CN103086924A - 一种多西他赛及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种多西他赛及其中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103086924A
CN103086924A CN2013100173167A CN201310017316A CN103086924A CN 103086924 A CN103086924 A CN 103086924A CN 2013100173167 A CN2013100173167 A CN 2013100173167A CN 201310017316 A CN201310017316 A CN 201310017316A CN 103086924 A CN103086924 A CN 103086924A
Authority
CN
China
Prior art keywords
docetaxel
reaction
equivalents
consumption
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013100173167A
Other languages
English (en)
Inventor
李斌峰
孙涛
苑可
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd
Original Assignee
Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd filed Critical Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd
Priority to CN2013100173167A priority Critical patent/CN103086924A/zh
Publication of CN103086924A publication Critical patent/CN103086924A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种多西他赛及其中间体的合成方法，通过合成多西他赛的中间体（3），然后通过酯化反应合成多西他赛的中间体（5），最后以一步反应同时脱除侧链和10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ上的保护基邻硝基苯乙酰基和Troc基，制得多西他赛。操作简便，具有很好的工业应用前景。

Description

一种多西他赛及其中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，尤其涉及一种多西他赛及其中间体的合成方法。
背景技术
多西他赛（docetaxel，docetaxol，商品名Taxtotere）是目前世界上最有效的广谱抗肿瘤药之一，主要治疗局部晚期或转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等，并且可治疗的癌症范围还在继续扩大，据临床数据显示，多西紫杉醇的药效比紫杉醇高1～3倍。它是Rhone-Poulenc Rorer公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，于1995年4月在墨西哥首次上市，1998年获欧盟和美国FDA 批准进人欧洲及美国市场，现已在英、美、法、意、德、日等主要国家上市。2007年多西他赛全球销售额超过50亿美元，成为世界头号肿瘤药。
目前，国内外研究此类药物最主要的方式是寻找合适的前体进行半合成研究。其中，10-去乙酰基浆果赤霉素（10-DABIII）是应用最广泛的前体。通过对10-DABIII进行保护，再和特殊的手性侧链进行对接，最后脱除保护基即可得到多西他赛。对于侧链的保护，文献中有多种方法，重要的结构如下所示：
Figure 833274DEST_PATH_IMAGE001
这些保护基的脱除往往都需要特定的条件，无法实现与10-DABIII上的保护基一起脱除。最近，有文献报道，邻硝基苯乙酰基（NPAc）可以作为优良的羟基保护基，具体过程如下：
Figure 29900DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种多西他赛及其中间体的合成方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种多西他赛的中间体（3）
Figure 253071DEST_PATH_IMAGE003
 一种多西他赛的中间体（3）的合成方法，将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）
Figure 927766DEST_PATH_IMAGE004
 一种多西他赛的中间体（5）
Figure 424387DEST_PATH_IMAGE005
 一种多西他赛的中间体（5）的合成方法，将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）；然后，将多西他赛的中间体（3）与用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物（4）进行酯化反应，得到酯化产物多西他赛的中间体（5）
Figure 323073DEST_PATH_IMAGE006
一种多西他赛的合成方法，包括以下步骤：步骤一：将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）；步骤二，将步骤一得到的多西他赛的中间体（3）与用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物（4）进行酯化反应，得到酯化产物多西他赛的中间体（5）；步骤三，将步骤二制得的多西他赛的中间体（5）中的邻硝基苯乙酰基和Troc基同时进行脱除保护基，制得多西他赛
