CN108349943A - 杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一类杂环受限三环化合物的芳基磺酰胺衍生物。化合物为下类：(I)。这些化合物通过调节PP2A来诱导FOXO1转录因子移位至核，并因此表现出抗增殖作用。其可用于治疗多种疾病，包括作为癌症治疗中的一种疗法，或与其他药物联合使用，以在发展出抗性时恢复对化疗的敏感性。

Description

杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月9日提交的美国临时申请62/216,168的优先权，其全部公开内容通过引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明涉及使用含有杂环受限的三环磺酰胺的PP2A的三环化学调节剂以治疗疾病(disease)如癌症、神经变性疾病和其他病症(disorder)的用途。
背景技术
FOXO(叉头(Forkhead)转录因子，O型)蛋白质为一组涉及多种生理学、代谢和发育通路控制的转录因子。它们在多种信号通路(包括胰岛素和生长因子信号)中为下游效应物；它们还通过氧化应激和营养剥夺来调节。受FOXO活性影响的细胞过程包括细胞周期控制、分化、增殖和凋亡。FOXO介导的过程的调节异常已牵连多个病理学，尤其是包括肿瘤发生、炎症、糖尿病和神经退化状况。FOXO转录因子的活性部分通过它们的亚细胞定位来控制，特别是它们与来自胞液的核定位以及它们随后的转录活化。
四种指定为FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6的FOXO蛋白质存在于人细胞中，它们的活性通过多种机理控制，包括稳定性(蛋白水解裂解)、亚细胞定位和转录活化。该家族前三个成员的活性通过胞液-核移位来控制。
FOXO1调节在细胞周期和凋亡中起到关键作用的多个基因的表达。FOXO的中枢调节机理为通过激酶和磷酸酶催化的可逆的磷酸化。FOXO1的磷酸化与14-3-3结合和胞液定位关联，而去磷酸化的FOXO1易位至核并且在转录上为活性的。
蛋白质磷酸酶2A为四种主要的丝氨酸苏氨酸磷酸酶之一，并且涉及细胞生长和分化的负控制。蛋白质磷酸酶2A全酶为由结构亚单位A、催化亚单位C和调节亚单位B组成的异源三聚蛋白质。PP2A异源三聚蛋白质磷酸酶为普遍存在的和保存的磷酸酶，具有宽的底物特异性和不同的细胞功能。PP2A的靶标为各种信号级联的蛋白质，例如Raf、MEK和AKT。
PP2A与FOXO1直接相互作用，并且使FOXO1去磷酸化。通过调节前凋亡蛋白质BIM的水平，抑制PP2A磷酸酶拯救FOXO1-介导的细胞死亡。此外，PP2A直接调节FOXO3a亚细胞定位和转录活化。不希望束缚于任何具体的理论，可能经由PP2A的活化，通过对FOXO转录因子起作用，本文描述的化合物促进凋亡。
Myc蛋白质(c-myc、Mycn和Myc1)靶向对于癌症发展至关重要的增殖和凋亡途径，并且其在许多人类癌症中过表达和失调。通过蛋白质降解控制Myc丰度已引起了相当大的关注，并且许多激酶对Ser-62的磷酸化已被证实可以使蛋白质稳定。PP2A负责Ser-62的去磷酸化，为蛋白质的泛素化和降解做准备(prime)，因此PP2A用作Myc的负调节因子。
前列腺癌为美国男人癌症死亡的第二大起因，在肺癌之后。根据美国癌症协会，36个男人中约1人死于前列腺癌。雄性激素(尤其是睾酮)促进前列腺癌的发展。通过降低睾酮的量和活性，减慢发展的前列腺癌的生长。称为雄激素切除术的内分泌治疗为用于转移性前列腺癌的第一治疗线路。用于转移性前列腺癌的雄激素剥夺治疗在大多数患者中导致肿瘤退化和症状改善。然而，尽管阉割水平的血清睾酮，转移性前列腺癌仍不可避免地发展。对于具有阉割-抗性前列腺癌(CRPC)的患者，已批准若干新的疗法；然而，没有能治愈的，并且肿瘤最终发展抗性。为了对抗CRPC，需要新的方法和新的疗法。
乳腺癌可影响男人和女人。乳腺癌为在皮肤癌之后在女人中最流行的癌症，预期每8个女人中约1人会在某些时期发展侵袭性乳腺癌。乳腺癌的一个子集(subset)表达雄激素受体(AR)，其已涉及作为该子集的治疗靶标。发现约10-20％的乳腺癌(每10人中多于1人)为三重阴性。"三重阴性乳腺癌"指不含雌激素受体、黄体酮受体或人表皮生长因子受体2(HER2)的乳腺癌。这意味着癌症的生长不受激素雌激素和黄体酮的支持，也不因存在太多的HER2受体而受到支持。因此，三重阴性乳腺癌对激素治疗(例如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制剂)或靶向HER2受体的疗法例如赫赛汀(化学名：曲妥单抗)无应答。虽然这些肿瘤通常可治疗，化疗不是靶标，并且应答持续时间短。对于医生和研究者，强烈感兴趣的是找到可治疗乳腺癌的新药。
本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且在癌症治疗中可用作单一疗法。此外，它们可与其它药物联合使用，以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
发明内容
现已发现一类杂环受限的三环芳基磺酰胺衍生物，通过调节PP2A，其诱导FOXO1转录因子易位至核。本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且可用于治疗多种病症，包括在癌症治疗中作为单一疗法，或与其它药物联合使用以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
在第一方面中，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
D选自–S、–(CH2CH2)-和-CH＝CH-；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
Q选自–O-、S(O)n-和–NR-；
n为零、1或2；
R选自氢；任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；其中，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基上的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选的取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Y选自氢或羟基；
V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；以及
R6为(C1-C8)烃。
在第二方面中，本发明涉及上述化合物在医学中的方法和用途，特别是用于治疗选自以下的疾病：(a)癌症；(b)糖尿病；(c)自身免疫疾病；(d)年龄起病蛋白毒性疾病(ageonset proteotoxic disease)；(e)心里障碍；(f)寻常痤疮；(g)实体器官移植排斥；(h)移植物抗宿主病(graft vs.host disease)；i)心脏肥大；j)病毒感染；以及(k)寄生虫感染。这些方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在第三方面中，本发明涉及用于在治疗癌症中恢复对一种或多种化疗试剂的敏感性的方法。该方法包括给药有效量的本文所述的化合物。
在第四方面中，本发明涉及用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及PP2A影响的信号级联放大如PI3K-AKT、MAP激酶和mTOR通路的失调。这些方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在第五方面中，本发明涉及用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及Myc依赖性信号通路的失调。这些方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在第六方面中，本发明涉及含有本文所述的化合物的药物组合物。
具体实施方式
引入取代基时，对其进行了一般定义，且在整个说明书和所有独立权利要求中保留该定义。
在组合物方面，本发明涉及如上所述的式I的化合物：
在一些实施方式中，本发明涉及式IIa或IIb的化合物：
在一些实施方式中，本发明涉及式IIIa，IIIb，IIIc或IIId的化合物：
在下述实施方式中，除非另有说明，否则所述化合物可以为式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc或IIId。
在一些实施方式中，D为–S-。在其他实施方式中，D为–(CH2CH2)-。在另一些其他实施方式中，D为-CH＝CH-。
在一些实施方式中，T为苯环。在其他实施方式中，T为五元杂芳环。在另一些其他实施方式中，T为六元杂芳环。
在一些实施方式中，U为苯环。在其他实施方式中，U为五元杂芳环。在另一些其他实施方式中，U为六元杂芳环。
在一些实施方式中，T和U各自独立地选自由苯环、呋喃、咪唑、异噻唑、异恶唑、恶二唑、恶唑、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻二唑、噻嗪、噻唑、噻吩、三嗪和三唑所组成的组中。在一些实施方式中，T和U各自独立地选自苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、吡咯和呋喃。在一些实施方式中，T和U中的一个为苯环，而T和U中的另一个选自吡啶、嘧啶和噻吩。在另一些其他实施方式中，T和U各自独立地选自苯环和吡啶。在一些实施方式中，T和U中的至少一个为苯环。在其他实施方式中，T和U均为苯环。
在一些实施方式中，Y为羟基。在其他实施方式中，Y为氢。
在一些实施方式中，V为苯基。在其他实施方式中，V为噻吩。在另一些其他实施方式中，V为呋喃。在又一些其他实施方式中，V为六元杂芳环。例如，V可以为吡啶、嘧啶或哒嗪。
在一些实施方式中，Q为–O-。在其他实施方式中，Q为-S-。在其他实施方式中，Q为-S(O)-。在其他实施方式中，Q为-S(O)2-。在另一些其他实施方式中，Q为–NR-。
在一些实施方式中，R为氢。在其他实施方式中，R为任选取代的(C1-C6)烷基。在另一些其他实施方式中，R为任选取代的(C3-C7)环烷基。在又一些其他实施方式中，R为任选取代的芳基。在进一步的实施方式中，R为任选取代的杂芳基。在这些情况下，可用于(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基的任选的取代基可以为以下中的一种或多种：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基。在一些实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、氟或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。在其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C3)烷基。在又一些其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基。在另一些其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的芳基。在进一步的实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、氯、氟、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基或甲基取代的苯基。在又一些其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的杂芳基。在一些实施方式中，R为任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。在一些实施方式中，R为–SO2R3。在其他实施方式中，R为–SO2NR3R4。在另一些其他实施方式中，R为-C(＝O)R5。在一些实施方式中，R为-C(＝O)OR5。在又一些其他实施方式中，R为-C(＝O)NR3R4。
在一些实施方式中，R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基。在一些实施方式中，芳基或芳基烷基的芳基可以任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基。在一些实施方式中，R4选自氢和甲基。在其他实施方式中，R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基。在这些实施方式的一些中，芳基或芳基烷基的芳基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基。
在一些实施方式中，R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基。在一些实施方式中，任选的取代基选自(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环。在其他实施方式中，R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，并且任选的取代基选自OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环中的一种或多种。
