CN103193692A - 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备 - Google Patents

一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备 Download PDF

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付江涛
梁策
郑连义
张娟
王薇
葛京京
刘猛帅
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Abstract

本发明涉及一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法，包括用氨基保护的D-缬氨酸与特戊酰氯反应生成混合酸酐，然后与14-O-[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林缩合反应制得具有氨基保护基的沃尼妙林，最后用酸处理脱除保护基，结晶得到沃尼秒林，然后与酸反应生成盐酸盐。本发明制备方法科学，技术先进，具有成本低，产品收率及纯度高等优点。

Description

一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备。
背景技术
随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性问题日益严重。20世纪50年代发现的兽用妙林类抗生素因其对许多革兰氏阳性菌及支原体(Mycoplasma)感染有独特疗效，并且该类药物具有和其他药物之间不会出现交叉耐药性等特点，受到了广泛关注。通过不断对其结构改造的研究，在1984年由Sandoz公司合成的第二代截短侧耳素类抗生素盐酸沃尼妙林(Valnemulin Hydrochloride)，因其具有抗菌谱广，并且对多种细菌、链球菌以及支原体具有良好的抗菌活性等特点，于1999年被欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎，在2004年1月又被欧共体批准用于预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病和由胞内劳森菌引起的猪增生性肠炎，并且是欧洲药品审评委员会批准的唯一允许在饲料中长期添加使用的抗生素。
有关盐酸沃尼妙林的合成路线。Heinz Berner申请的专利US4675330中采用氨基被叔丁氧羰基（BOC）作为D-缬氨酸的保护基，最后需要价钱昂贵的Pd/活性炭脱保护基。在此基础上Ingolf Macher报道的专利US5284967中通过制备氨基酸邓盐的方法，来对D-缬氨酸的氨基进行保护，只需要盐酸就可以将保护基脱除，但是此方法采用冷冻干燥法对产物进行分离，此方法耗能高，效率低且得到的目标产物不能达到药典上对纯度的要求，很难实现工业化。此外，合成过程中还使用了性质活泼的氯甲酸酯，增加了生产过程中的危险性。
发明内容
本发明为解决现有技术中存在的问题，提供一种新的沃尼妙林及其盐酸盐的制备工艺，其用价钱更为便宜的特戊酰氯代替氯甲酸酯，此工艺具有操作简单、成本较低、收率和纯度高等特点。
本发明采用以下技术方案予以实现，反应式如下：
本发明涉及一种沃尼妙林的制备，它包括下述步骤：
⑴带氨基保护基的沃尼妙林的制备：将具有氨基保护基的D-缬氨酸盐溶解到有机溶剂中，降温，加入催化剂和特戊酰氯，向反应体系中滴加14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林的乙酸乙酯溶液，低温反应，得到带氨基保护基的沃尼妙林；
⑵沃尼妙林的制备：向步骤⑴中的溶液体系中加入水，用酸脱除保护基，在用饱和NaHCO3溶液调节pH，分离固体得到沃尼妙林。
进一步地：
所述的步骤⑴中将具有氨基保护基的D-缬氨酸盐溶解到有机溶剂中，加入催化剂和特戊酰氯，降温至-20~0 ℃，搅拌1~3 h，向反应体系中滴加溶解了14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林的乙酸乙酯溶液，降温至-20~0 ℃，搅拌1~3 h，得到带有氨基保护基的沃尼妙林。
