JP2014504598A - 抗酸化、抗炎症、抗放射線、金属キレート化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗酸化、抗炎症、抗放射線および金属キレート特性の組み合わせを有する強力な化合物に関する。より詳細には、本発明は、前記特性を有する短ペプチド、ならびにそのような短ペプチドの臨床および化粧用途における方法および使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗酸化、抗炎症、抗放射線および金属キレート特性の組み合わせを有する強力な化合物に関する。より詳細には、本発明は、前記特性を有する短ペプチド、ならびにそのような短ペプチドの臨床および化粧用途における方法および使用に関する。

生物系の正常機能は、とりわけ、損傷物質の形成と排除の間の適正バランスを要求する。酸化的ストレスは、例えば、損傷酸化種、例えば活性酸素種（ＲＯＳ）と活性窒素種（ＲＮＳ）の、生物系におけるレベル間の不均衡および酸化種を容易に中和または排除するその生物系の能力の不十分さを表す。このストレスの結果としては、細胞タンパク質、脂質およびＤＮＡへの有害な修飾が挙げられるが、それらに限定されない。

酸化的ストレスは、幅広い疾患および他の医学的状態、例えば例としてＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病、糖尿病および糖尿病に続発する病態、関節リウマチ、神経変性（特に、運動ニューロン疾患における）、気道炎症および応答性亢進（例えば、喘息）、およびいくつかの皮膚障害、例えば白斑と関連する。

これらの場合のいくつかでは、酸化的ストレスが医学的状態の原因であるのか、あるいは結果であるのか明らかではない。しかしながら、多くの場合、酸化的ストレスを低下させると、疾患徴候の改善に至る。多くの他の場合、酸化的ストレスを低下させると、疾患の発生を防止することができる。病態に加えて、酸化的ストレスはまた、加齢のいくつかの望ましくない構成要素に関与することが知られている。

チオール（−ＳＨ）含有化合物は、損傷酸化種のいくつかの型を中和し、よって還元試薬として作用することができる分子の型である。この群の化合物の活性は主に含まれる硫黄原子によるものであり、これは毒性求電子剤に対する求核攻撃、フリーラジカルの捕捉、水素原子供与による損傷標的の修復の実施、細胞の酸化還元状態の変更、または遺伝子転写またはタンパク質機能への影響に関与する。

チオール含有化合物としては、動物および植物を含む全ての生体により生成される天然分子、ならびに合成分子が挙げられる。天然チオール含有抗酸化剤の例としてはグルタチオン（哺乳類において最も強力で重要な抗酸化剤の１つである）、チオレドキシンおよびシステインが挙げられる。

合成チオール含有酸化還元分子の例としては、例えば、Ａｔｌａｓ ｅｔ ａｌ．， （２００５） Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ， Ｖｏｌ． ３８（１）， ｐｐ． １３６−４５において記載されるＮ−アセチルシステインアミドが挙げられる。別の例は、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． （２０１１） １８３（８）：１０１５において記載されるＮ−アセチル−システイン−プロリン−システイン−アミド（ＣＢ３）であり、それはマウスにおける卵白アルブミン（ＯＶＡ）−吸入モデルを用いてアレルギー性気道疾患におけるその保護特性を評価した。

米国特許第５，８７４，４６８号は、脳標的低分子量、疎水性抗酸化剤および中枢神経系神経変性疾患、例えばＰａｒｋｉｎｓｏｎ、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒおよびＣｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病の治療および末梢組織の病状、例えば急性呼吸促迫症候群、筋萎縮性側索硬化症、アテローム動脈硬化性心血管疾患および多臓器障害（オキシダントが過剰産生される）の治療における抗酸化剤の使用を開示する。

米国特許第６，３６９，１０６号は血液脳関門を有し、虚血性脳障害を患う生物の脳における酸化的ストレスを低減させる方法を開示し、この方法は、化合物を生物に投与する工程を含み、化合物は、（ａ）化合物が生物の血液脳関門を通過できるようにするための分子量および膜混和性特性の組み合わせ；（ｂ）抗酸化特性を与えるための容易に酸化可能な化学基；および（ｃ）化合物またはその細胞内誘導体が細胞の細胞質内に蓄積できるようにするための化学組成を有する。

国際特許出願公開第ＷＯ２００２／０３４２０２号は、下記により特徴づけられる抗酸化化合物を開示し：（ａ）少なくとも３つのアミノ酸残基（その少なくとも２つがシステイン残基であり、各々が抗酸化を起こさせるための容易に酸化可能なスルフヒドリル基を有する）；および少なくとも２つのペプチド結合（各々が少なくとも１つの細胞内ペプチダーゼにより切断可能である）を含むペプチド；ならびに（ｂ）ペプチドのアミノ末端に第１の結合を介して付着された第１の疎水性または非荷電部分、およびペプチドのカルボキシ末端に第２の結合を介して付着された第２の疎水性または非荷電部分（第１の疎水性または非荷電部分および第２の疎水性または非荷電部分は、抗酸化化合物が細胞膜を通過できるようにするための膜混和性特性を抗酸化化合物に提供するように選択される）；ここで、少なくとも２つのペプチド結合の少なくとも１つの細胞内ペプチダーゼによる切断により、複数の抗酸化種が生成し、各々が容易に酸化可能なスルフヒドリル基を有するシステイン残基の１つを含み、これはまた、抗酸化を起こさせるのに活性であり、よって、抗酸化を及ぼすのに相乗的に作用する複数の異なる抗酸化種を提供する。

金属キレート化は生物系を有害物質から保護する際に、別の重要な態様である。金属、特に重金属は、不適切な量で存在した場合、毒性効果を及ぼすことが知られている。金属イオンは、フリーラジカル反応を発生させる可能性があり、よって、酸化的ストレスの一因となる。

電離放射線、例えば、とりわけ、紫外（ＵＶ）線、Ｘ線、γ線、中性子ビームおよび陽子ビームは、酸化的ストレス、炎症、骨髄損傷（白血球減少症、血小板減少症および貧血となる）、消化器系損傷（腸壁における微絨毛の喪失を含む）および大量の変異原性および細胞毒性ＤＮＡ病変（良性腫瘍の発症の原因である）、癌（血液系腫瘍を含む）および多くの他の有害な状態および障害を引き起こし得る。電離放射線は、フリーラジカルの生成を促進し、よって、抗酸化剤は電離放射線誘発損傷に対して保護し得る。抗酸化チオール（Ｎ−アセチルシステインアミド、グルタチオンおよびチオプロリン）は、ヒト血中リンパ球での細胞ＤＮＡへの放射線誘発損傷に対し保護することができることが示されている（Ｔｉｗａｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ． ２００９， ３１；６７６（１−２）：６２−８）。様々な天然電離放射線源としては、宇宙放射線、太陽放射（ＵＶおよびプロトンを含む）および高ラドンガス環境が挙げられる。様々な人工電離放射線源としては、医療処置、例えば、とりわけ、画像診断および走査、注射または嚥下放射性同位体、核医学および放射線療法中の外部および内部放射線が挙げられる。経口、局所および全身投与に好適な、電離放射線により引き起こされる損傷の防止および治療に向けられた改善された組成物に対する満たされていない要求がある。

さらに、細胞中の過剰量または過剰濃度の損傷物質と関連する状態を取り扱うより有効な手段に対する要求が依然として残っている。例えば、所望の効果を達成するのに、高い効力、良好な安定性、バイオアベイラビリティおよび十分な半減期の組み合わせを有する、抗酸化、抗炎症、抗アレルギーおよび金属キレート化合物を有することは非常に有利であろう。

本発明は、抗酸化、抗炎症、抗アレルギー、抗放射線および金属キレート特性を有する短ペプチドを提供する。本発明はさらに、臨床および化粧用途におけるそのような短ペプチドの組成物、方法および使用を提供する。

本発明は２つのシステインアミノ酸残基間に配置された特有のジペプチド配列を含み、さらに、ＮおよびＣ末端修飾を含む非常に強力なペプチド化合物を開示する。典型的には、アミノおよびカルボキシ末端は適切なブロッキング基によりブロックされる。好適なアミノ末端ブロッキング基としては、アルキルおよびアシルが挙げられるが、それらに限定されない。好適なカルボキシ末端ブロッキング基としては、アミド、エステルおよびアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で例示されたブロッキング基としては、Ｎ−アセチルおよびＣ末端アミド基が挙げられる。

本発明のペプチドは、本明細書において下記で例示されるように、インビボで炎症、ならびにアレルギー応答を低減するのに非常に有効であることが見出された。驚いたことに、本発明のペプチドは、公知のチオール含有分子、例えばＮ−アセチル−システイン−プロリン−システイン−アミド（ＣＢ３としても知られている）およびＮ−アセチル−システイン−グリシン−プロリン−システイン−アミド（ＣＢ４としても知られている）よりも優れていることが見出された。本発明のペプチドは、核内因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）の核移行を劇的に減少させる、全身性炎症刺激に対して肺細胞内の細胞質ＩκＢα濃度を増加させることにより、細胞レベルの炎症関連応答に影響を与えることが示された。

さらに、本発明のペプチドは、本明細書において下記でさらに例示されるように、過酸化水素誘発細胞毒性に対してケラチノサイトを保護する、インビボでのＬＰＳ投与によるＲＯＳ形成を低減する、モデル細胞におけるｐ３８およびＪＮＫの酸化的ストレス誘発リン酸化を逆転させる、およびＵＶＢ誘発照射に対して細胞を保護するのに非常に有効であることが見出された。

本発明のペプチドは、非常に効率的に膜を通過し、細胞に移行することができる。いずれの特定の理論または作用機序にも縛られることを望まないが、本発明のペプチドのＮおよびＣ末端修飾は、それらの極性を低減させ、よって、これらのペプチドの細胞膜を通過し、細胞内に容易に移行し、細胞内に蓄積する能力を促進することが企図される。さらに、修飾は、ペプチドを安定化し、分解、例えば、例として分子の酵素、化学または生化学分解から保護することができる。

本発明の短ペプチドの特性は、様々な用途において使用され得る。例えば、そのようなペプチドは、酸化的ストレスと関連する疾患および障害の治療および／または防止、および／または炎症と関連する疾患および障害の治療および／または防止、および／または金属イオンの蓄積において、治療用途を有し得る。さらに、本発明のペプチドは、抗炎症薬としてだけでなく、抗アレルギー薬としても使用され得る。本発明のペプチドの特性はまた、抗加齢治療および化粧用途、例えば化粧組成物において使用することができる。

１つの態様によれば、本発明は下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する：
Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。

いくつかの実施形態では、下記からなる群より選択されるテトラペプチドが提供される：
Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。

いくつかの実施形態では、ペプチドはさらに、ペプチド末端の少なくとも１つの修飾を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチドはアミノ末端修飾を含む。他の実施形態によれば、ペプチドはカルボキシ末端修飾を含む。さらに他の実施形態によれば、ペプチドはアミノ末端およびカルボキシ末端修飾の両方を含む。各々の可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

原則として、アミノ末端修飾に好適な任意の基、およびカルボキシ末端修飾に好適な任意の基が本発明のペプチドのために使用され得る。

いくつかの実施形態では、アミノ末端修飾は、アミノ末端ブロッキング基である。

いくつかの典型的な実施形態では、アミノ末端ブロッキング基は、アルキルおよびアシルからなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの例示的な実施形態では、アミノ末端ブロッキング基はアセチル基である。

本発明のいくつかの実施形態では、アミノ末端修飾は、ペプチドの脂質層を透過する能力を改善するおよび／またはペプチドの皮膚内に透過する能力を改善する部分である。そのような部分は、効力の高い局所投与を提供し得る。いくつかの例示的な実施形態では、ペプチドの脂質層を透過する能力を改善する、および／またはその皮膚を透過する能力を改善する部分は脂肪酸である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、パルミチン酸、ホスファチジン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、およびオレイン酸からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、アミノ末端修飾は、アミノ末端ブロッキング基および脂肪酸からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、アミノ末端修飾は、アルキル、アシルおよび脂肪酸からなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、カルボキシ末端修飾はカルボキシ末端ブロッキング基である。いくつかの典型的な実施形態では、カルボキシ末端ブロッキング基は、アミド、エステルおよびアルコール基からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの例示的な実施形態では、カルボキシ末端ブロッキング基はアミド基である。

いくつかの実施形態では、ペプチドは、細胞内ペプチダーゼにより切断可能である。細胞への移行時のペプチドの切断により、抗酸化、抗炎症および金属キレート化特性および活性を示す分子が得られる可能性がある。