在一些实施方式中，R为-C(＝O)R5并且R5选自甲基，任选被OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环取代。在其他实施方式中，R为C(＝O)OR5并且R5选自由苯基和(C1-C4)烷基所组成的组中，各自均可以被OR1取代；在这些实施方式中的一些中，R1为氢，而在这些实施方式中的另一些中，R1为(C1-C6)烷基。在另一些其他实施方式中，R为–SO2R3并且R3选自氢、(C1-C6)烷基和芳基。在这些实施方式中的一些中，芳基可以被羟基、卤素、氰基、氨基或(C1-C4)烷氧基取代。在又一些其他实施方式中，R为SO2NR3R4；R3选自氢、(C1-C3)烷基和任选取代的芳基；并且R4为氢或甲基。在进一步的实施方式中，R为-C(＝O)NR3R4；R3选自氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基；并且R4为氢或甲基。
在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。在其他实施方式中，X1、X2、X3和X4中的一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和(C1-C3)氟代烷基，并且其余为氢。
在一些实施方式中，R1为氢。在其他实施方式中，R1为(C1-C6)烷基。在一些实施方式中，R2为氢。在其他实施方式中，R2为(C1-C6)烷基。
在一些实施方式中，Z1选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。在一些实施方式中，Z2选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。在其他实施方式中，Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。在一些实施方式中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和NHBoc。在一些实施方式中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或NHBoc。在其他实施方式中，Z2在磺酰基的对位与苯环连接。
在一些实施方式中，R6为(C1-C8)烃。在其他实施方式中，R6为(C1-C6)烷基。在一些实施方式中，R6为叔丁基。在另一些其他实施方式中，R6为烯丙基。在又一些其他实施方式中，R6为苄基。
本领域技术人员将理解，在一些情况下，R1、R2、R3、R4和R5可以不为氢。例如，当Q为NR、R为–SO2R3并且R3为氢时，所得部分将是不稳定的。本领域技术人员将清楚氢原子不合适的情况。
在一些实施方式中，B为-CH2CH2-，T和U各自为苯基，Y为羟基，Q为NR，并且该化合物为下式之一
在一些实施方式中，B为-CH2CH2-，T和U各自为苯基，Y为羟基，Q为–O-，并且该化合物为下式之一
在一些实施方式中，B为-S-，T和U各自为苯基、Y为羟基，Q为–O-、并且该化合物为下式之一
在一些实施方式中，B为-S-，T和U各自为苯基，Y为羟基，Q为NR，并且该化合物为下式之一
在一些实施方式中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基。在其他实施方式中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。在另一些其他实施方式中，Z1为氢并且Z2为三氟甲氧基。
在前述亚类(subgenera)的一些实施方式中，相对构型应该是这样的：胺和三环相对醇(Y)均处于反式，如以上例如式IIa所示。在该反式:反式亚组中，化合物可以是单一对映异构体，如式IIIa和IIIc，或者是两种的混合物。如果是混合物，则混合物最常见的是外消旋体，但不一定是。生物活性化合物的基本上纯的单一对映异构体(例如本文所述的化合物)通常表现出优于其外消旋混合物的优点。
总之，本发明涉及：
[1].式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物。
[2].根据以上[1]所述的化合物，其中，D为–S-。
[3].根据以上[1]所述的化合物，其中，D为–(CH2CH2)-。
[4].根据以上[1]所述的化合物，其中，D为–CH＝CH-。
[5].根据以上[1]至[4]中任一项所述的化合物，其中T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。
[6].根据以上[1]至[4]中任一项所述的化合物，其中T和U中的至少一个为苯环。
[7].根据以上[1]至[4]中任一项所述的化合物，其中，T和U均为苯环。
[8].根据以上[1]至[7]中任一项所述的化合物，其中，Y为羟基。
[9].根据以上[1]至[7]中任一项所述的化合物，其中，Y为氢。
[10].根据以上[1]至[9]中任一项所述的化合物，其中，Q为–NR-。
[11].根据以上[1]至[9]中任一项所述的化合物，其中，Q为–O-。
[12].根据以上[1]至[9]中任一项所述的化合物，其中，Q为–S(O)n-。
[13].根据以上[1]至[12]中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。
[14].根据以上[1]至[13]中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和(C1-C3)氟代烷基，并且其余为氢。
[15].根据以上[1]至[14]中任一项所述的化合物，其中，Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[16].根据以上[1]至[15]中任一项所述的化合物，其中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[17].根据以上[1]至[16]中任一项所述的化合物，其中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[18].根据以上[1]至[17]中任一项所述的化合物，其中，V为苯基。
[19].根据以上[1]至[18]中任一项所述的化合物，其中，Z2在磺酰基的对位与苯环连接。
本文描述的化合物含有三个或更多个不对称中心，因此可得到对映异构体、非对映异构体和关于绝对立体化学可定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋和旋光体。旋光性(R)-和(S)-异构体可使用同手性合成子或同手性试剂制备，或使用常规的技术光学拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称性的中心时，并且除非另外指定，否则旨在包括(E)-和(Z)-几何异构体二者。同样，旨在包括所有互变异构形式。
本文使用的外消旋的、双非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或对映异构纯的化合物的图解表示为取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)的指示的修改形式：单线不提供关于立体化学的信息并且仅表达连接性；实心的和断开的楔形用于指示手性元素的绝对构型；实心的和断开的粗线为指示显示的相对构型的几何说明词，但是不必然指示外消旋特性；且楔形轮廓和虚线表示不确定的绝对构型的对映异构纯的化合物。例如，图示
表示两种反式:反式对映异构体的任一种或二种：
以任何比率，从纯的对映异构体到外消旋物。图示：
指示未知的绝对立体化学的单一对映异构体，即，其可为前面两种的结构的任一种，作为基本上纯的单一对映异构体。最后，表示为：
指示纯的(1R,2R,6S)-2-氨基-6-(C-连接的三环)杂环基-4-醇((1R,2R,6S)-2-amino-6-(C-attached tricycle)heterocyclyl-4-ol)。就本发明公开的目的而言，“纯的”或“基本上纯的”对映异构体旨在表示对映异构体为至少95％的显示的构型和5％或更少的其它对映异构体。类似地，“纯的”或“基本上纯的”非对映异构体旨在表示非对映异构体为至少95％的显示的相对构型和5％或更少的其它非对映异构体。在描述实施例的立体化学的正文中，使用化学文摘(Chemical Abstracts)的惯例。因此“(1R,2R,6S)-rel-“指示三个手性中心处于该相对关系，将通过实心粗线和虚线在结构图中描述，而没有“rel”的“(1R,2R,6S)”指示该绝对构型的单一对映异构体，其通过实心的和断开的楔形在结构图中描述。
在检查后可发现某些物种和种类使本发明的发明人不能取得专利。在此情况下，在申请人的权利要求中排除物种和种类认为是专利审查的结果，并且不反映发明人的观念或描述他们的发明，本发明包括不属于公众所有的种类I的所有成员。
本文使用的并且如本领域技术人员理解的，除非明确进一步限制，否则引用“化合物”旨在包括该化合物的盐。在一个具体实施方式中，术语“式……的化合物”指化合物或其药学上可接受的盐。
术语"药学上可接受的盐"指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱和有机酸和碱)制备的盐。当本发明的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。用于本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、己二酸、海藻酸(alginic)、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸(camphoric)、樟脑磺酸(camphorsulfonic)、碳酸、柠檬酸、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)、乙磺酸(ethanesulfonic)、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphthoic)、羟乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionic)、月桂基磺酸(laurylsulfonic)、马来酸、苹果酸、扁桃酸(mandelic)、甲磺酸(methanesulfonic)、粘液酸(mucic)、萘撑磺酸(naphthylenesulfonic)、硝酸、油酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、新戊酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸(tannic)、酒石酸、提欧克拉提酸(teoclatic)、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，用于本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、精氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适当地，其它药学上可接受的盐包括无毒铵阳离子和与具有1-20个碳原子的烷基连接的羧酸根、磺酸根和磷酸根阴离子。
本文还提供了一种药物组合物，所述组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐形式和药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然本文公开的化学式(formulae)的化合物可以以原始化学品给药，但优选使其以药物组合物存在。根据其它方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含式I的化合物或其药学上可接受盐以及其一种或多种药学上的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体必须是"可接受的"，意味着与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害。
制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)给药的那些制剂。最合适的方式可取决于接受者的状况和病症。制剂可方便地以单位剂型呈现并且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括使式I的化合物或其药学上可接受盐(“活性成分”)与构成一种或多种附属成分的载体缔合的步骤。一般地，按照如下方式制备制剂：通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀且亲密缔合，随后，如果需要，使产品成形为期望的制剂。
适用于口服给药的本发明的制剂可按如下方式呈现：作为离散单元(discreteunits)，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒剂；作为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可作为丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可通过压缩或模塑制备，任选具有一种或多种附属成分。压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒剂)，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合而制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑被惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕并且可配制以提供持久、延迟或受控释放其中的活性成分。
