CN107226782A - 一种具有碱性仲氨侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有碱性仲氨侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法。所述具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的结构式如式(I)所示：其中，R为苯丙胺、苯乙胺、4‑羟基‑苯乙胺、4‑甲基苯乙胺、2‑甲基苯乙胺、4‑(2‑氨基乙基)吡啶、二异丁胺、噻吩‑2‑乙胺、辛胺、十二胺、十六胺、2‑(甲磺酰基)乙胺或2‑(甲硫基)乙胺。该类衍生物具有良好的抑制耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物耐甲氧西林金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。

Description

一种具有碱性仲氨侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
Kavanagh于1951年首次报道了从担子菌basidiomycetes Pleurotus和P.passeckerianus中分离出来具有抗菌活性的该物质截短侧耳素，如式1所示：
该化合物经X-晶体衍射技术证实其具有5-6-8三环二萜结构的化合物，研究表明它可以选择性的抑制原核细胞蛋白质的合成，从而抑制多种革兰氏阳性菌和支原体的生长，且不影响真核细胞蛋白质的合成，其作用位点的特殊性不易与其他抗生素产生联合耐药性。随着耐药菌的不断涌现，截短侧耳素类抗生素逐渐引起了人们的重视。截短侧耳素及其衍生物如泰秒菌素通过肽基转移酶的空穴与 rRNA相互作用，抑制t RNA的CCA末端与肽基转移酶正确配对，以1：1的分子比键合在核糖体上，位点在大小核糖体亚基交界处的肽基转移酶中心附近，主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌效果。如已经上市的泰妙菌素、沃尼妙林的活性中心具有硫醚基，属于强的疏水基团，溶解度低，酯-水分布系数大，在体内已被代谢分解，还有上世纪80年代在临床Ⅰ期被终止的阿扎妙林，因其对肝微粒体不可逆转的抑制作用致使其毒性大，其中含有硫醚侧链的截短侧耳素由其强大的疏水性会造成体内活性低，极易产生首过效应，生物利用度低，半衰期短，代谢快，不适合全身用药及口服用药。通常选择羧酸盐基团作为侧链，虽然水溶性有了很大提高，但活性却降低了。因此，选择侧链基团以增强截短侧耳素化合物的水溶性，从而提高其体内活性并降低毒性尤为重要。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物。该类衍生物结构简单、易合成，易于推广应用，具有良好的体外抗菌活性。
本发明的另一目的在于提供上述具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的制备方法。该方法选择羧酸盐基团作为侧链，虽然水溶性有了很大提高，但活性却降低了，由此说明选择酸性侧链不利于活性的改良，而碱性侧链则可使其活性大大提高。
本发明的再一个目的在于提供一种耐金黄色葡萄球菌和支原体活性的抑制剂，其包含上述碱性侧链的截短侧耳素类衍生物作为活性成分。
本发明的又一目的是提供一种上述耐金黄色葡萄球菌和支原体活性的抑制剂的医药应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种具有碱性侧链的截短侧耳素类化合物、其可药用盐及其衍生物，所述具有碱性侧链的截短侧耳素类化合物的结构式如式(I)所示：
其中，所述R为苯丙胺、苯乙胺、4-羟基-苯乙胺、4-甲基苯乙胺、2-甲基苯乙胺、4-(2-氨基乙基)吡啶、二异丁胺、噻吩-2-乙胺、辛胺、十二胺、十六胺、 2-(甲磺酰基)乙胺或2-(甲硫基)乙胺。
所述可药用盐为式(I)所示化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸。
优选地，所述可药用盐的结构式如X1、X2或X3所示：
上述的具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括以下具体步骤：
S1.将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯溶解在吡啶中，在0℃条件下反应3h，获得中间体A的结构式如式(Ⅱ)所示：
S2.将中间体A溶于非质子性溶剂中，再加入无水碘化钠，加热回流1h，获得中间体B的结构式如式(Ⅲ)所示：
S3.在碱的催化下，将中间体B溶于非质子溶剂，，加入胺类和碳酸钾在 74～76℃加热搅拌反应4～6h，得到如式(I)所示结构的具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物，并对其柱层析纯化。
优选地，步骤S1中所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的摩尔比为(1～2)：1，
更为优选地，对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的摩尔比为1.1：1。
优选地，步骤S2中所述非质子性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶。
优选地，步骤S2中所述非质子性溶剂和中间体A的质量比为(20～50)：1。
更为优选地，所述非质子性溶剂和中间体A的质量比为30：1。
优选地，步骤S2中所述中间体A与无水碘化钠的摩尔比为1：(1～2)；
更为优选地，所述中间体A与无水碘化钠的摩尔比为1：1.1。
优选地，步骤S3中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
优选地，步骤S3中所述非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；
