CN106458936A - 作为抗癌药的三环‑2‑氨基环烷醇衍生的磺酰胺 - Google Patents

作为抗癌药的三环‑2‑氨基环烷醇衍生的磺酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基环烷醇的芳基磺酰胺衍生物。所述化合物为以下种类(I)。通过调节PP2A，所述化合物诱导FOXO1转录因子易位至核，并且结果是，呈现抗增殖效果。它们可用于治疗多种病症，包括在癌症治疗中作为单一疗法，或与其它药物联合使用以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。

Description

作为抗癌药的三环-2-氨基环烷醇衍生的磺酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月11日提交的美国临时申请61/951,237的优先权，其全部公开内容通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及使用包含2-亚磺酰氨基-三环环烷醇的PP2A的三环化学调节剂来治疗疾病，例如癌症、神经退化疾病和其它病症。
背景技术
FOXO(叉头(Forkhead)转录因子，O型)蛋白质为一组涉及多种生理学、代谢和发育通路控制的转录因子。它们在多种信号通路(包括胰岛素和生长因子信号)中为下游效应物；它们还通过氧化应激和营养剥夺来调节。受FOXO活性影响的细胞过程包括细胞周期控制、分化、增殖和凋亡。FOXO介导的过程的调节异常已牵连多个病理学，尤其是包括肿瘤发生、炎症、糖尿病和神经退化状况。FOXO转录因子的活性部分通过它们的亚细胞定位来控制，特别是它们与来自胞液的核定位以及它们随后的转录活化。
四种指定为FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6的FOXO蛋白质存在于人细胞中，它们的活性通过多种机理控制，包括稳定性(蛋白水解裂解)、亚细胞定位和转录活化。该家族前三个成员的活性通过胞液-核移位来控制。
FOXO1调节在细胞周期和凋亡中起到关键作用的多个基因的表达。FOXO的中枢调节机理为通过激酶和磷酸酶催化的可逆的磷酸化。FOXO1的磷酸化与14-3-3结合和胞液定位关联，而去磷酸化的FOXO1易位至核并且在转录上为活性的。
蛋白质磷酸酶2A为四种主要的丝氨酸苏氨酸磷酸酶之一，并且涉及细胞生长和分化的负控制。蛋白质磷酸酶2A全酶为由结构亚单位A、催化亚单位C和调节亚单位B组成的异源三聚蛋白质。PP2A异源三聚蛋白质磷酸酶为普遍存在的和保存的磷酸酶，具有宽的底物特异性和不同的细胞功能。PP2A的靶标为各种信号级联的蛋白质，例如Raf、MEK和AKT。
PP2A与FOXO1直接相互作用，并且使FOXO1去磷酸化。通过调节前凋亡蛋白质BIM的水平，抑制PP2A磷酸酶拯救FOXO1-介导的细胞死亡。此外，PP2A直接调节FOXO3a亚细胞定位和转录活化。不希望束缚于任何具体的理论，可能经由PP2A的活化，通过对FOXO转录因子起作用，本文描述的化合物促进凋亡。
前列腺癌为美国男人癌症死亡的第二大起因，在肺癌之后。根据美国癌症协会，36个男人中约1人死于前列腺癌。雄性激素(尤其是睾酮)促进前列腺癌的发展。通过降低睾酮的量和活性，减慢发展的前列腺癌的生长。称为雄激素切除术的内分泌治疗为用于转移性前列腺癌的第一治疗线路。用于转移性前列腺癌的雄激素剥夺治疗在大多数患者中导致肿瘤退化和症状改善。然而，尽管阉割水平的血清睾酮，转移性前列腺癌仍不可避免地发展。对于具有阉割-抗性前列腺癌(CRPC)的患者，已批准若干新的疗法；然而，没有能治愈的，并且肿瘤最终发展抗性。为了对抗CRPC，需要新的方法和新的疗法。
乳腺癌可影响男人和女人。乳腺癌为在皮肤癌之后在女人中最流行的癌症，预期每8个女人中约1人会在某些时期发展侵袭性乳腺癌。乳腺癌的一个子集(subset)表达雄激素受体(AR)，其已涉及作为该子集的治疗靶标。发现约10-20％的乳腺癌(每10人中多于1人)为三重阴性。"三重阴性乳腺癌"指不含雌激素受体、黄体酮受体或人表皮生长因子受体2(HER2)的乳腺癌。这意味着癌症的生长不受激素雌激素和黄体酮的支持，也不因存在太多的HER2受体而受到支持。因此，三重阴性乳腺癌对激素治疗(例如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制剂)或靶向HER2受体的疗法例如赫赛汀(化学名：曲妥单抗)无应答。虽然这些肿瘤通常可治疗，化疗不是靶标，并且应答持续时间短。对于医生和研究者，强烈感兴趣的是找到可治疗乳腺癌的新药。
基于2-氨基环烷醇支架的本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且在癌症治疗中可用作单一疗法。此外，它们可与其它药物联合使用，以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
发明内容
现已发现一类氨基环烷醇的芳基磺酰胺衍生物，通过调节PP2A，其诱导FOXO1转录因子易位至核。本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且可用于治疗多种病症，包括在癌症治疗中作为单一疗法，或与其它药物联合使用以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
在第一方面中，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
B选自由以下组成的组：直接的键、-O-、-(CH2-O)-、-(O-CH2)-、-C(＝O)N(CH3)-和-N(CH3)C(＝O)-；
A选自N和CH；
T为苯环或五元或六元杂芳族环；
U为苯环或五元或六元杂芳族环；
n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基，、-CC(＝O)O(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；
R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)卤代烷硫基。
在第二方面中，本发明涉及上述化合物在药物中的方法和使用，特别是用于治疗选自以下的疾病：(a)癌症；(b)糖尿病；(c)自身免疫疾病；(d)年龄起病蛋白毒性疾病(ageonset proteotoxic disease)；(e)情绪病症；(f)寻常痤疮；(g)实体器官移植排斥；(h)移植物相对宿主疾病；(i)心脏肥大；(j)病毒感染；(k)寄生虫感染；(l)孤独癖；(m)精神分裂症和(n)神经兴奋药滥用。这些方法包括给予患者治疗有效量的上述化合物。
在第三方面中，本发明涉及一种用于在治疗癌症中恢复对一种或多种化疗剂的敏感度的方法。所述方法包括给予有效量的上述化合物。
在第四方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症涉及PP2A影响的信号级联(例如PI3K-AKT、MAP激酶和mTOR通路)的调节异常。这些方法包括给予患者治疗有效量的上述化合物。
在第五方面中，本发明涉及包含上述化合物的药物组合物。
具体实施方式
引入取代基时，对其进行了一般定义，且在整个说明书和所有独立权利要求中保留该定义。
在组合物方面，本发明涉及式(I)的化合物：
该式(I)的化合物如上所述。
在一些实施方式中，本发明涉及式(II)的化合物：
在一些实施方式中，本发明涉及式(IIIa)或IIIb的化合物：
在以下描述的实施方式中，除非另外指示，否则化合物可为式I、II、IIIa或IIIb。
在一些实施方式中，n为1。这些化合物可预想为2-氨基环己醇的N-芳基磺酰基衍生物：
在一些实施方式中，n为0。这些化合物可预想为2-氨基环戊醇的N-芳基磺酰基衍生物：
在一些实施方式中，n为2。这些化合物可预想为2-氨基环庚醇的N-芳基磺酰基衍生物：
在任何前述亚属(环己醇、环戊醇或环庚醇)中，优选的环烷醇为其中相对构型使得胺和三环均与醇反式的那些化合物：
在该反式：反式亚基中，化合物能够为任一种单一对映异构体IIIa和IIIb或两种的混合物。如果是混合物，混合物最通常为外消旋的，但是不需要为外消旋的。生物学活性化合物的基本上纯的单一对映异构体(例如本文描述的那些)比它们的外消旋混合物通常更具优势。
在任何前述亚属(环己醇、环戊醇或环庚醇)中，A可为N或CH。在N-系列和CH系列二者中，B可为直接的键、-O-、-(CH2-O)-、-(O-CH2)-、-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-。
在一些实施方式中，T和U中至少一个为杂环，例如吡啶、嘧啶、二嗪、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯或呋喃。在一些实施方式中，T和U中的一个为苯环，T和U中的另一个选自吡啶、嘧啶和噻吩。在其它实施方式中，T和U均为苯环。
当B为直接的键，T和U为苯环并且A为N时，其中三环取代基为咔唑的环烷醇的亚属产物：
当B为-O-，T和U为苯环并且A为N时，其中三环为二苯并噁嗪的环烷醇的亚属产物：