用于肠胃外给药的制剂包括含水和非含水无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外给药的制剂还包括含水和非含水无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可在多计量容器(例如密封的安瓿和小瓶)的单位计量中呈现，并且可储存在冷冻-干燥的(冻干的)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐缓冲的盐水(PBS)等。临时注射溶液剂和混悬液可由前面描述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
认识到本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即，化合物可含有一个或多个含有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。特别优选氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素，由于它们容易制备和可检测。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物良好适用于正电子发射断层扫描。本发明的放射性标记的式I的化合物及其前药通常可通过本领域技术人员公知的方法制备。方便地，通过用容易可得的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂，通过进行在实施例和流程中公开的方法，可制备这样的放射性标记的化合物。
本文提供的化合物可用于治疗患者的癌症，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，癌症表征为PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常。例如，癌症可选自由以下组成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤。
在一些实施方式中，所述方法还包括给药一种或多种另外的癌症化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种另外的癌症化疗剂为EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，所述癌症为耐化疗癌症。在一些实施方式中，所述方法还包括给药一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，给药式I的化合物可恢复其中患者已对一种或多种化疗剂产生抗性的患者对一种或多种化疗剂的敏感度。更特别是，可通过本文描述的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下：
心脏癌症(cardiac cancers)，包括，例如肉瘤，例如，血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，包括，例如，支气管播散癌(bronchogenic carcinoma)，例如，鳞状细胞，未分化的小细胞，未分化的大细胞和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤(chondromatous hamartoma)；和间皮瘤(mesothelioma)；
胃肠癌，包括，例如，食管的癌症，例如，鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃的癌症，例如，上皮细胞癌(carcinoma)，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺的癌症，例如，导管腺癌，胰岛瘤，胰升血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤肿瘤(carcinoid tumors)和血管活性肠肽瘤(vipoma)；小肠的癌症，例如，腺癌，淋巴瘤，类癌瘤肿瘤，卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠的癌症，例如，腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤；
泌尿生殖道癌，包括，例如，肾脏的癌症，例如，腺癌，维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道的癌症，例如，鳞状细胞癌，过渡型细胞癌(transitional cell carcinoma)和腺癌；前列腺的癌症，例如，腺癌和肉瘤；睾丸的癌症，例如，精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜上皮癌(choriocarcinoma)，肉瘤，间隙细胞癌(interstitial cell carcinoma)，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤和脂肪瘤；
肝癌，包括，例如，肝细胞瘤(hepatoma)，例如，肝细胞癌；胆管癌(cholangiocarcinoma)；肝母细胞瘤(hepatoblastoma)；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤；
骨癌，包括，例如，成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)，
恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞肿瘤背索上皮瘤(malignant giant cell tumor chordoma)，骨软骨瘤(osteochrondroma)(骨软骨外生骨赘(osteocartilaginous exostoses))，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨肌瘤样纤维瘤，骨样骨瘤(osteoid osteoma)和巨细胞肿瘤；
神经系统癌，包括，例如，颅骨的癌症，例如，骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤(xanthoma)和变形性骨炎(osteitis deformans)；脑膜的癌症，例如，脊膜瘤，脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑的癌症，例如，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤(medulloblastoma)，胶质瘤，室管膜瘤(ependymoma)，生殖细胞瘤(germinoma)(松果体瘤)，多形成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)，少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)，神经鞘瘤(schwannoma)，成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)和先天肿瘤(congenital tumors)；和脊髓的癌症，例如，神经纤维瘤，脊膜瘤，胶质瘤和肉瘤；
妇科癌症，包括，例如，子宫的癌症，例如，子宫内膜癌；宫颈的癌症，例如，宫颈癌和前肿瘤宫颈发育异常(pre tumor cervical dysplasia)；卵巢的癌症，例如，卵巢癌，包括浆液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)，粘液性囊腺癌(mucinouscystadenocarcinoma)，未分类的癌，肉芽肿鞘细胞肿瘤(granulosa thecal celltumors)，Sertoli Leydig细胞肿瘤，无性细胞瘤(dysgerminoma)和恶性畸胎瘤；外阴的癌症，例如，鳞状细胞癌，上皮内癌(intraepithelial carcinoma)，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道的癌症，例如，透明细胞癌(clear cell carcinoma)，鳞状细胞癌，葡萄样肉瘤(botryoid sarcoma)和胚胎横纹肌肉瘤；和输卵管的癌症，例如，恶性上皮肿瘤(carcinoma)；
血液系统癌症，包括，例如，血液的癌症，例如，急性脊髓性白血病，慢性脊髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)，非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin'slymphoma)(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)；
皮肤癌，包括，例如，恶性黑素瘤，基础细胞癌(basal cell carcinoma)，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，胎块发育障碍痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤(keloids)，牛皮癣(psoriasis)；和
肾上腺癌，包括，例如，神经胚细胞瘤。
癌症可为实体肿瘤，其可为转移性的或非转移性的。癌症还可在如白血病中发生，作为扩散组织。
本文描述的化合物还可与现有的治疗癌症的方法(例如通过化疗、照射或外科手术)组合给药。因此，进一步提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者给药有效量的根据式I的化合物，其中，将治疗有效量的一种或多种另外的癌症化疗剂给药至患者。
本文还提供了一种用于治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者自身免疫疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I的化合物。自身免疫疾病可为例如炎性肠疾病(IBD)。时常和紧密地调节免疫响应，在维持自身耐受(即，防止自身免疫)和良性共栖体肠菌群的耐受中一种重要的细胞组分为调节性T细胞(Treg)。Treg可细分为多个表型，但是最常见的是表达转录因子Foxp3的CD4+CD25+ T细胞。Foxp3为FOXO蛋白质(特别是FOXO1和FOXO3)的直接转录靶标。因此，在天然T-细胞中FOXO蛋白质的活化促进和引导分化，以保持Treg细胞的群落。
急性免疫介导的排斥和慢性免疫介导的排斥为成功的实体器官移植关键的障碍。认为通过放大Treg数量和/或功能，可防止/克服这些形式的排斥。类似地，用于治疗各种恶性和非恶性状况的同种异体造血细胞移植(Allo-HCT)的常见和致病并发症为移植物相对宿主疾病，其中来自供体的移植的免疫细胞破坏接受者的多个器官(最显著的是皮肤、肠和肝)。提高实验和临床数据指示可利用Tregs来预防和/或治疗该疾病过程。
因此，通过激活FOXO蛋白质和诱导T细胞分化为Tregs，本发明的化合物可用于治疗自身免疫和相关的疾病。化合物可直接通过治疗给药至受试者，或者，可从受试者收集T细胞并且体内分化为Tregs，如Taylor等人[Blood 99，3493-3499(2002)]描述的。
本发明的各方面包括用于治疗特征为Treg功能缺乏的自身免疫疾病的方法，所述方法包括给药治疗有用量的式I的化合物。所述方法还可包括从患者提取天然T-细胞，使T-细胞体内分化为Tregs，通过用式I的化合物治疗，任选补充HDACi，接着给药至患者Tregs，任选在给药前将式I的化合物与Tregs分离。如上所述，可如此治疗的自身免疫疾病包括IBD、实体器官移植排斥和在异常-HCT(allo-HCT)中的GvHD。
