JP2006513152A

JP2006513152A - 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法

Info

Publication number: JP2006513152A
Application number: JP2004542120A
Authority: JP
Inventors: レジーナナイデュ
Original assignee: ファイトジェンライフサイエンシズインコーポレイテッド
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2006-04-20
Also published as: ATE431343T1; US20070032646A1; CA2501805A1; EP1562927B1; WO2004033442A2; CA2501805C; CN1703409A; US20040132991A1; EP1562927A2; DE60327651D1; WO2004033442A3; AU2003273671A1

Abstract

パクリタキセルの調製において中間体として有用なタキサン、タキソテール及びそれらの類似体、ならびにそれらの調製に関する方法が開示される。

Description

発明の背景
技術分野
本発明は概してタキサン、タキサンの調製に有用な化合物、及びタキサンの調製に有用な合成方法に関するものである。

関連分野の説明
テルペン類のタキサンファミリーは、このファミリーメンバーが広いスペクトルの坑白血病活性及び腫瘍抑制活性を示したので、科学界及び医学界において多くの関心を集めている。このファミリーの公知のメンバーは、以下の構造を有するパクリタキセルである：

（式中、Acがアセチルであり、Bzはベンゾイルであり、Phはフェニルであり、2'部位にR配置があり、3'部位にS配置がある）。パクリタキセルは1971年に太平洋イチイ（pacific yew tree）(Taxus brevifolia)の樹皮から最初に単離され、有効な自然抗癌剤であると証明された。例えば、パクリタキセルは、異なった形態の白血病に対してならびに人間の乳房、卵巣、脳および肺の固体腫瘍に対して活性があることが判明した。

近年、この活性により熱心な研究努力が刺激されており、それには類似のまたは改良された特性を持つ他のタキサンの調査や、パクリタキセルのようなタキサンを作製する為の合成経路の開発が含まれる。これらの研究努力による成果の1つが、タキソテールと呼ばれるパクリタキセル類似体の発見であった。タキソテールは、非常に良好な坑腫瘍活性、およびパクリタキセルよりも良好なバイオアベイラビリティを有することが解った。タキソテールはパクリタキセルに構造が類似し、3'部位におけるアミノ基上のベンゾイルの代りにt-ブトキシカルボニルを有し、C-10部位におけるアセトキシ基の代りにヒドロキシル基を有する。(タキソテールの考察については欧州特許第253738号を参照)。

タキサンは構造的に複雑な分子であり、商業的に利用可能なタキサン合成方法の開発は困難であった。これらの方法において、天然物質の分離を先ず行い、次にその物質を関心対象のタキサンに変換するといった、半合成経路が開発された。パクリタキセルの半合成のためのこのような経路の一つは、セイヨウイチイ(Taxus baccata)の針状葉から単離されるタキサンである、10-デアセチルバッカチンIIIから開始される。適切な保護基と組み合わせたN-tert-ブトキシカルボニル-(2R,3S)-3-フェニルイソセリンと10-デアセチルバッカチンIIIとの結合を伴う、タキソテール産生のための半合成経路が報告されている(Tetrahedron Letters 33:5185, 1992)。また、中間体として鏡像異性的に純粋なβラクタムを使用したタキソテールの合成も報告されている(J. Org. Chem. 56:1681, 1991；Terahedron 48:6985, 1992)。

この分野は有意に進歩しているが、パクリタキセルおよび、タキソテールのようなその類似体の産生のための合成技法の改良の必要性が残っている。例えば、パクリタキセルの産生のための既存の半合成経路は一般的に、10-デアセチルバッカチンIIIの13部位で遊離なヒドロキシル基への適切な側鎖前駆物質の結合を伴う。また、完全合成経路も、同様な方法によるそのような側鎖の付加を用いる。特にこの側鎖は重要な構造的特徴であることが確認されているので、C-13側鎖のそのような前駆物質の産生のための改良経路が必要である。本発明はこれらの必要性を満たし、その他の関連する利点を提供するものである。

発明の概要
本発明はその一局面において、以下のスキームを含む、βラクタムを調製するプロセスを提供する：

（式中、R₁がヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；LGは脱離基であり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R₃は水素である）。任意で、式R₂-CHOのアルデヒドと、式R₃-NH₂のアミンとの反応によって(R₂)(H)C=N-R₃が随意的に調製される。また任意で、R₁はフェニルであり、R₂はフェニルである。

別の局面において、本発明は下記式の化合物及びその塩を提供する：

（式中、R₁が(SH)チオール、t-BOC、アセテート、メトキシ、チオフェニル、Cl₂CH-C(O)O-または1-エトキシエチルであり、R₂はフェニルであり、R₃は水素である）。

他の局面において本発明は、以下のスキームを含む、βラクタム環を開くプロセスを提供する：

（式中、R₁がヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオールまたは保護チオールであり；LGは脱離基であり；PGはアミン保護基であり；R_２はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R₃は水素、C₁-C₆アルキルまたはアリールであり、ここでR₃は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；H⁺はプロトン供給源である）。

別の局面において、本発明は、下記式のイソセリン化合物ならびにその塩及びエステルを提供する：

（式中、R₁がヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；PGはアミノ保護基であり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R₃は水素、C₁-C₆アルキルまたはアリールであり、ここでR₃は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよい）。

別の局面において、本発明は下記式のβラクタムを形成するプロセスであって、βラクタムを形成する条件下で、式Ar₁S-CH₂-C(=O)Clの化合物、NH₃、およびAr₂-CHOを共に反応させる工程を含むプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよい）。

別の局面において、本発明は、以下のスキームを含むプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Xはハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、Mはハロゲン化剤である）。

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Xはハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイルtBOC、C₁-C₆アルキルまたはアリールから選択され、ここでR₅は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1つから15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよい）。

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Mは金属であり、Xは金属に結合した一つまたは複数のハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイルおよびtBOCから選択され；R₆はC₁-C₆アルキルである）。

別の局面において、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；R₉はヒドロキシル保護基である）。任意で、R₉はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はヒドロキシ保護基、R₇は水素またはC₁-C₆アルキルであり、H+はプロトン供給源（例えば有機酸または無機酸）を表す）。

別の局面において、本発明は以下のスキームに従ってβラクタムを開くプロセスを提供する：

（式中、PGはヒドロキシル保護基であり；Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6か20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；R₁は水素、アルキル、または、PGが保護基である-O-PGであり、H+はプロトン供給源（例えば有機酸または無機酸）を表す）。

別の局面において、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；R₆はヒドロキシル保護基であり、R₇は水素またはC₁-C₆アルキルである）。任意に、R₆はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はC₁-C₆アルキルであり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルであり、Eは脱硫試薬を表す）。

別の局面において、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよいアリール基であり；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；R₆はヒドロキシル保護基であり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルである）。任意でR₆のヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、９-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルが非制限的に含まれる。

別の局面において、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよいアリール基であり；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はチオール保護基であり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルである）。

別の局面において、本発明は、βラクタムの窒素を置換するプロセスであって、以下の構造

のβラクタムを基剤および保護物質で処理して、以下の構造のβラクタムを提供する工程を含むプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂がそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；R₅はベンゾイル及びtBOCから選択される）。任意で、保護物質は塩化ベンゾイルまたはジ-tert-ブチル-ジカルボン酸である。任意で、このプロセスは、βラクタムを形成する条件下で式Ar₁S-CH₂-C(=O)Clの化合物、基剤、およびAr₂-CHOの化合物を共に反応させる工程を含むプロセスによる下記式

のβラクタムの形成によって進められる。任意で、基剤はアンモニアである。

別の局面において、本発明は以下のスキームを含む、βラクタムを調製するためのプロセスを提供する：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；LGは脱離基であり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；PGは保護基である）。

別の局面において、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、R₁がヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；PGは保護基である）。

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
PGは保護基であり、ここでH+は有機酸または無機酸のようなプロトン供給源を表す）。

別の局面において、本発明は下記式の化合物ならびにその塩及びエステルを提供する：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₁は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；PGは保護基である）。任意で、R₁はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。

別の局面において、本発明は、以下のスキームに従ってチオアリール基をヒドロキシル基と交換するプロセスを提供する：

（式中、PGがアミン保護基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Eは水素または有機基であり、Hgは水銀含有酸化剤を表す）。任意で、PGはベンゾイルまたはtBOCであり；任意で、Eは水素であり；任意で、Ar₁及びAr₂はそれぞれフェニルであり；任意で、HgはHgOまたはHg(CF₃CO₂)₂である。

別の局面において、本発明は、以下のスキームに従ってヒドロキシル基とチオアリール基を交換するプロセスを提供する：

（式中、Hgは水銀試薬を表し、Ar₁及びAr₂は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置換アリールラジカルから選択され；R₁₀は水素、C₁-C₆アルキル、アリールまたは置換アリールラジカルであり；置換アリールラジカルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換される）。例示的な水銀試薬は酸化水銀およびトリフルオロ酢酸水銀である。任意で、このプロセスは硝酸セリウムアンモニウム（CAN）の添加によって行われる。

別の局面において、本発明は、下記式の化合物

（式中、R₆はアセチルまたはジクロロアセチルであり；R₇はトリエチルシリル、ジクロロアセチルまたは2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)である）を、下記式から選択される酸化合物によりエステル化する工程を含むプロセスを提供する：

（式中、R₈がtBOC、PMP、BzまたはHであり；R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、フェノキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルであり；R₁₀は水素である）。任意で、酸化合物は下記式を有する：

（式中、Ar₁がフェニルであり、R₉がチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、フェノキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである）。別の選択として、酸化合物は下記式を有する：