当B为-(CH2-O)-或-(O-CH2)-，T和U为苯环并且A为N时，其中三环取代基为二苯并氧杂氮杂环庚烯(dibenzooxazepine)的环烷醇的两个亚属产物：
当B为-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-，T和U为苯环并且A为N时，其中三环取代基为二苯并二氮杂环庚烯的环烷醇的两个亚属产物：
当B为直接的键，T和U为苯环并且A为CH时，其中三环取代基为芴的环烷醇的亚属产物：
在一些实施方式中，R2和R4为H，R1和R3独立地选自H、OH、F、Cl、Br、CN、CO2CH3、CH3、CF3、OCF3和OCH3。在一些实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。在一些实施方式中，R1、R2、R3和R4中至少一个位于远离桥头碳两个位置的碳处。在一些实施方式中，R5为H，R6选自H、F、Cl、CF3、OCF3、SCF3、N3和-CN。通常R6在对位。
总之，本发明涉及：
[1].式I、II、IIIa或IIIb的化合物。
[2].根据以上[1]的化合物，其中，n为1。
[3].根据以上[1]的化合物，其中，n为2。
[4].根据以上[1]的化合物，其中，n为3。
[5].根据以上[1]-[4]中任一项的化合物，其中，B为直接的键。
[6].根据以上[1]-[4]中任一项的化合物，其中，B为-O-。
[7].根据以上[1]-[4]中任一项的化合物，其中，B为-(CH2-O)-或-(O-CH2)-。
[8].根据以上[1]-[4]中任一项的化合物，其中，B为-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-。
[9].根据以上[1]-[8]中任一项的化合物，其中，A为N。
[10].根据以上[1]-[8]中任一项的化合物，其中，A为CH。
[11].根据以上[1]-[10]中任一项的化合物，其中，T和U均为苯环。
[12].根据以上[1]-[10]中任一项的化合物，其中，T和U中至少一个选自吡啶、嘧啶、二嗪、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯和呋喃。
[13].根据以上[1]-[10]或[12]中任一项的化合物，其中，T和U中的一个为苯环，T和U中的另一个选自吡啶、嘧啶和噻吩。
[14].根据以上[1]-[13]中任一项的化合物，其中，R2和R4为H，R1和R3独立地选自H、OH、F、Cl、Br、CN、CO2CH3、CH3、CF3、OCF3和OCH3。
[15].根据以上[1]-[14]中任一项的化合物，其中，R1、R2、R3和R4均为H。
[16].根据以上[1]-[15]中任一项的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中至少一个位于远离桥头碳两个位置的碳处。
[17].根据以上[1]-[16]中任一项的化合物，其中，R5为H，R6选自H、F、Cl、CF3，SCF3，OCF3，N3和CN。
[18].根据以上[1]-[17]中任一项的化合物，其中，R6在对位。
本文描述的化合物含有三个或更多个不对称中心，因此可得到对映异构体、非对映异构体和关于绝对立体化学可定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋和旋光体。旋光性(R)-和(S)-异构体可使用同手性合成子或同手性试剂制备，或使用常规的技术光学拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称性的中心时，并且除非另外指定，否则旨在包括(E)-和(Z)-几何异构体二者。同样，旨在包括所有互变异构形式。
本文使用的外消旋的、双非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或对映异构纯的化合物的图解表示为取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)的指示的修改形式：单线不提供关于立体化学的信息并且仅表达连接性；实心的和断开的楔形用于指示手性元素的绝对构型；实心的和断开的粗线为指示显示的相对构型的几何说明词，但是不必然指示外消旋特性；且楔形轮廓和虚线表示不确定的绝对构型的对映异构纯的化合物。例如，图示
指示两种反式:反式对映异构体的任一种或二者：
以任何比率，从纯的对映异构体到外消旋物。图示：
指示未知的绝对立体化学的单一对映异构体，即，其可为前面两种的结构的任一种，作为基本上纯的单一对映异构体。最后，表示为：
指示纯的(1R,2R,6S)-2-氨基-6-(C-连接的三环)环己醇。就本发明公开的目的而言，“纯的”或“基本上纯的”对映异构体旨在表示对映异构体为至少95％的显示的构型和5％或更少的其它对映异构体。类似地，“纯的”或“基本上纯的”非对映异构体旨在表示非对映异构体为至少95％的显示的相对构型和5％或更少的其它非对映异构体。在描述实施例的立体化学的正文中，使用化学文摘(Chemical Abstracts)的惯例。因此“(1R,2R,6S)-rel-“指示三个手性中心处于该相对关系，将通过实心粗线和虚线在结构图中描述，而没有“rel”的“(1R,2R,6S)”指示该绝对构型的单一对映异构体，其通过实心的和断开的楔形在结构图中描述。
上述种类的所有成员在预测用途的筛选中呈现生物学活性。然而，在审查后可发现某些物种和种类使本发明的发明人不能取得专利。在此情况下，在申请人的权利要求中排除物种和种类认为是专利审查的结果，并且不反映发明人的观念或描述他们的发明，本发明包括不属于公众所有的种类I的所有成员。
本文使用的并且如本领域技术人员理解的，除非明确进一步限制，否则引用“化合物”旨在包括该化合物的盐。在一个具体实施方式中，术语“式……的化合物”指化合物或其药学上可接受的盐。
术语"药学上可接受的盐"指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱和有机酸和碱)制备的盐。当本发明的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。用于本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、己二酸、海藻酸(alginic)、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸(camphoric)、樟脑磺酸(camphorsulfonic)、碳酸、柠檬酸、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)、乙磺酸(ethanesulfonic)、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphthoic)、羟乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionic)、月桂基磺酸(laurylsulfonic)、马来酸、苹果酸、扁桃酸(mandelic)、甲磺酸(methanesulfonic)、粘液酸(mucic)、萘撑磺酸(naphthylenesulfonic)、硝酸、油酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、新戊酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸(tannic)、酒石酸、提欧克拉提酸(teoclatic)、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，用于本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、精氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适当地，其它药学上可接受的盐包括无毒铵阳离子和与具有1-20个碳原子的烷基连接的羧酸根、磺酸根和磷酸根阴离子。
本文还提供了一种药物组合物，所述组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐形式和药学上可接受的载体或稀释剂。
当式I的化合物可能作为原料化学品给药时，优选作为药物组合物呈现它们。根据其它方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含式I的化合物或其药学上可接受盐以及其一种或多种药学上的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体必须是"可接受的"，意味着与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害。