在一些实施方式中，可将化合物给药至患者以治疗自身免疫病症，例如，爱迪生病(Addison’s disease)、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、腹腔疾病、克罗恩病(Crohns disease)、糖尿病、嗜曙红粒细胞增多筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、急性热病性多神经炎(GBS)、格雷夫斯病(Graves’disease)、红斑狼疮(Lupuserythematosus)、Miller-Fisher综合征、牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和脉管炎。在一些实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗患者的疾病或病症，其中，所述疾病或病症涉及过度或未调节的细胞增殖，所述方法包括给药至患者治疗有效量的式(I)的化合物。本文还提供了一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常，所述方法包括给药至患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者的疾病的方法，其中，所述疾病表征为蛋白毒性(proteotoxicity)，包括导致神经退化的年龄起病蛋白毒性，所述方法包括给药至患者治疗有效量的式I的化合物。过度磷酸化(Hyperphosphorylated)的Tau已暗示在若干神经退化疾病中为致病的蛋白质，此外PP2A已显示在Tau的反向异常磷酸化中为重要的磷酸酶；参见例如Ludovic Martin等人，Tau protein phosphatases in Alzheimer’s disease:Theleading role of PP2A in Ageing Research Reviews(在阿尔茨海默病中的Tau蛋白质磷酸酶：PP2A在老化研究回顾中的引领作用)12(2013)39-49；Miguel Medina和Jesus Avila，Further understanding of au phosphorylation:implications for therapy(进一步理解tau磷酸化：治疗暗示)。Expert Rev.Neurotherapy，15(1)，115-112(2015)，以及MichaelVoronkov等人，Phosphoprotein phosphatase 2A:a novel druggable target forAlzheimer’s disease(磷蛋白磷酸酶2A：用于阿尔茨海默病的一种新型可作为药物的靶标)，Future Med Chem。2011年5月，3(7)821-833。过度磷酸化的α-突触核蛋白为有毒蛋白质的第二个样本，再次PP2A已显示反向其异常地磷酸化状态；参见例如Kang-Woo Lee等人，Enhanced Phosphatase Activity Attenuates alpha-Synucleinopathy in a MouseModel in Neurobiology of Disease(在疾病的神经生物学中在小鼠模式中增强的磷酸酶活性减弱α-突触核蛋白通路)，2011年5月11日，31(19)6963-6971。在一些实施方式中，所述疾病选自由以下组成的组中：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、前颞痴呆、渐进性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、皮层基础退化(corticobasal degeneration)和皮克病(Pick’s disease)。
本文提供的化合物还可用于一种用于治疗患者的情绪病症(mood disorder)的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，情绪病症为应激诱导的抑郁。
本文还提供了一种治疗患者的寻常痤疮(acne vulgaris)的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者的心脏肥大的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，心脏肥大与选自高血压、心肌梗死和瓣膜心脏病(valvular heart disease)的疾病关联。
本文提供的化合物可进一步用于一种用于治疗患者的病毒感染的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的病毒感染的病毒的实例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如John Cunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头状瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、细胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV-1)、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和西尼罗病毒(West Nile virus)。
本文还提供了一种用于治疗患者的寄生虫感染的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的寄生虫感染的寄生虫的实例包括但不限于疟原虫属(Plasmodium)和泰勒虫属(Theileria)。
PP2A酶涉及细胞转录、细胞周期和病毒变换的调节。许多病毒(包括细胞巨化病毒(cytomegalovirus)、副流感(parainfluenza)、DNA肿瘤病毒和HIV-1)利用不同的方法来开发PPA2，以修饰、控制或失活宿主的细胞活性[Garcia等人，Microbes and Infection(微生物和感染)，2，2000，401-407]。因此，本文提供的化合物可进一步用于一种用于治疗患者的病毒感染的方法，通过给药至患者治疗有效量的式(I)的化合物。可引起待治疗的病毒感染的病毒的实例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如John Cunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头状瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、细胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV-1)、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和西尼罗病毒(West Nile virus)。
丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(包括PP2A)涉及调节突触可塑性(D.G.Winder和J.D.Sweatt，Nature Reviews Neuroscience，第2卷，2001年7月，第461-474页)。持续降低的PP2A活性与保持突触的长期增强(LTP)关联，因此，治疗PP2A活化剂(例如本文描述的那些)可反向突触LTP。滥用神经兴奋药物(例如可卡因和去氧麻黄碱)与有害的突触LTP关联(L.Mao等人，Neuron 67，2010年9月9日和A.Stipanovich等人，Nature，第453卷，2008，第879-884页)，其可成为上瘾和复发的病理学的基础，因此，本文描述的PP2A活化剂可用作神经兴奋药滥用的治疗。
突触结构和信号的异常与孤独症光谱病症联系在一起，参见例如，Y Chen等人，CTTNBP2,but not CTTNBP2NL,regulates dendritic spinogenesis and synapticdistribution of the striatin–PP2A complex(CTTNBP2(而不是CTTNBP2NL)调节纹蛋白-PP2A复合物的树突棘生成(dendritic spinogenesis)和突触分布)，Molecular Biologyof the Cell，23，2012年11月15日，4383-4392。PP2A已显示在树突小棘(dendriticspines)的正常发育中是重要的，并且用本发明的化合物治疗可改善或反向孤独症光谱病症。
缩写和定义
除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的含义。有机化学家(即，本领域普通技术人员)使用的缩写的全面列举出现在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一期中。通常在题为“StandardList of Abbreviations(缩写的标准列举)”的表格中呈现的列举通过引用结合到本文中。在本文引用的术语具有多个定义的情况下，除非另外描述，否则以在本部分中的那些为准。
以下缩写和术语通篇具有所示的含义：
Ac＝乙酰基
Aq＝水性的
Boc＝叔丁氧基羰基
Bu＝丁基
c-＝环
DBA＝二苄叉丙酮
DCM＝二氯甲烷(dichloromethane)＝亚甲基氯化物(methylene chloride)＝CH2Cl2
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
eq.或equiv.＝当量
Et＝乙基
GC＝气相色谱
h＝小时
KHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基钾(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)
mCPBA＝间氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
mesyl＝甲磺酰基
min.＝分钟
NMO或NMMO＝N-甲基吗啉氧化物
Pg＝保护基团
Ph＝苯基
RT＝室温
sat’d或sat.＝饱和的
t-或tert＝叔
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
tosyl＝对甲苯磺酰基
本文使用的术语“包含”和“包括”或其语法变体理解为指定所描述的特征、整数、步骤或组分，但不排除加入一种或多种另外的特征、整数、步骤、组分或其组。该术语包括术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
短语“基本上由……组成”或其语法变体当在本文使用时理解为指定所描述的特征、整数、步骤或组分，但不排除加入一种或多种另外的特征、整数、步骤、组分或其组，但是只要另外的特征、整数、步骤、组分或其组不会实质上改变要求保护的组合物或方法的基本和新型特征。
本文使用的“患者”包括人和其它动物(特别是哺乳动物)二者。因此所述方法适用于人治疗和兽医应用二者。在一些实施方式中，患者为哺乳动物，例如，灵长类动物。在一些实施方式中，患者为人。
治疗可涉及给药至诊断患有疾病的患者本文描述的化合物，并且可涉及将化合物给药至不具有活性症状的患者。相反地，治疗可涉及将组合物给药至处于发展具体疾病的风险的患者或者报道疾病的一种或多种生理学症状，即使可能还未进行该疾病的诊断的患者。
提及本发明的剂型时，术语“给予(administer)(或给药)”、“给予(administering)(或给药)”或“给予(administration)(或给药)”指向需要治疗的受试者的系统引入剂型的作用。当本发明的剂型与一种或多种其它活性剂(在它们的相应的剂型中)组合给药时，“给药”及其变体每一次理解为包括同时和/或序贯引入剂型和其它活性剂。给药任何期望的剂型包括平行给药、共同给药或顺序给药。在一些情况下，治疗在大致相同的时间给药，例如，在彼此约几秒到几小时内。
“治疗有效”量的本文描述的化合物通常为足以实现期望的效果的量，并且可根据疾病状况的性质和严重性以及化合物的效力而变。认识到比起用于治疗活性疾病，可采用不同的浓度用于预防。通过改善一种或多种与潜在的病症关联的生理学症状，实现治疗益处，使得在患者中观察到改进，尽管患者仍可能受到潜在的病症的折磨。
关于FOXO转录因子蛋白质的术语“调节”指活化FOXO转录因子蛋白质及其与FOXO通路关联的生物学活性。调节FOXO转录因子蛋白质包括上调(即，令人痛苦、活化或刺激)。FOXO调节剂的作用模式可为直接的，例如，通过与FOXO转录因子蛋白质结合作为配体。调节还可为间接的，例如，通过另外与FOXO转录因子蛋白质结合和激活FOXO转录因子蛋白质的另一个分子结合和/或修饰。
在整个本说明书中，术语和取代基保留它们的定义。
C1-C20烃包括烷基、环烷基、聚环烷基、烯基、炔基、芳基和它们的组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、金刚烷基(adamantyl)、樟脑基(camphoryl)和萘基乙基。烃基指包含氢和碳作为唯一的元素构成的任何取代基。脂族烃为不是芳族的烃；它们可为饱和或不饱和的、环状、直链或支链的。脂族烃的实例包括异丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊基、降冰片烷基等。芳族烃包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。
除非另外指定，否则烷基(或亚烷基)旨在包括直链或支链的饱和烃结构和它们的组合。烷基指1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
环烷基为烃的子集，包括3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基等。
除非另外指定，否则术语“碳环”旨在包括其中环原子均为碳但不是任何氧化态的环系统。因此(C3-C10)碳环指非芳族和芳族系统二者，包括例如环丙烷、苯和环己烯的系统；(C8-C12)碳多环指例如降冰片烷、萘烷、茚满和萘的系统。如果不另外限定，碳环指单环、双环和多环。
杂环指其中1-4个碳被选自由N、O和S组成的组的杂原子代替的脂族或芳族碳环残基。氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。除非另外指定，否则杂环可为非芳族(杂脂族)或芳族(杂芳基)。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧杂环戊烯(当作为取代基出现时，通常称为亚甲基二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪(pyridazine)、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二氧杂环己烷、四氢呋喃等。杂环残基的实例包括哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(在历史上也称为thiophenyl(噻吩基))、苯并噻吩基、硫吗啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基和四氢喹啉基。