（式中、Ar₁がフェニルであり、R₈はtBOC、PMPまたはHであり、R₉はアセトキシである）。別の選択として、酸化合物は下記式を有する：

（式中、Ar₁がフェニルであり、R₈は水素またはPMPであり、R₉はアセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、フェノキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである）。

別の局面において、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、R₆およびR₇が同時に水素ではないという条件下で、R₆及びR₇は独立して、水素、トリエチルシリル、アセチル及びジクロロアセチルから選択され、R₈はtBOC、PMP、BzまたはHであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである）。任意で、R₆およびR₇はそれぞれジクロロアセチルであり；R₈はtBOCであり；R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである。他の選択としては、R₆はアセチルであり、R₇は-TESであり、R₈はt-BOCであり、R_９はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、またはジクロロアセトキシである。さらに別の選択としては、R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルであり、R₈はtBOC、PMPまたはHであり、R₉はアセトキシである。さらに別の選択としては、R₆がアセチルであり、R_７がトリエチルシリル、R₈はtBOC、PMP、BzまたはHであり、R₉はアセトキシであるが、これらの選択は例示である。

（式中、R₆及びR₇が同時に水素ではないという条件下で、R₆及びR₇は独立して、水素、トリエチルシリル、アセチル及びジクロロアセチルから選択され、R₈はtBOC、PMP、BzまたはHであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである。任意で、構造(I)の化合物は2'部位で脱保護されて構造(Ia)の中間体を形成し、中間体は酢酸亜鉛二水化物で処理されて式(II)の化合物を形成するが、ここで中間体は以下の構造を有する。

また任意で、式(I)の化合物は有機溶媒中のプロトン酸および第三級アミンで処理されて式(Ib)の中間体を形成し、中間体は2'部位で脱保護されて式(II)の化合物を形成するが、ここで中間体は以下の構造を有する。

別の局面において、本発明は、構造(III)の化合物をt-BOCと反応させ、次に少なくとも2'部位、7部位および10部位での脱保護を行う工程を含む、タキソテールの調製方法を提供するが、ここで構造(III)の化合物は下記式である：

（式中、R₆及びR₇が同時に水素ではないという条件下で、R₆及びR₇は独立して水素、トリエチルシリル、アセチル、Troc及びジクロロアセチルから選択され、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、またはジクロロアセチルもしくはエトキシエチルである）。任意で、R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルであり、R₉はアセトキシである。また任意に、構造(III)の化合物は構造(IV)の化合物の還元によって調製される：

（式中、R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルでり、R₉はアセトキシであり、R₁₁はOCO-t-Buである）。好ましい態様において、R₆はアセチルまたはジクロロアセチルであり、R₇はTESまたはTrocであり、R₉はアセトキシまたはエトキシエチルである。1つの選択では、構造(III)の化合物は構造(IV)の化合物の還元によって調製される：

（式中、R₆はAcであり、R₇はTESであり、R₉はアセトキシであり、R₁₁はPMP、OCOO-t-BuまたはHである）。

（式中、Ar₁及びAr₂は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置換アリールラジカルから選択され；R₁₀は水素、C₁-C₆アルキル、アリールまたは置換アリールラジカルであり；置換アリールラジカルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換される）。Ar₁Sから環への波線はα形態およびβ形態が両方含まれていることを示す。

別の局面において、本発明は、以下のスキームに従ってバッカチンIII化合物にβラクタムを結合させるプロセスであって、反応混合物に水素化金属、アルコキシド金属またはルイス酸を添加することによって結合が行われるプロセスを提供する：

（式中、R₃及びR₄は独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールから選択され、ここでR₃及びR₄は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R_７はヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基である）。

別の局面において、本発明は、式(III')または(IV')の化合物

を作製するプロセスであって、式(I')の化合物

を式(IIa')または(IIb')の化合物と反応させる工程を含むプロセスを提供する：

（式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールから選択され、ここでR₁及びR₃は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R₇は-OCOCHCl₂、トリエチルシリル、またはTrocであり；R₁₂はアミン保護基である）。

本発明に関する、これら及び他の特徴は次の詳しい記載により明白である。

発明の詳細な説明
簡単に述べると、本発明は3-フェニルイソセリン化合物及びその調製、及び調製の間に形成される中間体；バッカチンIII化合物及びその調製；3-フェニルイソセリン化合物とバッカチンIII化合物とを共に結合させる方法、及びそれによって生じる化学構造；ならびに一つのタキサン化合物から別のタキサン化合物への変換、及びこれにより生じる化学構造に関する。これらの詳述および本発明の他の局面を述べる前に、発明に関する読者の理解を助けるために以下の定義リストを提供する。

A. 定義
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル(-OH)基の酸素に結合する、容易に開裂可能な基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、アセチル(Ac)、ベンジル(PhCH₂)、1-エトキシエチル(EE)、メトキシメチル(MOM)、(メトキシエトキシ)メチル(MEM)、(p-メトキシフェニル)メトキシメチル(MPM)、tert-ブチルジメチルシリル(TBS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBPS)、tert-ブトキシカルボニル(tBoc,t-Boc,tBOC,t-BOC)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリフェニルメチル(Trityl、Tr)、2-メトキシ-2-メチルプロピル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリクロロアセチル(OCCCl₃)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、tert-ブチル(t-Bu)、トリエチルシリル(TES)、トリメチルシリル(TMS)、そしてトリイソプロピルシリル(TIPS)が含まれるがこれらに限定されない。「保護ヒドロキシ基(protected hydroxy group)」という関連用語はヒドロキシ保護基に結合するヒドロキシ基を意味する。保護ヒドロキシ基の一般例には、ある特定の保護ヒドロキシ基がホルミロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、クロロアセトキシ、臭素アセトキシ、ジクロロアセトキシ、トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、メトキシアセトキシ、フェノキシアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルホルムオキシ、p-ニトロベンゾイルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、tert-ブトキシカルボニルオキシ、1-シクロプロピルエトキシカルボニルオキシ、フタロイルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、オキサリオキシ(oxalyoxy)、スクシニルオキシ及びピバロイルオキシ、フェニルアセトキシ、フェニルプロピオニルオキシ、メシルオキシ、クロロベンゾイルオキシ、パラ-ニトロベンゾイルオキシ、パラ-tert-ブチルベンゾイルオキシ、カプリロイルオキシ、アクリロイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなどを含む、-O-アルキル、-O-アシル、アセタール、及び-O-エトキシエチル、が含まれるがこれらに限定されない。ヒドロキシ保護基および保護ヒドロキシ基については、例えば、C. B. Reese and E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapters 3 and 4；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、Second Edition, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapters 2 and 3に述べられている。

「チオール保護基」という用語は、チオール(-SH)基の硫黄に結合する、容易に開裂可能な基を意味する。チオール保護基の例は、トリフェニルメチル(トリチル, Trt)、アセトアミド、メチル(Acm)、ベンズアミドメチル、1-エトキシエチル、ベンゾイル、などを含むがこれらに限定されない。「保護チオール基」という関連用語は、チオール保護基に結合するチオール基を意味する。保護チオール基の一般例には、ある特定の保護チオール基がメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ及びシクロヘキシルチオ、ベンジルチオ、フェネチルチオ、プロピオニルチオ、n-ブチリルチオ及びイソブチリルチオを含む、-S-アルキル(アルキルチオ、例えばC₁-C₁₀アルキルチオ)、-S-アシル(アシルチオ)、チオアセタル、-S-アラルキル(アラルキルチオ、例えばアリール(C₁-C₄)アルキルチオ)が含まれるがこれらに限定されない。チオ保護基および保護チオ基については、例えば、以下に記載されている：C. B. Reese and E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapters 3 and 4；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、Second Edition, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapters 2 and 3。

「アミン保護基」という用語は、被る望ましくない化学反応からアミン基を保護するのに用いることができる、当技術分野で公知の基を意味する。アミン保護基の例には、これらに限定されないが、以下が含まれる：ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp-トルエンスルホニルなどのアシル類；ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及び置換ベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシ-カルボニル、及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)などの芳香族カルバミン酸塩類；tert-ブチルオキシカルボニル(tBoc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバミン酸塩類；シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバミン酸塩類；トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル類；トリメチルシランなどのトリアルキルシラン類；ならびにフェニルチオカルボニル及びジチアサクシノイルなどの類を含むチオール。アミン保護基および保護アミン基については、例えばC. B. Reese and E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapters 3 and 4；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、Second Edition, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapters 2 and 3に述べられている。

下記表はいくつかの保護基の化学構造と、それらの化学構造を識別するのに用いられる名称を示している。

「アルキル」という用語は、炭素が線状、分岐または環状に配置される炭化水素の構造を意味し、これにはそれらの組合せも含まれる。低級アルキル基は、1から5の炭素原子のアルキル基を示す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル及びt-ブチルなどが含まれる。好ましいアルキル基はC20、またはそれ以下のものである。さらに好ましいアルキル基はC13、またはそれ以下のものである。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、これには3から13の炭素原子の環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。特定の炭素数をもつアルキル残基を示す場合、その炭素数をもつすべての幾何異性体を含むことが意図される；従って、例えば、「ブチル」とはn-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを意味し；「プロピル」にはn-プロピル及びイソプロピルが含まれる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位（すなわち、少なくとも1つの二重結合）を有するアルキル基を意味する。

「アルキニル」という用語は、隣接する炭素原子間に少なくとも1つの三重結合を有するアルキル基を意味する。

「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は両方とも、式-O-アルキルの部分を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、1から4の炭素を含む基を意味する。「アリールオキシ」という類似する用語は、式-O-アリールの部分を意味する。