优选地，步骤S3中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
优选地，步骤S3中所述胺类为苯丙胺、苯乙胺、4-羟基-苯乙胺、4-甲基苯乙胺、2-甲基苯乙胺、4-(2-氨基乙基)吡啶、二异丁胺、噻吩-2-乙胺、辛胺、十二胺、十六胺、2-(甲磺酰基)乙胺或2-(甲硫基)乙胺。
优选地，步骤S3中所述胺类与碳酸钾的摩尔比为1：(1～2)；
更为优选地，所述胺类与碳酸钾的摩尔比为1：2。
一种抑制耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性的药物，所述药物包含有效量的权利要求1中式(I)所示具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物作为活性成分。
另外，上述抑制耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性的药物在制备治疗感染性疾病的药物中的应用。
优选地，所述感染性疾病为人或动物经耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物，该类衍生物结构简单、易合成，易于推广应用，具有良好的体外抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。该类衍生物可为研发新的AChE抑制剂新药提供方向，为感染性疾病为人或动物经耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病等相关疾病的治疗或预防新药的开发提供方向。由该类衍生物可制备的抑制剂具有耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性的特性。
附图说明
图1为具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的合成路线。
图2为实施例3中14-O-(苯丙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图3为实施例4中14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图4为实施例5中14-O-(4-羟基-苯乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图5为实施例6中14-O-(4-甲基-苯乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图6为实施例7中14-O-(2-甲基-苯乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图7为实施例8中14-O-(吡啶-4-乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图8为实施例9中14-O-(N-N-二异丁基)胺乙酰基妙林的结构式。
图9为实施例10中14-O-(噻吩-2-乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图10为实施例11中14-O-(正辛烷基)胺乙酰基妙林的结构式。
图11为实施例12中14-O-(十二烷基)胺乙酰基妙林的结构式。
图12为实施例13中4-O-(十六烷基)胺乙酰基妙林的结构式。
图13为实施例14中14-O-(2-(甲磺酰基)乙基)胺乙酰基妙林的结构式。
图14为实施例15中14-O-(2-(甲硫基)乙基)胺乙酰妙林的结构式。
图15为实施例16中14-O-(吡啶-4-乙基)胺乙酰基妙林盐酸盐的结构式。
图16为实施例17中14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林硫酸盐的结构式。
图17为实施例18中14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林延胡索酸盐的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
在实施例3-16中均采用实施例2所述中间体B，图1为具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的合成路线，下面结合图1和实施例1-15说明其具体的合成过程。
实施例1中间体A的制备
取截短侧耳素5.4g(14.27mmol)溶于30ml吡啶，冰浴至0℃左右，加入对甲苯磺酰氯8.6g(45.11mmol)。冰浴搅拌反应3h后加入50ml冰水淬灭反应。将反应液倒入分液漏斗，先加50ml氯仿分层，除去水相，后用浓度为2mol/L的硫酸溶液100ml洗涤有机相2次，再用饱和碳酸氢钠溶液50ml洗涤有机相2次，最后用去离子水100ml洗涤有机相2次并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发干有机相，往残余固体中加入10ml异丙醇并加热溶解，冷却后析出大量白色粉末，减压抽滤，滤出物用异丙醇洗涤，产物白色粉末剩余液体自然挥发至干燥，得白色粉末即中间体 A，如图1所示，产率为88.84％。
实施例2中间体B的制备
将实施例1中所得中间体A 1g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入无水碘化钠0.31g(2.07mmol)，70℃左右加热搅拌反应1h。将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤所得有机相旋转蒸干得混合物经后续反应溶剂复溶，得到中间体B，如图1 所示，产率为90％。