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)指通过氧与母体结构连接的1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的直链或支链构型的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。低级烷氧基指含有1-4个碳的基团。就本申请的目的而言，烷氧基和低级烷氧基包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
术语"卤素"指氟、氯、溴或碘原子。在一种实施方式中，卤素可为氟或氯原子。
除非另外指定，否则酰基指甲酰基和通过羰基官能度(functionality)与母体结构连接的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和以及芳族的1，2，3，4，5，6，7和8个碳原子的基团和它们的组合。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基等。低级酰基指含有1-4个碳的基团。双键氧当作为取代基本身提及时，称为“氧代”。
本文使用的术语“任选取代的”可与“未取代的或取代的”互换使用。术语“取代的”指用指定的自由基替代指定的基团中的一个或多个氢原子。例如，取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等指其中在每一个残基中的一个或多个H原子被以下代替的烷基、芳基、环烷基或杂环基：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[HNC(＝O)O-烷基]、氨基羰基(也称为甲酰氨基)[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、苄氧基苯基和苄氧基。“氧代”也包括在“任选的取代的”提及的取代基中；本领域技术人员将认识到，因为氧代为二价基团，存在其中其不适合作为取代基的情况(例如，在苯基上)。在一种实施方式中，1个、2个或3个氢原子被指定的自由基代替。在烷基和环烷基的情况下，多于三个氢原子可被氟代替；实际上，所有可用的氢原子可被氟代替。在优选的实施方式中，取代基为卤素、卤代烷基、烷基、酰基、羟基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基羰基氧杂烷基、羧基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基和苄氧基。
当在整个说明书和所有独立权利要求书中引入和保留时，取代基Rn为一般性限定。
实施例
化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需求以及合适的保护基团的选择。用于该目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中有所讨论，如Protective Groups in Organic Synthesis，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts[John Wiley&Sons,New York,1999],in Protecting GroupChemistry,1st Ed.,Oxford University Press,2000；以及March’s Advanced Organicchemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Ed.,Wiley-IntersciencePublication,2001。
本文所述的许多化合物可以通过美国临时申请US 62/201,819中所示的方案来制备，其通过引用的方式纳入本文。通常，化合物可以通过以下方法制备：
(a)在钯催化剂的存在下，使式XII的化合物
与式XIII的化合物
反应，其中R7为(C1-C4)烷基，
以提供式XIV的产物
和
用四氧化锇氧化式XIV的产物以提供顺式二醇XV，或用间氯过氧苯甲酸氧化随后使所得环氧化物水解以提供反式二醇XVI：
如果在最初的步骤中使用手性钯催化剂来制备XIV，则由此可以控制所有下游产物的立体化学。
式XV/XVI的二醇
可以与亚硫酰氯或磺酰氯(如甲磺酰氯)反应，以提供磺化产物(sulfonylatedproduct)；并且磺化产物可以与碱金属叠氮化物反应以提供式VI的3-叠氮基-4-羟基-5-(杂芳基)杂环：
可以将叠氮化物还原以提供相应的胺XVIII：
适当的还原剂是三苯基膦，但是本领域技术人员知道有许多方法可以用于将叠氮化物还原为胺。胺XVIII可以与合适的磺酰氯反应以提供本文所述的产物，其中Y为OH并且Q为氧。当Q为NR时，化合物可以按照与上述相同的方式制备，但R最初为保护基团，如t-Boc或Cbz。然后在合成完成后将保护基团切断，并且将所得的NH与本领域公知的方法所需的任何酰化剂或烷基化剂缩合。在环氮上引入芳基或杂芳基部分可以通过对缺电子芳族体系(electron deficient aromatic systems)(如4-硝基苯基)或亲电子杂芳族体系(如4-嘧啶基体系)进行SNAr取代反应来实现。
更一般地，环氮的芳基化或杂芳基化可以通过钯介导的N-芳基胺化来实现：Buchwald-Hartwig反应，参见例如N.Marion等人“Modified(NHC)Pd(allyl)Cl(NHC)N-Heterocyclic Carbene)Complexes for Room-Temperature Suzuki-Miyaura andBuchwald-Hartwig Reactions”J.Am.Chem.Soc.2006,128,4101或J.P.Wolfe等人“Rational Development of Practical Catalysts for Aromatic Carbon-NitrogenBond Formation。应用于本公开内容的化合物的实例在以下方案中示出：
当Q为硫时，环将或者开始就处于砜(sulfone)的氧化态，或者当二羟基化烯烃(olefin)时其被氧化成砜。
当期望的化合物中的Y为氢时，烯烃XIV可以用位阻硼氢化物试剂(stericallyhindered hydroborating agent)如9-BBN等处理，然后用氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物或过氧化氢水溶液将烷基硼氧化成醇。醇中间体被转化为去除基团如甲磺酸酯基(mesylate)并用叠氮置换。其通过还原并与合适的芳基磺酰氯反应而转移至目标化合物。该过程如下图所示：
例如：
或者，其中Y＝H的化合物可以通过自由基介导的脱氧方法获得，如记载于例如W.Hartwig于“Modern Methods For The Radical Deoxgenation of Alcohols”,Tetrahedron Vol.39,No.16,page 2609(1983)中的方法。以下示出了应用于本发明的化合物的这种类型的转化(Barton-McCombie条件)的一个实例：
示例性的合成如下所示：
实施例1的合成方案：
实验：
外消旋-(3S,4R,5S)-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(Rac-(3S,4R,5S)-5-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)tetrahydro-2H-pyran-3,4-diol)：
向20mL微波反应小瓶(小瓶A)中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.207g，0.200mmol)和三苯基膦(0.157g，0.600mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(7.50mL)添加到该小瓶中，并将混合物在室温下搅拌60min。向单独的20mL微波反应小瓶(小瓶B)中装入10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯(0.781g，4.00mmol)和干燥脱气的二氯甲烷(7.50mL)，随后装入双(三甲基硅烷基)氨基钾(3.60mL，3.60mmol，1M的THF溶液)，并且将混合物在室温下搅拌60min。在搅拌60min后，将外消旋-叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g，4.80mmol)添加至小瓶A中，将其全部内容物转移至小瓶B中，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。此时，将反应混合物蒸发到至硅胶上，并进行柱层析(SiO2；1％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到略微粗制的5-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯(0.431g)，将其送至下一步骤。
将5-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯(0.431g，1.55mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.400g，3.42mmol)和四氧化锇(0.32mL，0.032mmol，2.5％于叔丁醇中)的叔丁醇(2.20mL)和水(0.43mL)溶液在室温下搅拌64h。将来自两批的反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理，搅拌1h，蒸发至二氧化硅上，并通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.242g，两步20％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.27(2H,br s),7.11-7.08(4H,m),6.95(2H,t,J＝7.2Hz),4.21-4.18(1H,m),4.02(2H,dd,J＝12.0,2.4Hz),3.95-3.92(1H,m),3.64-3.61(3H,m),3.47(2H,dd,J＝11.4,3.6Hz),2.72(2H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ136.4,129.7,126.7,124.0,123.7,68.7,68.2,67.0,65.8,60.0,31.7；LCMS m/z 312.1592([M+H+],C19H22NO3要求312.1595)。
外消旋-(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
将外消旋-(3S,4R,5S)-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.188g，0.603mmol)的二氯甲烷(1.50mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.669mL，4.82mmol)处理，然后逐滴添加亚硫酰氯(0.131mL，1.81mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩得到残余物(residue)，将其进行柱层析(SiO2，17％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到略微粗制的外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(Rac-(3aS,7S,7aR)-7-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)tetrahydro-3aH-[1,3,2]dioxa thiolo[4,5-c]pyran 2-oxide)(0.088g)，将其送至下一步骤。
将外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.088g，0.246mmol)的DMF(1.50mL)溶液用叠氮化钠(0.019g，2.95mmol)处理，并在微波中加热至100℃12h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.039g，两步19％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.35(2H,br s),7.11-7.07(4H,m),6.97(2H,br s),4.28-4.27(1H,m),3.85-3.79(2H,m),3.51-3.46(3H,m),3.30(1H,br s),3.25-3.20(1H,m),2.92-2.87(1H,m),2.71(2H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ146.2,138.4,135.6,129.7,126.4,124.2,74.4,69.8,68.3,66.8,64.5,32.5；LCMS m/z 337.1652([M+H+],C19H21N4O2要求337.1660)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺：
