention includes the step of ingesting or administering to a subject in need of vasodilation or blood flow promotion an amount of glutathione or a salt thereof sufficient for vasodilation or blood flow promotion of the subject.
  • glutathione or a salt thereof sufficient for vasodilation or blood flow promotion of the subject.
  • Rats After waking up, an acclimatization period of 1 week was allowed. Rats were allowed to freely ingest solid food (CE-2 manufactured by CLEA Japan) and tap water, and were bred at a temperature of 20 ° C to 24 ° C, humidity of 50% to 60%, and a 12 hour light / dark cycle. Further, reduced glutathione manufactured by Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. was used. After acclimatization, a baseline blood sample was collected from a catheter placed in the carotid artery.
  • CE-2 manufactured by CLEA Japan
  • the amount of increase in plasma NOx concentration from the baseline was significantly increased compared to the control group.
  • a similar tendency was also observed in the glutathione-25 mg / kg group.
  • the maximum blood concentration (Cmax) in the NOx concentration increase amount was also markedly increased in a dose-dependent manner by glutathione administration compared to the control group.
  • Example 1 Production of Enteric Tablet Containing Glutathione
  • the surface of the tablet produced in Example 1 is coated with a shellac solution to produce an enteric tablet.
  • cream containing glutathione Polyethylene glycol (PEG55), monostearate 2.00% by weight, glycerin monostearate 5.00% by weight, cetyl alcohol 4.00% by weight, squalane 6.00% by weight, triglyceryl 2-ethylhexanoate 6.00%
  • PEG55 Polyethylene glycol
  • monostearate 2.00% by weight glycerin monostearate 5.00% by weight
  • cetyl alcohol 4.00% by weight cetyl alcohol 4.00% by weight
  • squalane 6.00% by weight triglyceryl 2-ethylhexanoate 6.00%
  • a cream is prepared by blending 1% by weight, 7.00% by weight of 1,3-butylene glycol, 3.00% by weight of L-histidine, 1.00% by weight of reduced glutathione, and 66.00% by weight of purified water.
  • a pack containing glutathione 13.00% by weight of polyvinyl alcohol, 1.00% by weight of L-aspartic acid, 5.00% by weight of reduced glutathione, 1.00% by weight of lauroyl hydroxyproline, 2.00% by weight of water-soluble collagen (1% aqueous solution), 1,
  • a pack is prepared by blending 3.00% by weight of 3-butylene glycol, 5.00% by weight of ethanol and 70.00% by weight of purified water.

Abstract

　グルタチオンまたはその塩を有効成分として含有する一酸化窒素 (NO) 濃度上昇剤、NO濃度上昇により、血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善、または、血管拡張もしくは血流促進するグルタチオンまたはその塩を有効成分として含有するNO濃度上昇剤、及びグルタチオンまたはその塩を摂取することによりNO濃度を上昇させる方法。

Description

一酸化窒素濃度上昇剤