いくつかの追加の、または別の実施形態では、Ｎおよび／またはＣ末端修飾は、細胞内酵素により加水分解可能である。よって、これらの修飾は、ペプチドの細胞への移行により加水分解され得る。

本発明のいくつかの実施形態では、２つのＣｙｓ残基の間に配置される中央ジペプチドは、Ｌｙｓ−ＭｅｔおよびＭｅｔ−Ｌｙｓからなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。リジンおよびメチオニンは、カルニチン分子の生合成のための前駆物質である。生細胞では、カルニチンは、サイトゾルからミトコンドリアへの脂肪酸の輸送に必要であり、そこでは、脂質の分解が起こり、その間、代謝エネルギーが生成する。カルニチンはまた、強い抗酸化活性を有することが知られている。上述の通り、ペプチドは、細胞への移行によりペプチダーゼにより切断され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは切断を受け、リジンおよびメチオニンが放出される。いくつかの実施形態では、ペプチドの投与は、カルニチンの形成を促進することができ、細胞内のカルニチンの量および濃度を増加させることができる。そのようなペプチドは、細胞内のカルニチンの量および濃度を増加させるための方法において使用され得る。

本発明のいくつかの実施形態では、ジペプチドβ−Ａｌａ−Ｈｉｓは、２つのＣｙｓ残基間に配置される。ジペプチドβ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）はカルノシンとして知られている。カルノシンは、様々な機能、例えば抗酸化、抗糖化、ｐＨ緩衝化および二価金属カチオンのキレート化を実施することができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、細胞内切断を受け、遊離カルノシンが放出される。いくつかの実施形態では、ペプチドの投与は、細胞内のカルノシンの量および濃度を増加させ得る。そのようなペプチドは、細胞内のカルノシンの量および濃度を増加させるための方法において使用され得る。

いくつかの例示的な実施形態では、ペプチドＮ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）が提供される。

追加の例示的な実施形態では、ペプチドＮ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）が提供される。

さらなる追加の例示的な実施形態では、ペプチドＮ−アセチル−Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）が提供される。

本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは抗酸化、抗炎症、抗アレルギー、抗放射線、金属キレート化またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性を有する。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは抗炎症活性を有する。本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは、抗アレルギー活性を有する。本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは抗酸化活性を有する。

本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは塩の形態である。いくつかの実施形態では、塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸およびクエン酸塩からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

別の態様によれば、本発明は、本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは、医薬組成物として製剤化される。これらの実施形態によれば、組成物はさらに、薬学的に許容される希釈剤、溶媒、賦形剤または担体を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドは、化粧組成物として製剤化される。これらの実施形態によれば、組成物はさらに、美容上許容される希釈剤、溶媒、賦形剤または担体を含む。

本発明の組成物に対し任意の好適な投与経路を使用することができ、局所および全身経路が挙げられるが、それらに限定されない。全身投与は、全ての経腸および全ての非経口経路を含む。好適な投与経路の非制限的な例としては、局所適用、経口、直腸、経粘膜、例えば経鼻および頬側、静脈内、筋内、経皮、皮下、皮内、硝子体内、小胞内および吸入経路が挙げられる。

よって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、局所投与のために製剤化される。他の実施形態では、組成物は全身投与のために製剤化される。

本発明の組成物は、酸化的ストレスと関連する疾患および障害の治療または防止に有用である。本発明の組成物はまた、炎症および／またはアレルギーと関連する疾患および障害の治療または防止に有用である。さらに、本発明の組成物は、非酵素的糖化産物としても知られている、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患および障害の治療または防止に有用である。さらに、本発明の組成物は金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患および障害の治療または防止に有用である。本発明の組成物はまた、電離放射線により引き起こされる損傷の治療または防止に有用である。

よって、別の態様によれば、本発明は、酸化的ストレス、アレルギーまたは炎症の少なくとも１つと関連する疾患または障害を治療するための方法を提供し、方法は、必要な被験体に、本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む。ある実施形態によれば、方法は、本発明のペプチドの混合物を投与することを含む。

本発明のいくつかの実施形態では、酸化的ストレス、アレルギー（慢性および／または急性再燃）または炎症（慢性および／または急性再燃）の少なくとも１つと関連する疾患または障害の治療において使用するための、活性成分として本発明の少なくとも１つのペプチドまたはその少なくとも１つの塩を含む医薬組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は酸化的ストレスと関連する。いくつかの実施形態では、酸化的ストレスと関連する疾患または障害は、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病、糖尿病、関節リウマチ、虚血再灌流障害および白斑からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。糖尿病はＩ型およびＩＩ型糖尿病を含み得る。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は炎症と関連する。いくつかの実施形態では、炎症と関連する疾患または障害は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、炎症と関連する疾患または障害は、急性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患およびアテローム性動脈硬化からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、疾患または障害はアレルギーと関連する。いくつかの実施形態では、アレルギーと関連する疾患または障害は、アレルギー性気道疾患、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、胃腸食物アレルギーおよび眼アレルギーからなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、アレルギー疾患は喘息である。

別の態様によれば、本発明は糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療するための方法を提供し、方法はその必要がある被験体に、活性成分として本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む。ある実施形態によれば、方法は、本発明のペプチドの混合物を投与することを含む。

本発明のいくつかの実施形態では、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害の治療および／または防止において使用するための、本発明の少なくとも１つのペプチドまたはその少なくとも１つの塩を活性成分としてとして含む医薬組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害は、糖尿病、白内障、心不全、高血圧および硬化した皮膚からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。糖尿病はＩ型およびＩＩ型糖尿病を含み得る。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、疾患または障害は、皮膚の状態および／または美容上の問題である。いくつかの例示的な実施形態では、皮膚の状態は白斑である。

いくつかの実施形態では、本発明は、抗炎症薬としての本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

追加の実施形態では、本発明は、抗アレルギー薬としての本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

追加の実施形態では、本発明は、抗酸化剤としての本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

別の態様によれば、本発明は、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療するための方法を提供し、方法は、その必要がある被験体に、活性成分として本発明のペプチドまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。

本発明のいくつかの実施形態では、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患または障害の治療において使用するための、本発明の少なくとも１つのペプチドまたはその少なくとも１つの塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患または障害は、肝障害、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、心発作（心筋梗塞）、脳卒中およびプリオン病からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のペプチドの抗酸化特性は、化粧用途において、スキンケアおよび保護のために利用され得る。例えば、本発明のペプチドは老化防止剤として利用され得る。

よって、さらに別の態様によれば、本発明はヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させる、またはその両方のための方法を提供し、方法は、皮膚に本発明のペプチドまたはその塩を含む化粧組成物を適用することを含む。

いくつかの実施形態では、ヒト皮膚の加齢過程を遅延させることおよびヒト皮膚の加齢の徴候を低減させることは、皮膚の色合いの改善、しわの低減、線の除去、皮膚の堅さの促進および／または皮膚の感性および易刺激性の低減を含む。

いくつかの実施形態では、ヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させる、またはその両方において使用するための、本発明のペプチドまたはその塩を活性成分として含む化粧組成物が提供される。

さらに別の態様によれば、本発明は、その必要がある被験体に、本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む、電離放射線により引き起こされる障害または悪影響を防止または治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、方法は、本発明のペプチドの混合物を投与することを含む。いくつかの実施形態によれば組成物は、放射線の悪影響の少なくともいくつかを防止または低減するために投与される。他の実施形態によれば、組成物は放射線への前の暴露の悪影響の少なくともいくつかを寛解させるために投与される。

さらに別の態様によれば、本発明は、本発明のペプチドまたはその塩を含む、電離放射線により引き起こされる悪影響の少なくともいくつかを防止または治療するための組成物を提供する。いくつかの実施形態によれば、組成物は本発明のペプチドの混合物を含む。

いくつかの実施形態によれば、電離放射線は、Ｘ線放射線、γ放射線、紫外放射線、熱放射線、核放射線、宇宙放射線、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、電離放射線は紫外放射線である。いくつかの例示的な実施形態では、紫外放射線はＵＶＢである。

いくつかの実施形態によれば、組成物は、電離放射線への暴露前２４時間以内、または電離放射線への大体暴露時および／または電離放射線への暴露後２４時間以内に投与される。別の実施形態によれば、組成物は電離放射線への暴露前および／または後１２時間以内、６時間以内または３時間以下以内に投与される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のこれらのならびにさらなる態様および特徴は以下の図面、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

カラゲナン誘発後足腫脹に対するペプチドの効果を示す。 マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）活性に対するペプチドの効果を示す。 ＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果を示す。ゲルは、４試料の表示を示す。デンシトメトリーの結果は、全ての試料（各ペプチドに対し８までの試料）を反映する。 ＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果を示す。ゲルは、４試料の表示を示す。デンシトメトリーの結果は、全ての試料（各ペプチドに対し８までの試料）を反映する。 ＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果を示す。ゲルは、４試料の表示を示す。デンシトメトリーの結果は、全ての試料（各ペプチドに対し８までの試料）を反映する。 ＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果を示す。ゲルは、４試料の表示を示す。デンシトメトリーの結果は、全ての試料（各ペプチドに対し８までの試料）を反映する。 ＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果を示す。ゲルは、４試料の表示を示す。デンシトメトリーの結果は、全ての試料（各ペプチドに対し８までの試料）を反映する。 ＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果を示す。ゲルは、４試料の表示を示す。デンシトメトリーの結果は、全ての試料（各ペプチドに対し８までの試料）を反映する。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−血液および腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−血液および腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−血液および腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析を示す。 過酸化水素誘発ＨａＣａＴケラチノサイト細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。６Ａ、Ｃ−ＨａＣａＴ細胞生存率に対する試験したペプチドの効果を示す（過酸化水素なし）。６Ｂ、Ｄ−ＨａＣａＴ細胞における過酸化水素誘発細胞毒性に対する試験したペプチドの効果を示す。 過酸化水素誘発ＨａＣａＴケラチノサイト細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。６Ａ、Ｃ−ＨａＣａＴ細胞生存率に対する試験したペプチドの効果を示す（過酸化水素なし）。６Ｂ、Ｄ−ＨａＣａＴ細胞における過酸化水素誘発細胞毒性に対する試験したペプチドの効果を示す。 過酸化水素誘発ＨａＣａＴケラチノサイト細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。６Ａ、Ｃ−ＨａＣａＴ細胞生存率に対する試験したペプチドの効果を示す（過酸化水素なし）。６Ｂ、Ｄ−ＨａＣａＴ細胞における過酸化水素誘発細胞毒性に対する試験したペプチドの効果を示す。 過酸化水素誘発ＨａＣａＴケラチノサイト細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。６Ａ、Ｃ−ＨａＣａＴ細胞生存率に対する試験したペプチドの効果を示す（過酸化水素なし）。６Ｂ、Ｄ−ＨａＣａＴ細胞における過酸化水素誘発細胞毒性に対する試験したペプチドの効果を示す。 ＨａＣａＴ細胞におけるＵＶＢ誘発細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。 ＨａＣａＴ細胞におけるＵＶＢ誘発細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。 ＨａＣａＴ細胞におけるＵＶＢ誘発細胞毒性に対するペプチドの効果を示す。 コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ−Ａ）の注射（静注）により誘発された肝炎のマウスモデルにおける肝炎に対するＤＹ−６６の効果を示す。

本発明は、抗酸化、抗炎症、抗アレルギー、抗放射線および金属キレート特性を有する短ペプチド、ならびに治療、防止および化粧用途におけるそれらの使用を開示する。

本発明のペプチドは、細胞に移行する能力、細胞内での安定性、高い効力および低い毒性などの特性の所望の組み合わせを示す。

定義
本明細書では、「ペプチド」はペプチド結合により結合されたアミノ酸の配列を示す。「テトラペプチド」という用語は、４つのアミノ酸から構成されるペプチドを示す。本発明のペプチドは典型的には、直線形態で使用されるが、環化がペプチド特徴を著しく妨害しない場合、ペプチドの環状形態もまた使用することができることは認識されるであろう。

「アミノ酸」という用語は、好ましくは炭素骨格上で１，２−１，３−、または１，４−置換パターンにあるアミノ基およびカルボン酸基を有する化合物を示す。この用語は、天然、非天然および／または化学修飾アミノ酸残基を含む。天然アミノ酸としては、タンパク質で見られるものが挙げられ、これらはＬ−アミノ酸である。非天然および／または化学修飾アミノ酸としては、例えば、対応するＮ−メチルアミノ酸、側鎖修飾アミノ酸および生合成的に入手可能なアミノ酸（タンパク質中に見出されない）（例えば、５−ヒドロキシ−リジン）が挙げられる。アミノ酸残基は、当技術分野において一般に知られているように、明細書および特許請求の範囲を通して１または３文字コードのいずれかにより表される。この発明において使用されるアミノ酸は、市販されているものまたはルーチン的な合成方法により入手可能なものである。ある残基は、ペプチドに組み込むために特別な方法を必要とする場合があり、ペプチド配列への連続、分岐または収束合成アプローチのいずれかがこの発明で有用である。