将外消旋-(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.039g，0.116mmol)的THF(1.00mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.033g，0.128mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)处理，并在室温下搅拌19h。将溶液浓缩至干，溶于最少量的二氯甲烷中并通过快速色谱法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到略微粗制的外消旋-(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.027g)，将其送至下一步骤。
将外消旋-(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.027g，0.095mmol)的DMF(1.00mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.053mL，0.382mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.018mL，0.105mmol)处理。将混合物温热至室温，并搅拌46h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速色谱法纯化(SiO2，9％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.031g，两步51％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.86(2H,d,J＝8.4Hz),7.38(2H,d,J＝8.4Hz),7.24(2H,d,J＝7.8Hz),7.08-7.07(4H,m),6.97(2H,br s),4.18(1H,dd,J＝11.4,3.6Hz),3.77(1H,td,J＝8.4,4.2Hz),3.71(1H,dd,J＝11.4,4.2Hz),3.60(1H,br s),3.48(1H,t,J＝8.4Hz),3.37(2H,t,J＝10.2Hz),3.18(1H,td,J＝8.4,4.8Hz),3.05(1H,t,J＝10.8Hz),2.72(2H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,146.5,140.2,136.8,129.9,129.2,126.3,125.2,124.0,120.9,70.4,69.5,68.7,64.9,56.5,32.1；LCMS m/z 535.1501([M+H+],C26H26F3N2O5S要求535.1510)。
哌啶实施例。3,4-二羟基-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基))哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl3,4-dihydroxy-5-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl))piperidine-1-carboxylate)：
在-78℃，向5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.500g,2.50mmol)的THF(8.0mL)溶液中添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.99mL，2.50mmol)。将所得溶液温热至0℃并搅拌5min，然后添加二碳酸二叔丁酯(0.600g，2.76mmol)的THF(4.0mL)溶液。将反应温热至室温，搅拌17h。然后将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-3％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.825g)无色油，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
向5mL微波反应小瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.025g，0.024mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(0.052g，0.075mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(1.25mL)添加至该小瓶中，并将该混合物在室温下搅拌30min。将外消旋的环己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯(0.359g，1.20mmol)添加至小瓶中，并将内容物转移至单独的含有于干燥脱气的二氯甲烷(1.50mL)中的10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯(0.50mmol)的5mL微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发至硅胶上并进行柱层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到粗制的(R)-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(R)-5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.346mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.089g，0.761mmol)和四氧化锇(0.080mL，0.007mmol，2.5％于叔丁醇中)的叔丁醇(2.0mL)和水(0.40mL)的溶液在室温下搅拌42h。用固体亚硫酸氢钠溶液处理反应混合物，搅拌1h，蒸发至二氧化硅上，并通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到5-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸(R)-叔丁酯
替代的环氧化路线
一般方案(1)
在本申请中描述的PP2A调节剂的替代路线在方案(1)中进行了概述，其中杂环烯丙基碳酸酯首先在钯催化剂存在下与受保护的芳基磺酰胺反应。这可以通过使用手性配体如Trost-DACH双膦控制新形成的手性中心来进行。因此，在手性钯催化剂存在下，使(i)类型的试剂与任选保护的芳基磺酰胺(ii)(例如4-三氟甲氧基苯磺酰胺)反应，得到类型(iii)的富含对映体的烯丙基芳基磺酰胺。保护基团Pg包括但不限于苄基和取代的苄基或烷氧基羰基如Boc或Cbz。受保护的烯丙基磺酰胺(iii)可以以非-非对映选择性方式环氧化，得到环氧化物的非对映体(diasteromeric)混合物，(iv)，其通过色谱技术分离；或者立体选择性环氧化(expoxidation)将优先获得一种非对映异构体。环氧化试剂包括过氧酸(peroxoic acids)如mCPBA，双环氧乙烷(dioxiranes)如二甲基双环氧乙烷(dimethyldioxirane)，氧氮杂环丙烷(oxaziridine)如3-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2-氧氮环丙烷，或氢过氧化物如具有过渡金属离子催化作用的叔丁基过氧化氢。在碱如氨基钠、氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在质子惰性溶剂中，通过用三环部分如任选取代的二苯并氮杂环庚三烯(dibenzoazepine)或吩噻嗪处理，将化合物(iv)的任一异构体转化为PP2A激活剂，随后在适合于Pg的初始选择的条件下去保护。或者，可以将(iv)的非对映异构体混合物继续进行反应，并在倒数第二个苄基保护阶段或最终的去保护产物阶段分离异构体。
该方法的具体实例示于方案2中
合成(R)-N-苄基-N-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(iii)：
使用典型的方法，使N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.200g，0.603mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.289g，1.45mmol)在(R,R)-L1的存在下反应10天，得到(R)-N-苄基-N-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.228g，92％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.89(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),7.32(2H,d,J＝7.2Hz),7.26-7.20(3H,m),5.93(1H,d,J＝10.2Hz),5.41(1H,d,J＝10.2Hz),4.66-4.63(1H,m),4.48-4.44(2H,m),3.98-3.91(2H,m),3.70(1H,dd,J＝12.0,4.2Hz),3.55(1H,dd,J＝12.0 3.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ152.0,140.0,138.6,132.0,129.3,127.9,127.0,123.0,121.2,119.6,68.1,64.5,51.6,48.3；HPLC分析:(CHIRALPAK IA-3,70:30己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝2.72min(少量),5.10min(大量)；HPLC分析:>94％ee的由该方法制备的物质呈现出[α]25D＝-93.0°(c＝1.0,CH3OH)；HRMS m/z 414.0989([M+H+],C19H19F3NO4S要求414.0988)。
中间体(iii)的反式立体选择性环氧化采用O’Brien等,Organic Letters,第5卷,第4955-4957页,2003中所报告的条件来进行，得到环氧化物中间体，(iv)-异构体2。环氧化物开环用2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯在碱如NaNH2的存在下，在甲苯中加热50-110℃进行1至24小时。苄基的去保护通过用催化剂(如钯碳(palladium oncarbon)或氢氧化钯)氢解来进行，得到PP2A调节剂，N-((3S,4S,5R)-5-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
该合成方法也可以用于合成其他体系，包括那些含有杂芳族三环部分的体系，如方案3所示。
方案3
环砜，Q＝SO2
3,6-二氢-2H-硫代吡喃-3-醇的合成记载于Evans等,J.Am.Chem.Soc.2000,第122卷,第7095–7920页中。其可以如已经描述的且在合成PP2A调节剂中的那样以两种方式转化成(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-3-基)碳酸叔丁酯。首先如方案4中的实例所示，其中条件类似于对吡喃进行描述的条件，不同之处是可以采用另外的氧化剂进行二羟基化步骤以实现环硫的氧化。延长的反应时间或加热也可用于二羟基化步骤中。
方案4
方案5中示出了得到环砜的第二路线；另外的氧化剂或延长的反应时间仍然可以用于环氧化步骤中以实现环硫的氧化。
方案5
当需要单一的对映异构体时，可以采用通过手性HPLC对外消旋物质进行色谱分离，或者可以采用由已知构型的光学富集的(optically enriched)羟基杂环化合物进行立体选择性合成。另外，合成中的中间体可以被拆分(resolved)，然后光学富集的物质继续进行反应。例如，外消旋二醇(XV/XVI)可以通过手性HPLC使用IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1mL/min进行拆分。
细胞存活力测定(IC50测定)
细胞活力测定根据Denizot,F.和R.Lang,Journal of Immunological Methods,1986.89(22):p.271–277进行测定。将H1650肺癌细胞以每孔150,000个细胞铺在12孔板中。在铺板24小时后，如所描述的那样用增加浓度的药物和对照处理细胞。在药物处理48小时后，用100μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)处理细胞并在37℃下培育2小时。随后将MTT溶液用300μL正丙醇代替并重新等分至96孔板。每个溶液的分光光度分析使用96孔板读数器在600nm下进行一式三份。结果示于表1中：
表1.细胞存活力数据
实施例# IC50(μM)
1 15
集落(colony)形成测定
用于克隆形成测定的方法遵循Sangodkar等,J Clin Invest 2012；122:2637-51。
