JP7364165B2 - 腎障害の予防又は治療用の医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、腎障害の予防又は治療用の医薬組成物、並びに腎臓における炎症抑制剤、炎症性細胞死抑制剤、腎障害の予防用又は改善用食品、及び腎臓の保護剤に関する。
腎臓は、血液中の老廃物や余分な水分を濾過し、尿として排出することで、体液の恒常性を維持することに加え、内分泌機能により血圧、造血、骨代謝等を役割とする臓器である。腎臓は、免疫系の異常や薬剤、高血圧、糖尿病、出血や急激な血圧低下、感染症、熱傷に伴う脱水等の要因により障害を受け、機能が低下する。その状態を腎臓病といい、特に糖尿病を原因とするものは糖尿病性腎臓病という。
急性腎障害（Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ：ＡＫＩ）は、発症までの期間として数時間から数週間である腎障害をいう。急性腎障害は、虚血、薬剤、エンドトキシンショック等の原因によって腎機能が急激に低下した状態であり、体内代謝産物である尿素窒素やクレアチニンの血中濃度上昇、電解質代謝の異常及びアシドーシス等の症状が認められ、一般に血中クレアチニンの値の急上昇により診断される。
慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＫＤ）は、各種腎障害により、糸球体濾過量で表される腎機能の低下があるか、もしくは腎臓の障害を示唆する所見が慢性的（３カ月以上）に持続する状態をいう。慢性腎臓病は、日本国の成人人口の約１３％に相当する１，３３０万人が罹患する疾患で、末期腎不全（ＥＳＫＤ）に至るリスクが高く、国民の健康を脅かしている。慢性腎臓病に有効な治療法はなく、病状が進行して腎機能が低下すると尿毒症の症状を呈し、最終的には人工透析や腎移植等の腎代替療法が必要となるため、医療経済上も大きな負担となっている（非特許文献１）。慢性腎臓病は、腎機能が著名に低下しないと自覚症状がないため、早期発見、進行抑制に有用なバイオマーカーの開発が望まれている。
腎臓病のバイオマーカーとして、尿へと排出される老廃物であるクレアチニンや尿素窒素（ＢＵＮ）、炎症細胞により発現されるＮＧＡＬや、損傷を受けた近位尿細管上皮細胞により発現されるＫＩＭ－１が用いられているが、これらのマーカーでは早期のバイオマーカーとして満足できるものではなかった。近年、血中又は尿中のＤ－アミノ酸が測定できるようになったことにより、Ｄ－アミノ酸の腎臓病バイオマーカーとしてのポテンシャルが示されている（特許文献１）。
腎臓病における、血中又は尿中のＤ－アミノ酸の変動は、腸内細菌の代謝の影響を受けることが報告されている。また、近年のメタボロミクス研究では腸内細菌由来の短鎖脂肪酸の抑制性Ｔ細胞増殖作用等、代謝産物が恒常性維持や臓器保護において重要な役割を担うことが分かってきている。しかしながら、腸内細菌由来のＤ－アミノ酸が、臓器の障害や保護に影響していることについては何ら記載も示唆もされていない。
KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney International Supplements 1 (2013)
Alexander W. K., Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293, F382-F390
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R.E. Williams et al., Toxicology 207 (2005) 179-190
R.E. Williams, E.A. Lock, Toxicology 201 (2004) 231-238
腎臓病の治療又は予防、又は腎臓の保護作用を有する薬剤の開発が望まれている。
本発明者らが、腎臓病の患者の体内において病態と関連した変動を示すＤ－セリンについて、その生理作用を鋭意検討した結果、Ｄ－セリンに腎臓の保護作用、腎臓病に対する治療・予防作用を有することを見出し、本発明に至った。
そこで具体的に、本発明は下記の発明に関する：
［１］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓病の予防又は治療用の医薬組成物。
［２］ 前記予防又は治療用の医薬組成物が、腎臓の保護又は腎機能の回復に用いられる、項目１に記載の医薬組成物。
［３］ 前記腎臓病が、急性腎障害、及び慢性腎臓病を含む、項目１又は２に記載の医薬組成物。
［４］ 前記腎臓病が、虚血による腎障害である、項目１又は２に記載の医薬組成物。
［５］ 局所投与、経腸投与又は非経口投与に用いられる、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］ 血中Ｄ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整するＤ－セリン用量を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］ 前記誘導体が、投与後にＤ－セリンに変化する化合物である、項目１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓における炎症抑制剤。