ペプチドの塩、および本発明のペプチドの誘導体もまた、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書では、「塩」という用語はペプチド分子のカルボキシル基の塩およびアミノ基の酸付加塩を示す。カルボキシル基の塩は、当技術分野において知られている手段により形成することができ、無機塩、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、第二鉄または亜鉛塩、など、および有機塩基との塩、例えば、例としてアミン、例えばトリエタノールアミン、ピペリジン、プロカイン、などと形成される塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、鉱酸、例えば、酢酸またはシュウ酸との塩が挙げられる。好適な塩の追加の例としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸およびクエン酸塩が挙げられる。

カルボキシ基のエステルおよびアミドならびにアミノ基のアシルおよびアルキル誘導体は、ペプチドの標的アミノ酸残基を、末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることにより、分子内に導入することができる。好ましい化学誘導体としては、Ｃ末端アミド化またはＮ末端アセチル化されているペプチドが挙げられる。

本発明のペプチドの「誘導体」は、本明細書では、当技術分野において知られている手段により、残基またはＮもしくはＣ末端基上で側鎖として起こる官能基から調製することができる誘導体を含み、薬学的に／美容上許容されるままである、すなわち、ペプチドの活性を破壊せず、毒性特性を、それを含む組成物に付与せず、その抗原特性に悪影響を与えない限り、本発明に含まれる。これらの誘導体としては、例えば、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアとのまたは一級または二級アミンとの反応により生成されるカルボキシル基のアミド、アシル部分（例えば、アルカノイルまたは炭素環式アロイル基）との反応により形成されたアミノ酸残基の遊離アミノ基のＮ−アシル誘導体が挙げられる。

「透過性」は、薬剤または物質が関門、膜、または皮膚層を通って透過する、浸透する、または拡散する能力を示す。「細胞透過性」、「細胞侵入」または「透過性増強」部分は、分子の膜を通る侵入を促進または増強させることができる、当技術分野において知られている任意の分子を示す。非制限的な例としては下記が挙げられる：疎水性部分、例えば脂質、脂肪酸、ステロイドおよび嵩高い芳香族または脂肪族化合物。透過性増強部分は、ペプチド部分内の任意の位置に、直接、またはスペーサを介して、好ましくはペプチド部分のアミノまたはカルボキシ末端に連結され得る。

本明細書では、「酸化的ストレスと関連する疾患および障害」という用語は、酸化的ストレスにより引き起こされる、および／または増悪される疾患および障害、または異常に増加した酸化的ストレスにより特徴づけられる疾患および障害を示す。

本明細書では、「アレルギーと関連する疾患および障害」、「アレルギー疾患」および「アレルギー性疾患」という用語は、同じ意味で使用され、通常無害である１つ以上の異物（アレルゲンと呼ばれる）に対する免疫系の過敏症および応答性亢進により特徴づけられる疾患および障害を示す。アレルギー反応は、典型的には免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体によるマスト細胞、好塩基球および好酸球の過剰な活性化により特徴づけられる。

本明細書では、「炎症と関連する疾患および障害」、および「炎症疾患／障害」という用語は、同じ意味で使用され、炎症により特徴づけられる疾患または障害を示す。この用語は、急性および慢性炎症の両方を含む。

本明細書では、糖化最終産物の存在または蓄積（ＡＧＥ）と関連する疾患および障害という用語は、ＡＧＥにより引き起こされ、および／または増悪される疾患および障害、またはＡＧＥの加速された形成および／またはＡＧＥの異常に増加したレベルにより特徴づけられる疾患および障害を示す。

「糖化最終産物」（ＡＧＥ）という用語は、糖類（典型的にはグルコースまたはフルクトース）をタンパク質、脂質および核酸の自由アミノ基で還元させる非酵素反応から形成される分子の不均一群を示す。ある反応性または前駆物質ＡＧＥは、タンパク質間で共有結合架橋を形成することができ、これはそれらの構造および機能を変化させる。

本明細書では、「金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患および障害」という用語は、金属イオンの存在または蓄積により引き起こされ、および／または増悪される疾患および障害または金属イオンの異常に増加した量または濃度により特徴づけられる疾患および障害を示す。

本明細書では、「治療すること」および「治療」は、関連疾患と関連する症状の少なくともいくつかの低減、寛解または、排除を示す。この用語は、酸化的ストレスの低減；炎症の阻止または低減；アレルギー反応の阻止または低減；糖化最終産物のレベルまたは濃度の低減および／または糖化最終産物損傷の中和または低下；および／または損傷金属のレベルの低減および／または金属イオン損傷の中和または低下を含み得る。

本発明のペプチド
１つの態様によれば、本発明は、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する：
Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、
Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、
Ｃｙｓ−γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ（（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、
Ｃｙｓ−γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）。

各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、ペプチドは下記からなる群より選択される：
Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。

Ｃｙｓはアミノ酸システインを表し；Ｌｙｓはアミノ酸リジンを表し；Ｍｅｔはアミノ酸メチオニンを表し；β−Ａｌａはアミノ酸β−アラニンを表し；および、γ−Ｇｌｕはアミノ酸γ−グルタミン酸／γ−グルタメートを表すことは理解される。

いくつかの実施形態では、ペプチドはさらに、アミノ末端修飾およびカルボキシ末端修飾からなる群より選択される少なくとも１つの修飾を含む。これらの実施形態によれば、ペプチドは下記からなる群より選択され：
Ｚ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、
Ｚ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）；および
Ｚ−Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、
ここで、Ｚはアミノ末端修飾を表し、Ｙはカルボキシ末端修飾を表す。

いくつかの実施形態では、ＮおよびＣ末端修飾は、本発明のペプチドの極性を低減させ、よって、これらのペプチドの細胞膜を通過し、細胞内に容易に移行し、細胞内に蓄積する能力を促進する。さらに、ペプチド末端の修飾は、例えば、ペプチダーゼの作用をブロックすることにより生物学的安定性を改善し得る。

アミノおよびカルボキシ末端修飾は、ペプチドの活性に悪影響を与えない、ペプチド化学の分野において従来使用されている任意のアミノおよびカルボキシ末端修飾から選択され得る。

いくつかの実施形態では、アミノ末端修飾は、アミノ末端ブロッキング基の付加を含む。

Ｎ末端のブロッキングは、例えば、アルキル化またはアシル化により、当技術分野においてよく知られている方法を用いて、実施することができる。好適なＮ末端ブロッキング基の非制限的な例としては、Ｃ_１−Ｃ_５分枝または非分枝アルキル基、アシル基、例えばホルミルおよびアセチル基、それらの置換形態、例えばアセトアミドメチル（Ａｃｍ）基が挙げられる。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、アミノ末端修飾は、ペプチドのＮ末端への、ペプチドの脂質層を透過する能力を改善するおよび／またはペプチドの皮膚内に透過する能力を改善する部分を共有結合させることを含む。そのような部分は、効力の高い局所投与を提供し得る。いくつかの例示的な実施形態では、部分は脂肪酸である。脂肪酸は、パルミチン酸、ホスファチジン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸およびオレイン酸からなる群より選択され得る。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの典型的な実施形態では、アミノ末端修飾は、アセチル、アルキル、アシルおよび脂肪酸からなる群より選択される。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、カルボキシ末端修飾はカルボキシ末端ブロッキング基である。

Ｃ末端のブロッキングは、例えば、アミド化、還元またはエステル化により、当技術分野においてよく知られている方法を用いて実施され得る。好適なＣ末端ブロッキング基の非制限的な例としては、アミド、エステル、およびアルコール基が挙げられる。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

ペプチドが細胞内に移行すると、それらは細胞内ペプチダーゼによる切断を受け得る。切断により、依然として抗酸化、抗炎症、抗糖化および金属キレート化特性および活性を与える分子となり得る。

さらに、ペプチドのＮ−および／またはＣ末端修飾は加水分解され、それらはサイトゾル中に蓄積され得る。

いくつかの実施形態では、２つのＣｙｓ残基間に配置された中央ジペプチドは、Ｌｙｓ−ＭｅｔおよびＭｅｔ−Ｌｙｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびＣｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）からなる群より選択されるペプチドが提供される。

いくつかの例示的な実施形態では、ペプチドＮ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）が提供される。

追加の例示的な実施形態では、ペプチドＮ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）が提供される。

いくつかの実施形態では、ジペプチドβ−Ａｌａ−Ｈｉｓは、２つのＣｙｓ残基間に配置される。いくつかの実施形態では、ペプチドＣｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）が提供される。いくつかの例示的な実施形態では、ペプチドＮ−アセチル−Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）が提供される。

いくつかの実施形態では、ジペプチドγ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓは２つのＣｙｓ残基間に配置される。いくつかの実施形態では、γ−Ｇｌｕは２つのＣｙｓ残基間に配置される。

いくつかの例示的な実施形態では、Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）およびＮ−アセチル−Ｃｙｓ−γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−アミド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）からなる群より選択されるペプチドが提供される。

いくつかの実施形態では、ペプチド自体および／またはその代謝物は、抗酸化、抗炎症、抗アレルギーおよび金属キレート化またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性を有する。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

本発明のペプチドは、様々な金属イオンにキレートすることができる。金属イオンの非制限的な例としては、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｄ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｈｇ、Ｐｂ、Ａｓ、Ｔｌ、Ａｕが挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＣｕおよびＦｅからなる群より選択される少なくとも１つの金属イオンにキレートすることができる。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、ペプチドは抗炎症活性を有する。追加の実施形態では、ペプチドは抗アレルギー活性を有する。

本発明のペプチドは、ペプチド合成分野の当業者に知られている任意の技術により合成され得る。これらの方法は固相ならびに溶液相合成方法を含む。

固相ペプチド合成手順は当技術分野においてよく知られており、Ｊｏｈｎ Ｍｏｒｒｏｗ Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｊａｎｉｓ Ｄｉｌｌａｈａ Ｙｏｕｎｇ， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ （２ｎｄ Ｅｄ．， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９８４）によりさらに記載されている。

当業者は、自動ペプチド合成装置を用い、標準化学、例えば、例として、ｔ−ＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学を使用することにより、本発明のペプチドのいずれも合成することができる。

方法としては、排他的固相合成、部分固相合成方法、フラグメント縮合、古典的溶液合成が挙げられる。

合成ペプチドは、分取高速液体クトマトグラフィーにより精製することができ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ Ｔ． （１９８３） Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ． ＷＨ Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ． Ｎ．Ｙ．）、その組成物は、アミノ酸配列決定により確認することができる。天然アミノ酸のみを含む本発明のペプチドのいくつかは、さらに、当技術分野において知られている組換えＤＮＡ技術を使用して調製され得る。ペプチドおよび透過性部分の結合は、当技術分野において知られている任意の方法を用いて、固相または溶液相化学のいずれかにより実施され得る。本発明の化合物のいくつかは、溶液相合成方法を用いて都合良く調製され得る。本発明のもののような化合物を調製する当技術分野において知られている他の方法を使用することができ、これらは本発明の範囲に含まれる。

本発明の透過性増強部分は、ペプチド部分の任意の位置に、直接、またはスペーサを介して連結され得る。特定の実施形態によれば、細胞−透過性部分は、ペプチド部分のアミノ末端に連結される。任意的な連結スペーサは、様々な長さおよび任意の好適な化学を含む配座を有することができ、アミン、アミド、カルバメート、チオエーテル、オキシエーテル、スルホンアミド結合などが挙げられるが、それらに限定されない。そのようなスペーサに対する非制限的な例としては、アミノ酸、スルホンアミド誘導体、アミノチオール誘導体およびアミノアルコール誘導体が挙げられる。

本明細書で開示されるペプチドの環状バージョンもまた、本発明の範囲内にある。ペプチドの環化は、当技術分野において知られている任意の手段により、例えばペプチド配列中に存在する自由アミノおよびカルボン酸基により、または環化のために付加されたアミノ酸または部分により起こり得る。環化型の非制限的な例は下記である：側鎖−側鎖環化、Ｃ−Ｎ末端環化、側鎖−末端環化、および、例えばＷＯ９５／３３７６５において記載される、少なくとも１つのＮ−ω−置換アミノ酸残基（複数可）を組み入れる任意の型の骨格環化。

