CN101993400A - 一种沃尼妙林的合成方法 - Google Patents

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李新乐
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Abstract

本发明公开了一种沃尼妙林的合成方法，包括以下步骤：(1)合成截短侧耳素磺酸酯：以截短侧耳素为原料，与磺酰氯在碱性条件下反应，将其转化为截短侧耳素磺酸酯；(2)合成硫代截短侧耳素：用二甲基半胱氨盐酸盐在碱性条件下，取代步骤(1)产物中的磺酸酯，得硫代截短侧耳素；(3)合成氨基被保护的D-R-缬氨酸；(4)合成沃尼妙林。本发明使用的主要原料是发酵产品截短侧耳素和半胱胺酸，二者在市场上都非常易得，价廉，且工艺操作简单，不具有危险性，同时具有成本低，收率高等特点，适合于放大，工业生产，具有工业化价值。

Description

一种沃尼妙林的合成方法
技术领域
本发明涉及一种沃尼妙林的新的合成方法。
背景技术
2-(2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1，1-二甲基乙基)巯基)乙酸，(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的商品名为沃尼妙林(Valnemulin)。沃尼妙林是新一代截短侧耳素(Pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年由欧共体批准用于预防和治疗猪痢疾短螺旋体(Brachyspirahyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。2004年1月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspira pilosicoli)感染引起的猪结肠螺旋体病(结肠炎colitis)和由胞内劳森菌引起的猪增生性肠炎。沃尼妙林的合成已有文献报道，其合成的缺点是：1)大多是在上世纪80年代或90年代初的合成方法(Berner H，VypleR H；[P]EP0153277A2，1985)，合成路线偏长，收率偏低，工艺较复杂，而且起始原料在国内又难以找到，或价格较高，或不易合成(Macha，I.[P]EP0421364A2，1990)。因此在国内大量生产沃尼妙林存在着成本高，技术工艺不完善等缺点，不能满足日益增长的商业需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简便、成本低、收率高的沃尼妙林的新的合成方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种沃尼妙林的合成方法，包括以下步骤：
(1)合成截短侧耳素磺酸酯：以截短侧耳素为原料，与磺酰氯在碱性条件下反应，将其转化为截短侧耳素磺酸酯；
(2)合成硫代截短侧耳素：用二甲基半胱氨盐酸盐在碱性条件下，取代步骤(1)产物中的磺酸酯，得硫代截短侧耳素；
(3)合成氨基被保护的D-R-缬氨酸：使D-R-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下反应，得氨基被保护的D-R-缬氨酸即N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸；
(4)合成沃尼妙林：步骤(2)得到的硫代截短侧耳素与步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸在碱性条件下反应得被保护的沃尼妙林，在酸性条件下，脱保护获得沃尼妙林盐。
上述过程的合成路线如下：
Figure B2009100913038D0000021
其中1为截短侧耳素；2为截短侧耳素磺酸酯；3为二甲基半胱氨盐酸盐；4为硫代截短侧耳素；7为N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸；8为氯甲酸酯。
其中中间体7的合成路线如下：
Figure B2009100913038D0000022
其中5为乙酰乙酸甲酯；6为D-R-缬氨酸。
上述方法，其还包括将步骤(4)得到的沃尼妙林盐用碱中和，再用有机溶剂提取，得沃尼妙林。可以采用盐的水溶液用1N碱水溶液处理到pH 8，得沃尼妙林。
上述方法，其中所述步骤(1)中磺酰氯的磺酸酯基团R为对甲苯磺基、甲基磺酸基或三氟甲基磺酸基。