［９］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓における炎症性細胞死抑制剤。
［１０］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓病の予防用又は改善用食品。
［１１］ 前記誘導体が、投与後にＤ－セリンに変化する化合物である、項目１０に記載の腎臓病の予防用又は改善用食品。
［１２］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を投与することを含む、腎臓病の予防又は治療方法。
［１３］ 腎臓病の予防又は治療において使用するためのＤ－セリン、又はその誘導体。
［１４］ 腎臓病の予防又は治療用の医薬組成物の製造のための、Ｄ－セリン、又はその誘導体の使用。
［１５］腎臓の保護又は腎機能の回復に用いられる、項目１２～１４のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１６］ 前記腎臓病が、急性腎障害、及び慢性腎臓病を含む、項目１２～１５のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１７］ 前記腎臓病が、虚血誘導性又は炎症誘導性の腎障害である、項目１２～１６のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１８］ 局所投与、経腸投与又は非経口投与に用いられる、項目１２～１７のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１９］ 血中Ｄ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整するＤ－セリン用量を含む、項目１２～１８のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［２０］ 前記誘導体が、投与後にＤ－セリンに変化する化合物である、項目１２～１９のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓病の予防又は治療用の医薬組成物。
［２］ 前記予防又は治療用の医薬組成物が、腎臓の保護又は腎機能の回復に用いられる、項目１に記載の医薬組成物。
［３］ 前記腎臓病が、急性腎障害、及び慢性腎臓病を含む、項目１又は２に記載の医薬組成物。
［４］ 前記腎臓病が、虚血による腎障害である、項目１又は２に記載の医薬組成物。
［５］ 局所投与、経腸投与又は非経口投与に用いられる、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］ 血中Ｄ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整するＤ－セリン用量を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］ 前記誘導体が、投与後にＤ－セリンに変化する化合物である、項目１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓における炎症抑制剤。
［９］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓における炎症性細胞死抑制剤。
［１０］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎臓病の予防用又は改善用食品。
［１１］ 前記誘導体が、投与後にＤ－セリンに変化する化合物である、項目１０に記載の腎臓病の予防用又は改善用食品。
［１２］ Ｄ－セリン、又はその誘導体を投与することを含む、腎臓病の予防又は治療方法。
［１３］ 腎臓病の予防又は治療において使用するためのＤ－セリン、又はその誘導体。
［１４］ 腎臓病の予防又は治療用の医薬組成物の製造のための、Ｄ－セリン、又はその誘導体の使用。
［１５］腎臓の保護又は腎機能の回復に用いられる、項目１２～１４のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１６］ 前記腎臓病が、急性腎障害、及び慢性腎臓病を含む、項目１２～１５のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１７］ 前記腎臓病が、虚血誘導性又は炎症誘導性の腎障害である、項目１２～１６のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１８］ 局所投与、経腸投与又は非経口投与に用いられる、項目１２～１７のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［１９］ 血中Ｄ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整するＤ－セリン用量を含む、項目１２～１８のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