　本発明は、グルタチオンまたはその塩を有効成分として含有し、生体内においてより高い一酸化窒素 (NO) 上昇作用を介して血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善、または、血管拡張および血流促進効果が期待できるNO濃度上昇剤に関する。
　NOはシグナルとして様々な生理機能を持つガス状物質である。血管内皮細胞から産生されるNOは内皮由来弛緩因子 (EDRF:Endothelium-derivedrelaxing factor) と呼ばれ、血管弛緩作用、酸化LDL抑制作用、血小板凝集抑制作用、抗平滑筋細胞増殖作用、抗酸化作用など、正常な血管機能を維持するための多様な生理活性を有する（非特許文献1）。
　動脈硬化は血管内膜における炎症反応の亢進や、コレステロールの蓄積により、血管壁の弾力性が低下した状態である。それにより円滑な血流の維持が困難になり、血栓が形成され易くなる。この要因の１つとして、血管内皮細胞のNO産生能の低下が多くの研究により指摘されている。このようにNOは、血管機能にとって非常に重要な調節因子となることから、血管内皮細胞のNO産生能を増強する試みにより、動脈硬化をはじめとした血管内皮機能の低下を予防または改善する研究が進められている（非特許文献1、2）。さらに近年、日常活動におけるNOの有用性が着目され、例えば、運動時に体内でのNO濃度を高めることで、運動パフォーマンスの向上や酸素消費効率の増加、および筋代謝を向上させトレーニング効率を上昇させる研究も報告されている（非特許文献3）。すなわち、血管内皮細胞のNO産生能を増強することにより、動脈硬化をはじめとした血管内皮機能の低下に起因する虚血性血管疾患を予防または改善することに加え、例えば日常の活動で、運動効率等を上昇することが期待できる。
　グルタチオンは、グルタミン酸、システイン、グリシンから成るトリペプチドであり、生体内における活性酸素種の除去機構において中心的役割を果たしている。さらに生体内異物を体外に除去する解毒機構にも関与する。グルタチオンの摂取により肝保護作用（非特許文献4）、美白作用（非特許文献5）などが報告されている。このような機能性から、グルタチオンは中毒時の解毒剤や肝機能改善用途の医薬品、または抗酸化用途の食品素材として使われている。
　これまでに、動脈硬化が観察されるヒトにグルタチオンを静脈投与すると、血管内皮でのNO産生刺激剤であるアセチルコリン投与により惹起される血管弛緩反応が増強されることが報告されている（非特許文献6）。また、ウサギの摘出大動脈に薬剤を処理し、血管組織内グルタチオン濃度を低下させ、NOドナーを添加して血管拡張を誘導した際、グルタチオンを併用添加することでNOドナーによる血管拡張作用が改善されることが報告されている（非特許文献7）。
　しかしながら、これら先行報告は、外来的にNOドナーを加えた場合や摘出血管での評価、ならびにグルタチオン合成を阻害し内在グルタチオン濃度を枯渇させるなどの限られた特殊な実験条件であり、動物個体においてグルタチオン単体投与により体内NO濃度が上昇することはこれまで全く知られていなかった。
「ピーエヌエーエス(PNAS)」2005年、第102巻、p.13681-13686 「インターナショナル ジャーナルオブカルディオロジー(InternationalJournal of Cardiology)」2012年、第155巻、p.257-261 「ジャーナル オブフィジオロジー(Journal of physiology)」2011年、第15巻、p.5517-5528 「ジャーナル オブニュートリッショナル サイエンスアンドバイタミノロジー(Journalof Nutritional Science & Vitaminology)」1998年、第44巻、p.613-624 「ジャーナル オブダーマトロジカル トリートメント(Journal ofDermatological Treatment)」2012年、第23巻、p.97-102 「ジャーナル オブザ アメリカン カレッジ オブ カルディオロジー(Journal of the American College of cardiology)」1999年、第34巻、p.507-514 「ブリティッシュ ジャーナルオブファーマコロジー(British Journal ofPharmacology)」2000年、第129巻、p.1014-1020
　本発明の目的は、生体内においてより高いNO濃度の上昇作用を介して血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善、または、血管拡張および血流促進効果を発揮し、虚血性疾患の予防または改善、または運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善、むくみ抑制に有効な、NO濃度上昇剤を提供することにある。
　本発明は、下記の(1)～(24)に関する。
(1) グルタチオンまたはその塩を有効成分として含有する一酸化窒素（NO）濃度上昇剤。
(2) NO濃度を上昇することにより、血管拡張または血流促進する(1)記載のNO濃度上昇剤。
(3) NO濃度を上昇することにより、血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善する(1)記載のNO濃度上昇剤。
(4) 血管拡張または血流促進することにより、運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみ抑制する(2)記載のNO濃度上昇剤。
(5) 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である(3)記載のNO濃度上昇剤。
(6) グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である(1)～(5)のいずれかに記載のNO濃度上昇剤。
(7) NO濃度を上昇させるための方法であって、NO濃度を上昇させる必要のある対象者に、対象者のNO濃度を上昇させるのに十分な量のグルタチオンまたはその塩を摂取させる、または投与する工程を含む、方法。
(8) NO濃度を上昇させることにより、血管拡張または血流促進をする(7)記載のNO濃度を上昇させるための方法。
(9) NO濃度を上昇させることにより、血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善する(7)記載のNO濃度を上昇させるための方法。