制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)给药的那些制剂。最合适的方式可取决于接受者的状况和病症。制剂可方便地以单位剂型呈现并且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括使式I的化合物或其药学上可接受盐(“活性成分”)与构成一种或多种附属成分的载体缔合的步骤。一般地，按照如下方式制备制剂：通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀且亲密缔合，随后，如果需要，使产品成形为期望的制剂。
适用于口服给药的本发明的制剂可按如下方式呈现：作为离散单元(discreteunits)，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒剂；作为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可作为丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可通过压缩或模塑制备，任选具有一种或多种附属成分。压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒剂)，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合而制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑被惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕并且可配制以提供持久、延迟或受控释放其中的活性成分。
用于肠胃外给药的制剂包括含水和非含水无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外给药的制剂还包括含水和非含水无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可在多计量容器(例如密封的安瓿和小瓶)的单位计量中呈现，并且可储存在冷冻-干燥的(冻干的)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐缓冲的盐水(PBS)等。临时注射溶液剂和混悬液可由前面描述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
认识到本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即，化合物可含有一个或多个含有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。特别优选氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素，由于它们容易制备和可检测。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物良好适用于正电子发射断层扫描。本发明的放射性标记的式I的化合物及其前药通常可通过本领域技术人员公知的方法制备。方便地，通过用容易可得的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂，通过进行在实施例和流程中公开的方法，可制备这样的放射性标记的化合物。
本文提供的化合物可用于治疗患者的癌症，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，癌症表征为PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常。例如，癌症可选自由以下组成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤。
在一些实施方式中，所述方法还包括给予一种或多种另外的癌症化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种另外的癌症化疗剂为EGFR抑制剂。另外的化疗剂的非限制性实例包括厄罗替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。
在一些实施方式中，所述癌症为耐化疗癌症。在一些实施方式中，所述方法还包括给予一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。例如，化疗剂为厄罗替尼或吉非替尼。
在一些实施方式中，给予式I的化合物可恢复其中患者已对一种或多种化疗剂发展抗性的患者对一种或多种化疗剂的敏感度。更特别是，可通过本文描述的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下：
心脏癌症，包括，例如肉瘤，例如，血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，包括，例如，支气管播散癌(bronchogenic carcinoma)，例如，鳞状细胞，未分化的小细胞，未分化的大细胞和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤(chondromatous hamartoma)；和间皮瘤(mesothelioma)；
胃肠癌，包括，例如，食管的癌症，例如，鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃的癌症，例如，上皮细胞癌(carcinoma)，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺的癌症，例如，导管腺癌，胰岛瘤，胰升血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤肿瘤(carcinoid tumors)和血管活性肠肽瘤(vipoma)；小肠的癌症，例如，腺癌，淋巴瘤，类癌瘤肿瘤，卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠的癌症，例如，腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤；
泌尿生殖道癌，包括，例如，肾脏的癌症，例如，腺癌，维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道的癌症，例如，鳞状细胞癌，过渡型细胞癌(transitional cell carcinoma)和腺癌；前列腺的癌症，例如，腺癌和肉瘤；睾丸的癌症，例如，精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜上皮癌(choriocarcinoma)，肉瘤，间隙细胞癌(interstitial cell carcinoma)，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤和脂肪瘤；
肝癌，包括，例如，肝细胞瘤(hepatoma)，例如，肝细胞癌；胆管癌(cholangiocarcinoma)；肝母细胞瘤(hepatoblastoma)；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤；
骨癌，包括，例如，骨原性肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞肿瘤背索上皮瘤(malignant giant cell tumor chordoma)，骨软骨瘤(osteochrondroma)(骨软骨外生骨赘(osteocartilaginous exostoses))，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨肌瘤样纤维瘤，骨样骨瘤(osteoid osteoma)和巨细胞肿瘤；
神经系统癌，包括，例如，颅骨的癌症，例如，骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤(xanthoma)和变形性骨炎(osteitis deformans)；脑膜的癌症，例如，脊膜瘤，脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑的癌症，例如，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤(medulloblastoma)，胶质瘤，室管膜瘤(ependymoma)，生殖细胞瘤(germinoma)(松果体瘤)，多形成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)，少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)，神经鞘瘤(schwannoma)，成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)和先天肿瘤(congenital tumors)；和脊髓的癌症，例如，神经纤维瘤，脊膜瘤，胶质瘤和肉瘤；