实施例3 14-O-(苯丙基)胺乙酰基妙林(化合物1)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含苯丙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入 100～200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物1的纯品，如图2所示，产率81.55％。经超高效液相-质谱HR-MS (ESI)联用测的实际分子量为496.3414和目标产物理论分子量C31H45NO4([M+ H]+)为496.3421相一致。
实施例4 14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林(化合物2)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含苯乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应6h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入 100～200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物2的纯品，如图3所示，产率84.75％。经超高效液相-质谱HR-MS (ESI)联用测的实际分子量为482.3276和目标产物理论分子量C30H43NO4([M+H]+)为482.3264相一致。
实施例5 14-O-(4-羟基-苯乙基)胺乙酰基妙林(化合物3)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含4-羟基-苯乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物3的纯品，如图4所示，产率86.84％。经超高效液相-质谱 HR-MS(ESI)联用测的实际分子量为498.3211和目标产物理论分子量C30H43NO5 ([M+H]+)为498.3214相一致。
实施例6 14-O-(4-甲基-苯乙基)胺乙酰基妙林(化合物4)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含4-甲基-苯乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物4的纯品，如图5所示，产率85.18％。经超高效液相-质谱HR-MS (ESI)联用测的实际分子量为496.3428和目标产物理论分子量C31H45NO4([M+H]+) 为496.3421相一致。
实施例7 14-O-(2-甲基-苯乙基)胺乙酰基妙林(化合物5)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含2-甲基-苯乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物5的纯品，如图6所示，产率82.45％。经超高效液相-质谱HR-MS (ESI)联用测的实际分子量为496.3425和目标产物理论分子量C31H45NO4([M+H]+) 为496.3421相一致。
实施例8 14-O-(吡啶-4-乙基)胺乙酰基妙林(化合物6)合成
中间体B溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺，滴加5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液含 4-(2-氨基乙基)-吡啶(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入100ml的水，再加50ml乙酸乙酯萃取水相，取有机相，乙酸乙酯反萃取水相重复三次，合并经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，甲醇：乙酸乙酯＝1：30为流动相)，得到产物化合物6的纯品，如图7所示，产率75.21％。经超高效液相-质谱HR-MS(ESI)联用测的实际分子量为483.3213和目标产物理论分子量C29H42N2O4([M+H]+)为 483.3217相一致。
实施例9 14-O-(N-N-二异丁基)胺乙酰基妙林(化合物7)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含二异丁胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝3：1为流动相)，得到产物化合物7的纯品，如图8所示，产率87.46％。经超高效液相-质谱HR-MS (ESI)联用测的实际分子量为490.3884和目标产物理论分子量C30H51NO4([M+ H]+)为490.3891相一致。
实施例10 14-O-(噻吩-2-乙基)胺乙酰基妙林(化合物8)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含噻吩-2-乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入 100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物8的纯品，如图9所示，产率为81.45％。经超高效液相-质谱HR-MS (ESI)联用测的实际分子量为488.2832和目标产物理论分子量C28H41NO4S([M+ H]+)为488.2829相一致。
实施例11 14-O-(正辛烷基)胺乙酰基妙林(化合物9)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含辛胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol),75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml 的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝3：1为流动相)，得到产物化合物9的纯品，如图10所示，产率为79.75％。经超高效液相-质谱HR-MS(ESI) 联用测的实际分子量为490.3889和目标产物理论分子量C30H51NO4([M+H]+)为 490.3891相一致。