本発明のもののようなペプチドを調製するための当技術分野において知られている他の方法は使用することができ、本発明の範囲に含まれる。

いくつかの実施形態では、ペプチドは塩の形態である。好適な塩の非制限的な例としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸およびクエン酸塩が挙げられる。

本発明の組成物
別の態様によれば、本発明は本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物として製剤化される。これらの実施形態によれば、組成物はさらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む。

他の実施形態では、組成物は化粧組成物として製剤化される。これらの実施形態によれば、組成物はさらに、美容上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む。

いくつかの実施形態では、組成物はさらに、少なくともあと１つの活性成分を含む。

いくつかの実施形態では、活性成分としての本発明のペプチドから構成される医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、活性成分としての本発明のペプチドから構成される化粧組成物が提供される。

本発明のペプチドまたはその塩、および任意で追加の１つ以上の活性成分が、本発明の組成物中に、本来の目的を達成するのに有効な量で、例えば、ある疾患を治療するのに有効な量で存在する。

任意の好適な投与経路が本発明の組成物のために使用することができ、例えば局所および全身経路が挙げられるが、それらに限定されない。全身投与は全ての経腸および全ての非経口経路を含む。好適な投与経路の非制限的な例としては、局所適用、経口、直腸、経粘膜、例えば経鼻および頬側、静脈内、筋内、経皮、皮下、皮内、硝子体内、小胞内および吸入経路が挙げられる。

よって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、局所投与のために製剤化される。他の実施形態では、組成物は全身投与のために製剤化される。

本発明の化粧および医薬組成物は、従来通りに製剤化され得る。適正な製剤は、選択した投与経路に依存する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、局所用途のために製剤化される。局所用途のための製剤の非制限的な例としてはクリーム、軟膏、ローション、ゲル、泡、懸濁液、水溶液または共溶媒溶液、膏薬、リポソームおよび噴霧可能な液体形態が挙げられる。組成物はまた、経皮適用のためのパッチの一部を形成し得る。本発明の組成物のための他の好適な外用剤形態としては、例えば、エマルジョン、ムース、リップクリーム、リップグロス、ローション、マスク、ポマード、溶液および血清が挙げられる。

いくつかの実施形態では、化粧または医薬組成物は、固体またはソフトゲルの形態、例えば、水溶液−アルコール性ゲルおよび透明ゲルで製剤化される。典型的には、水相は、１つ以上のゲル化剤、例えばセルロースゲル化剤、または合成ゲル化剤を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、経口投与のために製剤化される。経口投与のための製剤の非制限的な例としては、患者による経口摂取のための、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、などが挙げられる。経口投与のための好適な担体は当技術分野においてよく知られている。経口用途のための組成物は、固体賦形剤を用いて、任意で得られた混合物を粉砕し、および、要望通り好適な助剤を添加した後、顆粒混合物を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより製造することができる。好適な賦形剤の非制限的な例としては、フィラー、例えば糖、例としてラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、およびカルボメチルセルロースナトリウム、および／または生理的に許容されるポリマ、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加され得る。

注射による投与のために、組成物の活性成分は、水溶液中、例えば生理的に適合可能な緩衝液、例えば限定はされないがＨａｎｋ液、Ｒｉｎｇｅｒ液、または生理食塩緩衝液中で製剤化され得る。注射のための製剤は単位剤形、例えば、アンプル中、または、任意で、添加された保存剤と共に複数回投与容器中で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンの形態で存在することができ、処方薬、例えば、懸濁、安定、および／または分散剤を含み得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルの非制限的な例としては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水溶性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含み得る。任意で、懸濁液はまた、好適な安定剤または活性成分の溶解度を増加させる薬剤を含むことができ、高濃度溶液の調製が可能になる。または、活性成分は使用前に、好適なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質を含まない、水性溶液と構成するために粉末形態とすることができる。

経粘膜投与のために、関門に浸透させるのに適切な浸透剤が、製剤において使用される。そのような浸透剤は一般に、当技術分野において知られている。

頬側投与では、組成物は従来通りに製剤化された錠剤またはトローチの形態をとり得る。

吸入経路による投与のために、活性成分は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、または二酸化炭素の使用による、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、用量は計量された量を送達させるためのバルブにより決定され得る。ディスペンサーにおいて使用するための例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤化され得る。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、直腸投与のために、例えば、坐薬または停留かん腸として、例えば、従来の坐薬基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを使用して、製剤化される。

的確な製剤、投与経路、および用量は、個々の医師により、患者の状態を考慮して選択することができる。

いくつかの実施形態では、組成物はさらに、化粧および製薬分野において有用な少なくとも１つの添加剤、例えば、限定はされないが脂肪、乳化剤および共乳化剤、親水性または親油性ゲル化剤、着色剤、芳香剤、皮膚軟化薬、保水剤、保存剤、ビタミン、キレート剤、溶媒、フィラー、増粘剤、親水性および親油性フィルタ、色素、中和剤、侵入増強剤およびポリマを含む。

好適な脂肪の非制限的な例としては、鉱物油、動物起源の油（ラノリン）、合成油（ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデシル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸デシルまたはパルミチン酸イソプロピル）、シリコーン油（シクロメチコンまたはジメチコン）およびフッ素化油が挙げられる。脂肪アルコール、脂肪酸、ワックスおよびゴム、特にシリコーンゴムおよびエラストマーもまた、脂肪として使用することができる。

好適な乳化剤および共乳化剤の非制限的な例としては、ポリグリセロール脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＰＥＧ脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、硫酸アルキル、アルキルエーテルスルフェート、リン酸アルキル、アルキルポリグルコシドおよびジメチコンコポリオールが挙げられる。

好適な親水性ゲル化の非制限的な例としては、カルボキシビニルポリマ（カルボマー）、アクリルコポリマ、例えばアクリレート／アルキルアクリレートコポリマ、ポリアクリルアミド、ポリサッカライド、例えばキサンタンゴム、グァーガム、天然ゴム、例えばセルロースゴムおよび誘導体、粘土および２−アクリルアミド−２−メチルプロパン酸コポリマが挙げられる。

好適な親油性ゲル化剤の非制限的な例としては、改質粘土、例えばベントン、脂肪酸金属塩、疎水性シリカおよびエチルセルロースが挙げられる。

好適なフィラーの非制限的な例としてはタルク、カオリン、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムおよび有機粉末、例えばナイロンが挙げられる。

好適な色素の非制限的な例としては、化粧または皮膚科学的組成物において一般に使用される親油性染料、親水性染料、顔料および真珠層ならびにそれらの混合物が挙げられる。

好適な中和剤の非制限的な例としてはソーダ、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノールおよび水酸化カリウムが挙げられる。

好適な侵入増強剤の非制限的な例としては、アルコールおよびグリコール（エタノールおよびプロピレングリコール）、エトキシジグリコール、アルコールおよび脂肪酸（オレイン酸）、脂肪酸エステルおよびジメチルイソソルビドが挙げられる。

化粧および医薬組成物と適合可能な保存剤の非制限的な例としては、安息香酸、その塩およびエステル、ソルビン酸およびその塩、パラベンおよびそれらの塩、トリクロサン、イミダゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、ＤＭＤＭヒダントイン、ジアゾリジニル尿素およびクロルフェネシンが挙げられる。

従来、フィルタはＵＶＡおよびＵＶＢフィルタである。好適なＵＶＡおよびＵＶＢフィルタの非制限的な例としては、有機フィルタ、例えばベンゾフェノン−３、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、オクトクリレン、オクチルメトキシシンナマート、４−メチルベンジリデンカンファー、サリチル酸オクチル、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸およびドロメトリゾールトリシロキサン、および非有機フィルタ、例えば酸化チタンおよび酸化亜鉛が挙げられる。

好適な溶媒の非制限的な例としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびソルビトールが挙げられる。

これらの様々な添加剤の量は、当業者に知られている、化粧および医薬調製物において従来使用されているものである。

本発明の方法および使用
本発明の短ペプチドの抗酸化、抗炎症、抗アレルギーおよび金属キレート化活性の組み合わせにより、そのようなペプチドは、様々な疾患の治療に特に有用となる。

例えば、本発明の組成物は、酸化的ストレスと関連する疾患、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患および炎症および／またはアレルギーと関連する疾患の治療に有用であり得る。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つの本発明のテトラペプチドを含む組成物を投与することを含む。

よって、別の態様によれば、本発明は、酸化的ストレス、アレルギーまたは炎症の少なくとも１つと関連する疾患または障害を治療するおよび／または防止するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む。

ある実施形態によれば、方法は、本発明のペプチドの混合物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、酸化的ストレス、アレルギーまたは炎症の少なくとも１つと関連する疾患または障害を治療および／または防止するための薬剤を製造するための本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、酸化的ストレス、アレルギーまたは炎症の少なくとも１つと関連する疾患または障害の治療および／または防止において使用するための、本発明のペプチドまたはその塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。

本発明のいくつかの実施形態では、関連疾患または障害は皮膚の状態および美容上の問題である。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は酸化的ストレスと関連する。本発明のペプチドを用いて治療され得る酸化的ストレスと関連する疾患および障害の例としては、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、関節リウマチ、虚血再灌流障害（例えば、心臓および脳組織への損傷）および白斑が挙げられるが、それらに限定されない。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの例示的な実施形態では、疾患は白斑である。これらの実施形態によれば、白斑を患う被験体において白斑を治療するための方法が提供され、この方法は、被験体の皮膚に、活性成分として本発明のペプチドまたはその塩を含む医薬組成物を適用することを含む。

白斑は、メラノサイトの破壊および／またはメラノサイト機能障害による皮膚の斑点の色素脱失を引き起こす慢性障害である。白斑は多くの原因、例えば遺伝的、自己免疫、神経栄養および毒性因子から生じ得る。さらに、酸化的ストレスが関与することが見出された。白斑の取扱は、通常、化粧カモフラージュを含むが、主な目標は、色素損失の進行を停止または遅延させる、可能であれば、皮膚にいくらかの色を戻すことである。白斑のための現在の治療としては、例えば、副腎皮質ステロイドクリームおよび免疫調節クリームの適用、紫外（ＵＶ）線療法および、時として手術によるメラノサイト移植が挙げられる。そのような治療は通常長く、身体的不快感を引き起こし、多くの有害作用と関連する。いずれの特定の理論または機序にも縛られることは望まないが、本発明の方法による白斑の治療は本発明のペプチドによる蓄積された過酸化水素の中和を含むことが企図される。よって、本発明の方法は、白斑のための安全で効率的な治療を示唆する。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は炎症と関連する。いくつかの実施形態では、炎症と関連する疾患または障害は自己免疫疾患である。本発明のペプチドを用いて治療され得る炎症と関連する疾患および障害の例としては、急性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患およびアテローム性動脈硬化が挙げられるが、それらに限定されない。

いくつかの実施形態では、疾患または障害はアレルギーと関連する。本発明のペプチドを用いて治療され得るアレルギーと関連する疾患および障害の例としては、アレルギー性気道疾患、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、胃腸食物アレルギーおよび眼アレルギーが挙げられるが、それらに限定されない。

いくつかの実施形態では、疾患は炎症、アレルギー性気道疾患（慢性および／または急性再燃）である。いくつかの例示的な実施形態では、疾患は喘息である。これらの実施形態によれば、被験体において喘息を治療するための方法が提供され、方法は、被験体に、活性成分として本発明のペプチドまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。

喘息は吸入性アレルゲンおよび非特異的刺激への気道応答性の関連する増加により特徴づけられる気道の慢性炎症障害である。有意な量のデータが、アレルギー性気道疾患における酸化的ストレスの増加を示し、疾患の発症におけるＲＯＳの可能性のある役割を示す。

別の態様によれば、本発明は、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療するおよび／または防止するための方法提供し、方法は、その必要がある被験体に、活性成分として本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む。ある実施形態によれば、方法は、本発明のペプチドの混合物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療および／または防止するための薬剤の製造のための本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害の治療および／または防止において使用するための、本発明の少なくとも１つのペプチドまたはその少なくとも１つの塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。

本発明のペプチドを用いて治療され得る糖化最終産物と関連する疾患および障害の例としては、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、白内障、心不全、高血圧および胼胝（例えば、足の胼胝）が挙げられるが、それらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明は、抗炎症薬としての本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