［２０］ 前記誘導体が、投与後にＤ－セリンに変化する化合物である、項目１２～１９のいずれか一項に記載の方法、Ｄ－セリン又はその誘導体、或いは使用。
血中においてＤ－セリンは、腎臓の保護作用・炎症抑制作用、及び炎症性細胞死抑制作用による腎臓病の治療効果、腎機能の回復効果のうちの少なくとも１の作用・効果が発揮される。
本発明の１の態様は、Ｄ－セリン、又はその誘導体を含む、腎障害の予防又は治療用の医薬組成物に関する。
Ｄ－セリンは、タンパク質を構成するアミノ酸の一種であるＬ－セリンの光学異性体である。本発明において、Ｄ－セリンは、その酸性塩、塩基性塩、両性塩のいずれの形態であってもよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等、生理的に許容できる塩であれば任意の塩を用いることができる。
Ｄ－セリンの誘導体は、疎水性や静電特性を変化させるものや、投与後に血中や組織中のＤ－セリン濃度を調整できるものをいう。血中や組織中のＤ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整できるものであれば任意のＤ－セリン誘導体を用いることができる。Ｄ－セリン誘導体の一例として、Ｄ－セリンのカルボキシ基、アミノ基、又は水酸基が、保護・置換された化合物が挙げられる。カルボキシ基は、例えばエステル化、アミド化等されうる。アミノ基は、アミド化されうる。水酸基はエーテル化、エステル化されうる。誘導体の一例としては、Ｄ－セリンメチルエステル、Ｄ－セリンエチルエステルや、Ｄ－セリンを含むペプチド、例えばジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド等が挙げられる。
ペプチドが用いられる場合、セリンのみで構成されていてもよいし、セリンに加えて、その他のアミノ酸、例えばアラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン等で構成されていてもよい。これらのＤ－セリン以外のアミノ酸は、Ｌ体であってもＤ体であってもよい。Ｄ－セリン残基や分解して生成するＤ－セリンが、生理活性、例えば腎臓保護効果をもたらしてもよい。
腎臓病は、タンパク尿や、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下により決定される。慢性腎臓病は、以下の：
（１）尿検査、画像診断、血液検査、病理等で腎障害の存在が明らかであり、特に０．１５ｇ／ｇＣｒ以上のタンパク尿（３０ｍｇ／ｇＣｒ以上のアルブミン尿）がある
（２）糸球体濾過量が、６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満である
のうちのいずれか、又は両方が、３ヶ月以上持続することにより、慢性腎臓病と診断される。糸球体濾過量は、血清クレアチニン値、年齢、性別から推算糸球体濾過量を算出することでも決定される。
（１）尿検査、画像診断、血液検査、病理等で腎障害の存在が明らかであり、特に０．１５ｇ／ｇＣｒ以上のタンパク尿（３０ｍｇ／ｇＣｒ以上のアルブミン尿）がある
（２）糸球体濾過量が、６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満である
のうちのいずれか、又は両方が、３ヶ月以上持続することにより、慢性腎臓病と診断される。糸球体濾過量は、血清クレアチニン値、年齢、性別から推算糸球体濾過量を算出することでも決定される。
慢性腎臓病は、様々な原因により引き起こされうる。腎臓病のリスクを有する対象としては、糖尿病、高血圧、腎炎、多発性嚢胞腎、腎移植、脂質異常症、肥満を患っている対象が挙げられる。したがって、本発明において、Ｄ－セリン又はその誘導体はこのような腎臓病のリスクを有する対象に対して投与することができる。このような対象としては、健康診断により腎機能が低下していると判定された対象が挙げられる。健康診断では、一例として、尿タンパク、尿鮮血、ＢＵＮ、クレアチニン、ｅＧＦＲ等に基づき、腎機能の検査が行われており、これらのうち少なくとも１の検査において、軽度異常が見つかった対象、経過観察等が必要となった対象が、腎臓病のリスクを有する対象としてもよい。また、腎臓病を患っている患者において、腎機能の回復、悪化の防止を期待して、Ｄ－セリン又はその誘導体が投与されてもよい。
腎臓病バイオマーカーとしても用いられるＫＩＭ－１（Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１）は、障害を受けて修復再生中の近位尿細管上皮細胞において発現誘導される全長１０４ｋＤａの１回膜貫通型タンパク質である。ＫＩＭ－１はアポトーシスを起こした細胞の表面に表出されるｅａｔ－ｍｅシグナルに対する受容体として作用し、ＫＩＭ－１を介して死細胞を除去することに役立つと考えられている。