妇科癌症，包括，例如，子宫的癌症，例如，子宫内膜癌；宫颈的癌症，例如，宫颈癌和前肿瘤宫颈发育异常(pre tumor cervical dysplasia)；卵巢的癌症，例如，卵巢癌，包括浆液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)，粘液性囊腺癌(mucinouscystadenocarcinoma)，未分类的癌，肉芽肿鞘细胞肿瘤(granulosa thecal celltumors)，Sertoli Leydig细胞肿瘤，无性细胞瘤(dysgerminoma)和恶性畸胎瘤；外阴的癌症，例如，鳞状细胞癌，上皮内癌(intraepithelial carcinoma)，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道的癌症，例如，透明细胞癌(clear cell carcinoma)，鳞状细胞癌，葡萄样肉瘤(botryoid sarcoma)和胚胎横纹肌肉瘤；和输卵管的癌症，例如，上皮细胞癌；
血液系统癌症，包括，例如，血液的癌症，例如，急性脊髓性白血病，慢性脊髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)，非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin'slymphoma)(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)；
皮肤癌，包括，例如，恶性黑素瘤，基础细胞癌(basal cell carcinoma)，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，胎块发育障碍痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤(keloids)，牛皮癣(psoriasis)；和
肾上腺癌，包括，例如，神经胚细胞瘤。
癌症可为实体肿瘤，其可为转移性的或非转移性的。癌症还可在如白血病中发生，作为扩散组织。
本文描述的化合物还可与现有的治疗癌症的方法(例如通过化疗、照射或外科手术)组合给药。因此，进一步提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予患者有效量的根据式I的化合物，其中，将治疗有效量的一种或多种另外的癌症化疗剂给予患者。合适的化疗剂的实例包括EGFR抑制剂，例如厄罗替尼或吉非替尼。
本文还提供了一种用于治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。自身免疫疾病可为例如炎性肠疾病(IBD)。时常和紧密地调节免疫响应，在维持自身耐受(即，防止自身免疫)和良性共栖体肠菌群的耐受中一种重要的细胞组分为调节性T细胞(Treg)。Treg可细分为多个表型，但是最常见的是表达转录因子Foxp3的CD4+CD25+T细胞。Foxp3为FOXO蛋白质(特别是FOXO1和FOXO3)的直接转录靶标。因此，在天然T-细胞中FOXO蛋白质的活化促进和引导分化，以保持Treg细胞的群落。
急性免疫介导的排斥和慢性免疫介导的排斥为成功的实体器官移植关键的障碍。认为通过放大Treg数量和/或功能，可防止/克服这些形式的排斥。类似地，用于治疗各种恶性和非恶性状况的同种异体造血细胞移植(Allo-HCT)的常见和致病并发症为移植物相对宿主疾病，其中来自供体的移植的免疫细胞破坏接受者的多个器官(最显著的是皮肤、肠和肝)。提高实验和临床数据指示可利用Tregs来预防和/或治疗该疾病过程。
因此，通过激活FOXO蛋白质和诱导T细胞分化为Tregs，本发明的化合物可用于治疗自身免疫和相关的疾病。化合物可直接通过治疗给予受试者，或者，可从受试者收集T细胞并且体内分化为Tregs，如Taylor等人[Blood 99，3493-3499(2002)]描述的。本发明的化合物可单独使用或与常规的免疫抑制药物(例如环胞霉素、FK506或雷帕霉素及其类似物)组合使用。此外，本发明的化合物可与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)共同给予，通过维持Foxp3乙酰化和活性，其已显示增强Treg功能。
本发明的各方面包括用于治疗特征为Treg功能缺乏的自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予治疗有用量的式I的化合物，任选与HDAC抑制剂组合。所述方法还可包括从患者提取天然T-细胞，使T-细胞体内分化为Tregs，通过用式I的化合物治疗，任选补充HDACi，接着给予患者Tregs，任选在给予前将式I的化合物与Tregs分离。如上所述，可如此治疗的自身免疫疾病包括IBD、实体器官移植排斥和在异常-HCT中的GvHD。
在一些实施方式中，可将化合物给予患者以治疗自身免疫病症，例如，爱迪生病(Addison’s disease)、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、腹腔疾病、克罗恩病(Crohns disease)、糖尿病、嗜曙红粒细胞增多筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、急性热病性多神经炎(GBS)、格雷夫斯病(Graves’disease)、红斑狼疮(Lupuserythematosus)、Miller-Fisher综合征、牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和脉管炎。在一些实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗患者的疾病或病症，其中，所述疾病或病症涉及过度或未调节的细胞增殖，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。本文还提供了一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者的疾病的方法，其中，所述疾病表征为蛋白毒性(proteotoxicity)，包括导致神经退化的年龄起病蛋白毒性，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。过度磷酸化(Hyperphosphorylated)的Tau已暗示在若干神经退化疾病中为致病的蛋白质，此外PP2A已显示在Tau的反向异常磷酸化中为重要的磷酸酶；参见例如Ludovic Martin等人，Tau protein phosphatases in Alzheimer’s disease:Theleading role of PP2A in Ageing Research Reviews(在阿尔茨海默病中的Tau蛋白质磷酸酶：PP2A在老化研究回顾中的引领作用)12(2013)39-49；Miguel Medina和Jesus Avila，Further understanding of au phosphorylation:implications for therapy(进一步理解tau磷酸化：治疗暗示)。Expert Rev.Neurotherapy，15(1)，115-112(2015)，以及MichaelVoronkov等人，Phosphoprotein phosphatase 2A:a novel druggable target forAlzheimer’s disease(磷蛋白磷酸酶2A：用于阿尔茨海默病的一种新型可作为药物的靶标)，Future Med Chem。2011年5月，3(7)821-833。过度磷酸化的α-突触核蛋白为有毒蛋白质的第二个样本，再次PP2A已显示反向其异常地磷酸化状态；参见例如Kang-Woo Lee等人，Enhanced Phosphatase Activity Attenuates alpha-Synucleinopathy in a MouseModel in Neurobiology of Disease(在疾病的神经生物学中在小鼠模式中增强的磷酸酶活性减弱α-突触核蛋白通路)，2011年5月11日，31(19)6963-6971。在一些实施方式中，所述疾病选自由以下组成的组中：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、前颞痴呆、渐进性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、皮层基础退化(corticobasal degeneration)和皮克病(Pick’s disease)。
本文提供的化合物还可用于一种用于治疗患者的情绪病症(mood disorder)的方法，通过给予患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，情绪病症为应激诱导的抑郁。
本文还提供了一种治疗患者的寻常痤疮(acne vulgaris)的方法，通过给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者的心脏肥大的方法，通过给予患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，心脏肥大与选自高血压、心肌梗死和瓣膜心脏病(valvular heart disease)的疾病关联。