いくつかの例示的な実施形態では、本発明は、抗炎症薬としてのペプチドＣｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の使用を提供する。追加の例示的な実施形態では、本発明は、抗炎症薬としてのペプチドＣｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の使用を提供する。さらなる追加の例示的な実施形態では、本発明は、抗炎症薬としてのペプチドＣｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、抗アレルギー薬としての本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

いくつかの例示的な実施形態では、本発明は、抗アレルギー薬としてのペプチドＣｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の使用を提供する。追加の例示的な実施形態では、本発明は、抗アレルギー薬としてのペプチドＣｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の使用を提供する。さらなる追加の例示的な実施形態では、本発明は、抗アレルギー薬としてのペプチドＣｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、抗酸化剤としての本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

いくつかの例示的な実施形態では、本発明は、抗酸化剤としてのペプチドＣｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の使用を提供する。追加の例示的な実施形態では、本発明は、抗酸化剤としてのペプチドＣｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の使用を提供する。

別の態様によれば、本発明は、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療するおよび／または防止するための方法を提供し、方法は、その必要がある被験体に活性成分として本発明のペプチドまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療および／または防止するための薬剤の製造のための、本発明のペプチドまたはその塩の使用を提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患または障害の治療および／または防止において使用するための、本発明の少なくとも１つのペプチドまたはその少なくとも１つの塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。

本発明のペプチドを用いて治療され得る、金属イオンの存在または蓄積と関連する疾患および障害の例としては、肝障害、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、心発作（心筋梗塞）、脳卒中およびプリオン病が挙げられるが、それらに限定されない。

化粧業界は、常にスキンケアのための新規のおよび改善された化合物、特に抗加齢効果を有する化合物を探している。本発明のペプチドの特性は化粧用途において、スキンケアおよび保護のために利用され得る。例えば、本発明のペプチドは、老化防止剤として利用され得る。

よって、さらに別の態様によれば、本発明は、ヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させる、またはその両方のための方法を提供し、方法は、皮膚に、本発明のペプチドまたはその塩を含む化粧組成物を適用することを含む。

いくつかの実施形態では、ヒト皮膚の加齢過程を遅延させるおよびヒト皮膚の加齢の徴候を低減させることは、皮膚の色合いの改善、しわの低減、線の除去、皮膚の堅さの促進ならびに皮膚の感性および易刺激性の低減を含む。

いくつかの実施形態では、ヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させるまたはその両方において使用するための、本発明のペプチドまたはその塩を活性成分として含む化粧組成物が提供される。

追加の実施形態では、ヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させるまたはその両方において使用するための、活性成分として本発明のペプチドまたはその塩から構成される化粧組成物が提供される。

本発明のペプチドは、電離放射線により引き起こされる損傷の防止および／または治療において利用され得る。

いくつかの例示的な実施形態では、本発明は電離放射線により引き起こされる損傷の防止または治療におけるペプチドＣｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の使用を提供する。追加の例示的な実施形態では、本発明は、電離放射線により引き起こされる損傷の防止または治療におけるペプチドＣｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の使用を提供する。さらなる追加の例示的な実施形態では、本発明は、電離放射線により引き起こされる損傷の防止または治療におけるペプチドＣｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の使用を提供する。

よって、別の態様によれば、本発明は、電離放射線により引き起こされる障害および悪影響を防止および／または治療するための方法を提供し、方法は、その必要がある被験体に、本発明のペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む。１つの実施形態によれば、方法は、本発明のペプチドの混合物を投与することを含む。

本明細書では、「電離放射線」は、Ｘ線放射線、α放射線、β放射線、γ放射線、紫外（ＵＶ）放射線、太陽放射、熱放射線、核放射線、エネルギー電子放射線、中性子放射線、陽電子放射線、宇宙放射線、電磁放射線またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。

本明細書で開示される組成物はまた、電離放射線暴露後に起こり得るＤＮＡ損傷を防止するのにも有用である。いずれの理論または作用機序にも縛られることを望まないが、ＵＶ−Ｂ放射線は、核酸塩基の直接励起過程を介してＤＮＡに作用し、さらなる反応が酸素に依存しない様式で進行することが仮定されている。これにより、大部分は、ビピリミジン部位での強い配列依存様式の二量体光産物の形成に至る。光産物は主にｃｉｓ−ｓｙｎシクロブタジピリミジン（ＣＰＤ）およびピリミジン（６−４）ピリミドン光産物（６−４ＰＰ）を含む。ＵＶ−Ａ放射線の細胞ＤＮＡに対する損傷効果のほとんどは、光感作反応を含む。

「紫外（ＵＶ）放射線」は、本明細書では、１０〜４００ナノメートル（ｎｍ）の波長の放射線として規定される。これはさらに、紫外線Ａ（３１５−４００ｎｍ）、Ｂ（２８０−３１５ｎｍ）およびＣ（１００−２８０ｎｍ）に特徴づけられる。主なＵＶ放射線源は太陽光であるが、職場、家庭および日焼けサロンにおける人工光源への暴露もまた危険である。太陽からの紫外線Ｃ（ＵＶ−Ｃ）は通常、有害ではなく、というのも、これは、大気のオゾン層により排除されるからである。ＵＶ−ＢはビタミンＤの合成において必須の構成要素であるが、紅斑（日焼け）皮膚癌および免疫抑制の原因でもある。紫外線Ａ（ＵＶ−Ａ）は、皮膚老化の原因であり、さらに、動物における皮膚癌およびヒトにおける免疫抑制の発症に関与する。太陽は、主なＵＶ−Ａ源であるが、人工日焼けのためのＵＶ−Ａランプの使用もまた、有害副作用を引き起こすことが示されている。ＵＶ放射線に起因する罹患率および死亡率の主原因は、皮膚および眼の慢性疾患であるが、他の副作用、例えば、とりわけ紅斑（日焼け）、光老化、光線性皮膚症、および母斑の形成もまた知られている（Ｇｌｌａｇｈｅｒ ａｎｄ Ｌｅｅ， Ｐｒｏｇ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２００６， ９２（１））。

本明細書で開示される組成物はまた、ＵＶ放射線暴露と関連する副作用および障害、例えばＵＶに関連する皮膚状態および眼疾患を治療するのに有用である。皮膚状態としては、悪性メラノーマ、皮膚の基底および有棘細胞癌（ＳＣＣ）、口唇癌、耳介（心耳）の癌および非メラニン細胞皮膚癌（ＮＭＳＣ）が挙げられるが、それらに限定されない。ＵＶ放射線暴露に関連する眼疾患としては、ぶどう膜黒色腫、白内障、黄斑変性症、翼状片および光線角膜炎が挙げられるが、それらに限定されない。

他の実施形態によれば、本発明の組成物は、日焼け止め効果を増強する、および／または皮膚損傷を低減または防止するために、局所的な日焼け防止製剤または日焼け防止化合物、すなわち、皮膚へのＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ放射線暴露をブロックまたは低減することができる任意の化合物に組み入れることができる。日焼け防止化合物の例としては、サンスクリーン（従来、２以上の紫外線防御指数（ＳＰＦ）を有する製品）、日焼け止め（従来、物理的に、放射線暴露をブロックする、および／または１２以上のＳＰＦを有する製品）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書で開示される組成物はまた、疾患または障害の診断または治療のために行われる医用画像および医用走査技術を用いた医療処置における放射線への暴露（同じ患者において１回または複数回実施され得る）後に起こり得る電離放射線損傷を治療するのに有用である。医用画像および走査技術としては、とりわけ、血管造影、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、陽電子放出断層撮影−コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ−ＣＴ）、陽電子放出断層撮影−フルオロデオキシグルコース（ＰＥＴ−ＦＤＧ）、Ｘ線、超音波、ｄｅｘａスキャン（骨Ｄ）、心エコー、蛍光透視法、マンモグラフィー（およびＲ２イメージチェッカー）、放射標識走査および核医学が挙げられるが、それらに限定されない。

画像および走査技術および方法を使用する医療処置としては、関節造影、バリウム注腸、バリウム飲み込み、修正バリウム飲み込み、子宮卵管造影図、経静脈腎盂造影図（ＩＶＰ）、子宮筋腫塞栓術（ＵＦＥ）、上部胃腸撮影（ＵＧＩ）、排尿時膀胱尿道造影（ＶＣＵＧ）、大動脈造影、脳血管造影、冠血管造影、リンパ管造影、肺血管造影、室造影、胸部Ｘ線間接撮影、心エコー、電気インピーダンス断層撮影、蛍光透視法、拡散光学画像法、拡散強調画像法、拡散テンソル画像法、陽電子放出断層撮影、シンチログラフィー、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、婦人科超音波検査、産科超音波検査、造影超音波、血管内超音波、サーモグラフィー、仮想大腸内視鏡および一般的な診断Ｘ線検査、例えば腹部、胸部、骨、および脊椎が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で開示される組成物はまた、放射線療法と関連する副作用および障害を治療および／または防止するのに有用である。放射線療法の一般的な副作用としては、骨髄損傷、脱毛、疲労、皮膚刺激、口、咽頭および食道の中のひりひりする痛み、腫脹、不妊症および上皮表面、例えば皮膚、口腔粘膜、咽頭、腸管および腸粘膜、および尿管への損傷が挙げられるが、それらに限定されず、すべて、治療された身体の領域に依存する。放射線療法による治療後、数ヶ月〜数年で起こり得るさらなる副作用としては、線維症、脱毛症（脱毛）、リンパ浮腫、心疾患、認知機能低下、放射線直腸炎および最も一般的な、癌が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で開示される組成物はまた、核医学を用いた診断および／または治療後に起こり得る副作用および障害を治療および／または防止するのに有用である。核医学は、特定の器官（または組織）または細胞受容体に局在および／または濃縮し得る放射性薬剤を使用する。核医学放射性薬剤としては、カルシウム−４７、炭素−１１、炭素−１４、クロム−５１、コバルト−５７、コバルト−５８、エルビウム−１６９、フッ素−１８、ガリウム−６７、ガリウム−６８、水素−３、イジウム−１１１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、鉄−１５９、クリプトン−８１ｍ、窒素−１３、酸素−１５、リン−３２、サマリウム−１５３、セレン−７５、ナトリウム−２２、ナトリウム−２４、ストロンチウム−８９、タリウム−２０１、キセノン−１３３、イットリウム−９０およびテクネチウム−９９ｍが挙げられるが、それらに限定されない。

原子力発電所の労働者およびその付近の居住者、特定の技術および材料を使用する診療所および研究所の医療従事者、宇宙飛行士、パイロットおよび航空機乗務員は常に様々な線量の電離放射線に暴露されている。このため、本明細書で開示される組成物はまた、核放射線または他の電離放射線への慢性的または１度の暴露後に起こり得る副作用および障害を治療および／または防止するのに有用である。さらに、本発明の組成物は、核および放射線事故または核兵器の使用の核放射線への暴露後に起こり得る副作用および障害を治療および／または防止するのに有用である。

本明細書で開示される組成物はまた、診断および治療的医療処置、例えば多くの種類の画像法および走査におけるコントラスト剤（医療用造影剤としても知られている）の使用と関連する有害作用および障害を治療および／または防止するのに有用である。ヨウ素化コントラスト剤の使用と関連する例示的な障害としては、造影剤誘発性急性腎損傷（ＣＩ−ＡＫＩ）（造影剤誘発性腎症としても知られている）が挙げられる。

コントラスト剤を使用する診断および治療医用画像手順としては、血管造影、経皮的冠動脈インターベンション、静脈造影、排尿時膀胱尿道造影（ＶＣＵＧ）、子宮卵管造影図（ＨＳＧ）、静脈性尿路造影（ＩＶＵ）、バリウム注腸、二重バリウム注腸（ＤＣＢＥ）、バリウム飲み込み、バリウムミール、二重バリウムミール、バリウムフォロースルー、仮想大腸内視鏡、造影ＣＴ、造影ＭＲＩ、動的造影ＭＲＩおよび造影超音波（ＣＥＵＳ）が挙げられるが、それらに限定されない。

コントラスト剤としては、放射線造影剤、ヨウ素、ヨウ素化コントラスト剤、ジアトリゾ酸、メトリゾ酸、イオキサグル酸、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、バリウム、硫酸バリウム、トロトラスト、ガドジアミド、ガドベン酸、ガドペンテト酸、ガドテリドール、ガドホスベセット、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、ガドブトロール、ガドコレチン酸、ガドデンテラート、ガドメリトール、ガドペナミド、ガドテル酸、クリアビスト、コンビデックス、エンドレム（フェリデックス）、レゾビスト、シネレム、ペルフルブロン、オプティゾン、レボビスト、マイクロバブルコントラスト剤、ガドリニウム含有コントラスト剤、酸化鉄コントラスト剤、Ｍｎ−ＤＰＤＰおよび天然物、例えばブルーベリーおよび緑茶が挙げられるが、それらに限定されない。