细胞培养和染色：对于A549luc和H1650细胞，将500个细胞接种到6孔板的每个孔中，并使其在药物处理前附着24小时。第二天，用合适剂量的药物或等体积的DMSO处理细胞(每种条件处理重复两次)。对于每种条件，初始处理四天后，耗尽的培养基在用含有等效药物剂量的新鲜培养基替换。最初处理后7天(A549luc)或8天(H1650)收获细胞。简而言之，将培养基从每个孔中吸出，用冰冷的PBS洗涤细胞两次，然后使板在室温下干燥4小时。将细胞在由10％甲醇和10％冰醋酸在蒸馏水中组成的固定溶液中固定1小时，然后在1％(w/v)结晶紫甲醇溶液中染色过夜。第二天，将染色溶液从孔中吸出，并在集落计数前用蒸馏水轻轻洗涤板来除去多余的染色剂。使用ChemiDoc XRS+(Bio-Rad)对集落进行成像，并将图像输出为8位TIFF文件。使用ImageJ中的Colony Counter插件对集落进行计数，集落尺寸定义为4至400个正方形像素之间，最小圆度设置为0.6。将重复的孔平均，以获得每种条件的单一值。可以分别分析A549luc细胞的结果(集落数)和H1650细胞的结果(集落数)。
体内癌症模型
为了评估化合物的体内效果，产生肺癌细胞系H441的皮下异种移植物。将细胞(5×106)注射到6至8周龄的雄性BALB/c nu/nu小鼠(Charles River，Wilmington，MA)的右侧腹(right flank)中。通过卡尺测量，每周两次评估肿瘤体积。基于每组100mm3的初始肿瘤体积平均值将小鼠随机分配至治疗组。小鼠通过口服灌胃给药，例如15mg/kg QD、15mg/kgBID、50mg/kg QD或50mg/kg BID。在研究期间每周测量两次小鼠肿瘤。每周记录小鼠体重，并且处理期间的小鼠体重的百分比的计算为：每个时间点的体重/初始体重×100。观察动物的毒性征兆(粘液腹泻、腹部僵硬和体重减轻)。小鼠接受治疗30天并在最后一次给药后2小时处死。然后切除肿瘤并切割用于福尔马林固定液并在液氮中快速冷冻。
本发明的各种实施方式可以在下文中描述：
[1].下式的化合物：
其中：
D选自–S-、–(CH2CH2)-和-CH＝CH-；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
Q选自–O--、S(O)n-和–NR-；
n为零、1或2；
R选自氢；任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；其中，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选的取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Y选自氢或羟基；并且
Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。
[2].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–S-。
[3].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–(CH2CH2)-。
[4].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U各自独立地选自苯环和吡啶。
[5].以上[4]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U中的至少一个为苯环。
[6].以上[5]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U均为苯环。
[7].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为羟基。
[8].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为氢。
[9].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–NR-。
[10].以上[9]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被一个或多个羟基、氟或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基；任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的芳基；任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；
R3在每种情况下选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基；
R4在每种情况下选自氢和甲基；
R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中所述任选的取代基选自一个或多个OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环。
[11].以上[10]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C3)烷基；任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基；任选被一个或多个羟基、氯、氟、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基或甲基取代的苯基；或任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。
[12].以上[9]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)R5。
[13].以上[12]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自甲基，任选被OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环取代。
[14].以上[9]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)OR5。
[15].以上[14]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自由苯基和(C1-C4)烷基所组成的组中，其各自均可以被OR1取代。
[16].以上[9]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为–SO2R3。
[17].以上[16]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；其中所述芳基任选被羟基、卤素、氰基、氨基、或(C1-C4)烷氧基取代。
[18].以上[9]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为SO2NR3R4。
[19].以上[18]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[20].以上[9]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)NR3R4。
[21].以上[20]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[22].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–O-。
[23].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。
[24].以上[23]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和(C1-C3)氟代烷基，并且其余为氢。
[25].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[26].以上[25]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[27].以上[26]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[28].以上[27]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2在磺酰基的对位与苯环连接。
[29].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中相对立体化学为式II：
[30].以上[29]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIa：
[31].以上[29]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIb：
[32].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式
[33].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[34].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[35].以上[1]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[36].以上[32]、[33]、[34]或[35]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基。
[37].以上[36]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[38].以上[37]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为三氟甲氧基。
本发明的各种实施方式可以在下文中描述：
[101].式(I)的化合物：
其中：
D选自–S-、–(CH2CH2)-和-CH＝CH-；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
Q选自–O--、S(O)n-和–NR-；
n为零、1或2；
R选自氢；任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；其中，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选的取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Y选自氢或羟基；
V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；并且
R6为(C1-C8)烃。
[102].以上[101]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–S-。
[103].以上[101]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–(CH2CH2)-。
[104].以上[101]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。
[105].以上[104]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U中的至少一个为苯环。
[106].以上[105]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U均为苯环。
[107].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为羟基。
[108].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为氢。
[109].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–NR-。
[110].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被一个或多个羟基、氟或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基；任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的芳基；任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；
R3在每种情况下选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基；
R4在每种情况下选自氢和甲基；
R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选的取代基选自一个或多个OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环。
[111].以上[110]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C3)烷基；任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基；任选被一个或多个羟基、氯、氟、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基或甲基取代的苯基；或任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。
[112].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)R5。
