JPWO2020004357A1 - アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物、脳神経細胞死の抑制用組成物、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物、及び、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α又はIL−1β産生の抑制用組成物 - Google Patents
アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物、脳神経細胞死の抑制用組成物、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物、及び、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α又はIL−1β産生の抑制用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
アルツハイマー病患者の脳内では、アミロイドβペプチドを主成分とする老人斑、タウ蛋白を主成分とする神経原線維変化、神経細胞死等が観察される。アルツハイマー病は、認知機能の低下をはじめ多様な症状を呈するが、その発症の機序は未解明であり、治療や予防への課題は多い(非特許文献1)。
例えば特許文献1には、ウコン由来のウコン油が、複数のビサボランセスキテルペノイドを含み、てんかん等の、アルツハイマー病を除く中枢神経系の障害における抗痙攣剤として使用できることが記載されている。
(2)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物。
(3)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(2)に記載の組成物。
(4)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、脳神経細胞死の抑制用組成物。
(5)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、脳神経細胞死の抑制用組成物。
(6)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(5)に記載の組成物。
(7)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物。
(8)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物。
(9)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(8)に記載の組成物。
(10)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2産生の抑制用組成物。
(11)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2産生の抑制用組成物。
(12)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(11)に記載の組成物。
(13)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるTNF−α産生の抑制用組成物。
(14)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるTNF−α産生の抑制用組成物。
(15)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(14)に記載の組成物。
(16)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるIL−1β産生の抑制用組成物。
(17)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるIL−1β産生の抑制用組成物。
(18)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(17)に記載の組成物。
(21)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制用組成物。
(22)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を含有する、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、(21)に記載の組成物。
(24)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物の製造のための使用。
(25)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用医薬の製造のための使用。
(26)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用医薬の製造のための使用。
(27)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を、アルツハイマー病の治療、予防又は改善を必要とする対象に投与すること、及び
前記対象においてアルツハイマー病を治療、予防又は改善すること
を含む、アルツハイマー病を治療、予防又は改善する方法。
(28)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、アルツハイマー病の治療、予防又は改善を必要とする対象に投与すること、及び
前記対象においてアルツハイマー病を治療、予防又は改善すること
を含む、アルツハイマー病を治療、予防又は改善する方法。
(29)アルツハイマー病の治療、予防又は改善を必要とする対象において、アルツハイマー病を治療、予防又は改善するための、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物。
(30)アルツハイマー病の治療、予防又は改善を必要とする対象において、アルツハイマー病を治療、予防又は改善するための、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(31)前記ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種が、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の形態である、(24)に記載の使用、(26)に記載の使用、(28)に記載の方法、又は、(30)に記載のターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(33)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、脳神経細胞死の抑制用組成物の製造のための使用。
(34)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の、脳神経細胞死の抑制用医薬の製造のための使用。
(35)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、脳神経細胞死の抑制用医薬の製造のための使用。
(36)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を、脳神経細胞に、生体内又は生体外で投与すること、及び
前記脳神経細胞の細胞死を抑制すること
を含む、生体内又は生体外で脳神経細胞の細胞死を抑制する方法。
(37)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、脳神経細胞に、生体内又は生体外で投与すること、及び
前記脳神経細胞の細胞死を抑制すること
を含む、生体内又は生体外で脳神経細胞の細胞死を抑制する方法。
(38)生体内又は生体外で脳神経細胞の細胞死を抑制するための、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物。