(10) 血管拡張または血流促進により、運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみを抑制する(8)記載のNO濃度を上昇させるための方法。
(11) 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である(9)記載のNO濃度を上昇させるための方法。
(12) グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である(7)～(11)のいずれかに記載のNO濃度を上昇させるための方法。
(13) 摂取または投与対象者の体内NO濃度の上昇に使用するためのグルタチオンまたはその塩。
(14) 摂取または投与対象者の体内NO濃度の上昇による血管拡張または血流促進に使用するための(13)記載のグルタチオンまたはその塩。
(15) 摂取または投与対象者の体内NO濃度の上昇による血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善に使用するための(13)記載のグルタチオンまたはその塩。
(16) 血管の拡張または血流の促進により、運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみの抑制に使用するための(14)記載のグルタチオンまたはその塩。
(17) 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である(15)記載のグルタチオンまたはその塩。
(18) グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である(13)～(17)のいずれかに記載のグルタチオンまたはその塩。
(19) NO濃度上昇剤の製造のためのグルタチオンまたはその塩の使用。
(20) NO濃度を上昇することにより血管拡張または血流促進するNO濃度上昇剤の製造のための(19)記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
(21) NO濃度を上昇することにより血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善するNO濃度上昇剤の製造のための(19)記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
(22) 血管を拡張または血流を促進することにより運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみを抑制するNO濃度上昇剤の製造のための(20)記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
(23) 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である(21)記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
(24) グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である(19)～(23)のいずれかに記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
　本発明のNO濃度上昇剤は、グルタチオンまたはその塩を有効成分として含むので、短期および長期投与ともに可能であり、特に保健機能食品等や本発明の特定の機能に着目して摂取される食品の場合は、常用的に摂取することができる。また本発明のNO濃度上昇剤は、優れたNO上昇作用を介して血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善、または血管拡張および血流促進効果が期待できることから、虚血性疾患の予防または改善、または運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善、むくみ抑制に適用できる。
図1は、ラットに還元型グルタチオンを経口投与した後の血中NOx濃度の経時的増加量を示したものである。□はコントロール群、△はグルタチオン-50 mg/kg群、○はグルタチオン-25 mg/kg群を示し、※はP<0.05での有意差を示す。 図2は、ラットに還元型グルタチオンを経口投与した後の血中NOx濃度増加量における最大濃度 (Cmax) を示したものである。
　本発明において用いられるグルタチオンとしては、還元型グルタチオンまたは酸化型グルタチオンがあげられる。
　還元型グルタチオンとはγ-L-Glu-L-Cys-Glyの構造を有するトリペプチドを表し、酸化型グルタチオンとは還元型グルタチオン2分子がSS結合により結合したグルタチオンジペプチドを表す。本発明で用いられる還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンは、どのような製造法によって得られたものであってもよい。
　還元型グルタチオンの製造法としては、酵母等の微生物からの抽出法[Methods in Enzymology,3, 603 (1957)]、化学合成法[Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 2529(1980)]、酵素法（特開昭61-74595）等の方法が、酸化型グルタチオンの製造法としては、Acta Biochim. Pol., 17, 175 (1970)等の方法があげられる。また、還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンは、シグマ－アルドリッチ社等より購入することにより入手することもできる。
　本発明のNO濃度上昇剤は、還元型グルタチオンまたは酸化型グルタチオンのいずれかを単独で含有してもよいし、還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンを同時に含有してもよい。また、本発明のNO濃度上昇剤に含まれる還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンは、それらの塩として該剤中に存在してもよい。還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
　酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α-ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
　金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
　アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
　有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
　アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
　上記の塩のうち、1種または2種以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。また、本発明では、生体内で還元型グルタチオンに代謝される物質、例えば、N-アセチルシステイン等をグルタチオンの代りに使用することもできる。
　本発明のNO濃度上昇剤としては、グルタチオンまたはその塩をそのまま摂取または投与することも可能であるが、通常各種の製品形態または製剤として提供するのが望ましい。
　該製品または製剤は、有効成分としてグルタチオンまたはその塩を含有するが、更に任意の有効成分を含有していてもよい。また、該製品または製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　該製品または製剤の摂取または投与形態は、体内でのNO濃度上昇に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口摂取もしくは投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口摂取または投与が好ましい。
　摂取または投与する形態または剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、ドリンク剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。
　摂取または経口投与に適当な、例えばドリンク剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
　また、経口摂取または投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
　また、経口摂取または投与に適当な製品形態または製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
　また、経口摂取または投与に適当な製品形態または製剤は、例えば摂取期間、摂取回数、摂取量など摂取当たりの単位包装形態の錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、ドリンク剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤に加工製造することができる。
　例えば「1回摂取当たりの単位包装形態」とは、1回あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、「1週間～3ヶ月間当たりの単位包装形態」とは、1週間～3ヶ月間で摂取する量が含まれている形態である。単位包装形態としては、例えば、パック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられる。
　例えば「1回摂取当たりの単位包装形態」としては、製品形態または製剤がドリンク剤であるような場合10 mg以上のグルタチオンまたはその塩が懸濁あるいは溶解したドリンクが１回摂取あたり飲み切りの形態でビン等に入れられている形態が挙げられる。
　例えば「1週間～3ヶ月間当たりの単位包装形態」としては、1日1回摂取で、1日摂取量が300 mgであり、グルタチオンまたはその塩を50 mg含む錠剤の場合、42～540錠が包装された形態などが挙げられる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるグルタチオンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
　また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、保存剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される1種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
　本発明のNO濃度上昇剤中のグルタチオンまたはその塩の濃度は、製品形態または製剤の種類、該製品または製剤の摂取または投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、グルタチオンまたはその塩として、通常は0.1～100重量％、好ましくは0.5～80重量％、特に好ましくは1～70重量％である。
　本発明のNO濃度上昇剤の摂取または投与量および摂取または投与回数は、摂取または投与形態、摂取または投与を必要とする者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、グルタチオンまたはその塩として、通常は10 mg～10 g、好ましくは50mg～50 g、特に好ましくは100 mg～1 gとなるように、一日一回ないし数回投与する。
　摂取または投与期間は、特に限定されないが、通常は1日間～1年間、好ましくは3日間～6ヶ月間、さらに好ましくは1週間～3ヶ月間である。
　本発明のNO濃度上昇剤は、生体内においてより高いNO濃度の上昇作用を介して血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善、または血管拡張および血流促進効果を発揮するために使用することがきる。本発明のNO濃度上昇剤は、血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善、または、効果的な血管拡張および血流促進効果が期待できることから、虚血性疾患の予防または改善、あるいは運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善、むくみ抑制に適用できる。