本文提供的化合物可进一步用于一种用于治疗患者的病毒感染的方法，通过给予患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的病毒感染的病毒的实例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如John Cunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头状瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、细胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV-1)、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和西尼罗病毒(West Nile virus)。
本文还提供了一种用于治疗患者的寄生虫感染的方法，通过给予患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的寄生虫感染的寄生虫的实例包括但不限于疟原虫属(Plasmodium)和泰勒虫属(Theileria)。
PP2A酶涉及细胞转录、细胞周期和病毒变换的调节。许多病毒(包括细胞巨化病毒(cytomegalovirus)、副流感(parainfluenza)、DNA肿瘤病毒和HIV-1)利用不同的方法来开发PPA2，以修饰、控制或失活宿主的细胞活性[Garcia等人，Microbes and Infection(微生物和感染)，2，2000，401-407]。因此，本文提供的化合物可进一步用于一种用于治疗患者的病毒感染的方法，通过给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。可引起待治疗的病毒感染的病毒的实例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如John Cunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头状瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、细胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV-1)、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和西尼罗病毒(West Nile virus)。
丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(包括PP2A)涉及调节突触可塑性(D.G.Winder和J.D.Sweatt，Nature Reviews Neuroscience，第2卷，2001年7月，第461-474页)。持续降低的PP2A活性与保持突触的长期增强(LTP)关联，因此，治疗PP2A活化剂(例如本文描述的那些)可反向突触LTP。滥用神经兴奋药物(例如可卡因和去氧麻黄碱)与有害的突触LTP关联(L.Mao等人，Neuron67，2010年9月9日和A.Stipanovich等人，Nature，第453卷，2008，第879-884页)，其可成为上瘾和复发的病理学的基础，因此，本文描述的PP2A活化剂可用作神经兴奋药滥用的治疗。
突触结构和信号的异常与孤独症光谱病症联系在一起，参见例如，Y Chen等人，CTTNBP2,but not CTTNBP2NL,regulates dendritic spinogenesis and synapticdistribution of the striatin–PP2A complex(CTTNBP2(而不是CTTNBP2NL)调节纹蛋白-PP2A复合物的树突棘生成(dendritic spinogenesis)和突触分布)，Molecular Biologyof the Cell，23，2012年11月15日，4383-4392。PP2A已显示在树突小棘(dendriticspines)的正常发育中是重要的，并且用本发明的化合物治疗可改善或反向孤独症光谱病症。
除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的含义。有机化学家(即，本领域普通技术人员)使用的缩写的全面列举出现在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一期中。通常在题为“StandardList of Abbreviations(缩写的标准列举)”的表格中呈现的列举通过引用结合到本文中。在本文引用的术语具有多个定义的情况下，除非另外描述，否则以在本部分中的那些为准。
本文使用的术语“包含”和“包括”或其语法变体理解为指定所描述的特征、整数、步骤或组分，但不排除加入一种或多种另外的特征、整数、步骤、组分或其组。该术语包括术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
短语“基本上由……组成”或其语法变体当在本文使用时理解为指定所描述的特征、整数、步骤或组分，但不排除加入一种或多种另外的特征、整数、步骤、组分或其组，但是只要另外的特征、整数、步骤、组分或其组不会实质上改变要求保护的组合物或方法的基本和新型特征。
本文使用的“患者”包括人和其它动物(特别是哺乳动物)二者。因此所述方法适用于人治疗和兽医应用二者。在一些实施方式中，患者为哺乳动物，例如，灵长类动物。在一些实施方式中，患者为人。
治疗可涉及给予诊断患有疾病的患者本文描述的化合物，并且可涉及将化合物给予不具有活性症状的患者。相反地，治疗可涉及将组合物给予处于发展具体疾病的风险的患者或者报道疾病的一种或多种生理学症状，即使可能还未进行该疾病的诊断的患者。
提及本发明的剂型时，术语“给予(administer)(或给药)”、“给予(administering)(或给药)”或“给予(administration)(或给药)”指向需要治疗的受试者的系统引入剂型的作用。当本发明的剂型与一种或多种其它活性剂(在它们的相应的剂型中)组合给予时，“给予”及其变体每一次理解为包括同时和/或序贯引入剂型和其它活性剂。给予任何期望的剂型包括平行给予、共同给予或顺序给予。在一些情况下，治疗在大致相同的时间给予，例如，在彼此约几秒到几小时内。
“治疗有效”量的本文描述的化合物通常为足以实现期望的效果的量，并且可根据疾病状况的性质和严重性以及化合物的效力而变。认识到比起用于治疗活性疾病，可采用不同的浓度用于预防。通过改善一种或多种与潜在的病症关联的生理学症状，实现治疗益处，使得在患者中观察到改进，尽管患者仍可能受到潜在的病症的折磨。
关于FOXO转录因子蛋白质的术语“调节”指活化FOXO转录因子蛋白质及其与FOXO通路关联的生物学活性。调节FOXO转录因子蛋白质包括上调(即，令人痛苦、活化或刺激)。FOXO调节剂的作用模式可为直接的，例如，通过与FOXO转录因子蛋白质结合作为配体。调节还可为间接的，例如，通过另外与FOXO转录因子蛋白质结合和激活FOXO转录因子蛋白质的另一个分子结合和/或修饰。
在整个本说明书中，术语和取代基保留它们的定义。
C1-C20烃包括烷基、环烷基、聚环烷基、烯基、炔基、芳基和它们的组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、金刚烷基(adamantyl)、樟脑基(camphoryl)和萘基乙基。烃基指包含氢和碳作为唯一的元素构成的任何取代基。脂族烃为不是芳族的烃；它们可为饱和或不饱和的、环状、直链或支链的。脂族烃的实例包括异丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊基、降冰片烷基等。芳族烃包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。
除非另外指定，否则烷基(或亚烷基)旨在包括直链或支链的饱和烃结构和它们的组合。烷基指1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
环烷基为烃的子集，包括3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基等。
除非另外指定，否则术语“碳环”旨在包括其中环原子均为碳但不是任何氧化态的环系统。因此(C3-C10)碳环指非芳族和芳族系统二者，包括例如环丙烷、苯和环己烯的系统；(C8-C12)碳多环指例如降冰片烷、萘烷、茚满和萘的系统。如果不另外限定，碳环指单环、双环和多环。