急性腎障害は、数時間～数日の間に急激に腎機能が低下する疾患であり、おもに虚血による障害と腎毒性物質による障害とに分けることができる。出血等によるショックで腎臓に十分な血液が供給されなくなると、腎臓の尿細管やネフロン等に炎症が生じ、機能が失われる。腎毒性物質は、農薬や医薬、造影剤、抗生剤等が挙げられ、これらの物質によりネフロンが傷害されることで腎機能が失われる。また、傷害される部位に応じて腎前性、腎性、腎後性の腎臓病と分類することができる。腎前性の腎臓病とは、全身疾患のために、腎臓への血流が低下すること等により生じる腎臓病をいい、例えば、脱水症、ショック、熱傷、大量出血、鬱血性心不全、肝硬変、腎動脈狭窄症等がその原因となる。腎性の腎臓病とは、腎臓自体に原因がある場合の腎臓病をいい、例えば、腎臓での血流障害、糸球体障害、及び尿細管・間質障害等がその原因として挙げられる。腎後性の腎臓病とは、腎臓より下部の尿路に問題がある場合の腎臓病をいう。急性腎障害は、早めの対処により、腎機能の回復をみこむことができるが、適切な処置がなされないとそのまま慢性腎臓病に移行することもある。したがって、本発明においてＤ－セリン又はその誘導体は急性腎障害を患っている対象、又はそのリスクを有する対象に対して、投与することができる。
腎機能は、血中のクレアチニン量、血中総タンパク量、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、及び糸球体濾過量を測定することで、判定することができる。クレアチニン量、血中総タンパク量、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、及び推算糸球体濾過量は、健康診断においても汎用されており、その数値が基準を下回るか、又は悪化傾向を示す対象に、本発明のＤ－セリン又はその誘導体を投与してもよい。
腎臓病は、腎臓の炎症を伴うこともあり、このような障害を抑制することで、腎機能を回復しうる。腎臓病には、糸球体や間質等に炎症が生じる糸球体腎炎や間質性腎炎等も含まれる。さらに糸球体腎炎には、急性糸球体腎炎（急性腎炎）、慢性糸球体腎炎（慢性腎炎）等がある。
腎障害の予防用又は改善用食品とは、腎障害を患う対象又は腎障害を患うリスクを有する対象に摂取されることが表示された食品をいう。そのような食品としては、機能性食品、保健用食品、サプリメント等が挙げられる。Ｄ－セリン又はその誘導体、及びこれらを含有する原料は任意の食品に対して配合することができる。Ｄ－セリン又はその誘導体、及びこれらを含有する原料を含有する食品は、Ｄ－セリン又はその誘導体、及びこれらを含有する原料を腎臓保護作用又は抗炎症作用を発揮する観点から、任意の用量を設定することができる。
治療とは、腎機能の回復又は腎障害を緩和することをいう。一般に慢性腎臓病では腎障害の完全回復は期待できないものの、悪化を抑制する目的で、本発明の治療用の組成物を投与しうる。急性腎障害では、腎機能の回復を目的として、本発明の治療用の組成物を投与することができる。本発明において、予防とは、腎機能障害を患うか、又は患うリスクのある対象に対して、腎障害の発生及び進行を抑制、又は回復することをいう。
本発明のＤ－セリンは、作用部位の濃度を適正に調整することが可能ならば、任意の投与経路で投与することができる。投与経路としては、局所投与（皮膚上、吸入、注腸、点眼、点耳、経鼻、膣内等）、経腸投与（経口、経管、経注等）、非経口投与（経静脈、経動脈、経皮、筋肉注等）が挙げられる。
Ｄ－セリンは、ラットに対する腹腔内投与により、腎毒性が生じることが報告されている（非特許文献２：Alexander W. K., Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293, F382-F390; 非特許文献３：M. Maekawa et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 1678-1682；非特許文献４：M. Orozco-Ibarra et al., Toxicology 229 (2007) 123-135; 非特許文献５：R.E.Williams et al．， Toxicology 207 (2005) 179-190；非特許文献６：R.E. Williams, E.A. Lock, Toxicology 201 (2004) 231-238）。これらの文献では、２５０ｍｇ/ｋｇを超えた用量、例えば８００ｍｇ/ｋｇ（非特許文献３）、４００ｍｇ/ｋｇ（非特許文献４）、２５０ｍｇ/ｋｇ（非特許文献５及び６）で投与した場合に、酸化刺激やＤＡＯの作用により、腎毒性が誘発されることが開示されている。具体的には、近位尿細管のＤ－アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＯ）の作用により、Ｄ－セリンが代謝され、その反応に伴い生じる活性酸素種が、細胞損傷を引き起こしネクローシスに至ると考えられている。