所述的步骤⑴中具有氨基保护基的D-缬氨酸盐和特戊酰氯的摩尔比为1:x，其中x取值范围为1.0＜x≤1.5；具有氨基保护基的D-缬氨酸盐和14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林的摩尔比为y:1，y取值范围为1.0＜y≤1.5。
所述的步骤⑴中具有氨基保护基的D-缬氨酸盐为cbz-D-缬氨酸钾盐。
所述的步骤⑴中有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的步骤⑴中催化剂为吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉或三乙胺。 
所述的步骤⑵中向步骤⑴中的溶液体系加入水，20 ℃下加入HBr水溶液调节pH到1~2，搅拌2 h，用饱和NaHCO3溶液调节pH到9~10，分离固体得到沃尼妙林。
所述的步骤⑵中水与步骤⑴有机溶剂的比例为1:1~2 （V/V）。
本发明另一方面提供一种沃尼妙林盐酸盐的制备方法，其将本发明所得到的固体用甲基叔丁基醚溶解，使用盐酸调节pH，加饱和NaCl水溶液析出固体，过滤，结晶，干燥，得盐酸沃尼妙林固体。
进一步的，使用盐酸调节pH到1~2，加饱和NaCl水溶液析出固体，用乙酸乙酯溶解，滴加环己烷，过滤，在40 ℃下真空干燥，得盐酸沃尼妙林固体。
上述具有氨基保护基的D-缬氨酸盐和催化剂的摩尔比为1:m，其中m取值范围为1.0＜m≤1.5。
本发明路线原料廉价易得，另外采用氨基保护基的D-缬氨酸盐（如苄氧羰基保护基作为氨基保护基）、使用价钱低廉的特戊酰氯代替传统工艺中的氯甲酸酯，产品可以通过结晶法直接获得，得到的产品收率高。不仅避免了冷冻干燥法的使用，简化了工艺操作，减少了操作时间，而且大幅降低了能量消耗，得到的产品纯度达到98 %以上，具有工业化应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1 沃尼妙林的制备
在四口瓶中加入cbz-D-缬氨酸钾盐35 g，乙酸乙酯450 mL，降温到-15℃，加入N-甲基吗啉16 mL，缓慢滴加特戊酰氯18 mL反应2 h，降温到-20 ℃时。10 min内滴加含有14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林56 g的乙酸乙酯溶液30 mL，搅拌2 h。
向溶液体系中倒入500 mL水，20℃下用HBr水溶液调pH到1~2，搅拌2 h。取水相，用饱和NaHCO3溶液调节pH到9~10，得到的沃尼妙林固体，收率75 %。
实施例2 沃尼妙林盐酸盐的制备
将实施例1所得到的固体用200 mL甲基叔丁基醚溶解，盐酸调节pH到1~2，加饱和NaCl水溶液析出固体，再用乙酸乙酯溶解，滴加环己烷，结晶，过滤，在40 ℃下真空干燥，称重49.9 g，实施例1与实施例2总收率69 %，纯度98.6 %。
实施例3沃尼妙林盐酸盐的制备
在四口瓶中加入cbz-D-缬氨酸钾盐35 g，二氯甲烷500mL，降温到-10℃，加入吡啶12 mL，缓慢滴加特戊酰氯19 mL反应1 h，降温到-20 ℃时。10 min内滴加含有14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林56 g的乙酸乙酯溶液30 mL，搅拌2 h。
向溶液体系中倒入1000 mL水，20 ℃下用HBr水溶液调pH到1~2，搅拌2 h。取水相，用饱和NaHCO3溶液调节pH到9~10，用200 mL甲基叔丁基醚溶解，盐酸调节pH到1~2，加饱和NaCl水溶液析出固体，再用乙酸乙酯溶解，滴加环己烷，过滤，在40 ℃下真空干燥，称重53.2 g，收率71 %，纯度98.2 %。
实施例4沃尼妙林盐酸盐的制备
在四口瓶中加入cbz-D-缬氨酸钾盐35 g，三氯甲烷500mL，降温到-20℃，加入N-甲基哌啶14 mL，缓慢滴加特戊酰氯25 mL反应2 h，降温到-20 ℃时。10 min内滴加含有14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林64 g的乙酸乙酯溶液30 mL，搅拌3 h。
