JP2020040904A - エフソール含有組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
項1.
エフソールを含有する記憶障害予防又は改善用組成物。
項2.
記憶障害が、ストレス誘発性記憶障害である、項1に記載の組成物。
項3.
記憶障害が、記憶獲得の障害である、項1又は2に記載の組成物。
項4.
経口組成物又は注射組成物である項1〜3のいずれかに記載の組成物。
項5.
医薬組成物又は食品組成物である項1〜4のいずれかに記載の組成物。
項6.
エフソールを配合する工程を含む、記憶障害予防又は改善用組成物の製造方法。
麻酔したラットの脳内の海馬CA1領域にインジェクションカニューラを挿入し、カニューラを介して、ZnAF−2DAを含む人工脳脊髄液(コントロール群)、あるいはコルチコステロン(CS)500ナノグラム/ミリリットルとZnAF−2DAとを含む人工脳脊髄液(CS群)を各4マイクロリットル投与した。投与5分後に、ラットを麻酔下断頭し、脳を摘出して、ビブラトームを用いて脳スライス(水平面切片:厚さ400μm)を作製し、海馬CA1領域において細胞内ZnAF−2蛍光を共焦点レーザー顕微鏡で測定した。その結果を図1に示す。海馬CA1領域の細胞内亜鉛イオン(Zn2+)レベルは、CS投与群はコントロール群と比較して有意に増加した(p<0.01:図1では**で示す。)。したがって、コルチコステロンの脳内投与は海馬CA1領域の亜鉛イオンを増加させることが明らかとなった。
麻酔したラットの海馬CA1領域にマイクロダイアリシスプローブを挿入し、人工脳脊髄液(ACSF:Artificial cerebrospinal fluid)のみ、コルチコステロン(CS)1000ナノグラム/ミリリットルを含むACSF、およびCS1000ナノグラム/ミリリットルとエフソール(Effusol)100マイクロモル/リットルを含むACSFで灌流し、各灌流液中のグルタミン酸濃度(細胞外グルタミン酸濃度)を、キャピラリーカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定(蛍光検出器)した。測定結果を図2に示す。CSを含むACSFで灌流すると、ACSFのみで灌流した場合に比べて有意に細胞外グルタミン酸濃度は増加した(p<0.01:図2では**で示す。)。したがって実験1でコルチコステロンの脳内投与で海馬CA1領域の亜鉛イオンが増加したのは、神経終末からグルタミン酸放出が増加したことに起因すると考えられた。さらに、エフソールを灌流液に加えるとCSにより増加した細胞外グルタミン酸濃度は有意に抑制された(p<0.05:図2では#で示す。)。したがってエフソールはコルチコステロンによる細胞外グルタミン酸濃度の上昇を抑制する効果があることがわかった。
麻酔したラットの海馬CA1領域にマイクロダイアリシスプローブを挿入し、人工脳脊髄液(ACSF)のみ、150ミリモル/リットルKClを含むACSF、および150ミリモル/リットルKClとエフソール(Effusol)100マイクロモル/リットルを含むACSFで灌流し、灌流液中のグルタミン酸濃度(細胞外グルタミン酸濃度)を実験2と同様にして測定した。測定結果を図3に示す。150ミリモル/リットルKClを含むACSFで灌流すると、ACSFのみで灌流した場合に比べて有意に細胞外グルタミン酸濃度は増加したが(p<0.001:図3では***で示す。)、この増加はエフソール(Effusol)を灌流液に加えることによって有意に抑制された(p<0.05:図3では#で示す。)。海馬CA1領域の細胞内亜鉛イオン(Zn2+)レベルの増加は、コルチコステロン(CS)の代わりに高カリウムイオン(K+)150ミリモル/リットルKClを用いても神経終末からのグルタミン酸放出増加により惹起され、以上のことからエフソールはグルタミン酸放出増加を抑制することが明らかとなった。
ラットを麻酔下断頭し、脳を摘出して、ビブラトームを用いて脳スライス(水平面切片:厚さ400μm)を作製し、亜鉛イオン(Zn2+)蛍光プローブであるZnAF−2を10μM含む人工脳脊髄液(ACSF)に脳スライスを浸して、海馬CA1領域の細胞外Zn2+レベルの増加を蛍光強度により測定した。つまり、ZnAF−2は細胞外液(スライス外)に存在しており、これにより細胞外の亜鉛イオン量を測定した。結果を図4に示す。コルチコステロン(CS)1000ナノグラム/ミリリットルの添加により(図4では下矢印↓で示す)、細胞外Zn2+は増加した(コントロール)。エフソール(Effusol)100マイクロモル/リットルを添加しても細胞外Zn2+は同様に増加し、コントロールと差は無かった。なお、図4下右側のグラフは、図4下左側のCS添加300sec後のデータを棒グラフで表したものである。
実験4と同様にしてラット脳スライスを作製し、当該脳スライスを10μM ZnAF−2DAを含むACSFに30分浸して、亜鉛イオン(Zn2+)蛍光プローブZnAF−2DAを予め脳スライスに取り込ませ、海馬CA1領域の細胞内亜鉛イオン(Zn2+)レベルの増加を蛍光強度により測定した。つまり、ZnAF−2は予め細胞内(スライス内)に取り込まれており、これにより細胞内の亜鉛イオン量を測定した。結果を図5に示す。コルチコステロン(CS)1000ナノグラム/ミリリットルの添加により(図5では下矢印↓で示す。)、細胞内Zn2+は増加した(コントロール)。この増加はエフソール(Effusol)100マイクロモル/リットルを添加することにより有意に抑制された(p<0.05:図5では*で示す。)。なお、図5下右側のグラフは、図5下左側のCS添加300sec後のデータを棒グラフで表したものである。
コルチコステロン(CS)による細胞内亜鉛イオン(Zn2+)増加は記憶の分子メカニズムと考えられている長期増強(LTP:Long−term potentiation)を障害する。この障害がエフソール(Effusol)により改善されるかどうか検討した。
乾燥したイグサ全草400gを2〜3センチメートルの長さにカットしたものにメタノール8リットルを加えて70℃加熱下、2時間還流抽出を2回行いろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、濃縮液に1リットルの蒸留水を加えて懸濁させ、1リットルのn−ヘキサンを加えて分液ロートで液液分配抽出を3回繰り返し行い、ヘキサン層と水層を得た。この水層に酢酸エチル1リットルを加えて分液ロートで液液分配抽出を3回繰り返し、水層と酢酸エチル層に分けた。酢酸エチル層は減圧下溶媒留去し乾燥して酢酸エチルエキス6.64gを得た。
カラム:Inertsil ODS-3 HP (3μm) φ3.0 x 150 mm
流速:0.75mL/min
カラム温度:40℃
移動相:グラジエント0-5 min 5%,5-25 min 5-45%,25-35 min 45%アセトニトリルin 0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
検出:UV 210-400 nm
13C−NMR(CDCL3)δ:11.7、26.5、31.4、112.3、113.47、113.49、114.9、121.9、127.0、127.7、128.2、137.2、140.1、140.3、141.6、154.9、156.2。
ESI−MS:251.05[M−H]−,253.12[M+H]+。
Claims (6)
- エフソールを含有する記憶障害予防又は改善用組成物。
- 記憶障害が、ストレス誘発性記憶障害である、請求項1に記載の組成物。
- 記憶障害が、記憶獲得の障害である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 経口組成物又は注射組成物である請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 医薬組成物又は食品組成物である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- エフソールを配合する工程を含む、記憶障害予防又は改善用組成物の製造方法。
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