实施例12 14-O-(十二烷基)胺乙酰基妙林(化合物10)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含十二胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入 100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝3：1为流动相)，得到产物化合物10的纯品，如图11所示，产率为77.12％。经超高效液相-质谱 HR-MS(ESI)联用测的实际分子量为546.4512和目标产物理论分子量C34H59NO4 ([M+H]+)为546.4517相一致。
实施例13 14-O-(十六烷基)胺乙酰基妙林(化合物11)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含十六胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入 100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝3：1为流动相)，得到产物化合物11的纯品，如图12所示，产率为78.31％。经超高效液相-质谱HR-MS(ESI)联用测的实际分子量为602.5142和目标产物理论分子量C38H67NO4 ([M+H]+)为602.5143相一致。
实施例14 14-O-(2-(甲磺酰基)乙基)胺乙酰基妙林(化合物12)合成
中间体B溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺，滴加5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液含 2-(甲磺酰基)乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol),75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入100ml的水，再加50m乙酸乙酯萃取，取有机相，乙酸乙酯反萃取水相重复三次，合并经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯 (200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物12的纯品，如图13所示，产率为85.31％。经超高效液相-质谱HR-MS(ESI)联用测的实际分子量为484.2730和目标产物理论分子量C25H41NO6S([M+H]+) 为484.2727相一致。
实施例15 14-O-(2-(甲硫基)乙基)胺乙酰妙林(化合物13)合成
中间体B溶于5ml乙腈，滴加5ml乙腈溶液含2-(甲硫基)乙胺(2.07mmol)，再加入碳酸钾粉末(4.14mmol)，75±1℃加热搅拌反应4h，将反应液倒入分液漏斗中，加入50ml的15％盐水，再加30ml氯仿萃取，取有机相，重复三次，经无水硫酸钠干燥、过滤得混合物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到产物化合物13的纯品，如图14所示，产率为85.31％。经超高效液相-质谱 HR-MS(ESI)联用测的实际分子量为452.2828和目标产物理论分子量C25H41NO4S([M+H]+)为452.2829相一致。
实施例16 14-O-(吡啶-4-乙基)胺乙酰基妙林盐酸盐的制备
取实施例8所得的14-O-(吡啶-4-乙基)胺乙酰基妙林(483mg，1mmol)溶于5ml 二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml 36％的盐酸溶液，室温下反应14h。析出白色固体，抽滤，滤饼烘干，得到14-O-(吡啶-4-乙基)胺乙酰基妙林盐酸盐，结构如图15所示，产率为95％。
实施例17 14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林硫酸盐的制备
取实施例4所得的14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林(482mg，1mmol)溶于5ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml 50％的硫酸溶液，室温下反应16h。析出白色固体，抽滤，滤饼烘干，得到14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林硫酸盐，结构如图16所示，产率为85％。
实施例18 14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林延胡索酸盐的制备
取实施例8所得的14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林(482mg，1mmol)溶于5ml甲醇中，冰浴下加入723mg的延胡索酸，室温下反应14h。析出白色固体，抽滤，滤饼烘干，得到14-O-(苯乙基)胺乙酰基妙林延胡索酸盐，结构如图17所示，产率为90％。
表1实施例3-15制备的化合物中R的结构式
实施例19体外抑菌实验
采用琼脂二倍稀释法测定本发明所得化合物1-13的最小抑菌浓度(MIC)，实验对照药物选用沃尼妙林，沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素，是该类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素。使用多点接种器将菌液接种在含不同浓度药物的培养皿中，接种菌量为106CFU/ml。37℃孵育24小时后观察结果，以不长菌的培养皿中的化合物浓度作为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