上述方法，其中所述步骤(1)中碱性条件为pH 8～12，采用无机碱KOH、NaOH、K2CO3和NaHCO3中的任意一种或有机碱三乙胺、吡啶、DIPEA(又名DIEA或Hünig′s base，N，N-二异丙基乙胺)和N-甲基吗啉(NMM)中的任意一种来调节；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝4∶1；反应温度为30-80℃；反应时间为1-3小时。
上述方法，其中所述步骤(2)中碱性条件为pH 8～12，采用无机碱KOH、NaOH、K2CO3和NaHCO3中的任意一种或有机碱三乙胺、吡啶、DIPEA和N-甲基吗啉中的任意一种来调节；采用N，N，N-三正丁基-N-烷基卤化铵为相转移催化剂；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝1∶1；反应温度为30-60℃；反应时间为1-4小时。
上述方法，其中所述步骤(3)中碱性条件为pH 8～10，采用无机碱KOH、NaOH、K2CO3和NaHCO3中的任意一种来调节；溶剂为异丙醇或乙醇；反应温度为35-65℃；反应时间为4-6小时。
上述方法，其中所述步骤(4)的反应包括以下步骤：
a)步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸先与氯甲酸酯在碱性条件下反应，生成混酐；
b)混酐在碱性条件下与步骤(2)得到的硫代截短侧耳素反应，产物为N-保护基保护沃尼妙林；
c)N-保护基保护沃尼妙林再与酸反应，产物为沃尼妙林盐。
所述步骤(4)的反应总收率约是76％。
上述方法，所述步骤a)中氯甲酸酯的R基团为i-Bu(仲丁基)、Et(乙基)、Me(甲基)或t-Bu(叔丁基)；碱采用有机碱N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的任意一种；溶剂采用乙醚或甲基叔丁基醚，反应温度为-30到-20℃。
所述步骤b)反应温度为-30至-10℃，反应时间为2-4小时，碱采用有机碱N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的任意一种。
所述步骤(c)中酸采用1-3N的盐酸、硫酸、或苯磺酸；溶剂为醚∶水＝4∶1的乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，反应温度为15-25℃，反应时间为1-3小时。
本发明沃尼妙林的合成方法利用便宜易得的发酵产品截断侧耳素和二甲基半胱氨盐酸盐为原料，经活化羟基后取代反应，氨基酸缩合反应，水解脱保护，最后中和盐就得到沃尼妙林的纯品。所用的主要原料是发酵产品截短侧耳素和半胱胺酸，二者在市场上都非常易得，价廉，且工艺操作简单，不具有危险性，同时具有成本低，收率高等特点，适合于放大，工业生产，具有工业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
(1)合成化合物截短侧耳素磺酸酯(2)：
Figure B2009100913038D0000041
仪器：1000mL三颈瓶装置回流冷凝管，温度计和加料漏斗。瓶中加入甲基叔丁基醚(200mL)，水(40mL)，并在冰水浴中冷却到0℃，再加入截短侧耳素(1)(75.7g)，在0-3℃搅拌15分钟。滴液漏斗中加入对甲苯磺酰氯(42.0g)，叔丁基甲基醚(160mL)和水(120mL)，并缓慢滴加到反应瓶中。滴加完所得悬浊液在室温下搅拌10分钟，用冰盐浴冷却到0℃，1N NaOH(50mL)缓慢滴加到反应液中。所得混合物加热回流2小时。反应物在冰盐水中冷却到0℃，加水(400mL)。大量固体产生，过滤。滤出固体用水，冷乙醚洗涤，干燥后得到固体100.2g，为化合物截短侧耳素磺酸酯(2)，收率为95％。
(2)合成化合物硫代截短侧耳素(4)：
Figure B2009100913038D0000051
500mL梨形烧瓶中加入二甲基半胱氨盐酸盐(3)(9.4g)和1NNaOH溶液(80mL)搅拌。待所有固体溶解后，加入MTBE(叔丁基甲基醚)(160mL)。所得的乳状混合物在室温下搅拌15分钟，分批加入化合物(2)(44.0g)，然后加入相转移催化剂三丁基苄基氯化铵(Bu3BnNCl)。2小时后，在冰盐浴中冷却至0℃。有大量白色固体析出，过滤。固体用水洗，干燥后得白色固体硫代截短侧耳素(4)33.0g收率为86％。
(3)合成化合物N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸(7)：