「アシル」という用語は、式-C(=O)-アルキルの部分を意味する。母体(parent)への結合点がカルボニルにおいて残る限り、アシル残基の一つまたは複数の炭素が窒素、酸素、または硫黄に置き換えられていてもよい。この例にはアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルとは1から4の炭素を含む基を意味する。

「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。置換アリールとは単一及び多置換フェニルまたはナフチルを意味する。例示的なアリールの置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルの一つまたは複数が含まれる。

「ヘテロアリール」という用語は、O、N、もしくはSから選択される1〜3のヘテロ原子を含む、5または6員の環式芳香族複素環；O、 N、もしくはSから選択される0〜3のヘテロ原子を含む、二環式の9または10員の環式芳香族複素環系；またはO、N、もしくはSから選択される0〜3のヘテロ原子を含む、三環式の13または14員の環式芳香族複素環系を意味する。例示的な芳香族複素環には、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが含まれる。

「脱離基」(LG)という用語は、置換または除去反応の間に転置される化学成分を意味する。例示的な脱離基にはハロゲン化物（例、臭化物及び塩化物）及びトシルが含まれる。

「ハロゲン化剤」という用語は、有機分子の炭素へのハロゲン化物の付加をもたらす反応混合物に加えられる化学物質を意味する。ハロゲン化剤には、例えば、無機酸のハロゲン化物、例えばチオニル塩化物、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリルトリフルオロメタンスルホン酸、N-ヨードスクシンイミド及び五塩化リンが含まれる。他のハロゲン化剤は当技術分野で公知である。この反応は、溶剤または希釈剤（例えば、メチレン塩化物、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化溶剤など）の存在下、過剰のハロゲン化剤を用いて適宜実施される。この反応は例えば、温度が10℃から150℃、好ましくは40℃から100℃の範囲で適宜行うことができる。

いくつかの例では、本発明は、式「-CO₂-E」（Eは水素または有機基を示す）を含む化合物を提供する。これらの例では、開示される化合物はカルボキシル酸またはそのエステルである。任意で、Eは水素である。または、Eは有機基であり、好ましい有機基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または上記に定義されるヘテロアリールである。任意で、Eは1,000 g/mol以下、好ましくは500 g/mol以下の分子量を有する。

B. 側鎖の調製
様々な局面において本発明は以下を提供する：イミンの化合物の調製、イミン化合物からβラクタム化合物への変換、オキシムの化合物の調製、オキシム化合物からβラクタムへの変換、1つのβラクタム化合物から別のβラクタム化合物への変換、3-フェニルイソセリン化合物を提供するためのβラクタム化合物の開環、および1つの3-フェニルイソセリン化合物から別の3-フェニルイソセリン化合物への変換。本発明のこれらの様々な局面は以下に詳しく記載される。個々の反応工程、開始材料および新たに生じる産生物、ならびに反応工程の順序が本発明のすべての局面である。

1. イミン化合物の調製
本発明の1つの局面では、反応1で説明されるように、アニシジンとベンズアルデヒドの反応によりパラ-メトキシフェニル(PMP)-保護イミンを産生する。

より具体的には、ジクロロメタンのような不活性溶媒中のベンズアルデヒド溶液に室温でアニシジンを加え、次に硫酸マグネシウムと反応混合物とを室温で約16時間撹拌する。この固体をろ過し、濾液を蒸発させて産生物のイミンを得る。

本発明の別の局面では、下記式のβラクタムを形成するプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよい）。このプロセスは式Ar₁S-CH₂-C(=O)Clの化合物、NH₃、およびAr₂-CHOを、βラクタムを形成する条件下で一緒に反応させる工程を含む。そして1つの態様では、Ar₁及びAr₂はそれぞれフェニルである。

例えば、本発明の一つの局面は、アンモニアとベンズアルデヒドとを反応させることによってイミンを調製できる反応2によって説明される。

より具体的には、エタノールのような適した溶媒中のベンズアルデヒド溶液に室温でアンモニア溶液を加え、撹拌反応混合物を約2〜3時間、40〜50℃まで加熱する。生じた固体をろ過し、メタノールまたは同等物で洗浄した後、水で洗浄し、イミンを得る。

2. イミン化合物からβラクタム化合物への変換
一局面において、本発明は以下のスキームを含むβラクタムを調製するプロセスを提供する。

このスキームでは、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；LGは脱離基であり；R₂はR₂がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルの一つまたは複数と置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；R₃は水素である。好ましい態様では、R₁はチオアリールまたは置換チオアリール（例えば、チオフェニルまたは置換チオフェニル）である。本発明の一態様では、R₁はチオフェニルである。好ましい態様ではR₂はアリールまたは置換されたアリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）である。本発明の一態様では、R₂はフェニルである。スキームはシス産生物(すなわち、R₁とR₂とがシス)を示すが、概してシス及びトランス産生物の両方が形成される。1つの選択として、イミンは、反応2で示すように調製してもよく、ここで式R₂-CHOのアルデヒドと式R₃-NH₂のアミンとを反応させて(R₂)(H)C=N-R₃を作成する。

反応3はイミンをβラクタムに変換する具体例を示し、この特定の変換は本発明のもう一つの局面である。

より具体的には、イミンをジクロロメタンのような不活性溶媒に溶解し、アルゴンのガスのような不活性雰囲気下で約0℃まで冷却する。撹拌し約0℃に冷却したイミンの溶液に、チオフェニル塩化アセチルまたは他の各酸塩化物を滴下して加える。この産生液に、同様に約0℃で第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）を滴下して加える。反応混合物を徐々に室温まで加温し、約16時間この温度を維持する。氷冷水中に注いで反応を停止させ、ジクロロメタンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶媒を蒸発させて粗産生物を得、ジクロロメタンの後にヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、反応3に示される純粋なシス及びトランスのβラクタムを得た。シス及びトランスの異性体は、例えばカラムクロマトグラフィーによって互いから分離することができる。本明細書において後述するように、異性体、または異性体の混合物のいずれかをフェニルイソセリン化合物に変換してもよい。

従って、別の局面においては、本発明はまた下記式の化合物を提供する：

（式中、R₁はチオール(SH)、tBOC、アセテート、メトキシ、チオフェニル、Cl₂CH-C(O)O-、または1-エトキシエチルであり、R₂はフェニルであり、R₃は水素である）。

本発明の別の局面においては、反応4に示されているように、イミン窒素に結合する保護基をもたないイミンは、βラクタムに変換することができ、この変換は発明のもう一つの局面であり、その化学産生物は本発明のもう一つの局面である。

より具体的には、無水ジクロロメタンのような不活性溶媒中のイミンの撹拌溶液に、好ましくはアルゴンガスのような不活性雰囲気下で、アセトキシ塩化アセチルを約0℃で滴下して加える。この溶液にトリエチルアミンのような第三級アミンを同様に約0℃で滴下して加える。反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩この温度に維持する。氷冷水中に注いで反応を停止させ、ジクロロメタンで3回抽出した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶媒を蒸発させて粗産生物を得、ジクロロメタンの後にヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、βラクタムを得る。

3. オキシムの化合物から別のオキシム化合物への変換
本発明の別の局面においては、反応5で説明されるように保護された形態にオキシム化合物を変換する。

より具体的には、syn-ベンズアルデヒドオキシムを、アルゴン雰囲気下、0℃で無水THF中のNaHの撹拌溶液に加える。反応混合物を20分間この温度で撹拌し、次に(BOC)₂を滴下して加える。反応物を1時間0℃で撹拌し、通常のように用意する。ヘキサン/ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーによって粗産生物を精製し、純粋な産生物を得る。

4. オキシムの化合物からβラクタム化合物への変換
別の局面においては、本発明は以下のスキームを含む、βラクタムを調製するためのプロセスを提供する：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；LGは脱離基であり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；PGは保護基である）。特筆すべきことは、このプロセスが複素環式窒素環において-O-PG置換を有するβラクタム化合物を提供することである。

例として、本発明の一つの局面では、反応6に示されるように、オキシム化合物は、環の窒素において酸素の置換を有するβラクタムに変換される。

より具体的には、保護オキシムをジクロロメタンに溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却する。アセトキシ塩化アセチルまたは他の酸塩化物を、0℃に冷却したオキシムの撹拌溶液に滴下して加える。この溶液にDMAPまたは他の基剤を同様に0℃で滴下して加える。反応混合物を室温まで徐々に加温し(または約40℃まで加熱してもよい)、16時間この温度に維持する。氷冷水を注いで反応を停止させ、ジクロロメタンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶媒を蒸発させて粗産生物を得、ジクロロメタンの後にヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な産生物を得る。

従って、関連した局面においては、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；R₂はR₂がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルの一つまたは複数と置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；PGは保護基である）。任意に、R₁は保護ヒドロキシル基であり、保護基はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。任意にR₁は保護チオール基であり、保護基はトリフェニルメチル(トリチル、Trt)、アセトアミドメチル(Acm)、ベンズアミドメチル、1-エトキシエチル及びベンゾイルから選択される。

5. 一つのβラクタム化合物から他のβラクタム化合物への変換
環の窒素上に保護基を有する、チオフェニル置換されたβラクタムは、反応7に示されているように脱保護してもよく、この脱保護の反応は本発明のもう一つの局面である。