(39)生体内又は生体外で脳神経細胞の細胞死を抑制するための、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(40)前記ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種が、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の形態である、(33)に記載の使用、(35)に記載の使用、(37)に記載の方法、又は、(39)に記載のターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(42)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物の製造のための使用。
(43)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用医薬の製造のための使用。
(44)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用医薬の製造のための使用。
(45)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を、ミクログリアに、生体内又は生体外で投与すること、及び
前記ミクログリアのアミロイドβペプチドで誘導される活性化を抑制すること
を含む、生体内又は生体外で、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化を抑制する方法。
(46)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、ミクログリアに、生体内又は生体外で投与すること、及び
前記ミクログリアのアミロイドβペプチドで誘導される活性化を抑制すること
を含む、生体内又は生体外で、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化を抑制する方法。
(47)生体内又は生体外で、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化を抑制するための、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物。
(48)生体内又は生体外で、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化を抑制するための、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(49)前記ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種が、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の形態である、(42)に記載の使用、(44)に記載の使用、(46)に記載の方法、又は、(48)に記載のターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(50)アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化が、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアによるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を含む、(41)、(42)又は(49)に記載の使用、(43)、(44)又は(49)に記載の使用、(45)、(46)又は(49)に記載の方法、或いは、(47)、(48)又は(49)に記載のターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(52)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制用組成物の製造のための使用。
(53)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制用医薬の製造のための使用。
(54)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種の、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制用医薬の製造のための使用。
(55)水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制を必要とする対象に投与すること、及び
前記対象において、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制すること
を含む、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制する方法。
(56)ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制を必要とする対象に投与すること、及び
前記対象において、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制すること
を含む、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制する方法。
(57)アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制を必要とする対象において、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制するための、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物。
(58)アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制を必要とする対象において、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制するための、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
(59)前記ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種が、水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物の形態である、(52)に記載の使用、(54)に記載の使用、(56)に記載の方法、又は、(58)に記載のターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種。
本発明においてウコン抽出物とは、ショウガ科ウコン属の植物に由来する植物原料の抽出溶媒による抽出物(ウコンエキス)をいう。ウコン抽出物は、抽出溶媒による抽出により得られた溶媒抽出物に限らず、溶媒抽出物を更に、カラムクロマトグラフィ等で分画精製したものをも包含する。本発明で用いるウコン抽出物は、抽出操作(分画精製を行う場合は分画精製操作も含む)の完了した抽出液、抽出液から溶媒を部分的に除去した濃縮物、或いは、抽出液から溶媒を除去した乾燥物の形態であることができる。抽出物からの溶媒の除去は、加熱及び/又は減圧等により溶媒を揮発することにより行うことができる。これらの加熱、減圧の方法は特に限定されず、例えば従来公知の方法を使用することができる。
また、抽出溶媒として、超臨界二酸化炭素を用いることもできる。
本発明では、ウコン抽出物として、ターメロノールA及びターメロノールBを含有する、前記抽出溶媒によるウコン抽出物を用いることが好ましい。
本発明で用いるターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種(以下「活性化合物」という場合がある)は植物に由来するものであってもよいし、人為的に合成されたものであってもよい。例えば光学活性の(+)−ターメロノールAは、Biosci Biotechnol Biochem. 1993;57(7):1137−40に記載の方法により合成することできる。
本発明の組成物の一態様は、前記ウコン抽出物、或いは、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物に関する。本態様に係る本発明の組成物を、ヒト等の対象に投与することで、前記対象においてアルツハイマー病を治療、予防又は改善することができる。ここで、前記の各有効成分は、アルツハイマー病の治療、予防又は改善のための有効量で投与される。投与経路としては経口投与、経鼻投与、脳内投与又は髄腔内投与が好ましく、経口又は経鼻投与がより好ましく、経口投与が特に好ましい。本発明の組成物は、脳内で、アミロイドβペプチドにより活性化されたミクログリアによるPGE2、TNF−α又はIL−1βの産生、及び、これらの物質が関与する神経細胞死の誘導を抑制することで、アルツハイマー病を治療、予防又は改善することができる。