[113].以上[112]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自甲基，任选被OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环取代。
[114].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)OR5。
[115].以上[114]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自由苯基和(C1-C4)烷基所组成的组中，其各自均可以被OR1取代。
[116].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为–SO2R3。
[117].以上[116]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C6)烷基和芳基所组成的组中；其中所述芳基任选被羟基、卤素、氰基、氨基、或(C1-C4)烷氧基取代。
[118].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为SO2NR3R4。
[119].以上[118]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[120].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)NR3R4。
[121].以上[120]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[122].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–O-。
[123].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。
[124].以上[123]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和(C1-C3)氟代烷基，并且其余为氢。
[125].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[126].以上[125]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[127].以上[126]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[128].以上[127]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2在磺酰基的对位与苯环连接。
[129].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]或[106]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中相对立体化学为式IIa或IIb：
[130].以上[129]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIa或IIIb：
[131].以上[129]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIc或IIId：
[132].根据权利要求1所述的化合物，其为式
[133].根据权利要求1所述的化合物，其为式：
[134].根据权利要求1所述的化合物，其为式：
[135].根据权利要求1所述的化合物，其为式：
[136].以上[132]、[133]、[134]或[135]或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基。
[137].根据权利要求36所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[138].根据权利要求37所述的化合物，其中Z2为三氟甲氧基。
[139].根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中V为苯基。
[140].用于治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫疾病
(d)年龄起病蛋白毒性疾病
(e)心里障碍
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥
(h)移植物抗宿主病
i)心脏肥大
j)病毒感染以及
(k)寄生虫感染；
该方法包括向患者给药治疗有效量的以上[101]至[139]中任一项或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[141].以上[140]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述癌症选自由卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤所组成的组中。
[142].以上[140]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗癌症，其中所述癌症是化疗抗性癌症。
[143].以上[142]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述方法进一步包括给药一种或多种额外的癌症化疗试剂。
[144].以上[109]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗年龄起病蛋白毒性疾病，其中所述疾病选自由阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化症所组成的组中。
[145].以上[140]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗病毒感染。
[146].以上[145]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中病毒感染由选自由流感、HIV-1、HPV、腺病毒、BKV、EBV、JCV、HCV、MCV、多瘤病毒、SV40、HTLV-1、HSV-1、CMV、乙型肝炎、BPV-1、人类T细胞嗜淋巴病毒1型、日本脑炎病毒、RSV和西尼罗河病毒所组成的组中的病毒引起。
[147].以上[140]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗寄生虫感染。
[148].以上[147]或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述寄生虫感染由选自由疟原虫和泰勒虫所组成的组中的寄生虫引起。
[149].用于在癌症治疗中恢复对一种或多种化疗试剂的敏感性的方法，所述方法包括给药有效量的以上[101]至[139]中任一项或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[150].用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的以上[101]至[139]中任一项或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[151].用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及Myc依赖性信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的以上[101]至[139]中任一项或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[152].含有药学上可接受的载体和以上[101]至[139]中任一项或根据本发明的其他实施方式所述的化合物的药物组合物。
尽管为了说明的目的已经阐述了典型的实施方式，但是前面的描述和实施例不应该被认为是对本发明的范围的限制。因此，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以想到各种修改、改变和替代。

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
其中：
D选自–S-、–(CH2CH2)-和-CH＝CH-；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
Q选自–O--、S(O)n-和–NR-；
n为零、1或2；
R选自氢；任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；其中，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选的取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Y选自氢或羟基；
V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；并且
R6为(C1-C8)烃。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为–S-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为–(CH2CH2)-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，Y为羟基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Q为–NR-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R选自氢；任选被一个或多个羟基、氟或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基；任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的芳基；任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；
R3在每种情况下选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基；
R4在每种情况下选自氢和甲基；
R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选的取代基选自一个或多个OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R选自氢；任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C3)烷基；任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基；任选被一个或多个羟基、氯、氟、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基或甲基取代的苯基；或任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Q为–O-。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，相对立体化学为式IIa或IIb：
13.根据权利要求1所述的化合物，其为式
14.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
15.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
16.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
17.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
18.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中，V为苯基。
19.用于治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫疾病
(d)年龄起病蛋白毒性疾病
(e)心里障碍
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥
(h)移植物抗宿主病
i)心脏肥大
j)病毒感染，以及
(k)寄生虫感染；
该方法包括向患者给药治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物。
20.用于在癌症治疗中恢复对一种或多种化疗试剂的敏感性的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物。
21.用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物。
22.用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及Myc依赖性信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物。
23.含有药学上可接受的载体和根据权利要求1-18中任一项所述的化合物的药物组合物。
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