より具体的には、シスのβラクタムをアルゴンガスのような不活性雰囲気下でアセトニトリルのような適した溶媒に溶解し、約0℃まで冷却する。この冷却した撹拌溶液に硝酸セリウムアンモニウム(CAN)の水溶液を滴下して加え、この混合物を約1時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を(a)5%の重炭酸ナトリウムの溶液、(b)飽和硫酸ナトリウム溶液、及び(c)飽和塩化ナトリウムの溶液で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、ヘキサン/酢酸エチルの混合物およびジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗産生物を二度精製し、純粋なシス産生物を得る。また、同様の手順を使用して、トランスβラクタムからパラメトキシ基を除去し、対応する3-チオフェニル-アゼチジノンを得ることができる。

別の局面においては、本発明はβラクタムの窒素原子が保護基に結合するというプロセスを提供する。本発明の局面は、以下の構造のβラクタムを処理する工程を含む：

この構造は基剤および保護物質を伴い、以下の構造のβラクタムを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生で独立して選択されるアリール基であり、R₅はベンゾイル及びtBOCから選択される）。保護物質は例えば、塩化ベンゾイルまたはジ-tert-ブチル-ジカルボネートであってもよい。このプロセスは下記式のβラクタムの形成によって進められてもよい。

βラクタムは、式Ar₁S-CH₂-C(=O)Cl、基剤、及びAr₂-CHOの化合物を、βラクタムを形成する条件下で共に反応させる工程を含むプロセスによって形成される。基剤は窒素含有基剤（例えば、アンモニア）であってもよい。

例えば、βラクタムの環の窒素はベンゾイル(次の反応にみられるようなBz)のようなアミン保護基またはt-BOCで保護されていてもよい。これは反応8で説明される。

より具体的には、βラクタムをジクロロメタンのような不活性の溶媒中に溶解し、不活性雰囲気（例えば、アルゴンガス）下、約0℃まで冷却する。ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びトリエチルアミンを加えてから、撹拌しながら0℃で塩化ベンゾイルを滴下して加える。反応混合物は約1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液および塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を取り除いた後、ジクロロメタン／ヘキサンの混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって粗産生物を精製し、純粋なベンゾイル化βラクタムを得る。

本発明の別の局面においては、βラクタム環の窒素に結合したパラメトキシフェニル保護基は、反応9に示されているようにベンゾイル基で置換される。

より具体的には、アセトニトリル水溶液中の硝酸セリウムアンモニウム(CAN)を用いて、トランスβラクタムのパラメトキシ基を除去し、産生混合物を塩化ベンゾイルによって処理することにより、ベンゾイル化したシス及びトランスβラクタムの混合物を得る。

別の局面においては、本発明はβラクタムのハロゲン化を提供し、これは以下のスキームによって説明される：

（式中、Ar₁及びArはそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Xはハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、かつMはハロゲン化剤である）。一態様では、Ar₁及びAr₂はそれぞれフェニルである。例示的なハロゲン化剤には無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、第三塩化リン、第三臭化リン、塩化ホスホリルトリフルオロメタンスルホン酸、N-ヨードスクシンイミド及び五塩化リンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の一態様では、ハロゲン化剤はSO₂Cl₂である。

例えば、トランスチオフェニルβラクタムは、反応10に示されるように3位にクロロ基を導入することによって修飾することができる。

より具体的には、トランスチオフェニルβラクタムは、不活性雰囲気（例えば、アルゴンガス）下、不活性の溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）に溶解し、約0℃まで冷却する。約0℃でスルフリル塩化物を撹拌溶液に滴下して加え、約2時間この温度で放置する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水、10%の重炭酸ナトリウム、飽和塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗固体を、ジクロロメタン/ヘキサン混合物を使用した再結晶化によって精製し、3位にクロロ基を導入したトランスチオフェニルβラクタムを得る。

従って、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Xはハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイル、tBOC、C₁-C₆アルキルまたはアリールから選択され、ここでR₅は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよい）。例えば、本発明はAr₁及びAr₂はそれぞれフェニルであり、Xが塩化物または臭化物であり；R₅は水素、ベンゾイルまたはtBOCである化合物を提供する。

別の局面において、本発明は以下のスキームによって説明されるβラクタム環上のハロゲン化置換基が、保護ヒドロキシル基と置換されるプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Mは金属であり、Xは金属に結合した一つまたは複数のハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；R₆はC₁-C₆アルキルである）。本発明のこの局面の一つの例示的な態様では、Ar₁及びAr₂はそれぞれフェニルである。

例えば、本発明は、クロロ置換されたβラクタムが、塩化物の基をアセテート基で置換した対応するβラクタムに変換されうることを提供する。この変換は反応11で説明される。

より具体的には、クロロ置換されたβラクタムを、不活性雰囲気（例えば、アルゴン雰囲気）下において室温で不活性溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）に溶解する。室温のこの撹拌溶液に、シリカゲル、亜鉛塩化物及びアルキル無水物（例えば、無水酢酸）を反応XIIbに示されるように順に加える。反応混合物をこの温度で約16時間放置し、処理する。シリカゲルをろ過し、濾液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、この反応型の通常の処理を施す。ヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製し、純粋な産生物を得る。

従って、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；R_５は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；R₉はヒドロキシル保護基である）。例えば、1つの局面ではR₉はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。あるいは、またはさらに、別の局面でAr₁及びAr₂はそれぞれフェニルである。

本発明の別の局面では、反応12に示されるように、N-保護βラクタム保護基が別保護基と置換される。

より具体的には、反応7の手順を用いてパラメトキシフェニル(PMP)基を開裂する。この開裂から得られる産生物を、アルゴン雰囲気下でほぼ室温にて不活性の溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）に溶解する。この撹拌溶液にDMAPを加え、塩化ベンゾイルを滴下して加え、この反応物を約1.5時間この温度で維持する。反応混合物には通常の処理を施し、ヘキサン/酢酸エチル化合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なベンゾイル化βラクタムを得る。

本発明の別の局面では、チオフェニル置換βラクタムのチオフェニル基を脱硫試薬を使用して取り除き、代わりに水素を位置させる。この例は、脱硫試薬がラネーニッケル（Raney Ni）である、反応13に示される。

1つの特定の例では、チオフェニル置換βラクタムを室温でエタノールに溶解し、ラネーニッケルを撹拌溶液に一部加え、この反応混合物を約2時間この温度で撹拌する。反応化合物をろ過し、濾液を蒸発させる。残留物はジクロロメタンのような不活性の溶媒に溶解し、通常の処理を施す。ヘキサン/酢酸エチル化合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって粗産生物を精製し、純粋な産生物を得る。たいてい、産生物はN-保護及びN-脱保護のβラクタム混合物として得られる。

本発明の別の局面では、反応14に説明されるように、環の窒素において酸素置換を有するβラクタムから、環の窒素において水素置換を有する対応するβラクタムに変換される。

より具体的には、環の窒素において酸素置換を有するβラクタムを、室温のメタノールに溶解し、Pd(OH)₂-C(または他の還元剤)で処理し、生じる懸濁液を水素雰囲気下で一晩撹拌する。この反応混合物はセライトのパッドを通してろ過し、濾液の揮発成分を蒸発させる。残留物はジクロロメタンに溶解し、通常の処理を施す。ヘキサン/酢酸エチル化合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって粗産生物を精製し、純粋なβラクタムを得る。

別の局面としては、本発明は、チオアリール基を保護ヒドロキシル基に変換する、反応15で表わされる工程を含むプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置換アリール基から選択され；R₁₀は水素、C₁-C₆アルキル、アリールまたは置換アリール基であり；置換アリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニル、の一つまたは複数と置換される）。

より具体的には、環にフェニルチオ置換を有するβラクタムを、室温の有機溶媒に溶解し、酢酸銅で処理する。反応化合物をセライトのパッドを通してろ過し、濾液の揮発成分を蒸発させる。粗産生物はヘキサン/酢酸エチル混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なβラクタムを得る。

別の局面としては、本発明はチオアリール基をヒドロキシル基に変換する、反応16で表わされる工程を含むプロセスを提供する：

（式中、Hgは水銀試薬（例えば、酸化第二水銀またはトリフルオロ酢酸第二水銀）を表し、Ar₁及びAr₂は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置換アリール基から選択され；R₁₀は水素、C₁-C₆アルキル、アリールまたは置換アリール基であり；置換アリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルの一つまたは複数と置換される）。任意に、水銀試薬は硝酸セリウムアンモニウム(CAN)と結合される。

6. βラクタム化合物から3-フェニルイソセリン化合物への変換
別の局面としては、本発明はβラクタム環を開環するプロセスを提供する。このプロセスは以下のスキームによって説明されうる：

（式中、R₁がヒドロキシルで、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；LGは脱離基であり；PGはアミノ保護基であり；R₂はR₂が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルの一つまたは複数と置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；R₃はR₃が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルの一つまたは複数と置換されていてもよい水素、C₁-C₆アルキルまたはアリールであり；H⁺はプロトン供給源である）。開環した産生物をカラムクロマトグラフィーによって精製してから次に再結晶化してもよく、この再結晶は好ましくは有機溶媒で行われる。このプロセスは有機溶媒と酸性水溶液との混合物で行ってもよい。好ましい態様では、R₁はチオフェニルであり、R²はフェニルであり、かつR³は水素である。

例えば、本発明は一態様において、反応17に示されているように、チオフェニル置換を有するβラクタムから、対応するフェニルイソセリン化合物への変換を提供する。

より具体的には、βラクタムは、最少容積のDMSOか、またはDMSO/DCMと塩酸との混合物に溶解する。撹拌反応混合物を約85℃で約16時間加熱する。反応化合物を室温まで冷却し、以下の構造の中間化合物の塩である粉末を得るために真空下で乾燥させる。