前記他の成分は、それぞれ当業者が飲食品、医薬品等の組成物に通常採用する範囲内の量で適宜配合することができる。
本発明の更なる一態様は、前記ウコン抽出物、或いは、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、アルツハイマー病の治療、予防又は改善を必要とする対象に投与すること、及び
前記対象においてアルツハイマー病を治療、予防又は改善すること
を含む、アルツハイマー病を治療、予防又は改善する方法に関する。
本発明の更なる一態様は、前記ウコン抽出物、或いは、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、脳神経細胞に、生体内又は生体外で投与すること、及び
前記脳神経細胞の細胞死を抑制すること
を含む、生体内又は生体外で脳神経細胞の細胞死を抑制する方法に関する。
本発明の更なる一態様は、前記ウコン抽出物、或いは、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、ミクログリアに、生体内又は生体外で投与すること、及び
前記ミクログリアのアミロイドβペプチドで誘導される活性化を抑制すること
を含む、生体内又は生体外で、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化を抑制する方法に関する。
本発明の更なる一態様は、前記ウコン抽出物、或いは、ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生の抑制を必要とする対象に投与すること、及び
前記対象において、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制すること
を含む、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2、TNF−α及びIL−1βから選択される1以上の産生を抑制する方法に関する。
1.1.ウコン抽出物の作製方法
ウコン抽出物は、ウコン(Curcuma longa)の根茎部分を水にて抽出し、得られた抽出液を減圧加熱乾燥して水分を除去することにより調製した。ウコン抽出物中のターメロノールA及びターメロノールBの量を、後述する手順によりLC/MSを用いて測定した。ウコン抽出物中のターメロノールAの量は189μg/g、ターメロノールBの量は24μg/gであることを確認した。
ウコン抽出物を秤量し、水と酢酸エチルを加え、遠心分離して得られた上清を活性炭カラムに通した後、窒素濃縮し、アセトニトリルに溶解した。得られた液を測定試料として、LC/MS分析に供した。LC/MS分析は以下の条件で行った。
流速:0.5mL/分
移動相:アセトニトリル、0.1%ギ酸水溶液
送液グラジエント:
使用カラム:UNISON UK−C18(250mm×4.6mm、3μm)
カラム温度:30℃
ターメロノールA及びターメロノールBは、長良サイエンス株式会社の市販品を購入し、ジメチルスルホキシドに溶解して試験に用いた。
ヒト単球細胞株THP−1をRPMI1640(10%FBS)培地に懸濁し、8.0×104セル数になるように96穴プレートに播種して100nMの12−O−Tetradecanoylphorbol 13−acetate(PMA,分化誘導因子)を添加し、5%CO2下で24時間培養して細胞をマクロファージ細胞に分化させた。その後、ウコン抽出物(50,100,200μg/mL)、ターメロノールA(12.5,25,50,100μM)、ターメロノールB(12.5,25,50,100μM)のいずれかを含むRPMI1640(10%FBS)培地に交換し、5%CO2下で24時間培養して各検体で細胞を処理した。その後、25μMのアミロイドβペプチドの凝集物(Aβ)を含むRPMI1640(2%FBS)培地に交換し、5%CO2下で24時間培養して細胞を活性化させた。その後、ELISA法を用いて培地に放出されたプロスタグランジンE2(PGE2)、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−1β(IL−1β)を測定した。
2.1.方法
ヒト単球細胞株THP−1をRPMI1640(10%FBS)培地に懸濁し、8.0×104セル数になるように96穴プレートに播種して100nMの12−O−Tetradecanoylphorbol 13−acetate(PMA,分化誘導因子)を添加し、5%CO2下で24時間培養して細胞をマクロファージ細胞に分化させた。その後、実験1で使用したのと同じウコン抽出物(100μg/mL)、ターメロノールB(50μM)(長良サイエンス株式会社)のいずれかを含むRPMI1640(10%FBS)培地に交換し、5%CO2下で24時間培養して、各濃度のウコン抽出物又はターメロノールBにより細胞を処理した。その後、25μMのアミロイドβ(Aβ)ペプチドの凝集物を含むRPMI1640(2%FBS)培地に交換し、5%CO2下で12時間培養してマクロファージ細胞を活性化させた。その培養上清を回収し、調製培地とした。別途、ヒト神経芽腫細胞SHSY5YをDMEM(10%FBS)培地に懸濁し、3×104セル数になるように96穴プレートに播種して5%CO2下で24時間培養した。その後、ヒト神経芽腫細胞の培地を前記調製培地に交換し、5%CO2下で48時間培養して前記調製培地で細胞を処理した。その後、WST−1アッセイを用いて細胞活性を測定した。
結果を図4に示す。縦軸はアッセイの結果得られた吸光度であり、細胞活性を示す。
3.1.方法
脳神経細胞を過酸化水素H2O2で処理すると酸化ストレスが生じ細胞死が生じることが知られている。以下の実験では、実験1で調製したウコン抽出物の、酸化ストレスによる脳神経細胞の細胞死を抑制する作用を確認した。
結果を図5に示す。縦軸はアッセイの結果得られた吸光度であり、細胞活性を示す。エラーバーは標準偏差を示す。
対照(H2O2+)に対してスチューデントのT検定を行い、有意差を確認した。**:p<0.01、*:p<0.05。
Claims (12)
- 水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物。
- ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療、予防又は改善用組成物。
- 水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、脳神経細胞死の抑制用組成物。
- ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、脳神経細胞死の抑制用組成物。
- 水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物。
- ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるミクログリアの活性化の抑制用組成物。
- 水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2産生の抑制用組成物。
- ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるPGE2産生の抑制用組成物。
- 水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるTNF−α産生の抑制用組成物。
- ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるTNF−α産生の抑制用組成物。
- 水及び親水性有機溶媒からなる群から選択される少なくとも1種の抽出溶媒によるウコン抽出物を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるIL−1β産生の抑制用組成物。
- ターメロノールA及びターメロノールBの少なくとも1種を有効成分として含有する、アミロイドβペプチドで誘導されるIL−1β産生の抑制用組成物。
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