他の実施形態によれば、組成物は、電離放射線への暴露前２４時間以内に、または、電離放射線への大体暴露時におよび／または電離放射線への暴露後２４時間以内に投与される。医薬組成物は、放射線暴露の２４時間以内に１以上の回数で、または大体放射線暴露時に１以上の回数でおよび／または放射線暴露後２４時間以内に１以上の回数で投与され得る。別の実施形態によれば、組成物は、電離放射線への暴露前および／または後１２時間以内、６時間以内または３時間以下以内に１以上の回数で投与される。

他の実施形態によれば、本発明の組成物は、放射線暴露前１度以上、および放射線暴露後１度以上投与される。他の実施形態によれば組成物は、放射線暴露前２４時間以内、例えば放射線暴露前約１、６、１２、１８または２４時間に１度以上投与され、さらに、放射線暴露後２４時間以内、例えば放射線暴露後約１、６、１２、１８または２４時間に１度以上され得る。

上記徴候のために投与される本発明の医薬または化粧組成物の量、投与レジームならびにそれらの適用方法は、治療される個体の特徴（年齢、サイズ、ジェンダーなど）ならびに治療される現象と関連するパラメータの両方に依存するであろう。

下記実施例は、本発明のある実施形態をより完全に説明するために示されている。しかしながら、それらは決して本発明の広い範囲を制限するものとして解釈されてはならない。当業者は本発明の範囲から逸脱せずに、本明細書で開示される原理の多くの変更および改変を容易に考え出すことができる。

実施例
実施例１：ペプチド合成
下記の新規５つのペプチドを、固相ペプチド合成（ＳＰＳＳ）により、Ｆｍｏｃ戦略を用いて合成した（５つ全てのペプチドは＞９８％純粋であった）：
Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、本明細書ではＤＹ−６５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）として指定される；
Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、本明細書ではＤＹ−６６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）として指定される；
Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−γＧｌｕ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、本明細書ではＤＹ−６７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）として指定される；
Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、本明細書ではＤＹ−７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）として指定される；および
Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−γＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、本明細書ではＤＹ−７１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）として指定される。

ペプチドをカップリング−脱保護の反復サイクルが存在するＳＰＳＳにより調製した。技術の第１段階は、ポリマサポート上での保護されたアミノ酸誘導体とのペプチド鎖構築から構成された。技術の第２段階は、樹脂サポートからのペプチドの切断であり、全ての側鎖保護基が同時切断され、粗遊離ペプチドが得られた。

固相付着ペプチドの自由Ｎ末端アミンを最初に単一のＮ−保護されたアミノ酸単位に結合させた。この単位をその後、脱保護し、別のアミノ酸が付着される新しいＮ末端アミンを明らかにした。樹脂からの切断後、ペプチドをその後、逆相ＨＰＬＣによりカラムを用いて精製した。

Ｆｍｏｃ脱保護：０．０８ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｘ−Ｗａｎｇ樹脂を、プラスチックキャップが備えられたフリット付きカラムにロードさせた。樹脂を３ｍＬずつのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でそれぞれ１分、２回洗浄した。次に、３ｍｌの２０％ ピペリジンを含むＤＭを添加し、脱保護を１５分間続けさせた。この時間中、完全な混合を確保するためにカラムを優しく回転させた。反応が完了した後（約１５分）、反応カラムを排出させ、樹脂を４回３ｍＬのＤＭＦで洗浄した。

アミド結合カップリング：小さなバイアル中で、３当量のＦｍｏｃアミノ酸を、これを等当量のＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、６当量のＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）、および３ｍＬのＤＭＦと混合することにより前活性化させた。この溶液を完全に溶解させ、その後、さらに３−５分反応させた。その後、このカップリング溶液を樹脂に添加した。キャップを反応カラム上に置き、樹脂スラリーを２−３分毎に、２０分の期間にわたって撹拌した。

切断：遊離酸形態のペプチドを得るために、エステル結合をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて切断した。樹脂を、２−３ｍＬの、９５：５の比のＴＦＡと水の溶液で処理した。樹脂をその後、２５分の期間にわたって撹拌した。カラムをその後、排出させ、濾過し、ガラス収集容器中に回収した。材料をジエチルエーテル中で乾燥させ、分析した。

さらに、ＣＢ３およびＣＢ４として知られている下記ペプチドもまた、ＳＰＳＳによりＦｍｏｃ戦略を用いて合成した：
ＣＢ３：Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）
ＣＢ４：Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）

実施例２：カラゲナン誘発後足腫脹に対するペプチドの効果
上記新規５つのペプチドを、抗炎症活性に対し検査し、それらの活性をペプチドＣＢ３のそれと比較した。雄ＩＣＲマウスは、動物の後足の両方の足底下領域内へのカラゲナンの注射前３０分に、試験ペプチド（１５０ｍｇ／ｋｇ）の各々の腹腔内投与を受けた。カラゲナンを、３ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、５０μｌの体積で注射した。後足厚さをＭｉｔｕｔｏｙｏ（登録商標）マイクロメータによりカラゲナン注射前に、その後各測定間１時間の間隔で測定した。腫脹を、各時間間隔で測定した後足の厚さと、０時（カラゲナン注射前）のそのサイズの間の差として計算した。各群に対しｎ＝６足蹠（３動物）。

図１から明らかなように、最も活性なペプチドはＤＹ−６５であり、これは、対照（生理食塩水のみ）に比べ、それぞれ、１、２、および３時間後、４０％、２７％および３４％の腫脹低減を示した。対照に比べ低減した腫脹はまた、ＤＹ−６６、ＤＹ−６７、および、より少ない程度に、ＤＹ−７０およびＤＹ−７１に対して観察された。ＣＢ３は対照に比べ有意な低減を示さなかった。

実施例３：ザイモサン誘発炎症のマウスモデルにおける肺での脂質過酸化に対するペプチドの効果
ザイモサン誘発ショック．雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを下記実験群（各群に対して８マウス）にランダムに割り当てた：
（１）ザイモサン＋ビヒクル群（「ＺＹＭ」）．マウスは腹腔内でザイモサン５００ｍｇ／ｋｇにより処理した。
（２）ザイモサン＋ＤＹ−６６群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−６６」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−６６を投与した。
（３）ザイモサン＋ＤＹ−６５群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−６５」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一である、ペプチドＤＹ−６５を投与した。
（４）ザイモサン＋ＤＹ−７０群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−７０」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−７０を投与した。
（５）ザイモサン＋ＤＹ−７１群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−７１」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−７１を投与した。
（６）ザイモサン＋ＤＹ−６７群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−６７」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−６７を投与した。
（７）シャム群（「シャム」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ザイモサンの代わりにビヒクルを投与した。

ペプチドを、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与経路により、次のように投与した：
・初回投与（５０ｍｇ／ｋｇ）をザイモサン注射３日前に与えた。
・第２回投与（５０ｍｇ／ｋｇ）をザイモサン注射２日前に与えた。
・第３回投与（５０ｍｇ／ｋｇ）をザイモサン注射１日前に与えた。
・第４回投与（１２０ｍｇ／ｋｇ）をザイモサン注射３０分前に与えた。
・第５回投与（１２０ｍｇ／ｋｇ）をザイモサン注射５時間後に与えた。

ペプチドをＤ５Ｗ（５％デキストロースを含む水溶液、「Ｄ５Ｗ」）中で、製剤化した。ビヒクル対照はＤ５Ｗとした。ザイモサン投与後２４時間で、動物を安楽死させ、肺組織のＭＤＡ（マロンジアルデヒド）分析により炎症に対し評価した。材料および薬物は全て（ペプチドは別として）Ｓｉｇｍａ、Ｉｎｃから入手した。

ＭＤＡ活性の決定．マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）形成を使用して、チオバルビツール酸反応性材料として測定される、脂質過酸化を定量した。組織を１．１５％ ＫＣｌ緩衝液中でホモジナイズし（１００ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネート（２００ｍＬ）をその後、０．７５ｍＬの０．８％チオバルビツール酸、１００ｍＬの８．１％（体積／体積）ドデシル硫酸ナトリウム、０．７５ｍＬの２０％（ｖ／ｖ）酢酸（ｐＨ３．５）および３００ｍＬのｄＨ_２Ｏから構成される反応混合物に添加し、９５℃で６０分間加熱した。室温まで冷却した後、試料を１０，０００ｇで１０分間の遠心分離により除去し、吸光度を５３２ｎＭで、１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを外部標準として使用して測定した。過酸化脂質のレベルをｎＭ ＭＤＡ／ｍｇタンパク質として表した。

データ解析．図２および下記テキストにおける値は全て、ｎ観察の平均±標準偏差（ＳＤ）および標準誤差（ＳＥ）として表した。インビボ研究では、ｎは研究した動物の数を表した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉポストホックテストにより解析した。０．０５未満のｐ値を、有意であると考えた。

ＭＤＡ活性に対するペプチドの効果．図２から明らかなように、ザイモサン投与は、ザイモサン投与後２４時間で肺組織におけるＭＤＡ活性の５０％増加を誘発した。ペプチドＤＹ−７０による処理は、肺組織におけるＭＤＡ濃度の上昇を阻止した（ｐ＜０．０５）。

実施例４：ザイモサン誘発炎症のマウスモデルにおける肺でのＮＦ−κＢの核移行およびＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果
下記ペプチドをこの実施例で検査した：ＤＹ−６５、ＤＹ−６６およびＤＹ−７０。

ザイモサン誘発ショック．雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを下記実験群にランダムに割り当てた：
（１）ザイモサン＋ビヒクル群（「ＺＹＭ」）．マウスは腹腔内でザイモサン５００ｍｇ／ｋｇにより処理した。
（２）ザイモサン＋ＤＹ−６５群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−６５」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−６５を投与した。
（３）ザイモサン＋ＤＹ−６６群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−６６」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−６６を投与した。
（４）ザイモサン＋ＤＹ−７０群（「ＺＹＭ＋ＤＹ−７０」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ペプチドＤＹ−７０を投与した。
（５）シャム群（「シャム」）．ザイモサン＋ビヒクル群と同一であるが、ザイモサンの代わりにビヒクルを投与した。

ペプチドを、実施例３で記載されるように、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与経路により投与した。

ペプチドを、実施例３で記載されるようにＤ５Ｗ中で製剤化した。ビヒクル対照はＤ５Ｗとした。

ザイモサン投与後２４時間で、動物を安楽死させ、肺組織のＮＦ−κＢ分析により炎症に対し評価した。

ＮＦ−κＢの核移行の決定．組織をホモジナイズし、核抽出物を遠心分離により調製した。ｐ５０に対するＥＬＩＳＡを、絶対濃度を規定するために、一連の標準を用いて実施した。

ＩκＢαの細胞質安定性の決定．組織をホモジナイズし、核抽出物を遠心分離により調製した。ＩκＢαに対するＥＬＩＳＡを、絶対濃度を規定するために、一連の標準を用いて実施した。

データ解析． 図３および下記テキストにおける値は全て、ｎ観察の平均±標準偏差（ＳＤ）および標準誤差（ＳＥ）として表した。インビボ研究では、ｎは研究した動物の数を表した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉポストホックテストにより解析した。０．０５未満のｐ値を、有意であると考えた。

ＮＦ−κＢの核移行に対するペプチドの効果．図３Ａ−Ｆから明らかなように、ザイモサン（「ＺＹＭ」）投与は、ザイモサン投与後２４時間で肺組織におけるｐ６５核移行の１０倍増加を誘発した。ペプチドＤＹ−６５またはＤＹ−７０による治療は、核ｐ６５移行の増加を＞８０％（ｐ＜０．０５）だけ阻止した。ペプチドＤＹ−６６による治療は、核ｐ６５移行の増加を約８０％（ｐ＜０．０５）だけ阻止した。

ＩκＢαの細胞質安定性に対するペプチドの効果．ザイモサン投与は、ザイモサン投与後２４時間で、肺組織における細胞質ＩκＢα濃度の４倍減少を誘発した。ペプチドＤＹ−６５、ＤＹ−６６またはＤＹ−７０による処理は、細胞質ＩκＢα濃度の減少を＞５０−８０％（３つのペプチド全てに対しｐ＜０．０５）だけ阻止し、効力はＤＹ−７０＞ＤＹ−６５＞ＤＹ−６６であった。