この粉末を不活性雰囲気（例えば、アルゴン）下でピリジンに溶解し、塩化ベンゾイルを室温で滴下して加える。反応混合物は約2時間この温度で撹拌する。反応混合物を0.1N HClで酸性化し、粗産生物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、乾燥するまで真空内で濃縮する。ヘキサン/酢酸エチルおよびジクロロメタン/メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによって粗産生物を精製し、純粋なシスフェニルイソセリンの側鎖を得る。

本発明の別の局面では、ラクタムの開環によって、反応18で説明されるようにフェニルイソセリン化合物が提供される。

より具体的には、トランスβラクタムをプロトン酸で処理し、次に基剤（例えば、ピリジン）中、塩化ベンゾイルと反応させることによりトランスフェニルイソセリンの側鎖を得る。

別の局面では、本発明は、以下のスキームによって説明される、チオフェニル及び保護ヒドロキシルが両方置換されたβラクタムが開環形態に変換されるプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はヒドロキシ保護基であり、およびR₇はR₇がC₁-C₆アルキルとして任意エステル化反応で導入される水素またはC₁-C₆アルキルである。H+はプロトン供給源を表す（例、ミネラル酸または有機酸）。本発明の1つの局面では、Ar₁及びAr₂はそれぞれフェニルである）。

別の局面としては、本発明は以下のスキームに従ってβラクタムを開くプロセスを提供する：

（式中、PGがヒドロキシル保護基であり；Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、及びアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；ならびにR₁は水素、アルキル、またはPGが保護基である-O-PGである）。

例えば、本発明の一つの局面において、反応19で示されるように、βラクタムが開環して、対応するフェニルイソセリンの化合物を作製する。

より具体的には、反応19で示されているように、反応7の手順を使用することによってβラクタムのパラメトキシフェニル(PMP)基は開裂される。この開裂から得られる産生物は室温で最少容積のジクロロメタンに溶解され、これに塩化水素酸の溶液が加えられる。撹拌溶液は約3時間約60℃に加熱される。反応混合物は室温に冷却され、真空内濃縮され乾燥され、酸の粉末を提供する。

別の局面において、本発明は反応20で説明されるように環窒素に酸素の置換を持つβラクタムがフェニルイソセリン化合物に変換されるというプロセスを提供する。

より具体的には、環窒素の酸素の置換を持つβラクタムはアルゴン雰囲気下で室温のジクロロメタンで分解され、TMSClが加えられる。この溶液は約4時間かき混ぜられ、通常に処理される。混合された有機性抽出物は無水硫酸マグネシウムを使って乾燥され、真空内で濃縮乾燥され、固体産生物を提供する。

従って、本発明は一般に下記式のイソセリン化合物ならびにその塩及びエステルを提供する：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；PGはアミノ保護基であり；R₂はR₂がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニル一つまたは複数と任意で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；R₃はR₃は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと任意で置換されていてもよい水素、C₁-C₆アルキルまたはアリールである）。1つの局面では、イソセリン化合物は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであるR₁、アリールであるR₂、水素であるR₃を有することによって特徴付けられ、およびその塩及びエステルを含む。別の局面では、イソセリン化合物は、チオールまたは保護チオールであるR₁、アリールであるR₂、水素であるR₃を有することによって特徴付けられ、およびその塩及びエステルを含む。

さらに、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はヒドロキシル保護基であり、及びR₇は水素またはC₁-C₆アルキルである）。任意に、R₆はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。

さらに、本発明は下記式のイソセリンの化合物を提供する：

（式中、Ar₂はアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はチオール保護基であり、ならびにR₇はHまたはC₁-C₆アルキルである）。任意に、チオール保護基は、トリフェニルメチル(トリチル(トリチル)、Trt)、アセトアミドメチル(Acm)、ベンズアミドメチル、1-エトキシエチルまたはベンゾイルである。

7. 3-フェニルイソセリン化合物から別の3-フェニルイソセリン化合物への変換
次の反応21で示されるように、1つの局面において本発明はフェニルイソセリン化合物のチオアリール基がヒドロキシル基と置換されるプロセスを提供する。

反応21では、PGはアミン保護基であり、ここでAr₁及びAr₂はアリール基であり、Eは水素または有機性基であり、ならびにHgは水銀を含む酸化剤を表す。任意に、PGはベンゾイルもしくはtBOCであり、及び／またはEは水素であり、及び／またはAr₁はフェニルであり、及び／またはAr₂はフェニルである。2つの例示的な第二水銀酸化剤はHgO及びHg(CF₃CO₂)₂である。

例えば、反応22で示されるように本発明は、3-フェニルイソセリンの2部位にあるチオフェニル基が反対構成のヒドロキシル基と置換できることを提供する。

より具体的には、トランス2-チオフェニル3-フェニルイソセリン化合物は不活性雰囲気の下（例、アルゴンガス）不活性溶媒（例、新しく蒸留されたばかりのTHF）で分解し、そして反応22で示されているように水銀を含む酸化剤（例、酸化第二水銀(HgO)またはHg(CF₃CO₂)₂０）が室温で1部加えられ、この反応混合物は約72時間この温度でかき混ぜられる。反応物は、当技術分野で知られている第二水銀酸化剤との反応の手順に従って処理され、産生物はアセトン/メタノール混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製され、純粋なシスフェニルイソセリンの側鎖を生む。

別の局面として、反応23で示されるように、本発明はフェニルイソセリン化合物のヒドロキシル基が保護ヒドロキシル基に変換されるプロセスを提供する。

反応23では、PG₁はアミン保護基であり、ここでAr₁及びAr₂はアリール基であり、Eは水素または有機性基であり、PG₂はヒドロキシル保護基であり、ならびにPG₂-Xはヒドロキシル基に保護基をもたらす反応物を表す。任意に、PG₁はベンゾイルまたはtBOCであり、及び／またはEは水素であり、及び／またはAr₁はフェニルであり、及び／またはAr₂はフェニルであり、及び／またはPG₂はアセチルである。ヒドロキシル基に保護基を加える例示的な作用物質は塩化アセチルである。次の文書に述べられたものを含み、他の試薬は当技術分野でよく知られる：T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Second Edition, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapters 2 and 3。

例えば、反応24が示すように、本発明は3-フェニル-2-ヒドロキシイソセリン化合物の2-ヒドロキシ基のアシル化を提供する。

より具体的には、シスフェニルイソセリン化合物は、不活性雰囲気の下（例、アルゴンガス）ほぼ室温で基本溶媒（例、ピリジン）で分解し、そして塩化アセチルは撹拌溶液に微量加えられる。この溶液は約30分の間かき混ぜられ、当技術分野に知られているアシル化反応のための方法に従って処理される。粗産生物はジクロロメタン/メタノール混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製され、純粋なアセチル化されたシスフェニルイソセリン側鎖酸が作られる。

別の局面として、本発明は以下のスキームによって説明されるチオアリール基がアリールイソセリン化合物から除去されるプロセスを提供する：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はC₁-C₆アルキルであり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルであり、ならびにEは脱硫の試薬を表す。ラネーニッケルは適した脱硫の試薬である。好ましい態様では、Ar₁及びAr₂はそれぞれフェニルである。例えば、本発明は、チオアリール基が反応25のスキームによって説明されるように、アリールイソセリン化合物から除去されるというプロセスを提供する。

上記のスキームでは、Ar₁及びAr₂はアリール基であり、Eは水素または有機性基であり、ならびにOPGは保護ヒドロキシル基を表す。任意に、Ar₁はフェニルであり、及び／またはAr₂はフェニルであり、及び／またはEは水素であり、及び／またはPGはアセチルもしくはエトキシエチル(EE)である。

従って、本発明は下記式の化合物を提供する：

（式中、Ar₂はアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はヒドロキシル保護基であり、ならびにR₇はHまたはC₁-C₆アルキルである）。任意に、R₆はメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される。

別の局面において、反応26のスキームで説明されるように、本発明は保護基がアリールイソセリン化合物のアミノ基に加えられるプロセスを提供する。

反応26では、Ar₁及びAr₂はアリール基であり、Eは水素または有機性基であり、PG₁はヒドロキシル保護基を表し、PG₂はアミン保護基を表す。任意に、Ar₁はフェニルであり、及び／またはAr₂はフェニルであり、及び／またはEは水素であり、及び／またはPG₁はアセチルである。任意に、パクリタキセルが標的タキサンである時、PG₂はベンゾイル基である。但し、タキソテールが標的タキサンである時、PG₂はtBOC基である。

本発明のもう1つの局面において、フェニル基が代表的なアリール基として示され、アセテートが代表的なヒドロキシル保護基として示され、およびベンゾイルが代表的なアミン保護基として示される反応27で説明されるように、保護基が3-アリールイソセリン化合物のアミン基に加えられ、チオアリール基はアルファ炭素から除去される。

より具体的には、フェニルイソセリン化合物は室温のエタノールで分解され、ラネーニッケルが撹拌溶液に1部加えられ、反応混合物は3時間この温度でかき混ぜられる。反応混合物はろ過され、濾液は蒸発させる。残留物はジクロロメタンで分解され、通常の処理が施される。生じた固体は、アルゴン雰囲気下でピリジンで分解され、塩化ベンゾイルが室温で滴下して加えられる。反応混合物は約4時間この温度でかき混ぜられる。反応混合物は0.1N HClで酸化され、粗産生物はジクロロメタンによって抽出される。混合された有機抽出物は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、真空内で濃縮乾燥される。粗産生物はジクロロメタン/メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製され、純粋なシス2'-アセチル化フェニルイソセリン側鎖が生じる。タキソテールが標的タキサンである時、塩化ベンゾイルの代りにアミン基にtBOCの基を加える試薬を使用してもよい。