向溶液体系中倒入1000 mL水，20 ℃下用HBr水溶液调pH到1~2，搅拌2 h。取水相，用饱和NaHCO3溶液调节pH到9-10，用200 mL甲基叔丁基醚溶解，盐酸调节pH到1~2，加饱和NaCl水溶液析出固体，再用乙酸乙酯溶解，滴加环己烷，过滤，在40 ℃下真空干燥，称重50.2 g，总收率67 %，纯度98.1%。
实施例5 沃尼妙林盐酸盐的制备
在四口瓶中加入cbz-D-缬氨酸钾盐35 g，二氯甲烷500mL，降温到0℃，加入三乙胺12 mL，缓慢滴加特戊酰氯16 mL反应3 h，降温到-20 ℃时。10 min内滴加含有14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林43 g的乙酸乙酯溶液30 mL，搅拌1h。
向溶液体系中倒入1000 mL水，20 ℃下用HBr水溶液调pH到1~2，搅拌2 h。取水相，用饱和NaHCO3溶液调节pH到9~10，用200 mL甲基叔丁基醚溶解，盐酸调节pH到1~2，加饱和NaCl水溶液析出固体，再用乙酸乙酯溶解，滴加环己烷，过滤，在40 ℃下真空干燥，称重51.0g，总收率68 %，纯度98.2 %。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沃尼妙林的制备方法，其特征在于其包括下述步骤：
⑴带氨基保护基的沃尼妙林的制备：将具有氨基保护基的D-缬氨酸盐溶解到有机溶剂中，降温，加入催化剂和特戊酰氯，向反应体系中滴加14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林乙酸乙酯溶液，低温反应，得到带氨基保护基的沃尼妙林；
⑵沃尼妙林的制备：向步骤⑴中的溶液体系中加入水，用酸脱除保护基，用饱和NaHCO3溶液调节pH，分离固体得到沃尼妙林。
2.根据权利要求1所述的一种沃尼妙林的制备方法，其特征在于，步骤⑴中将具有氨基保护基的D-缬氨酸盐溶解到有机溶剂中，加入催化剂和特戊酰氯，降温至-20~0 ℃，搅拌1~3 h，向反应体系中滴加14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林乙酸乙酯溶液，降温至-20~0 ℃，搅拌1-3 h，得到带有氨基保护基的沃尼妙林。
3.根据权利要求1所述的一种沃尼妙林的制备方法，其特征是在于，所述具有氨基保护基的D-缬氨酸盐和特戊酰氯的摩尔比为1:x，其中x取值范围为1.0＜x≤1.5；具有氨基保护基的D-缬氨酸盐和14-O-[(2-氨基-1, 1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林的摩尔比为y:1，y取值范围为1.0＜y≤1.5。
4.根据权利要求1所述一种沃尼妙林的制备方法，其特征在于，步骤⑴所述中的具有氨基保护基的D-缬氨酸盐为cbz-D-缬氨酸钾盐。
5.根据权利要求1所述一种沃尼妙林的制备方法，其特征在于，步骤⑴所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述一种沃尼妙林的制备方法，其特征在于，步骤⑴所述催化剂为吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉或三乙胺。
7.根据权利要求1所述一种沃尼妙林的制备方法，其特征是：所述步骤⑵为向步骤⑴中的溶液体系加入水，20 ℃下加入HBr水溶液调节pH到1~2，搅拌2 h，用饱和NaHCO3溶液调节pH到9~10，分离固体。
8.根据权利要求1所述一种沃尼妙林的制备方法，其特征是：所述水与步骤⑴有机溶剂的比例为1:1~2（V/V）。
9.一种沃尼妙林盐酸盐的制备方法，其特征在于，将权利要求1-8任一项所得到的固体用甲基叔丁基醚溶解，使用盐酸调节pH，加饱和NaCl水溶液析出固体，过滤，结晶，干燥，得盐酸沃尼妙林固体。
10.根据权利要求9所述的一种沃尼妙林盐酸盐的制备方法，其特征在于，将得到的固体用甲基叔丁基醚溶解，盐酸调节pH到1~2，加饱和NaCl水溶液析出固体，用乙酸乙酯溶解，滴加环己烷，过滤，在40 ℃下真空干燥，得盐酸沃尼妙林固体。
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