実施例５：新規ペプチドによるｐ３８およびＪＮＫの酸化的ストレス誘発リン酸化の逆転
５つのペプチド全てをこの実施例において、下記手順に従い、検査した：

細胞培養および処理：
ヒト神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で維持した。細胞を、６．２５ｘ１０^４／ｃｍ^２の密度で蒔き、２４時間インキュベートし、その後、それらを異なる処理にさらした。

細胞生存率：
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、９６−ウェルプレート上に蒔き、オーラノフィン（ＡｕＦ）（５μＭ）で３０分間処理した。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、指示された濃度のペプチドのどちらか１つで処理した。２４時間後、細胞をグルタルアルデヒドを用いて、０．５％の最終濃度で１０分固定した。細胞を３回ＤＤＷで洗浄し、一晩中乾燥させ、１回ホウ酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ８．５）で洗浄した。固定した細胞を２００μｌの、ホウ酸塩緩衝液に溶解した１％メチレンブルーで１時間染色した。大規模な洗浄および乾燥後、色を２００μｌの０．１Ｍ ＨＣｌで１時間、３７℃で抽出し、吸光度を分光光度計で６３０ｎｍにて読み取った。

ウエスタンブロット解析および抗体：
２０〜３０マイクログラムのタンパク質試料を、１０−１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにロードした。その後、タンパク質を、電気泳動的にニトロセルロース（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に移した。ブロットを、１時間室温（ＲＴ）で、４％Ｄｉｆｃｏ脱脂乳（ＢＤ、ＵＳＡ）を有するＴＢＳ−Ｔ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、０．９％ＮａＣｌおよび０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０）中でインキュベートすることによりブロックし、一晩中、４℃で、一次抗体：ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ ２０２／Ｔｙｒ２０４）、マウスｍＡｂ、（１：６，０００）；ｐ−ＳＡＰＫ／ＪＮＫ（Ｔｈｒ１８３／Ｔｙｒ１８５）、ウサギｍＡｂ；ＳＡＰＫ／ＪＮＫ、マウスｍＡｂ；ｐ−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ１８０／Ｔｙｒ１８２）、ウサギｍＡｂ；切断カスパーゼ３、ウサギｍＡｂと共にインキュベートした。全ての抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ．ＵＳＡからのものであり、１：１０００で使用した。精製ｂカテニン、マウスｍＡｂ、（１：１０，０００；ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）を、５％ＢＳＡ、０．０４％アジドを含むＴＢＳ−Ｔ中で希釈した。タンパク質を抗マウスまたは抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ結合抗体（１：１０，０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｔｅｃｈ．ＵＳＡ）を用いて検出した。

結果を以下の表１にまとめて示す。表からわかるように、５つのペプチド全てが、２０−９０μＭの範囲の濃度でｐ３８ ＭＡＰキナーゼおよびＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）のリン酸化を低減させるのに非常に有効であった。ＤＹ−７０およびＤＹ−６５が最も強力であった。

実施例６：マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−血液および腹腔滲出液試料の分析
下記ペプチドをこの実施例で検査した：ＤＹ−６５、ＤＹ−６６およびＤＹ−７０。

過敏症．雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（６−８週齢）を特定の病原体を含まない条件下で飼育し、１２時間の明／暗サイクルで維持し、食物および水は自由に与えた。材料および薬物は全てＳｉｇｍａ，Ｉｎｃ．から入手した。

群Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＥ内のマウス（１群あたりｎ＝１０）を、腹腔内（ｉ．ｐ．）で、１００μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）および１．６ｍｇのミョウバンを含む２００μｌの無菌ＰＢＳにより０および７日に感作させ、腹腔内（ｉ．ｐ．）で、１０μｇ卵白アルブミン（ＯＶＡ）を含む２００μｌの無菌ＰＢＳを１４日に負荷し、アレルギー腹膜炎の実験モデルを誘発した。群Ｆのマウス（ｎ＝１０）に、腹腔内（ｉ．ｐ）で、２００μｌの無菌ＰＢＳ（「シャム」群、ＯＶＡなしおよびミョウバンなし）を注射した。

群Ａ、Ｂ、およびＣのマウスを、それぞれ、ペプチドＤＹ−６６、ＤＹ−６５およびＤＹ−７０を含む１５０μｌの無菌ＰＢＳにより、１２５ｍｇ／ｋｇの用量で、１３、１４、および１５日に、腹腔内投与経路を介して処理した。

群ＥおよびＦのマウスを、１５０μｌの無菌ＰＢＳで、１３、１４、および１５日に腹腔内投与経路を介して処理した。１４日に、被験物質（またはＰＢＳビヒクル）を、ＯＶＡを注射する３０分前に注射した。

１６日に採取した血液を、１）血清抗ＯＶＡ ＩｇＥ、２）白血球数および差（絶対好酸球数および好酸球数のパーセンテージを含む）に対して試験した。血清を将来の任意的な血液試験のために−８０℃で凍結させた。

データ解析． 図４および下記テキストにおける値は全て、ｎ観察の平均±標準偏差（ＳＤ）および標準誤差（ＳＥ）として表した。インビボ研究では、ｎは研究した動物の数を表した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉポストホックテストにより解析した。０．０５未満のｐ値を、有意であると考えた。

腹膜細胞充実性に対するペプチドの効果．図４Ａから明らかなように、ＯＶＡ免疫化（「Ｏｖａ＋ビヒクル」）は、腹腔滲出液の細胞充実性において約７倍増加を誘発した。３つのペプチドは全て、次のように、この細胞充実性の上昇を有意に低減させた：ＤＹ−６５＞ＤＹ−７０＞ＤＹ−６６。腹腔滲出液におけるマクロファージおよび好酸球細胞充実性に対する効果は同じ順位序列に従った（図４Ｂ）。

血清抗ＯＶＡ ＩｇＥレベルに対するペプチドの効果．図４Ｃから明らかなように、ＯＶＡ免疫化は、抗ＯＶＡ血清ＩｇＥの力価において約２．５倍増加を誘発した。３つのペプチドは全て、次のように、この力価の上昇を有意に低減させ：ＤＹ−６５＞ＤＹ−７０＞ＤＹ−６６、最も大きな低減は、ＯＶＡ誘発上昇の約６０％であった。

実施例７：マウスにおける卵白アルブミン誘発過敏症に対するペプチドの効果−腹腔滲出液試料の分析
この実施例では、ペプチドＤＹ−６６を検査し、公知のＣＢ３ペプチドと比較した。

過敏症を実施例５で記載されるように誘発させた。マウスを、上記プロトコルに従い、ＰＢＳのみ（「ＰＢＳ」、ＯＶＡなしおよびミョウバンなし）、ＯＶＡ（「ＯＶＡ」）、ＯＶＡ＋ＣＢ３ １０４ｍｇ／ｋｇ、ＯＶＡ＋ＤＹ−６６ ８３ｍｇ／ｋｇおよびＯＶＡ＋ＤＹ−６６ １２５ｍｇ／ｋｇを用いて処理した。全ての群において、ＯＶＡ＋ＤＹ−６６ ８３ｍｇ／ｋｇ（１０マウスを使用した）を除き、９マウスを使用した。

１６日に、動物を屠殺し、腹膜を４−５ｍｌの無菌ＰＢＳで洗浄し、遠心分離し、細胞をＦＣＳ ２％を含む無菌ＰＢＳ中に再懸濁させた。

総白血球（ＷＢＣ）数．総ＷＢＣを腹膜洗浄（必要であれば、赤血球、ＲＢＣを溶解させた）により収集し、ＦＡＣＳ機械により分析し、１０秒フロー中の総細胞数を計数した。平均およびＳＴＤＥＶを図５Ａに示す。全ての結果＋中央値を図５Ｂに示す。中央値は、横線により指し示される。

総顆粒球のパーセンテージ．腹膜洗浄での顆粒球のパーセンテージを、１０秒フロー中に全ての細胞のＦＡＣＳ機械分析を使用することにより測定し、続いてＦＡＣＳドットプロットを注意深く解析した。平均＋ＳＴＤＥＶを図５Ｃに示し、全ての結果＋中央値を図５Ｄに示す。有意であることが見出されたＰＢＳとＯＶＡの間の差を除き、ＯＶＡとＯＶＡ＋ＤＹ−６６ １２５ｍｇ／ｋｇの中央値間の差も、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験＋Ｂｏｎｆｆｅｒｏｎｉの厳密補正によれば、極めて有意であることが見出された（ｐ＜＝０．０１２５（０．０５／４））。

好酸球（Ｅｏｓ．）パーセンテージ．約１００，０００細胞を各試料から採取し、サイトスピン機械を使用することによりスライド上に「ブロットした」。スライドを好酸球、マスト細胞、他のＷＢＣおよびＲＢＣの同定のために「Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ」染色溶液で染色した。細胞を計数し、ｅｏｓの％を計算した。平均およびＳＴＤＥＶを図５Ｅに示す。全ての結果＋中央値を図５Ｆに示す。中央値は横線により指し示される。

ｅｏｓ／ｍｌの絶対数．総ｅｏｓ数を、総ＷＢＣ数に、ｅｏｓ％（１００で割った）をかけることにより計算した。平均およびＳＴＤＥＶを図５Ｇに示す。全ての結果および中央値を図５Ｈに示す。中央値は横線により指し示される。

実施例８：過酸化水素誘発ＨａＣａｔケラチノサイト細胞毒性に対するペプチドの効果
５つのペプチド全てをこの実施例では検査し、それらの活性を公知のＣＢ３ペプチドと比較した。ＨａＣａＴ細胞を、９６−ウェルプレートに１０ｘ１０^４細胞／ｍｌの濃度で２４時間播種した。その後、細胞を指示された濃度のペプチドと共に２．５時間インキュベートし、続いて、ＰＢＳで洗浄し、９０μＭ過酸化水素（ペプチドなし）で３０分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、ペプチドを含む培養培地を用いて７２時間インキュベートした。細胞生存率をＭＴＴにより試験した。細胞生存率に対するペプチドの効果を、過酸化水素暴露なしで同様に実施した。

結果を図６にまとめて示す。「対照ＨａＣａＴ」−ペプチドによっても、過酸化水素によっても処理されなかった細胞；「培地」−培養培地のみを含んだ細胞のないウェル；「ＨａＣａＴ Ｈ_２Ｏ_２」−過酸化水素で処理した細胞。

結果は、ペプチドＤＹ−７０は、細胞を過酸化水素から全ての試験した濃度で保護したことを示した（図６Ａ−過酸化水素なし；６Ｂ−過酸化水素暴露後）。ペプチドＤＹ−６７は１−１０μＭの濃度で、細胞生存率の約４５％の増加を引き起こした（図６Ｃ−過酸化水素なし；６Ｄ−過酸化水素暴露後）。ペプチドＤＹ−６５、ＤＹ−６６、ＤＹ−７１およびＣＢ３は、過酸化水素暴露後、選択された濃度で細胞生存率をわずかに上昇させた。

実施例９：マウス組織におけるカルニチンレベルへのＤＹ−６５の効果
雄ＩＣＲマウスに、２５０ｍｇ／ｋｇＤＹ−６５を、５日連続して腹腔内注射した。最後の注射後３０分に、肺、心臓、骨格筋（大腿）、脳、肝臓、腎臓および血液を取り除き、ホモジナイズし（２００μｌ蒸留水中の１００ｍｇの組織）、遠心分離し、３０Ｋ Ｍｉｃｒｏｃｏｎ（登録商標）フィルタを通して濾過した。市販のキット（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ、カタログ番号Ｋ６４２−１００）によりカルニチン分析を実施した。各群に対してｎ＝４。

結果は、いくつかの組織において、カルニチンレベルの著しい上昇（約１５０％増加）を示した。他の組織では、カルニチンレベルの上昇が観察された（約７０％増加）。結果は、プールされた組織、ならびに個々の動物において証明された。

実施例１０：ＨａＣａＴ細胞におけるＵＶＢ誘発細胞の細胞毒性に対するペプチドの効果
下記ペプチドをこの実施例で検査し、それらの活性を公知のＣＢ３ペプチドと比較した：ＤＹ−６５、ＤＹ−６６およびＤＹ−７０。