本発明の別の局面において、3-フェニルイソセリン化合物の窒素原子保護基が反応28で説明されるように別の保護基と取り替えられる。

ここで、O-t-BOCによって保護されたフェニルイソセリン化合物が、反応28で示されているような還元条件下で処理され、反応27に従ってピリジンの塩化ベンゾイルを使ってベンゾイル化され、2'-保護フェニルイソセリンのタクソール側鎖が作られる。

8. 反応の組合せ
この項で記載されている様々な反応は、1つの反応の産生物が別の反応の開始材料として使用され得る限り連続して行われて良い。これらの可能な組合せはそれぞれ本発明の別々の局面となる。例示的な反応順序は図1〜3に示されている。

C. バッカチンIIIの化合物
C7-ジクロロアセチルバッカチンIII
本発明の一つの局面において、下記式(R₇ = -OCOCHCl₂)のC7-ジクロロアセチルバッカチンIIIを提供する。

この化合物はタキサンの産生の有用な中間体である。この化合物は反応29に従って産生することが出来、これは本発明のもう一つの局面である。

反応29では、基剤はアミンベース（例、ジメチルアミノピリジン(DMAP)）であってもよい。反応は一般的に不活性溶媒（例、ジクロロメタン(DCM)）で行われる。例えば、バッカチンIIIは室温のアルゴン雰囲気の下、無水ジクロロメタンで分解してもよい。この溶液にDMAPが加えられ、次に塩化ジクロロアセチルが加えられる。この混合物は夜通し室温で置かれる。その後混合物は冷水で急冷され、ジクロロメタンで3重にに抽出される。不必要な塩を取除くため、有機層は先ず水であり、塩水で洗浄される。次に、C7保護バッカチンIIIを得るために、有機層は真空下で乾燥及び蒸発させることができ、そして残留物は再結晶されるか、またはジクロロメタン/酢酸エチル混合物を用いたカラムクロマトグラフィーで処理される。

また代わりに、C7保護バッカチンIIIまたはC7及びC10保護バッカチンIIIはまた10DABか9DHB(9-ジヒドロ-13-アセチルバッカチンIII)から同様な手法で作成することができる。

C7-トリエチルシリルバッカチンIII
本発明は、1つの局面において、下記式(R₇ = -O-Si(CH₂CH₃)₃)のC7-トリエチルシリルバッカチンIIIを提供する。

この化合物はタキサンの産生に有用な中間体である。この化合物を本発明のもう一つの局面となる反応30に従って作成することができる。

反応30では、基剤はアミンベース（例、ジメチルアミノピリジン(DMAP)またはピリジン）であってもよい。反応は一般的に不活性溶媒（例、ジクロロメタン(DCM)）で行われる。例えば、バッカチンIIIは室温のアルゴン雰囲気の下で無水ジクロロメタンで分解してもよい。この溶液にピリジンが加えられ、次に塩化トリエチルシリルが加えられる。この混合物は一晩室温で置かれる。その後混合物は冷水で急冷され、ジクロロメタンで3回に抽出される。有機層は不必要な塩を取除くために先ず水で、次に塩水で洗浄される。次に有機層は真空下で乾燥及び蒸発させることができ、そして残留物は再結晶されるか、またはジクロロメタン/酢酸エチル混合物を用いたクロマトグラフィーで処理され、これによりC7保護バッカチンIIIが得られる。

D. 側鎖を持つC7保護バッカチンIIIの凝縮
別の局面において、本発明は前の項で記載されているように、βラクタムまたはフェニルイソセリンのいずれかであってよい側鎖の結合のためにバッカチンタイプ化合物を提供する。一般的にバッカチンタイプ化合物は下記式によって記載される：

（式中、R₆及びR₇が水素及びヒドロキシ保護基から選択される）。側鎖はバッカチンタイプ化合物のC13に位置するヒドロキシル基のバッカチンタイプ化合物に結合する。発明の様々な例示的な態様において：R₆はアセチルであり、かつR₇はトリエチルシリル(TES)であり；R₆はアセチルであり、かつR₇は-COCHCl₂であり；R₆はジクロロアセチルであり、かつR₇はトリエチルシリル(TES)であり；またはR₆はジクロロアセチルであり、かつR₇は-COCHCl₂である。好ましい態様では、結合はジアルキルカルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で行われる。

一つの態様では、下記式(I'')

のジ-クロロアセチルバッカチンIII(R₇ = -OCOCHCl₂)またはトリエチルシリル(TES)バッカチンIII(R₇ = TES)を、下記式(IIa'')のN-CBz C2'-保護3-フェニルイソセリン側鎖、または下記式(IIb'')

のβラクタムと反応させ、下記式(III'')または(IV'')

の中間体を形成させる。

別の態様では、パクリタキセルまたはその類似体をもたらすために式の中間体(III'')または(IV'')はさらに変えられる。例えば、C2'部位のR基とC7部位のR₇基は、パクリタキセルをもたらすためにヒドロキシル基に変えてもよい。本発明の一態様では、これらの結合反応は、ジアルキルカルボジイミド（例、DCC）の影響下で得られる。

一般的に、βラクタム(例えば、反応6、8、9、12及び13を参照)またはフェニルイソセリンの側鎖(例えば、反応10、11、18、20、22及び24を参照)の反応は、下記式(IIIa'')または(IIIb'')または(IVa'')または(IVb'')の中間体を得るためにC7保護バッカチンIII(下記のスキームI及びII)と反応させることにより、達成することができる:

（式中、R₆はアセチルであり、R₇はヒドロキシ保護基であり、及びR₈はベンゾイル(化合物IIIa'')またはt-BOC(化合物IIIb'')である）；ならびに

（式中、R₆はアセチルであり、R₇はヒドロキシ保護基であり、及びR₈はベンゾイル(化合物IVa'')またはt-BOC(化合物IVb'')である）。

このような式(I'')の化合物と式(IIa'')及び(IIb'')の化合物間の反応は、次の反応スキームで説明されるように達成することができる。

ここで、式IIa''の側鎖酸(前述により得られる)は、室温のアルゴン雰囲気下で無水トルエンで分解する。この側鎖酸の撹拌溶液へ、DCC、DMAP及び式I''のC7保護バッカチンIIIを次々に加える。生じた混合物は16時間75℃で加熱される。注意すべきことは、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)は、他の任意のジアルキルカルボジイミドによっても置き換わることが可能であり、例えばジイソプロピルカルボジイミドがその一例である。その溶液は室温に冷やされ、次に同量のジクロロメタンが加えられる。混合された有機物質は冷たい希釈塩化水素酸溶液、水、そして最後に塩水で洗われる。有機層は分離され、乾燥され、そして真空下で圧縮される。生じる残留物は、式III''またはIV''の純粋結合中間タキサンを得るために、ジクロロメタン/酢酸エチルまたはヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製される。

スキーム1によって示されるプロセスは、側鎖のアミノ基がベンゾイル基で保護されるのでパクリタキセルの作成に適する。本発明の別の態様では(説明なし)、この態様がタキソテールの作成のために好適である場合、スキーム1のプロセスは側鎖アミノ基のためのt-BOC保護基を持っている側鎖を用いて行われる。

スキーム2で、好ましい態様では、R³はH、SPh、OH、OAcまたはエトキシエチルであり、R⁴はHまたはSPhであり、及びR⁷はO-TESまたはOCOCHCl₂である。ここで、式IIb''(前述によって得られる)のβラクタム及びC7保護バッカチンIIIは、蒸留されたばかりの無水THFに室温にてアルゴン雰囲気下で分解される。この撹拌溶液は0℃に冷却され、0℃でTHFのNaHの懸濁液に加えられる。この溶液は室温にゆっくり温められ、3時間この温度で維持される。この反応混合物は0℃に冷却され、塩水で抑えられる。反応混合物は、粗産生物をもたらすために、ジクロロメタンで抽出され、混合された抽出物は数回塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、減圧下で凝縮された。粗産生物はヘキサン/酢酸エチルの混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製され、タキソールまたはその類似体に変換することができる式III''またはIV''の純粋結合中間タキサンがもたらされた。この反応は水素化ナトリウムを用いて説明されているが、本発明の他の局面としては、この結合は金属ベース塩のもとで行われる（例えば、金属ヘキサメチルジシラジド（例えばLiHMDS、NaHMDS、KHMDS）または、例えば三フッ化ホウ素エーテルなどのルイス酸)。

スキーム2が説明するプロセスは、βラクタムの窒素原子がベンゾイル(Bz)の基を保護するのでパクリタキセルの作成に適する。ここで説明されない本発明の別の態様では、スキーム2のプロセスは、この態様がタキソテールの作成に好適である場合、t-BOC保護基によってβラクタムの窒素原子が保護されることによって達成される。

バッカチンタイプ化合物への側鎖の結合の追加的な例は、以下のスキーム3及び4で示されている。スキーム3及び4はそれぞれ本発明の別々の局面を成す。これらのスキームでは、「R」は水素または有機性基を表す（例えば、Rはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであってよく；或いはRは、Rは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールカルボキシ、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと任意で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであってよい。「R」は、パクリタキセルまたはタキソテールの作成のために適切に選択されることが好ましい。DCCは例示目的のため、スキーム3及び4で結合反応物として示されているが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の代用として他のジアルキルカルボジイミドを用いるか、またはそれと混ぜても良い。