　よって、本発明の方法は、体内NO濃度を上昇させる必要のある被験体またはNO濃度上昇による生理効果を望む対象者、あるいは当該症状を呈する対象者に、本発明のNO濃度上昇剤を摂取または投与することにより、該症状を予防または改善するために用いることができる。
　さらに本発明においては、NO濃度上昇剤を製造するために、グルタチオンまたはその塩を使用され得る。
　さらにまた本発明は、NO濃度を上昇させるための方法を包含する。本発明の方法は、NO濃度を上昇させる必要のある対象者に、該対象者のNO濃度を上昇させるのに十分な量のグルタチオンまたはその塩を摂取させる、または投与する工程を含む。
　さらにまた本発明は、血管内皮機能低下の予防または改善方法を包含する。本発明の方法は、血管内皮機能低下の予防または改善させる必要のある対象者に、該対象者の血管内皮機能低下の予防または改善に十分な量のグルタチオンまたはその塩を摂取させる、または投与する工程を含む。
　さらにまた本発明は、血管拡張または血流促進する方法を包含する。本発明の方法は、血管拡張または血流促進させる必要のある対象者に、該対象者の血管拡張または血流促進に十分な量のグルタチオンまたはその塩を摂取させる、または投与する工程を含む。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。下記に、グルタチオンのNO濃度上昇効果を調べた試験例を示す。
試験例
　8週齢雄性SD系ラットは日本SLCより購入した。イソフルラン麻酔下で、頸動脈にカテーテルを留置し、覚醒後、1週間の順化期間をおいた。ラットには固形餌（日本クレア製CE-2）と水道水を自由摂取させ、温度20 ℃～24 ℃、湿度50～60％、12時間明暗サイクルで飼育した。また、還元型グルタチオンは協和発酵バイオ株式会社製を用いた。順化後、頸動脈に留置したカテーテルよりベースラインの血液サンプルを採取した。続いて、ラットに精製水（コントロール群）、還元型グルタチオン25 mg/kg/day（グルタチオン-25 mg/kg群）、還元型グルタチオン50 mg/kg/day（グルタチオン-50 mg/kg群）を1日1回、3日間強制経口投与し、最終投与直前および最終投与後から4時間後まで経時的に、頸動脈に留置したカテーテルより採血を行った。なお、最終投与前16時間は絶食した。血液サンプルより血漿を得た後、血液中における安定NO代謝産物であるNitrite (NO2 -)およびNitrate (NO3 -) 濃度をHPLC法 (ENO-20, EICOM) により定量した。すなわち、血中のNO濃度は、これらの総和であるNOxとして表わし、各採血時点におけるベースラインからのNOx増加量を算出した。
　図1に示すように、グルタチオン-50 mg/kg群ではベースラインからの血漿中NOx濃度の増加量がコントロール群に比べて有意に上昇した。また、グルタチオン-25mg/kg群でも同様の傾向が認められた。さらに、図2に示すように、NOx濃度増加量における最大血中濃度(Cmax)においても、コントロール群に比べてグルタチオン投与によって、投与量依存的に、顕著な増加がみられた。
　このことから、グルタチオンを投与することにより、血中のNO濃度が効果的に上昇されることが初めて明らかとなり、本発明である優れたNO濃度上昇剤となることが示された。下に、本発明の実施例を示す。
グルタチオンを含有する錠剤の製造
　還元型グルタチオン120 kg、環状オリゴ糖19 kg、セルロース57 kgおよびプルラン1 kgを流動層造粒乾燥機で造粒した。得られた造粒物とステアリン酸カルシウム3 kgとをコニカルブレンダーで混合した後、ロータリー圧縮成形機で圧縮成形して錠剤を製造する。
グルタチオンを含有する腸溶錠剤の製造
　実施例1で製造する錠剤の表面をシェラック溶液でコーティングして腸溶錠剤を製造する。
グルタチオンを含有する腸溶カプセルの製造
　還元型グルタチオン120 kg、環状オリゴ糖19 kg、セルロース57 kg、ステアリン酸カルシウム3 kgおよびプルラン1 kgを、コニカルブレンダーで混合する。得られる混合物20 kgと0.2 kgの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入、ハードカプセルに充填してハードカプセルを得る。得られるハードカプセルの表面をツェイン溶液でコーティングして腸溶カプセルを製造する。
グルタチオンを含有する飲料の製造 (1)
　酸化型グルタチオン1.28 kg、エリスリトール3 kg、クエン酸0.05 kg、人工甘味料3ｇ、香料0.06kgを液温70 ℃で水50 Lに攪拌溶解し、クエン酸でpHを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造する。
グルタチオンを含有する飲料の製造 (2)
　酸化型グルタチオン20 mg、アルギニン20 mgと適当量の果糖ぶどう糖液糖、食塩、クエン酸、香料、クエン酸Na、乳酸Ca、ピロリン酸鉄、グルコン酸Ca、塩化K、塩化Mg、甘味料とを配合し555mLの飲料を製造する。
グルタチオンを含有する飲料の製造 (3)
　酸化型グルタチオン100 mg、アルギニン100 mg、アラニン2.5 mg、グリシン2.5 mg、ロイシン 2.5 mg、イソロイシン1.3 mg、バリン 1.3 mgと適当量の香料、甘味料を配合し300 mLの飲料を製造する。
グルタチオンを含有する化粧水の作製
　エタノール10.0重量%、還元型グルタチオン2.0重量%、1,3-ブチレングリコール5.0重量%、精製水83.0重量%を配合し化粧水を製造する。
グルタチオンを含有するクリームの作製
　ポリエチレングリコール（PEG55）、モノステアレート2.00重量%、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン5.00重量%、セチルアルコール4.00重量%、スクワラン6.00重量%、2-エチルヘキサン酸トリグリセリル6.00重量%、1,3-ブチレングリコール7.00重量%、Ｌ-ヒスチジン3.00重量%、還元型グルタチオン1.00重量%、精製水66.00重量%を配合しクリームを製造する。
グルタチオンを含有するローションの作製