ＨａＣａＴ細胞を、９６−ウェルプレートに播種し（１０ｘ１０^４／ｍｌ）、３７℃、６％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。細胞を、指示された濃度のペプチドと共に２．５時間インキュベートし、洗浄した（ＰＢＳ）。その後、１００μｌ ＰＢＳを各ウェルに添加し、続いてＵＶＢ照射（０．０５Ｊ／ｃｍ^２）した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ペプチドを含む培養培地（ＤＭＥＭ、１００μｌ）を用いてインキュベートした。ＭＴＴアッセイを７２時間後に実施した。

結果を図７Ａ−Ｃにまとめて示す。「対照」−ペプチドによっても、ＵＶＢ照射によっても処理されなかった細胞；「培地」−培養培地のみを含んだ細胞のないウェル；「ＨａＣａＴ ＵＶＢ」−ＵＶＢ照射で処理した細胞。

結果は、ペプチドＤＹ−６５（図７Ａ）、ＤＹ−６６（図７Ｂ）およびＤＹ−７０（図７Ｃ）が低濃度で保護効果を示すことを示した。

実施例１１：リポ多糖（ＬＰＳ）注射後のＣ５７Ｂｌ／６マウスにおけるＲＯＳレベルに対するＤＹ−６６の効果
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（７−８週齢）に、ペプチドまたはＰＢＳを−３、−２、−１日に、５０ｍｇ／ｋｇの用量でまたはＰＢＳのみで（各群において６マウス）腹腔内注射した。０日に、全てのマウスに、２００μｇ／マウスのＬＰＳを腹腔内注射し、４５分後、それらに１５０ｍｇ／ｋｇのペプチドを腹腔内注射した。３マウスの別の群は、正常な未処理マウスとして機能した。６時間後、ＬＰＳ注射マウスを採血しヘパリン化チューブに入れ（各マウスから約３００μｌの血液）、ＲＯＳレベルを血漿中で測定した。

結果は、ＰＢＳ処理マウスに比べ、ペプチドＤＹ−６６で処理したマウスの血小板およびＲＢＣにおけるＲＯＳレベルの有意な低減を示した。

血小板：ＤＹ−６６処理マウスにおけるＲＯＳレベルは、ＰＢＳ処理マウスにおいて測定したレベルの約５５％であった（ｐ＜０．００５）。

ＲＢＣ：ＤＹ−６６処理マウスにおけるＲＯＳレベルは、ＰＢＳ処理マウスにおいて測定したレベルの約７５％であった（ｐ＜０．０５）。

実施例１２：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける肝炎に対するペプチドの効果
最初に、５つのペプチド全てを、コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ−Ａ）の注射（静注）により誘発した肝炎のマウスモデルにおいて検査した。

各群に６マウスを含むＣ５７ＢＬ／６雌マウス（７−８週齢）の６つの群に、異なるペプチドを−３、−２、−１日に、５０ｍｇ／ｋｇの用量でまたはＰＢＳのみで腹腔内注射した。０日に、全てのマウスに、２５０μｇ／マウスのＣｏｎＡを静脈内注射し、４５分後、それらに１５０ｍｇ／ｋｇの各ペプチドまたはＰＢＳを腹腔内注射した。

８時間後、ＣｏｎＡ注射マウスを採血しヘパリン化チューブに入れ（各マウスから約１５０μｌの血液）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルを血漿中で測定した。

１日後、マウスを屠殺し、それらの肝臓を４％ホルマリンに入れ、病理検査のために送った。

ＣｏｎＡの投与は、ＡＬＴレベルの劇的な増加を誘発した。ペプチドＤＹ−６６は、ＡＬＴ平均を６９％だけ低減させ、ＡＬＴ中央値は、ＰＢＳ処理マウスに比べ７５％だけ低減した。さらに、ＤＹ−６６による処理では、病理組織学的報告によれば、壊死領域において有意な（ｐ＝０．０１１）な減少が得られた。

マウスに致死量以下の用量のＣｏｎＡ（２５０μｇ／２０ｇ）を注射したが、ＣｏｎＡ注射後２４時間に、ＰＢＳ処理群の３マウスおよびＤＹ−６５処理マウスの１マウスが死亡しているのが見出された。他の群では死亡はなかった。これにより、ペプチドのほとんどが、ＣｏｎＡ誘発肝炎に対しいくらかの有利な効果を有したことが示唆される。

次に、ペプチドＤＹ−６６を検査し、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、ＣＢ３およびＣＢ４と比較した。化合物を、上記で記載される手順に従い試験した。ＣｏｎＡ用量は１８０μｇ／マウスであった。

図８は、ＰＢＳ処理と比較した、試験化合物の各々に対するＡＬＴレベル（％）の変化を示す（すなわち、試験化合物で処理したマウスから得られた試料におけるＡＬＴレベルとＰＢＳ処理マウスから得られた試料におけるＡＬＴレベルの間の比）。

ペプチドＤＹ−６６は、ＡＬＴ平均を７１％だけ低減させ、ＡＬＴ中央値は、ＰＢＳ処理マウスに比べ８９％だけ低減した。ＣＢ３およびＣＢ４はどちらも、ＰＢＳ処理マウスに比べＡＬＴレベルを著しく増加させた。ＮＡＣは、ＰＢＳ処理マウスに比べ、ＡＬＴレベルに有意な変化を誘発しなかった。

実施例１３：金属キレート化
５つのペプチド全てを、それらの銅および第二鉄イオンに結合する能力に対し検査した。０．８３ｍＭの各ペプチドを１．６６ｍＭの、ＦｅＣＬ_３またはＣｕＳＯ_４のいずれかと混合した。混合物を１時間室温でインキュベートし、さらに４℃で、分析まで維持した。試料を質量スペクトル（ＥＳＩ）により分析した。

銅結合が、ＤＹ−６５、ＤＹ−６６（低度）およびＤＹ−７０（低度）で観察された。ＦｅＣｌ結合がＤＹ−６６およびＤＹ−７０（低度）で観察された。

実施例１４：糖化最終産物のレベルに対するペプチドの効果
研究範囲：高グルコース培地でインキュベートした内皮細胞における糖化最終産物の発生の抑制における試験ペプチド（例えば、ＤＹ−６６）のインビトロ効力の確立

ウシ大動脈内皮細胞を７日間、３０ｍＭグルコースおよび０．４％ウシ胎仔血清と共にＭＥＭにおいて培養し、毎日培地を交換する。これらの条件は、糖化最終産物の濃度において２６１％増加を誘発することが以前示された。

３０ｍＭグルコースに暴露する前に、細胞を下記実験群にランダムに割り当てる：
１．シャム（５ｍＭグルコース；３０ｍＭグルコースへの暴露なし）
２．ビヒクル対照（３０ｍＭグルコース）
３．ペプチド（４０、１００、または４００μＭ）＋３０ｍＭグルコース
４．カルノシン（４０、１００、または４００μＭ）＋３０ｍＭグルコース
５．Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）（４０、１００、または４００μＭ）＋３０ｍＭグルコース

各条件を３通りで表す。１０条件、１条件あたり３回反復の場合、合計３０ウェルをインキュベートする。

７日のインキュベーション後、細胞を収穫し、市販のモノクローナル抗体を使用する免疫反応性ＡＧＥのドットブロットの分析のためにサイトゾルを抽出する。

ブロットを展開させ、デンシトメトリーを実施する。試験したペプチドおよびカルノシンのＩＣ５０を決定し、平均±標準誤差として表す。

特定の実施形態の前記説明は、本発明の一般的性質を十分明らかにしているので、他の者も、現在の知識を適用することにより、必要以上の実験なしで、一般的概念から逸脱せずに、容易にそのような特定の実施形態を改変するおよび／またはそれに様々な適用を適合させることができ、よって、そのような適合および改変は、開示される実施形態の等価物の意味および範囲内に含まれるべきであり、そのように意図される。本明細書で使用される表現または用語は、説明するためのものであり、制限するためのものではないことが理解されるべきである。様々な開示される化学構造および機能を実施するための手段、材料、および工程は、本発明から逸脱せずに様々な代替形態をとり得る。

Claims (43)

1. 下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチド：
   Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
   Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、および
   Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
2. さらに、アミノ末端修飾およびカルボキシ末端修飾からなる群より選択される少なくとも１つの修飾を含む、請求項１に記載のペプチド。
3. 前記アミノ末端修飾はアミノ末端ブロッキング基である、請求項２に記載のペプチド。
4. 前記アミノ末端ブロッキング基は、アルキルおよびアシルからなる群より選択される、請求項３に記載のペプチド。
5. 前記アミノ末端ブロッキング基はアセチル基である、請求項３に記載のペプチド。
6. 前記アミノ末端修飾は、ペプチドの脂質層を透過する能力を改善する、および／またはペプチドの皮膚内に透過する能力を改善する部分である、請求項２に記載のペプチド。
7. 前記部分は脂肪酸である、請求項６に記載のペプチド。
8. 前記脂肪酸は、パルミチン酸、ホスファチジン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸およびオレイン酸からなる群より選択される、請求項７に記載のペプチド。
9. 前記カルボキシ末端修飾はカルボキシ末端ブロッキング基である、請求項２に記載のペプチド。
10. 前記カルボキシ末端ブロッキング基は、アミド、エステルおよびアルコール基からなる群より選択される、請求項９に記載のペプチド。
11. 前記カルボキシ末端ブロッキング基はアミド基である、請求項１０に記載のペプチド。
12. ２つのシステイン残基間に配置されるＬｙｓ−ＭｅｔまたはＭｅｔ−Ｌｙｓを含む、請求項１に記載のペプチド。
13. ２つのシステイン残基に配置されるβ−Ａｌａ−Ｈｉｓを含む、請求項１に記載のペプチド。
14. 抗酸化、抗炎症、抗アレルギー、抗放射線、金属キレート化またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性を有する、請求項１に記載のペプチド。
15. 抗炎症活性を有する、請求項１に記載のペプチド。
16. 抗アレルギー活性を有する、請求項１に記載のペプチド。
17. 抗酸化剤活性を有する、請求項１に記載のペプチド。
18. 塩の形態である、請求項１に記載のペプチド。
19. 前記塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸およびクエン酸からなる群より選択される、請求項１８に記載のペプチド。
20. 下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む組成物：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
21. 医薬組成物として製剤化される、請求項２０に記載の組成物。
22. さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、請求項２１に記載の組成物。
23. 化粧組成物として製剤化される、請求項２０に記載の組成物。
24. さらに美容上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、請求項３に記載の組成物。
25. 局所投与される、請求項２０に記載の組成物。
26. 全身投与される、請求項２０に記載の組成物。
27. 酸化的ストレス、アレルギーまたは炎症の少なくとも１つと関連する疾患または障害を治療するための方法であって、その必要がある被験体に、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む、方法：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
28. 前記疾患または障害は酸化的ストレスと関連する、請求項２７に記載の方法。
29. 前記疾患または障害は、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病、糖尿病、関節リウマチ、虚血再灌流障害および白斑からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記疾患または障害は、炎症と関連する、請求項２７に記載の方法。
31. 前記疾患または障害は自己免疫疾患である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記疾患または障害は、急性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患およびアテローム性動脈硬化からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
33. 前記疾患または障害は、アレルギーと関連する、請求項２７に記載の方法。
34. 前記疾患または障害は、アレルギー性気道疾患、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、胃腸食物アレルギーおよび眼アレルギーからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 酸化的ストレス、アレルギーまたは炎症の少なくとも１つと関連する疾患または障害の治療および／または防止において使用するための、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む、医薬組成物：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
36. 糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害を治療するおよび／または防止するための方法であって、その必要がある被験体に、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む、方法：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
37. 糖化最終産物の存在または蓄積と関連する疾患または障害の治療および／または防止において使用するための、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む、医薬組成物：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
38. ヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させるまたはその両方のための方法であって、皮膚に、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む化粧組成物を適用することを含む、方法：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
39. ヒト皮膚の加齢過程を遅延させること、およびヒト皮膚の加齢の徴候を低減させることは、皮膚の色合いの改善、しわの低減、線の除去、皮膚の堅さの促進ならびに皮膚の感性および易刺激性の低減を含む、請求項３８に記載の方法。
40. ヒト皮膚の加齢過程を遅延させる、ヒト皮膚の加齢の徴候を低減させるまたはそれらの両方において使用するための、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む化粧組成物：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
41. 電離放射線により引き起こされる悪影響または障害を治療するおよび／または防止するための方法であって、その必要がある被験体に、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む組成物を投与することを含む、方法：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。
42. 前記電離放射線は紫外放射線である、請求項４１に記載の方法。
43. 電離放射線により引き起こされる悪影響または障害を治療および／または防止するための医薬組成物であって、活性成分として、下記からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩を含む医薬組成物：
    Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
    Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）；および
    Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）。

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