非特許文献２のラットにおける研究では、０．２５、０．７６、２．５４、及び７．６ｍｍｏｌ／ｋｇのＤ－セリンの腹腔内投与が腎臓に与える影響が調べられている。ここで、Ｄ－セリンの分子量が１０５であることから、２６ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、２６７ｍｇ／ｋｇ、及び８００ｍｇ／ｋｇに換算される。かかる濃度のＤ－セリンが腹腔内投与されたところ、２６ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇでは、２時間後のアミノ酸排出に影響がなく、毒性が発揮されていない一方で、２６７ｍｇ／ｋｇ及び８００ｍｇ／ｋｇではアミノ酸排出が有意に増加し、Ｄ－セリンの腎臓への毒性が発揮される。また４時間後のアミノ酸排出を検討したところ、２６ｍｇ／ｋｇでは毒性は発揮されなかったものの、８０ｍｇ／ｋｇでかなり弱い毒性が発揮された。そうすると、ラットにおける無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を、２５、３０、４０、又は５０ｍｇ／ｋｇと設定することができる。したがって、Ｄ－セリン用量を、ＮＯＡＥＬの量に設定してもよいし、種差の違いを考慮し、安全係数を１０と設定し、２．５～５．０ｍｇ／ｋｇ／日を用量の上限値として設定することができる。安全係数は、任意に設定することができる。好ましくは、用量の上限値は、５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは４．０ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらにより好ましくは３．０ｍｇ／ｋｇ／日であり、特に好ましくは２．５ｍｇ／ｋｇである。
本実施例では、マウスに２０ｍＭのＤ－セリンを含有する水の自由飲水させることにより、１００ｎｍｏｌ／ｍＬの血中Ｄ－セリン濃度を達成することができ、この濃度にてＤ－セリンの腎臓保護作用を発揮することができた。種の違い等の考慮も必要ではあるが、理論に限定されず、Ｄ－セリンの血中濃度が１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬであれば本発明の効果、すなわち腎障害の治療効果、保護効果、腎機能の回復効果、腎臓における炎症抑制効果、及び炎症性細胞死抑制効果を発揮しうる。Ｄ－セリンの血中濃度は、５ｎｍｏｌ／ｍＬ以上であることが好ましく、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ以上であることがさらに好ましく、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ以上であることがさらにより好ましい。一方で、Ｄ－セリンの血中濃度は、１μｍｏｌ／ｍＬ以下が好ましく、０．５μｍｏｌ／ｍＬ以下がより好ましく、さらに好ましくは０．１μｍｏｌ／ｍＬ以下が好ましい。
本発明の医薬組成物は、Ｄ－セリン又はその誘導体の他に、薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、Ｄ－セリン又はその誘導体に加えて、さらなる抗炎症性薬剤や腎機能改善剤等を含んでもよい。このような医薬組成物は、局所投与（皮膚上、吸入、注腸、点眼、点耳、経鼻、膣内等）、経腸投与（経口、経管、経注等）、非経口投与（経静脈、経動脈、経皮、筋肉注等）に適する剤形として提供されうるが、投与経路はこれらに限られるものではない。
本発明の治療剤又は医薬組成物は、その投与経路に適した剤形を選択し製剤化することができる。経口投与に用いる場合、錠剤、カプセル剤、液剤、粉末剤、顆粒剤、咀嚼剤等、非経口投与の場合、注射剤、粉末剤、輸液製剤等の剤形が設計されうる。また、これらの製剤は医薬用に用いられる種々の補助剤、即ち、担体や他の助剤、例えば、安定化剤、防腐剤、無痛化剤、味剤、矯味剤、香料、乳化剤、充填剤、ｐＨ調整剤等が含まれてもよく、本発明の組成物の効果を損なわない範囲で配合することができる。
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。
実施例１：虚血再かん流による腎障害の誘導
１．材料及び方法
（１）研究倫理
全ての実験は施設のガイドラインに従い、該施設の動物実験委員会の承認を得て実施された。
１．材料及び方法
（１）研究倫理
全ての実験は施設のガイドラインに従い、該施設の動物実験委員会の承認を得て実施された。
（２）材料
アミノ酸のエナンチオマー及びＨＰＬＣ級のアセトニトリルはナカライテスク（京都）から購入された。ＨＰＬＣ級のメタノール、トリフルオロ酢酸、ホウ酸等は和光純薬（大阪）から購入された。水はＭｉｌｌｉ－ＱグラジエントＡ１０システムを用いて精製された。