　酸化型グルタチオン3.00重量%、L-セリン1.00重量%、水溶性コラーゲン（1％水溶液）1.00重量%、クエン酸ナトリウム0.10重量%、クエン酸0.05重量%、甘草エキス0.20重量%、1,3-ブチレングリコール3.00重量%、精製水91.65重量%を配合しローションを製造する。
グルタチオンを含有するパックの作製
　ポリビニールアルコール13.00重量%、L-アスパラギン酸1.00重量%、還元型グルタチオン5.00重量%、ラウロイルヒドロキシプロリン1.00重量%、水溶性コラーゲン (1％水溶液) 2.00重量%、1,3-ブチレングリコール3.00重量%、エタノール5.00重量%、精製水70.00重量%を配合しパックを製造する。
グルタチオンを含有する美溶液の作製
　ヒドロキシエチルセルロース（2％水溶液）12.0重量%、キサンタンガム（2％水溶液） 2.0重量%、還元型グルタチオン2.0重量%、1,3-ブチレングリコール6.0重量%、濃グリセリン4.0重量%、ヒアルロン酸ナトリウム（1％水溶液）5.0重量%、精製水69.0重量%を配合し美溶液を製造する。

Claims (24)

  1. グルタチオンまたはその塩を有効成分として含有する一酸化窒素 (NO) 濃度上昇剤。
  2. NO濃度を上昇することにより、血管拡張または血流促進する請求項1記載のNO濃度上昇剤。
  3. NO濃度を上昇することにより、血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善する請求項1記載のNO濃度上昇剤。
  4. 血管拡張または血流促進することにより、運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみを抑制する請求項2記載のNO濃度上昇剤。
  5. 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である請求項3記載のNO濃度上昇剤。
  6. グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である請求項1～5のいずれか一項に記載のNO濃度上昇剤。
  7. NO濃度を上昇させるための方法であって、NO濃度を上昇させる必要のある対象者に、対象者のNO濃度を上昇させるのに十分な量のグルタチオンまたはその塩を摂取させる、または投与する工程を含む、方法。
  8. NO濃度を上昇させることにより、血管拡張または血流促進をする請求項7記載のNO濃度を上昇させるための方法。
  9. NO濃度を上昇させることにより、血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善する請求項7記載のNO濃度を上昇させるための方法。
  10. 血管拡張または血流促進により、運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみを抑制する請求項8記載のNO濃度を上昇させるための方法。
  11. 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である請求項9記載のNO濃度を上昇させるための方法。
  12. グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である請求項7～11のいずれかに記載のNO濃度を上昇させるための方法。
  13. 摂取または投与対象者の体内NO濃度の上昇に使用するためのグルタチオンまたはその塩。
  14. 摂取または投与対象者の体内NO濃度の上昇による血管拡張または血流促進に使用するための請求項13記載のグルタチオンまたはその塩。
  15. 摂取または投与対象者の体内NO濃度の上昇による血管内皮機能低下に関連する症状の予防または改善に使用するための請求項13記載のグルタチオンまたはその塩。
  16. 血管の拡張または血流の促進により、運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみの抑制に使用するための請求項14記載のグルタチオンまたはその塩。
  17. 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である請求項15記載のグルタチオンまたはその塩。
  18. グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である請求項13～17のいずれかに記載のグルタチオンまたはその塩。
  19. NO濃度上昇剤の製造のためのグルタチオンまたはその塩の使用。
  20. NO濃度を上昇することにより血管拡張または血流促進するNO濃度上昇剤の製造のための請求項19記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
  21. NO濃度を上昇することにより血管内皮機能低下に関連する症状を予防または改善するNO濃度上昇剤の製造のための請求項19記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
  22. 血管を拡張または血流を促進することにより運動パフォーマンス向上、筋代謝向上、脂肪蓄積抑制、肌質向上、記憶学習力向上、注意集中力向上、肩凝り改善、冷え症改善またはむくみを抑制するNO濃度上昇剤の製造のための請求項20記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
  23. 血管内皮機能低下に関連する症状が、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞、肺高血圧症、腎機能障害、網膜症および性機能障害から選ばれる虚血性疾患の少なくとも一つの症状である請求項21記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
  24. グルタチオンまたはその塩が、還元型グルタチオン若しくはその塩、または／および酸化型グルタチオン若しくはその塩である請求項19～23のいずれかに記載のグルタチオンまたはその塩の使用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015040204A (ja) * 2013-08-23 2015-03-02 京都府公立大学法人 運動機能性向上剤