杂环指其中1-4个碳被选自由N、O和S组成的组的杂原子代替的脂族或芳族碳环残基。氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。除非另外指定，否则杂环可为非芳族(杂脂族)或芳族(杂芳基)。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧杂环戊烯(当作为取代基出现时，通常称为亚甲基二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪(pyridazine)、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二氧杂环己烷、四氢呋喃等。杂环残基的实例包括哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(在历史上也称为thiophenyl(噻吩基))、苯并噻吩基、硫吗啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基和四氢喹啉基。
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)指通过氧与母体结构连接的1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的直链或支链构型的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。低级烷氧基指含有1-4个碳的基团。就本申请的目的而言，烷氧基和低级烷氧基包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
术语"卤素"指氟、氯、溴或碘原子。在一种实施方式中，卤素可为氟或氯原子。
除非另外指定，否则酰基指甲酰基和通过羰基官能度(functionality)与母体结构连接的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和以及芳族的1，2，3，4，5，6，7和8个碳原子的基团和它们的组合。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基等。低级酰基指含有1-4个碳的基团。双键氧当作为取代基本身提及时，称为“氧代”。
本文使用的术语“任选取代的”可与“未取代的或取代的”互换使用。术语“取代的”指用指定的自由基替代指定的基团中的一个或多个氢原子。例如，取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等指其中在每一个残基中的一个或多个H原子被以下代替的烷基、芳基、环烷基或杂环基：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[HNC(＝O)O-烷基]、氨基羰基(也称为甲酰氨基)[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、苄氧基苯基和苄氧基。“氧代”也包括在“任选的取代的”提及的取代基中；本领域技术人员将认识到，因为氧代为二价基团，存在其中其不适合作为取代基的情况(例如，在苯基上)。在一种实施方式中，1个、2个或3个氢原子被指定的自由基代替。在烷基和环烷基的情况下，多于三个氢原子可被氟代替；实际上，所有可用的氢原子可被氟代替。在优选的实施方式中，取代基为卤素、卤代烷基、烷基、酰基、羟基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基羰基氧杂烷基、羧基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基和苄氧基。
当在整个说明书和所有独立权利要求书中引入和保留时，取代基Rn为一般性限定。
实施例
制备化合物可涉及各种化学基团的保护和脱保护。需要保护和脱保护和选择适当的保护基团可容易由本领域技术人员确定。用于该目的的合适的基团在化学领域标准教科书中讨论，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)[John Wiley&Sons，New York，1999]，Protecting GroupChemistry，第1版，Oxford University Press，2000；和March的Advanced Organicchemistry:反应s,Mechanisms,and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)，第5版，
Wiley-Interscience Publication，2001。
总的来说，式I的化合物可按照如流程1、2和3中显示的来制备。第一步是三环与环烯烃连接，将变为氨基环烷醇。当A为N时，第一步如下：
流程1
当A为CH时，第一步如下：
流程2
其余的步骤相同：
流程3
前述流程产生(1S,2S,3R)-rel构型的磺酰胺产物。当期望其它相对构型的产物时，环烯烃可用试剂(例如间-氯过苯甲酸和本领域技术人员公知的其它试剂)氧化，所得到的环氧化物以反式方式打开。
以下呈现示例性合成：
实施例1
该合成由市售可得的3-溴环己-1-烯使市售可得的10H-吩噁嗪烷基化开始，以77％收率得到10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪。四氧化锇催化的二羟基化以44％收率得到二醇。用甲磺酰氯处理二醇，以48％收率提供甲磺酸酯。叠氮化钠-诱导的叠氮化物置换得到粗品叠氮化物，将其用于下一步而无需进一步纯化。经由施陶丁格(Staudinger)反应由叠氮化物合成胺；由甲磺酸酯得到胺的总收率为8％。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯处理胺，以42％收率得到实施例1的靶标磺酰胺。
10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(phenoxazine)。在室温下，向10H-吩噁嗪(2.00g，10.9mmol)的DMF(11mL)溶液加入NaH(0.480g，11.9mmol，60％在矿物油中的悬浮液)。将混合物在室温下混合1小时。将3-溴环己-1-烯(3.51g，21.8mmol)加入到以上溶液中，将反应混合物在室温下混合3小时，用饱和NH4Cl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，真空浓缩，以得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷)，以得到10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(2.21g，77％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.84-6.71(7H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.84-5.82(1H，m)，4.58(1H，bs)，2.23-2.15(3H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.84-1.77(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ147.4，134.8，130.1，129.8，123.5，121.2，115.8，114.4，55.3，24.8，24.6，22.4；LCMS m/z 264.1354([M+H+]，C18H18NO理论值(require)264.3411)。
3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇。将10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(2.21g，8.39mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.098g，0.838mmol)和四氧化锇(0.080mL，0.008mmol，2.5％在叔丁醇中)在叔丁醇(11.6mL)和水(2.3mL)中的溶液在室温下混合12小时。反应混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取，浓缩，通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇(1.09g，44％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.94(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，6.73-6.69(4H，m)，4.76(1H，d，J＝5.4Hz)，4.52(1H，d，J＝2.4Hz)，4.00-3.95(2H，m)，3.92-3.87(1H，m)，1.96-1.89(1H，m)，1.83-1.81(1H，m)，1.72-1.66(2H，m)，1.51-1.43(2H，m)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ148.2，136.1，124.2，121.9，117.4，115.7，71.3，70.5，62.0，31.4，29.4，19.7；LCMS m/z 298.2582([M+H+]，C18H20NO3理论值298.3558)。