Figure 830278DEST_PATH_IMAGE007
优选的，其中：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应的溶剂为二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。
优选的，其中：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应以DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，其中DMAP的用量为2~6当量，DCC的用量为2~6当量，反应温度为10℃~60℃。
优选的，其中：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应中DMAP的用量为2.5当量，DCC的用量为3.5当量，反应温度为25℃。
优选的，其中：所述步骤三中脱除保护基反应的溶剂为甲醇，乙醇和丙醇中的任一种，还原剂为锌粉和氯化铵，其中锌粉的用量为5~10当量，氯化铵的用量为8～20当量，反应温度为20℃~68℃。
优选的，其中：所述步骤三中脱除保护基反应的溶剂为甲醇，还原剂中锌粉的用量为6当量，氯化铵的用量为10当量，反应温度为40℃。
本发明的突出效果为：本发明的一种多西他赛及其中间体的合成方法，通过合成多西他赛的中间体（3），然后通过酯化反应合成多西他赛的中间体（5），最后以一步反应同时脱除侧链和10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ上的保护基邻硝基苯乙酰基和Troc基，操作简便，具有很好的工业应用前景。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例：
本实施例的一种多西他赛及其中间体的合成方法，包括以下步骤：
Figure 574243DEST_PATH_IMAGE007
（1）化合物2的合成
在100 mL圆底烧瓶加入邻硝基苯乙酸（3.62 g）和氯化亚砜（3.6 g），回流反应2小时，加入甲苯（30 mL），减压除去溶剂，油浴温度维持在50℃以下。将所得的红棕色油状物（即邻硝基苯乙酰氯2）溶于干燥的二氯甲烷（20 mL），直接用于下步反应。
（2）中间体3的合成
将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸1（5.06 g）溶于干燥的二氯甲烷（100 mL），加入三乙胺（5 g），N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）（50 mg），冰水浴冷却至5℃以下，缓慢滴加步骤（1）中制得的邻硝基苯乙酰氯2，加完后，升至室温反应8小时。加入3%的稀盐酸（50 mL）搅拌1小时。分液，水洗有机相，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析分离得到2.56 g羟基被保护的衍生物3，产率32%。LCMS：96.8%，[M+H]=445。1H-NMR（400 Hz，CDCl3）δ 8.00（d，J=8.0 Hz，1H），7.40-7.52（m，3H），7.20（m，5H），5.71（m，1H），5.51（m，1H），5.33（m，1H），4.02（s，2H），1.37（s，9H）。
（3）中间体5的合成
将用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物4（895 mg）溶于甲苯（15 mL），依次加入羟基被保护的衍生物3（666 mg），N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）（305 mg），搅拌溶解后冰水浴冷却至5℃以下。将DCC（720 mg）溶于甲苯（5 mL）滴加到反应体系中。加完后室温搅拌反应8小时。加入1%的稀盐酸（20 mL）搅拌1小时。硅藻土过滤，乙酸乙酯洗滤渣。滤液分液。饱和食盐水洗有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩后得到酯化产物5的粗品，直接用下一步反应。LCMS：86.3%，[M+H]=1319。
（4）多西他赛的合成
将上一步所得酯化产物5的粗品溶于甲醇（10 mL），加入锌粉（400 mg），氯化铵（500 mg），氮气保护下，40℃反应24小时。硅藻土过滤，二氯甲烷洗滤渣。滤液真空脱溶，所的残渣经柱层析分离得到452 mg多西他赛，产率56%。LCMS：97.2%，[M+H]=808。1H-NMR（400 Hz，CDCl3）δ8.17（d，J=7.6 Hz，2H），7.68（t，J=7.6 Hz，1H），7.46（t，J=7.6 Hz，2H），7.32-7.40（m，5H），6.27（m，1H），5.66（d，J=7.0 Hz，1H），5.46（d，J=9.0 Hz，1H），5.26（s，br，1H），5.22（s，1H），4.92（d，J=9.0 Hz，1H），4.70（s，1H）4.32（d，J=9.0 Hz，1H），4.17（m，3H），3.91（d，J=7.0 Hz，1H），3.35（s，1H），2.58（m，1H），2.37（s，3H），2.28（m，2H），1.87（s，3H），1.77（s，3H），1.69（s，1H），1.35（s，9H），1.24（s，3H），1.12（s，3H）。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种多西他赛的中间体（3）
                                                 