实验中所用的菌株为大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300、金黄色葡萄球菌临床株N9。精密称取 25.6mg所合成的目标化合物，置于10mL的容量瓶中，先用少量甲醇溶解后，再用甲醇定容至10mL，配成2560μg/mL的储备液。另分别精密称取25.6mg截短侧耳素、泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他妙林，置于10ml容量瓶中，甲醇稀释并定容至10mL，配成2560μg/mL的对照储备液。
将储备液以倍比稀释法稀释在培养皿中，每个培养皿含药液1ml，以融化的 MH琼脂稀释至20ml，使系列培养皿中受试化合物的终浓度分别为64，32，16， 8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625μg/mL。
表2为本发明所得化合物1-13的最小抑菌浓度(MIC)结果。结果表明，大部分目标化合物对金黄色葡萄球菌表现出较好的抗菌活性，化合物8对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性相当于目前临床上广泛使用的泰妙菌素。
表2化合物1-13的体外抑菌测试
实施例20 CLogP的预测
以泰妙菌素作为对比，采用网上在线ACD/Lab(Advanced Chemistry Development/Laboratory)软件去预测合成化合物1-13的CLogP值，如表3所示。表 3为化合物1-13的CLogP值列表，由表3可以看出化合物12、化合物13与泰妙菌素相比拥有更低的CLogP值，而化合物12和化合物13与泰妙菌素的MIC值相差不大，说明在体内效果上其可能有一定的可比性或者更优，化合物8的MIC值与泰妙菌素相当，且化合物8的CLogP值略微小于泰妙菌素，显示了化合物8可进一步改造提高体内活性的研究潜力。
表3化合物1-13的CLogP值列表
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的结构式如式(I)所示：
其中，所述R为苯丙胺、苯乙胺、4-羟基-苯乙胺、4-甲基苯乙胺、2-甲基苯乙胺、4-(2-氨基乙基)吡啶、二异丁胺、噻吩-2-乙胺、辛胺、十二胺、十六胺、2-(甲磺酰基)乙胺或2-(甲硫基)乙胺。
2.根据权利要求1所述的具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为式(I)所示类衍生物与酸形成的药学上可接受的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸。
3.根据权利要求2所述的具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐的结构式如X1、X2或X3所示：
4.根据权利要求1-3任一项所述的具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
S1.将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯溶解在吡啶中，在0℃条件下反应3h，获得中间体A的结构式如式(Ⅱ)所示：
S2.将中间体A溶于非质子性溶剂中，再加入无水碘化钠，加热回流1h，获得中间体B的结构式如式(Ⅲ)所示：
S3.在碱的催化下，将中间体B溶于非质子溶剂，加入胺类和碳酸钾在74～76℃加热搅拌反应4～6h，经分液萃取干燥后，并对其柱层析纯化，得到如式(I)所示结构的具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物。
5.根据权利要求4所述具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的摩尔比为(1～2)：1。
6.根据权利要求4所述具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述非质子性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述非质子性溶剂和中间体A的质量比为(20～50)：1；所述中间体A与无水碘化钠的摩尔比为1：(1～2)。
7.根据权利要求4所述具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种以上；所述非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种以上，所述胺类为苯丙胺、苯乙胺、4-羟基-苯乙胺、4-甲基苯乙胺、2-甲基苯乙胺、4-(2-氨基乙基)吡啶、二异丁胺、噻吩-2-乙胺、辛胺、十二胺、十六胺、2-(甲磺酰基)乙胺或2-(甲硫基)乙胺中的一种以上，所述胺类和碳酸钾的摩尔比为1：(1～2)。
8.一种抑制耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性的药物，其特征在于，所述药物包含有效量的权利要求1中式(I)所示具有碱性侧链的截短侧耳素类衍生物作为活性成分。
9.权利要求8所述抑制耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性的药物在制备治疗感染性疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述感染性疾病为人或动物经耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
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