WO2016194778A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 興人ライフサイエンス株式会社 血管弛緩作用を有する酵母エキス
JP2018012656A (ja) * 2016-07-20 2018-01-25 株式会社ファンケル 神経活性化組成物
WO2019235590A1 (ja) * 2018-06-07 2019-12-12 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
WO2019235592A1 (ja) * 2018-06-07 2019-12-12 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
JP2021020881A (ja) * 2019-07-30 2021-02-18 三菱商事ライフサイエンス株式会社 疲労回復剤

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6174595A (ja) 1984-09-21 1986-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 物質の製造方法
JPH0474135A (ja) * 1990-07-13 1992-03-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
JP2001507696A (ja) * 1996-12-31 2001-06-12 アンチオキシダント ファーマシューティカルズ コーポレーション グルタチオンの医薬製剤およびその投与方法
JP2008531579A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法
WO2008129851A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-30 Cell Signals Inc. 一酸化窒素合成酵素活性化剤
WO2013122188A1 (ja) * 2012-02-15 2013-08-22 協和発酵バイオ株式会社 血管内皮機能低下の予防または改善剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922345A (en) * 1990-12-07 1999-07-13 Scotia Holdings Plc Nutrition
US5204114A (en) * 1992-03-30 1993-04-20 Health Maintenance Programs, Inc. Methods of manufacturing high dosage glutathione the tablets and capsules produced thereby
US5852058A (en) 1993-06-11 1998-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury
US6444432B1 (en) * 1997-06-13 2002-09-03 Alan M. Kleinfeld Method of detection of cardiac ischemia using fatty acid binding protein
CN1164326C (zh) 2002-08-29 2004-09-01 黄华 还原型谷胱甘肽含片
US20050192229A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Perricone Nicholas V. Topical glutathione treatments
AU2005218539A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Lumen Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating diseases
CN101027078B (zh) 2004-09-03 2012-07-04 协和发酵生化株式会社 用于预防或治疗口腔炎的组合物和方法
US8349359B2 (en) * 2004-11-07 2013-01-08 Your Energy Systems, LLC Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced)
CN1748785A (zh) 2005-09-16 2006-03-22 北京双鹭药业股份有限公司 一种还原型谷胱甘肽的水溶液制剂、其制备方法及应用
CN101703813B (zh) * 2009-11-25 2012-11-28 南开大学 利用内源性no供体构建抗凝血性血管支架材料的方法
JP6219920B2 (ja) * 2013-02-28 2017-10-25 協和発酵バイオ株式会社 還元型グルタチオンの製造法
US10640532B2 (en) * 2015-03-31 2020-05-05 University Public Corporation Osaka Crystal of reduced glutathione
WO2017159555A1 (ja) * 2016-03-17 2017-09-21 協和発酵バイオ株式会社 還元型グルタチオンの結晶及びその製造方法
JP6978405B2 (ja) * 2016-03-17 2021-12-08 協和発酵バイオ株式会社 還元型グルタチオンの結晶及びその製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6174595A (ja) 1984-09-21 1986-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 物質の製造方法
JPH0474135A (ja) * 1990-07-13 1992-03-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
JP2001507696A (ja) * 1996-12-31 2001-06-12 アンチオキシダント ファーマシューティカルズ コーポレーション グルタチオンの医薬製剤およびその投与方法