Figure 523489DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种多西他赛的中间体（3）的合成方法，其特征在于：将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）
 
Figure 524943DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种多西他赛的中间体（5）
 
Figure 691220DEST_PATH_IMAGE003
。
4.根据权利要求3所述的一种多西他赛的中间体（5）的合成方法，其特征在于：将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）；然后，将多西他赛的中间体（3）与用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物（4）进行酯化反应，得到酯化产物多西他赛的中间体（5）
 
Figure 235465DEST_PATH_IMAGE004
。
5.一种多西他赛的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一：将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）；步骤二，将步骤一得到的多西他赛的中间体（3）与用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物（4）进行酯化反应，得到酯化产物多西他赛的中间体（5）；步骤三，将步骤二制得的多西他赛的中间体（5）中的邻硝基苯乙酰基和Troc基同时进行脱除保护基，制得多西他赛
Figure 697670DEST_PATH_IMAGE005
 
。
6.根据权利要求4和5任一所述的合成方法，其特征在于：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应的溶剂为二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。
7.根据权利要求4和5任一所述的合成方法，其特征在于：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应以DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，其中DMAP的用量为2~6当量，DCC的用量为2~6当量，反应温度为10℃~60℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应中DMAP的用量为2.5当量，DCC的用量为3.5当量，反应温度为25℃。
9.根据权利要求5所述的一种多西他赛的合成方法，其特征在于：所述步骤三中脱除保护基反应的溶剂为甲醇，乙醇和丙醇中的任一种，还原剂为锌粉和氯化铵，其中锌粉的用量为5~10当量，氯化铵的用量为8～20当量，反应温度为20℃~68℃。
10.根据权利要求9所述的一种多西他赛的合成方法，其特征在于：所述步骤三中脱除保护基反应的溶剂为甲醇，还原剂中锌粉的用量为6当量，氯化铵的用量为10当量，反应温度为40℃。
CN2013100173167A 2013-01-17 2013-01-17 一种多西他赛及其中间体的合成方法 Pending CN103086924A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013100173167A CN103086924A (zh) 2013-01-17 2013-01-17 一种多西他赛及其中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013100173167A CN103086924A (zh) 2013-01-17 2013-01-17 一种多西他赛及其中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103086924A true CN103086924A (zh) 2013-05-08

Family

ID=48200115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100173167A Pending CN103086924A (zh) 2013-01-17 2013-01-17 一种多西他赛及其中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103086924A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106349310A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 内蒙古嘉宝仕生物科技股份有限公司 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
WO1997007110A1 (en) * 1995-08-11 1997-02-27 Sepracor, Inc. Process for producing taxol derivatives and intermediates therefor
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
CN1709864A (zh) * 2005-07-08 2005-12-21 成都科杰高新技术发展有限公司 一种紫杉醇及其类似物侧链的合成方法
CN101328159A (zh) * 2007-11-05 2008-12-24 孙汉翔 紫杉烷前体抗癌药及其药物组合物和用途
CN101735179A (zh) * 2008-11-19 2010-06-16 上海百灵医药科技有限公司 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法
WO2010123186A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Samyang Genex Corporation Method for preparing taxane derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
WO1997007110A1 (en) * 1995-08-11 1997-02-27 Sepracor, Inc. Process for producing taxol derivatives and intermediates therefor
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
CN1709864A (zh) * 2005-07-08 2005-12-21 成都科杰高新技术发展有限公司 一种紫杉醇及其类似物侧链的合成方法
CN101328159A (zh) * 2007-11-05 2008-12-24 孙汉翔 紫杉烷前体抗癌药及其药物组合物和用途
CN101735179A (zh) * 2008-11-19 2010-06-16 上海百灵医药科技有限公司 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法
WO2010123186A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Samyang Genex Corporation Method for preparing taxane derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATALLN DARAGLCS和PETER FOGEDL: "(2-Nitrophenyl)acetyl: A New, Selectively Removable Hydroxyl Protecting Group", 《ORGANIC LETTERS》 *
SKWARCZYNSKI MARIUSZ等: "O-N Intramolecular acyl migration strategy in water-soluble prodrugs of taxoids", 《 BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
张然: "多西紫杉醇侧链的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文 工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106349310A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 内蒙古嘉宝仕生物科技股份有限公司 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW389758B (en) 7-Halo- and 7 <beta>8<beta>-methano-taxols, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
CN102408397B (zh) 紫杉烷类衍生物及其制备方法
JPH08502995A (ja) フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物
JP2014196345A (ja) ９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログおよびその生成のための方法
CA2211799C (en) Preparation of taxol and docetaxel through primary amines
CN102993137B (zh) 一种工业半合成多西紫杉醇的方法
TW200906813A (en) Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof
CN111253448B (zh) 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法和纯化方法
JP5442287B2 (ja) タキサンアミン塩を生成する方法
CN101863861A (zh) 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
CN103086924A (zh) 一种多西他赛及其中间体的合成方法
EP2233467A1 (en) Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
CN102050804B (zh) 一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法
CN100417649C (zh) 一种多西他赛的制备方法
CN114573631B (zh) 一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法及其应用
CN103012329A (zh) 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法
CN110143934A (zh) 一种含氟紫杉烷类化合物及其制备方法与应用
CN103059046B (zh) 一种法罗培南的制备方法
CN103130753B (zh) 抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法
CN106146535A (zh) 一种依维莫司的制备方法
CN106632297A (zh) 多烯紫杉醇侧链2′‑衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用
RU2326876C2 (ru) Способ получения паклитаксела
CA2375253A1 (en) Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes
JP4454310B2 (ja) １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法
CN103172625A (zh) 卡巴他赛的中间体化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130508