アミノ酸のエナンチオマー及びＨＰＬＣ級のアセトニトリルはナカライテスク（京都）から購入された。ＨＰＬＣ級のメタノール、トリフルオロ酢酸、ホウ酸等は和光純薬（大阪）から購入された。水はＭｉｌｌｉ－ＱグラジエントＡ１０システムを用いて精製された。
（３）動物
動物はＳＰＦ環境、１２時間ずつの明暗サイクルの条件下で、自由に水及び飼料を摂取できるようにして飼育された。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは日本クレア（大阪）から購入された。
動物はＳＰＦ環境、１２時間ずつの明暗サイクルの条件下で、自由に水及び飼料を摂取できるようにして飼育された。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは日本クレア（大阪）から購入された。
（４）腎虚血再灌流処理
１２－１６週齢のオスマウスを腎虚血再灌流（以下、「Ｉ/Ｒ」ともいう。）処理に供した。ペントバルビタール麻酔下で、Non-traumatic clip (Natsume Seisakusho. Tokyo)をもちい腎茎をクランプし、虚血を誘発した。４０分後にクリップを開放した。処置中は対応を３７℃に保持した。
１２－１６週齢のオスマウスを腎虚血再灌流（以下、「Ｉ/Ｒ」ともいう。）処理に供した。ペントバルビタール麻酔下で、Non-traumatic clip (Natsume Seisakusho. Tokyo)をもちい腎茎をクランプし、虚血を誘発した。４０分後にクリップを開放した。処置中は対応を３７℃に保持した。
ＩＲ処理後１４日前より、マウスが、水（対照）と２０ｍＭのＤ－セリン含有水を、自由に摂取できるようにして、飼育した。ＩＲ処理後、０日目、２日目、５日目、７日目、及び１０日目において腎臓組織を採取した。
（５）Ｄ－セリンの血中濃度
マウスを、水（対照）と２０ｍＭのＤ－セリン含有水を、自由に摂取できる環境下で飼育し、血中のＤ－セリン濃度を測定した。血中のＤ－セリン濃度は、財津らが開発したＤ、Ｌ－アミノ酸一斉高感度分析システム（特許第４２９１６２８号）によるアミノ酸光学異性体の全分析により決定された。各アミノ酸の分析条件の詳細は、ＭｉｙｏｓｈｉＹ．、ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ， ８７９：３１８４（２０１１）及びＳａｓａｂｅ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１０９：６２７（２０１２）に説明される。簡潔には、血清及び尿中のアミノ酸は、ＮＢＤ－Ｆ（４－フルオロ－７－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール、東京化成工業株式会社）で蛍光誘導体化し、ＨＰＬＣシステム（ＮＡＮＯＳＰＡＣＥ ＳＩ－２シリーズ、株式会社資生堂）に供された。簡潔には自社製のオクタデシル基を固定相とする逆相カラムとアミノ酸誘導体を固定相とするキラルカラムを用いて二次元分離されたＮＢＤ－アミノ酸は、励起波長４７０ｎｍ、検出波長５３０ｎｍで検出後に定量解析された。２０ｍＭのＤ－セリン含有水で飼育されたマウスでは、血中のＤ－セリン濃度が、１００ｎｍｏｌ／ｍＬに達した（図１Ｂ）。
マウスを、水（対照）と２０ｍＭのＤ－セリン含有水を、自由に摂取できる環境下で飼育し、血中のＤ－セリン濃度を測定した。血中のＤ－セリン濃度は、財津らが開発したＤ、Ｌ－アミノ酸一斉高感度分析システム（特許第４２９１６２８号）によるアミノ酸光学異性体の全分析により決定された。各アミノ酸の分析条件の詳細は、ＭｉｙｏｓｈｉＹ．、ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ， ８７９：３１８４（２０１１）及びＳａｓａｂｅ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１０９：６２７（２０１２）に説明される。簡潔には、血清及び尿中のアミノ酸は、ＮＢＤ－Ｆ（４－フルオロ－７－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール、東京化成工業株式会社）で蛍光誘導体化し、ＨＰＬＣシステム（ＮＡＮＯＳＰＡＣＥ ＳＩ－２シリーズ、株式会社資生堂）に供された。簡潔には自社製のオクタデシル基を固定相とする逆相カラムとアミノ酸誘導体を固定相とするキラルカラムを用いて二次元分離されたＮＢＤ－アミノ酸は、励起波長４７０ｎｍ、検出波長５３０ｎｍで検出後に定量解析された。２０ｍＭのＤ－セリン含有水で飼育されたマウスでは、血中のＤ－セリン濃度が、１００ｎｍｏｌ／ｍＬに達した（図１Ｂ）。
染色
０日目、２日目、１０日目で採取された腎臓を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋し、periodic acid‐Schiff (ＰＡＳ染色)（過ヨウ素酸シッフ染色）で染めた。染色した切片を明視野顕微鏡で撮影した（図１）。ＰＡＳで染まったデブリス(皮髄境界部) 又はブラッシュボーダー (皮髄境界部と皮質領域) は、最低異なる１０箇所で定量評価した。尿細管壊死（Ａ）、腔内デブリス（Ｂ）、及びブラッシュボーダー領域（Ｃ）をATN scoreで評価し(0, none; 1, mild; 2, moderate; and 3, severe)、図２（Ａ）～（Ｃ）に示した。サンプルの評価は、ブラインドで行った。