JP2008531579A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法
WO2008129851A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-30 Cell Signals Inc. 一酸化窒素合成酵素活性化剤
WO2013122188A1 (ja) * 2012-02-15 2013-08-22 協和発酵バイオ株式会社 血管内皮機能低下の予防または改善剤

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 129, 2000, pages 1014 - 1020
BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 53, 1980, pages 2529
CHEUNG PY ET AL.: "Glutathione causes coronary vasodilation via a nitric oxide- and soluble guanylate cyclase-dependent mechanism.", AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY - HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, vol. 273, no. 3, 1 September 1997 (1997-09-01), pages H1231 - H1238, XP008181075 *
HAYASHI T ET AL.: "L -citrulline and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol-diet-induced atherosclerosis in rabbits.", P.N.A.S., vol. 102, no. 38, 2005, pages 1 - 6, XP008133300 *
INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY, vol. 155, 2012, pages 257 - 261
JOURNAL OF DERMATOLOGICAL TREATMENT, vol. 23, 2012, pages 97 - 102
JOURNAL OF NUTRITIONAL SCIENCE & VITAMINOLOGY, vol. 44, 1998, pages 613 - 624
JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol. 15, 2011, pages 5517 - 5528
JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, vol. 34, 1999, pages 507 - 514
METHODS IN ENZYMOLOGY, vol. 3, 1957, pages 603
OCHIAI M ET AL.: "Short-term effects of L-citrulline supplementation on arterial stiffness in middle-aged men.", INT J CARDIOL., vol. 155, no. 2, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 257 - 261, XP028890752, DOI: 10.1016/j.ijcard.2010.10.004 *
PNAS, vol. 102, 2005, pages 13681 - 13686
YUJI FUJII ET AL.: "Kino Sokyugata Kobo Ekisu no Oyo to Tenkai", JAPAN FOOD SCIENCE, vol. 39, no. 9, 2000, pages 67 - 73, XP008181086 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015040204A (ja) * 2013-08-23 2015-03-02 京都府公立大学法人 運動機能性向上剤
WO2016194778A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 興人ライフサイエンス株式会社 血管弛緩作用を有する酵母エキス
JPWO2016194778A1 (ja) * 2015-05-29 2018-03-15 興人ライフサイエンス株式会社 血管弛緩作用を有する酵母エキス
JP2018012656A (ja) * 2016-07-20 2018-01-25 株式会社ファンケル 神経活性化組成物
WO2019235590A1 (ja) * 2018-06-07 2019-12-12 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
WO2019235592A1 (ja) * 2018-06-07 2019-12-12 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
JP2019214558A (ja) * 2018-06-07 2019-12-19 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
JP7364166B2 (ja) 2018-06-07 2023-10-18 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
JP7364165B2 (ja) 2018-06-07 2023-10-18 国立大学法人金沢大学 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物
JP2021020881A (ja) * 2019-07-30 2021-02-18 三菱商事ライフサイエンス株式会社 疲労回復剤

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