E. 式IIIまたはIVの化合物のパクリタキセル、タキソテール、またはその類似体への変換
式III''またはIV''の化合物の合成に続いて、同じことがパクリタキセル、タキソテール、またはその類似体の作成に中間体として使用され得る。例えば、以下のスキーム5は、エステル連結および様々な置換基を妨げない、刺激の少ない条件下でパクリタキセルを形成するためのC2'-保護基とC7-ジクロロアセチルまたはTESの加水分解を表している。

ここで、C2'保護基とC7保護基は、タキソールまたはその類似体を与えるために取除くことができる。タキソテール作成のための、本発明の類似プロセスは図4及び図5で示される。

この詳述において参照されたか、及び／または出願データシートに記載された、上記のすべての米国特許、米国特許出願書、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、それらの全部が参照文献として本明細書中に組み入れられている。
前述のことがらからわかるように、発明の特定の態様が説明の目的で本明細書に記載されていたが、発明の精神及び規模から逸脱することなく様々な修正がなされ得る。それ故に、本発明は添付の特許請求の範囲以外によっては限定されない。

本発明に従ってβラクタム及びフェニルイソセリンの側鎖を調製するための複数の化学経路を図示する。本発明に従ってβラクタム及びフェニルイソセリンの側鎖を調製するための化学経路を図示する。本発明に従ってβラクタム及びフェニルイソセリンの側鎖を調製するための化学経路を図示する。本発明に従って調製される様々な中間化合物からタキソテールを調製するための化学経路を図示する。本発明に従って調製される様々な中間化合物からタキソテールを調製するための化学経路を図示する。

Claims

以下のスキームを含む、βラクタムを調製するプロセス：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；LGは脱離基であり；R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；R₃は水素である）。
(R₂)(H)C=N-R₃が、式R₂-CHOのアルデヒドと式R₃-NH₂のアミン間の反応によって調製される、請求項1記載のプロセス。
塩素系溶媒で行われる、請求項1記載のプロセス。
R₁がフェニルでR₂がフェニルである、請求項1記載のプロセス。
下記式の化合物：

（式中、R₁がチオール(SH)、tBOC、アセテート、メトキシ、チオフェニル、Cl₂CH-C(O)O-または1-エトキシエチル、R₂がフェニル、R₃は水素である）。
R¹がチオフェニルである、請求項5記載の化合物。
以下のスキームを含む、βラクタム環を開く（open）プロセス：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；
LGは脱離基であり；
PGはアミノ保護基であり；
R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
R₃は水素、C₁-C₆アルキルまたはアリールであり、ここでR₃は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
H⁺はプロトン供給源である）。
βラクタムが請求項1記載のプロセスによって調製される、請求項7記載のプロセス。
βラクタムが請求項2記載のプロセスによって調製される、請求項7記載のプロセス。
開環産物をカラムクロマトグラフィーによって精製し次に再結晶させる、請求項7記載のプロセス。
再結晶が有機溶媒により行われる、請求項10記載のプロセス。
有機溶媒と酸性水溶液の化合物で行われる、請求項7記載のプロセス。
R₁がチオフェニル、R²がフェニルであり、R³が水素である、請求項7記載のプロセス。
下記式のイソセリン化合物、ならびにその塩及びエステル：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；
PGはアミノ保護基であり；
R₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
R₃は水素、C₁-C₆アルキルまたはアリールであって、ここでR₃は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよい）。
R₁はヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
R₂はアリールであり；
R₃は水素である、請求項14記載のイソセリン化合物、ならびにその塩及びエステル。
R₁はチオールまたは保護チオールであり；
R₂はアリールであり；
R₃は水素である、請求項14記載のイソセリン化合物、ならびにその塩及びエステル。
下記式のβラクタムを形成するプロセスであって、βラクタムを形成する条件下で、式Ar₁S-CH₂-C(=O)Cl、NH₃およびAr₂-CHOの化合物を一緒に反応させる工程を含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよい）。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項17記載のプロセス。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；Xはハロゲン化物であり；R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、Mはハロゲン化剤である）。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項19記載のプロセス。
ハロゲン化剤がSO₂Cl₂である、請求項19記載のプロセス。
下記式の化合物：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；
Xはハロゲン化物であり；
R₅は水素、ベンゾイル、tBOC、C₁-C₆アルキルまたはアリールから選択され、ここでR₅は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよい）。
Ar₁及びAr_２はそれぞれフェニルであり、Xは塩化物または臭化物であり；R₅は水素、ベンゾイルまたはtBOCである、請求項22記載の化合物。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；
Mは金属であり、Xは金属に結合する一つまたは複数のハロゲン化物であり；
R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；
R₆はC₁-C₆アルキルである）。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項24記載のプロセス。
下記式の化合物：

（式中、Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；
R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され；
R₉はヒドロキシル保護基である）。
R₉がメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される、請求項26記載の化合物。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項26記載の化合物。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、
R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆がヒドロキシ保護基であり、
R₇は水素またはC₁-C₆アルキルである）。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項29記載のプロセス。
以下のスキームに従ってβラクタムを開くプロセス：

（式中、PGはヒドロキシル保護基であり；
Ar₁及びAr₂はそれぞれアリール基であり、ここでAr₁及びAr₂はそれぞれ独立して、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、およびアリールオキシ部分が6から20の炭素原子を含むアリールオキシカルボニルと置換されていてもよく；
R₁は水素、アルキル、または-O-PGであり、ここで-PGは保護基である）。
下記式の化合物：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はヒドロキシル保護基であり、R₇は水素またはC₁-C₆アルキルである）。
R₆がメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される、請求項32記載の化合物。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、R₆はC₁-C₆アルキルであり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルであり、Eは脱硫試薬を表す）。
下記式の化合物：

（式中、Ar₂がアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びtBOCから選択され、
R₆はヒドロキシル保護基であり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルである）。
R₆がメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される、請求項35記載の化合物。
下記式の化合物:

（式中、Ar₂がアリール基であり、R₅は水素、ベンゾイル及びt-BOCから選択され、R₆はチオール保護基であり、R₇はHまたはC₁-C₆アルキルである）。
チオール保護基がトリフェニルメチル(トリチル、Trt)、アセトアミドメチル(Acm)、ベンズアミドメチル、1-エトキシエチルまたはベンゾイルである、請求項37記載の化合物。
βラクタムの窒素を置換するプロセスであって、以下の構造

のβラクタムを基剤および保護物質で処理して以下の構造のβラクタムを提供する工程を含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂は各発生において独立して選択されるアリール基であり、R₅
はベンゾイル及びtBOCから選択される）。
保護物質が塩化ベンゾイルまたはジ-tert-ブチル-ジカルボネ-トである、請求項39記載のプロセス。
式Ar₁S-CH₂-C(=O)Clの化合物、基剤、およびAr₂-CHOを、βラクタムを形成する条件下で一緒に反応させる工程を含むプロセスであって、下記式

のβラクタムの形成より進められる、請求項39記載のプロセス。
基剤がアンモニアである、請求項41記載のプロセス。
以下のスキームを含む、βラクタムを調製するためのプロセス：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；
LGは脱離基であり；
R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
PGは保護基である）。
下記式の化合物：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；
R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
PGは保護基である）。
R₁は保護ヒドロキシル基であり、保護基がメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される、請求項44記載の化合物。
R₁が保護チオール基であり、保護基がトリフェニルメチル(トリチル、Trt)、アセトアミドメチル(Acm)、ベンズアミドメチル、1-エトキシエチル及びベンゾイルから選択される、請求項44記載の化合物。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、または保護チオールであり；
R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
PGは保護基である）。
下記式の化合物ならびにその塩及びエステル：

（式中、R₁はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、ここでR₁は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
R₂はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここでR₂は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
PGは保護基である）。
R₁が保護ヒドロキシル基であり、保護基がメトキシメチル、メトキシエチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリル-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル)シリル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルから選択される、請求項48記載の化合物。
R₁が保護チオール基であり、保護基がトリフェニルメチル(トリチル、Trt)、アセトアミドメチル(Acm)、ベンズアミドメチル、1-エトキシエチル及びベンゾイルから選択される、請求項48記載の化合物。
以下のスキームに従って、チオアリール基とヒドロキシル基を交換する（replace）プロセス：

（式中、PGがアミン保護基であり、ここでAr₁及びAr₂はアリール基であり、Eは水素または有機性基であり、Hgは水銀含有酸化剤を表す）。
PGがベンゾイルまたはt-BOCである、請求項51記載のプロセス。
Eが水素またはC₁-C₆アルキルである、請求項51記載のプロセス。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項51記載のプロセス。
HgがHgOまたはHg(CF₃CO₂)₂である、請求項51記載のプロセス。
以下のスキームに従って、ヒドロキシル基とチオアリール基を交換するプロセス：

（式中、Hgが水銀試薬を表し、Ar₁及びAr₂は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置換アリールラジカルから選択され；R₁₀は水素、C₁-C₆アルキル、アリールまたは置換アリールラジカルであり；置換アリールラジカルは、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換される）。
Hgが酸化第二水銀またはトリフルオロ酢酸第二水銀である、請求項56記載のプロセス。
硝酸セリウムアンモニウム(CAN)が反応に利用される、請求項56記載のプロセス。
R₁₀が水素である、請求項56記載のプロセス。
R₁₀がパラ-メトキシフェニルである、請求項56記載のプロセス。
Ar₁及びAr₂がそれぞれフェニルである、請求項56記載のプロセス。
下記式の化合物