Figure B2009100913038D0000052
仪器：1000mL三颈瓶，配置滴液漏斗，机械搅拌。瓶中加入KOH(14.0g)和异丙醇(IPA)(480mL)。室温下，分批缓慢加入D-缬氨酸(6)(23.2g)。然后将乙酰乙酸甲酯(5)(25.6g)滴加到反应物中。加料完毕后，反应物加热到65℃。固体溶解，回流1小时后，冷却，减压蒸馏，蒸去所有溶剂。再加入异丙醇(50mL)，减压浓缩。再加50mL异丙醇，回流15分钟。溶液倒入500mL MTBE，在0℃搅拌2小时。固体抽滤，水洗，得白色固体41.0g，滤液抽干，固体重结晶，得2.0g，共得43.0g产品(7)，收率为85％。
(4)合成化合物沃尼妙林：
Figure B2009100913038D0000061
仪器：1000mL三颈瓶配置加液漏斗。瓶中加入化合物(7)(7.5g)和乙醚(200mL)。再加入N-甲基吗啉(NMM)(3mL)。从加液漏斗缓慢加入氯甲酸异丁酯(8)(4.2g)。反应物继续搅拌1小时，然后加入胺(4)(13.0g)。反应液升温至20℃，并搅拌2小时。反应用水(20mL)淬灭。有机相倒入2N盐酸(100mL)中，搅拌1小时，加入50mL水。水相在分液漏斗中分离，用乙醚洗(50mL×2)，然后把水蒸干，得白色固体产品沃尼妙林(12.7g)，收率52％，HPLC纯度98.2％。
实施例2：
(1)合成化合物截短侧耳素磺酸酯(2)：
仪器：1000mL三颈瓶装置回流冷凝管，温度计和加料漏斗。瓶中加入甲基叔丁基醚(200mL)，水(40mL)，并在冰水浴中冷却到0℃，再加入截短侧耳素(1)(75.7g)，在0-3℃搅拌15分钟。滴液漏斗中加入甲基磺酰氯(38.0g)，乙醚(160mL)和水(120mL)，并缓慢滴加到反应瓶中。滴加完所得悬浊液在室温下搅拌10分钟，用冰盐浴冷却到0℃，1N KOH(50mL)缓慢滴加到反应液中。所得混合物加热回流2小时。反应物在冰盐水中冷却到0℃，加水(400mL)。大量固体产生，过滤。滤出固体用水，冷乙醚洗涤，干燥后得到固体46,6g，为化合物截短侧耳素磺酸酯(2)，收率为92％。
(2)合成化合物硫代截短侧耳素(4)：
Figure B2009100913038D0000071
500mL梨形烧瓶中加入二甲基半胱氨盐酸盐(3)(9.4g)和1NKOH溶液(80mL)搅拌。待所有固体溶解后，加入MTBE(叔丁基甲基醚)(160mL)。所得的乳状混合物在室温下搅拌15分钟，分批加入化合物(2)(42.0g)，然后加入相转移催化剂三丁基苄基氯化铵(Bu3BnNCl)。2小时后，在冰盐浴中冷却至0℃。有大量白色固体析出，过滤。固体用水洗，干燥后得白色固体硫代截短侧耳素(4)34.7g，收率为81％。
(3)合成化合物N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸(7)：
Figure B2009100913038D0000072
仪器：1000mL三颈瓶，配置滴液漏斗，机械搅拌。瓶中加入NaOH(13.5g)和异丙醇(IPA)(480mL)。室温下，分批缓慢加入D-缬氨酸(6)(23.2g)。然后将乙酰乙酸甲酯(5)(25.6g)滴加到反应物中。加料完毕后，反应物加热到65℃。固体溶解，回流1小时后，冷却，减压蒸馏，蒸去所有溶剂。再加入异丙醇(50mL)，减压浓缩。再加50mL异丙醇，回流15分钟。溶液倒入500mL MTBE，在0℃搅拌2小时。固体抽滤，水洗，得白色固体42.0g，滤液抽干为产品(7)，收率为83％。
(4)合成化合物沃尼妙林：
仪器：1000mL三颈瓶配置加液漏斗。瓶中加入化合物(7)(7.5g)和乙醚(200mL)。再加入乙基二异丙基胺(DIPEA)(3.9mL)。从加液漏斗缓慢加入氯甲酸叔丁酯(8)(4.2g)。反应物继续搅拌1小时，然后加入胺(4)(13.0g)。反应液升温至20℃，并搅拌2小时。反应用水(20mL)淬灭。有机相倒入2N盐酸(100mL)中，搅拌1小时，加入50mL水。水相在分液漏斗中分离，用乙醚洗(50mL×2)，然后把水蒸干，得白色固体产品沃尼妙林(10.8g)，收率72％，HPLC纯度98.6％。
由以上实施例可以看出，本发明实施例通过采用便宜易得的发酵产品截断侧耳素和二甲基半胱氨盐酸盐为原料，经活化羟基后取代反应，氨基酸缩合反应，水解脱保护，最后中和盐就得到沃尼妙林的纯品。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种沃尼妙林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)合成截短侧耳素磺酸酯：以截短侧耳素为原料，与磺酰氯在碱性条件下反应，将其转化为截短侧耳素磺酸酯；