2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基甲磺酸酯。在氩气下，在0℃下，向3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇(1.09g，3.67mmol)的吡啶(2.8mL)溶液加入甲磺酰氯。将混合物在室温下搅拌2.5小时。将1N HCl加入到反应混合物中，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，浓缩，以得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，75％-100％二氯甲烷-己烷)，以得到2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基甲磺酸酯(0.668g，48％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.93-6.80(8H，m)，5.15(1H，d，J＝10.8Hz)，4.51(1H，bs)，4.23(1H，bs)，3.18(1H，s)，2.88(3H，s)，2.13-1.82(4H，m)，1.62-1.55(2H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ149.1，134.9，124.1，123.2，117.7，116.3，84.0 81.7，70.0，61.3，38.9，30.6，18.7；LCMS m/z376.2399([M+H+]，C19H22NO5S理论值376.4461)。
2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇。将2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基甲磺酸酯(0.417g，1.11mmol)的DMF(2mL)溶液用叠氮化钠(0.144g，2.22mmol)处理。在Biotage微波反应器中将混合物在110℃下加热28小时，加入饱和氯化铵水溶液，混合物在二氯甲烷中萃取，真空浓缩。得到的残余物通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(0.112g，31％)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(0.127g)的THF(1.4mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.114g，0.433mmol)、H2O(0.043g，2.36mmol)处理，在室温下搅拌17小时。将溶液浓缩至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，以得到(2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(0.029g，8％，经两步)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.99-6.77(8H，m)，4.67(1H，m)，3.66(1H，t，J＝18.6Hz)，3.36-3.32(1H，m)，2.94-2.70(3H，m)，1.95-1.93(1H，m)，1.82-1.80(1H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.36-1.27(1H，m)，1.21-1.15(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ150.0，135.0，123.8，123.5，119.7，116.2，74.8，70.5，56.2，33.1，28.1，23.0；LCMS m/z 297.2937([M+H+]，C18H21N2O2理论值297.3710)。
N-(2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺。将2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(0.029g，0.098mmol)的DMF(0.5mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(0.055mL，0.392mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.018g，0.108mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌17小时。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(30mL×5)洗涤，以除去DMF，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到实施例1的N-(2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.021g，42％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.94(2H，m)，6.88(2H，dt，J＝1.4，7.7，7.8Hz)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.72(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝9.6，10.2Hz)，3.40(1H，ddd，J＝4.2，10.8，12.0Hz)，3.11(1H，ddd，J＝4.2，9.6，11.4Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.80-1.74(2H，m)，1.68-1.66(1H，m)，1.35-1.25(2H，m)；13C NMR(150MHz，MeOD)δ151.7，149.6，141.0，135.3，129.2，123.3，122.5，120.8，118.6，115.4，73.0，69.2，59.3，32.3，28.5，22.3；LCMS m/z 521.2955([M+H+]，C25H24F3N2O5S理论值521.5281)。
实施例1的克-规格的合成
流程4
所有反应在多个批次中进行(参见实验)。合成用市售可得的3-溴环己-1-烯使市售可得的10H-吩噁嗪1烷基化开始，以粗品109％收率得到10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪2。2的四氧化锇催化的二羟基化以67％收率得到二醇3。用亚硫酰氯处理二醇3提供粗品硫化物4(91％收率)。4的叠氮化钠诱导的叠氮化物置换得到粗品叠氮化物5(69％收率)，将其用于下一步而无需进一步纯化。胺6经由施陶丁格反应以79％收率由5合成。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯处理6，以97％收率得到实施例1的靶标磺酰胺。
实验
10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪。用40.0g 10H-吩噁嗪进行反应(5次反应，每次8.00g)。
典型的方法：在室温下，向10H-吩噁嗪(8.00g，43.7mmol)的DMF(44.0mL)溶液加入NaH(1.91g，48.1mmol，60％在矿物油中的悬浮液)。将混合物在室温下混合1小时。将3-溴环己-1-烯(14.1g，87.4mmol)加入到以上溶液中，将反应混合物在室温下混合4小时。
向以上五个反应中加入冷水，过滤沉淀物，经泵干燥，以得到粗品10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(62.5g，109％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.84-6.71(7H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.84-5.82(1H，m)，4.58(1H，bs)，2.23-2.15(3H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.84-1.77(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ147.4，134.8，130.1，129.8，123.5，121.2，115.8，114.4，55.3，24.8，24.6，22.4；LCMS m/z 264.1354([M+H+]，C18H18NO理论值264.3411)。
3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇。用50.0g 10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪进行反应(5次反应，每次10.0g)。