０日目、２日目、１０日目で採取された腎臓を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋し、periodic acid‐Schiff (ＰＡＳ染色)（過ヨウ素酸シッフ染色）で染めた。染色した切片を明視野顕微鏡で撮影した（図１）。ＰＡＳで染まったデブリス(皮髄境界部) 又はブラッシュボーダー (皮髄境界部と皮質領域) は、最低異なる１０箇所で定量評価した。尿細管壊死（Ａ）、腔内デブリス（Ｂ）、及びブラッシュボーダー領域（Ｃ）をATN scoreで評価し(0, none; 1, mild; 2, moderate; and 3, severe)、図２（Ａ）～（Ｃ）に示した。サンプルの評価は、ブラインドで行った。
０日目、５日目で採取された腎臓組織を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、Ｆ４／８０抗体（invitrogen, catalog#: MF48000）を用いて免疫染色に供した。Ｆ４／８０はマクロファージで特異的に発現するタンパク質であり、腎臓組織内へのマクロファージを可視化することができる。水投与の対照群では、腎組織にＦ４／８０で染色された細胞の蓄積がみられた（５日目）一方で、Ｄ－セリン投与群では、そのような細胞の蓄積は少なかった（図３（Ａ））。０日目、５日目、及び７日目で採取された腎臓組織について、Ｆ４／８０での染色領域を測定して示した（図３（Ｂ））。
実施例２：尿細管上皮細胞（ＴＥＣ）に対する低酸素ストレス付加
マウス尿細管上皮細胞であるmProx24cellはSugaya (St. Marianna University School of Medicine, Tokyo)から提供された。この細胞を５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン及びストレプトマイシン添加ＤＭＥＭ培地で培養した。培養された細胞を、１％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地を用いて１．０ × １０６ｃｅｌｌ／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び２０％Ｏ２加湿雰囲気下で２４時間培養した。低酸素ストレス付加群では、２４時間培養後に、５％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に５％ＣＯ２及び５％Ｏ２加湿雰囲気下でさらに２０時間培養し、低酸素ストレス未付加群では、５％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に５％ＣＯ２及び２０％Ｏ２加湿雰囲気下でさらに２０時間培養した（図４（Ａ））。これらのＤＭＥＭ培地には、試験薬剤として１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭのＤ－セリンを添加し、対照ではＤ－セリンを含めなかった。
マウス尿細管上皮細胞であるmProx24cellはSugaya (St. Marianna University School of Medicine, Tokyo)から提供された。この細胞を５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン及びストレプトマイシン添加ＤＭＥＭ培地で培養した。培養された細胞を、１％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地を用いて１．０ × １０６ｃｅｌｌ／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び２０％Ｏ２加湿雰囲気下で２４時間培養した。低酸素ストレス付加群では、２４時間培養後に、５％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に５％ＣＯ２及び５％Ｏ２加湿雰囲気下でさらに２０時間培養し、低酸素ストレス未付加群では、５％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に５％ＣＯ２及び２０％Ｏ２加湿雰囲気下でさらに２０時間培養した（図４（Ａ））。これらのＤＭＥＭ培地には、試験薬剤として１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭのＤ－セリンを添加し、対照ではＤ－セリンを含めなかった。
ＫＩＭ－１の遺伝子発現の測定