(2)合成硫代截短侧耳素：用二甲基半胱氨盐酸盐在碱性条件下，取代步骤(1)产物中的磺酸酯，得硫代截短侧耳素；
(3)合成氨基被保护的D-R-缬氨酸：使D-R-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下反应，得氨基被保护的D-R-缬氨酸即N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸；
(4)合成沃尼妙林：步骤(2)得到的硫代截短侧耳素与步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸在碱性条件下反应得被保护的沃尼妙林，在酸性条件下，脱保护获得沃尼妙林盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将步骤(4)得到的沃尼妙林盐用碱中和，再用有机溶剂提取，得沃尼妙林。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中磺酰氯的磺酸酯基团为对甲苯磺基、甲基磺酸基或三氟甲基磺酸基。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱性条件为pH 8～12，，采用无机碱KOH、NaOH、K2CO3和NaHCO3中的任意一种或有机碱吡啶、三乙胺、DIPEA和N-甲基吗啉中的任意一种来调节；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝4∶1；反应温度为30-80℃；反应时间为1-3小时。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱性条件为pH 8～12，采用无机碱KOH、NaOH、K2CO3和NaHCO3中的任意一种或有机碱吡啶、三乙胺、DIPEA和N-甲基吗啉中的任意一种来调节；采用N，N，N-三正丁基-N-烷基卤化铵为相转移催化剂；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝1∶1；反应温度为30-60℃；反应时间为1-4小时。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性条件为pH 8～10，采用无机碱KOH、NaOH、K2CO3和NaHCO3中的任意一种来调节；溶剂为异丙醇或乙醇；反应温度为35-65℃；反应时间为4-6小时。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应包括以下步骤：
a)步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸先与氯甲酸酯在碱性条件下反应，生成混酐；
b)混酐在碱性条件下与步骤(2)得到的硫代截短侧耳素反应，产物为N-保护基保护沃尼妙林；
c)N-保护基保护沃尼妙林再与酸反应，产物为沃尼妙林盐。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中氯甲酸酯的R基团为i-Bu、Et、Me或t-Bu；碱采用有机碱N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的任意一种；溶剂采用乙醚或甲基叔丁基醚，反应温度为-30到-20℃。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤b)反应温度为-30至-10℃，反应时间为2-4小时，碱采用有机碱N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的任意一种。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中酸采用1-3N的盐酸、硫酸、或苯磺酸；溶剂为醚∶水＝4∶1的乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，反应温度为15-25℃，反应时间为1-3小时。
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