（式中、R₆はアセチルまたはジクロロアセチルであり；R₇はトリエチルシリル、
ジクロロアセチルまたはTroc）を以下から選択される式の酸化合物でエステル化する工程を含む、プロセス：

（式中、R₈がtBOC、PMP、BzまたはHであり；
R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、フェノキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルであり；
R₁₀は水素である）。
酸化合物が下記式を有する、請求項62記載のプロセス：

（式中、Ar₁がフェニルであり、R₉がチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、フェノキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである）。
酸化合物が下記式を有する、請求項62記載のプロセス：

（式中、Ar₁がフェニルであり、R₈はt-BOC、PMPまたはHであり、R₉はアセトキシまたは保護ヒドロキシルであり、ここで保護基がエトキシエチルである）。
酸化合物が下記式を有する、請求項62記載のプロセス：

（式中、Ar₁がフェニルであり、R₈は水素またはPMPであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、フェノキシ、エトキシエチル、またはジクロロアセチルである）。
下記式の化合物：

（式中、R₆及びR₇が同時に水素ではないという条件下で、R₆及びR₇は独立して水素、トリエチルシリル、アセチル及びジクロロアセチルから選択され、R₈はtBOC、PMP、BzまたはHであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチルまたはジクロロアセチル）。
R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルであり、R₈はtBOCであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチルまたはジクロロアセチルである、請求項66記載の化合物。
R₆がアセチルであり、R₇は-TESであり、R₈はtBOCであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチルまたはジクロロアセトキシである、請求項66記載の化合物。
R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルであり、R₈はtBOC、PMPまたはHであり、R₉はアセトキシである、請求項66記載の化合物。
R₅がトリエチルシリルであり、R₆はアセチルであり、R₈はtBOC、PMP、BzまたはHであり、R₉はアセトキシ、エトキシエチルまたはジクロロアセチルである、請求項66記載の化合物。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、R₆及びR₇が同時に水素ではないという条件下で、R₆及びR₇は独立して水素、トリエチルシリル、アセチル、Troc及びジクロロアセチルから選択され、R₈はtBOC、PMP、BzまたはHであり、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、エトキシエチルまたはジクロロアセチルである）。
構造(I)の化合物が2'部位で脱保護されて構造(Ia)の中間体を形成し、かつ中間体が下記構造を有する場合に中間体が酢酸亜鉛二水和物または尿素で処理されて式(II)の化合物を形成する、請求項71記載のプロセス。
式(I)の化合物が有機溶媒中のプロトン酸および第三級アミンによって処理されて式(Ib)の中間体を形成し、かつ中間体が下記構造を有する場合に中間体が2'部位で脱保護されて式(II)の化合物を形成する、請求項71記載のプロセス。
以下の工程を含む、タキソテールを調製する方法：
構造(III)の化合物をt-BOCと反応させて、次に2'部位、7部位および10部位の少なくとも一つを脱保護する工程であって、構造(III)の化合物が

（式中、R₆及びR₇が同時に水素ではないという条件下で、R₆及びR₇は独立して水素、トリエチルシリル、アセチル、Troc及びジクロロアセチルから選択され、R₉はチオフェニル、アセトキシ、メトキシ、t-ブトキシカルボニロキシ、またはジクロロアセチルもしくはエトキシエチルである）である工程。
R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルであり、R₉がアセトキシまたはエトキシエチルである、請求項74記載の方法。
構造(III)の化合物が構造(IV)の化合物の還元によって調製される、請求項75記載の方法：

（式中、R₆及びR₇はそれぞれジクロロアセチルであり、R₉はアセトキシまたはエトキシエチルであり、R₁₁はOCOO-t-Buである）。
R₆がアセチルまたはジクロロアセチルであり、R₇はTESまたはTrocであり、R₉はアセトキシまたはエトキシエチルである、請求項74記載の方法。
構造(III)の化合物が構造(IV)の化合物の還元によって調製される、請求項74記載の方法：

（式中、R₆がACであり、R₇はTESであり、R₉はアセトキシ、R₁₁はPMP、OCOO-t-BuまたはHである）。
以下のスキームを含むプロセス：

（式中、Ar₁及びAr₂は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置換アリールラジカルから選択され；R₁₀は水素、C₁-C₆アルキル、アリールまたは置換アリールラジカルであり；置換アリールラジカルは、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換される）。
以下のスキームに従って、バッカチンIII化合物にβラクタムを結合させるプロセスであって、結合が、反応混合物に水素化金属、アルコキシド金属またはルイス酸を添加することによって行われる、プロセス：

（式中、R₃及びR₄は独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、ここでR₁は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
R₇はヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基である）。
結合が、水素化ナトリウムの添加によって行われる、請求項80記載の方法。
結合が、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（sodium hexamethyldisilazide）の添加によって行われる、請求項80記載の方法。
以下のスキームに従って、バッカチンIII化合物にβラクタムを結合させるプロセスであって、結合が、反応混合物に水素化金属、アルコキシド金属またはルイス酸を添加することによって行われる、プロセス：

（式中、R₃及びR₄は独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、ここでR₃及びR₄は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
R₇はヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基である）。
結合が、水素化ナトリウムの添加によって行われる、請求項83記載の方法。
結合が、ヘキサメチルジシラジドナトリウムの添加によって行われる、請求項83記載の方法。
下記式(III)または(IV)の化合物を作製する方法であって、

式(I)の化合物

を、式(IIa)または(IIb)の化合物と反応させる工程を含む方法：

（式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、チオール、保護チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールから選択され、ここでR₃及びR₄は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ部分が1から15の炭素を含むアルコキシカルボニル、アリールオキシ部分が6から20の炭素を含むアリールオキシカルボニル、またはヘテロアリール部分が3から15の炭素原子を含むヘテロアリールカルボニルと置換されていてもよく；
R₇は-OCOCHCl₂またはトリエチルシリルであり；
R₁₂はアミン保護基である）。
式(I)の化合物が、式(IIa)の化合物と反応する、請求項86記載の方法。
R₁₂がtBOCである、請求項87記載の方法。
R₇が-OCOCHCl₂である、請求項88記載の方法。
R₁が水素、R₂はチオフェニルである、請求項89記載の方法。
R₁がOAc、R₂はチオフェニルである、請求項89記載の方法。
R₇がトリエチルシリルである、請求項88記載の方法。
R₁が水素、R₂はチオフェニルである、請求項92記載の方法。
R₁がOAc、R₂はチオフェニルである、請求項92記載の方法。
R₁₂がベンゾイルである、請求項87記載の方法。
R₇が-OCOCHCl₂である、請求項95記載の方法。
R₁が水素、R₂はチオフェニルである、請求項96記載の方法。
R₁がOAc、R₂はチオフェニルである、請求項96記載の方法。
R₇がトリエチルシリルである、請求項95記載の方法。
R₁が水素、R₂はチオフェニルである、請求項99記載の方法。
R₁がOAc、R₂はチオフェニルである、請求項99記載の方法。
式(I)の化合物が、式(IIb)の化合物と反応する、請求項86記載の方法。
R₁₂がtBOCである、請求項102記載の方法。
R₇が-OCOCHCl₂である、請求項103記載の方法。
R₃が-OAc、R₄がチオフェニルである、請求項104記載の方法。
R₃が-OEE、R₄がチオフェニルである、請求項104記載の方法。
R₇がトリエチルシリルである、請求項103記載の方法。
R₃が-OAc、R₄がチオフェニルである、請求項107記載の方法。
R₃が-OEE、R₄がチオフェニルである、請求項107記載の方法。
R₁₂がベンゾイルである、請求項102記載の方法。
R₇が-OCOCHCl₂である、請求項110記載の方法。
R₃が-OAc、R₄がチオフェニルである、請求項111記載の方法は
R₃が-OEE、R₄がチオフェニルである、請求項111記載の方法。
R₇がトリエチルシリルである、請求項110記載の方法。
R₃が-OAc、R₄がチオフェニルである、請求項114記載の方法。
R₃が-OEE、R₄がチオフェニルである、請求項114記載の方法。
式(I)の化合物が、バッカチンIIIの中間体を介して9-ジヒドロ-13 アセチルバッカチンIII(9DHB)から得られる、請求項86記載の方法。
式(IIa)または(IIb)の化合物が、パラメトキシアニリン、ベンズアルデヒド、塩化チオフェノキシアセチル、塩化アセトキシアセチル、アンモニア及びsyn-ベンズアルデヒドオキシムから選択される一つまたは複数の反応体から調製される、請求項86記載の方法。
式(IIa)または(IIb)の化合物がチオフェニル基を含み、チオフェニル基が水銀試薬によって加水分解される、請求項86記載の方法。
水銀試薬が酸化第二水銀またはトリフルオロ酢酸第二水銀である、請求項119記載の方法。
式(III)または(IV)の化合物がジクロロアセチル基を含み、ジクロロアセチル基が酢酸亜鉛二水和物または尿素によって加水分解される、請求項86記載の方法。
式(III)または(IV)の化合物がアセテート基を含み、アセテート基が弱い（mild）基剤および過酸化水素によって除去される、請求項86記載の方法。
弱い基剤が炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムである、請求項122記載の方法。
パラメトキシフェニル基またはオキシム保護t-BOC基が有機溶媒の還元によって開裂され、3'部位で第一級アミンが作製される、請求項86記載の方法。
式(III)または(IV)の化合物をパクリタキセルに変換する工程をさらに含む、請求項86記載の方法。
式(III)または(IV)の化合物をタキソテールに変換する工程をさらに含む、請求項86記載の方法。