培養後細胞を回収し、the High Pure RNA Isolation Kit (Roche Diagnostics, Tokyo)を用いてＴｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。SYBR Green fluorescence (Bio-Rad, Tokyo)を用いた定量的リアルタイムＰＣＲは、Villa 7 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific, Tokyo)で行い、下記のプライマーを用いた。データはdelta-delta Ct 法で解析した（図４（Ｂ））。
MCP-1 Forward: 5’-cttcctccaccaccatgca-3’ （配列番号１）
MCP-1 Reverse: 5’-ccagccggcaactgtga-3’ （配列番号２）
KIM-1 Forward: 5’-aggaagacccacggctattt-3’ （配列番号３）
KIM-1 Reverse: 5’-tgtcacagtgccattccagt-3’ （配列番号４）
培養後細胞を回収し、the High Pure RNA Isolation Kit (Roche Diagnostics, Tokyo)を用いてＴｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。SYBR Green fluorescence (Bio-Rad, Tokyo)を用いた定量的リアルタイムＰＣＲは、Villa 7 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific, Tokyo)で行い、下記のプライマーを用いた。データはdelta-delta Ct 法で解析した（図４（Ｂ））。
MCP-1 Forward: 5’-cttcctccaccaccatgca-3’ （配列番号１）
MCP-1 Reverse: 5’-ccagccggcaactgtga-3’ （配列番号２）
KIM-1 Forward: 5’-aggaagacccacggctattt-3’ （配列番号３）
KIM-1 Reverse: 5’-tgtcacagtgccattccagt-3’ （配列番号４）
Claims (15)
- Ｄ－セリンを有効成分として含む、腎臓病の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記予防又は治療用の医薬組成物が、腎臓の保護又は腎機能の回復に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記腎臓病が、急性腎障害、及び慢性腎臓病を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記腎臓病が、虚血による腎障害である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 局所投与、経腸投与又は非経口投与に用いられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 血中Ｄ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整するＤ－セリン用量を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Ｄ－セリンを有効成分として含む、腎臓における炎症抑制剤。
- Ｄ－セリンを有効成分として含む、腎臓における炎症性細胞死抑制剤。
- Ｄ－セリンを有効成分として含む、腎臓病の予防用又は改善用食品。
- 腎臓病の予防又は治療用の医薬組成物の製造のための、有効成分としてのＤ－セリンの使用。
- 腎臓の保護又は腎機能の回復に用いられる、請求項１０に記載の使用。
- 前記腎臓病が、急性腎障害、及び慢性腎臓病を含む、請求項１０又は１１に記載の使用。
- 前記腎臓病が、虚血誘導性又は炎症誘導性の腎障害である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用。
- 局所投与、経腸投与又は非経口投与に用いられる、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用。
- 血中Ｄ－セリン濃度を１ｎｍｏｌ／ｍＬ～１μｍｏｌ／ｍＬに調整するＤ－セリン用量を含む、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用。
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| 高山淳二 ほか，ラットおよびマウスにおける腎機能低下モデルの簡便な作製方法－急性および慢性腎不全モデル－，日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.），2008年，Vol.131，pp.37-42，ISSN:0015-5691, 特に第３９頁右欄第６～１２行 |
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