典型的方法：将10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(10.0g，37.9mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(4.89g，41.7mmol)和四氧化锇(3.84mL，0.379mmol，2.5％在叔丁醇中)在叔丁醇(50.0mL)和水(10.0mL)中的溶液在室温下混合38小时。
向以上五个反应中加入固体亚硫酸氢钠(每个反应约3.00g)，将混合物搅拌1小时，将所有混合物合并，制成硅胶和二氯甲烷的浆料。真空除去二氯甲烷，以制备硅胶塞。在多个批次中通过快速层析法进行纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到固体产物，将其用1:4乙酸乙酯-己烷捣碎，以得到白色粉末状的3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇(37.7g，67％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.94(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，6.73-6.69(4H，m)，4.76(1H，d，J＝5.4Hz)，4.52(1H，d，J＝2.4Hz)，4..00-3.95(2H，m)，3.92-3.87(1H，m)，1.96-1.89(1H，m)，1.83-1.81(1H，m)，1.72-1.66(2H，m)，1.51-1.43(2H，m)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ148.2，136.1，124.2，121.9，117.4，115.7，71.3，70.5，62.0，31.4，29.4，19.7；LCMS m/z 298.2582([M+H+]，C18H20NO3理论值298.3558)。
4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物。用28.0g3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇进行反应(4次反应，每次7.00g)。
典型的方法：在氩气下，将3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇(7.00g，13.5mmol)的二氯甲烷(100.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(14.9mL，107mmol)处理。之后经20分钟非常缓慢地加入亚硫酰氯(2.93mL，40.4mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。
将以上四个反应在二氯甲烷和水之间分配，浓缩，以得到残余物，将其在多个批次中通过快速层析法进行纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到固体产物，将其用1:10乙酸乙酯-己烷捣碎，以得到类白色粉末状的4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物(29.4g，粗品91％)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇。用28.0g的4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物进行反应(7次反应，每次4.00g)。
典型的方法：4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物(4.00g，11.6mmol)的DMF(8.0mL)溶液用叠氮化钠(2.27g，34.9mmol)处理。在Biotage微波中，在密封的20mL小瓶中将混合物在110℃下加热4小时。通过用针刺穿小瓶盖，释放压力，更换盖子，在相同的微波中将混合物在110℃下再加热12小时。
向以上七个反应中加入盐水(约400mL)，将混合物搅拌3小时。上清液水层用二氯甲烷萃取。将底部大块的暗色沉淀物与以上二氯甲烷层合并，加入二氧化硅，真空除去溶剂，以制备干燥塞(plug)。在多个批次中通过快速层析法进行纯化(SiO2，6％-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(18.1g，粗品69％)。
2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇。用18.0g的2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇进行反应(6次反应，每次3.00g)。
典型的方法：将2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(3.00g，9.31mmol)的THF(32.0mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(2.68g，10.2mmol)、H2O(0.042g，2.32mmol)处理，在室温下搅拌40小时。
将以上六个反应浓缩至干，溶解于二氯甲烷中，加入二氧化硅，真空除去溶剂，以制备干燥塞。在多个批次中通过快速层析法进行纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，3％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，以得到2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(13.1g，79％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.99-6.77(8H，m)，4.67(1H，m)，3.66(1H，t，J＝18.6Hz)，3.36-3.32(1H，m)，2.94-2.70(3H，m)，1.95-1.93(1H，m)，1.82-1.80(1H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.36-1.27(1H，m)，1.21-1.15(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ150.0，135.0，123.8，123.5，119.7，116.2，74.8，70.5，56.2，33.1，28.1，23.0；LCMSm/z 297.2937([M+H+]，C18H21N2O2理论值297.3710)。
实施例1：N-(2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。用15.0g的2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇进行反应(3次反应，每次5.00g)。
典型的方法：将2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇(5.00g，16.9mmol)的DCM(55.0mL)和DMF(11.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(9.42mL，67.6mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(3.00mL，17.7mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌24小时。
将以上三个反应在水和CH2Cl2之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(100mL×5)洗涤，以除去DMF，真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，加入二氧化硅，真空除去溶剂，以制备干燥塞。在多个批次中通过快速层析法进行纯化(SiO2，0％-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体，将其用9:1乙醚-己烷捣碎，过滤，干燥，以得到白色粉末状的实施例1的N-(2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(25.38g，97％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.94(2H，m)，6.88(2H，dt，J＝1.4，7.7，7.8Hz)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.72(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝9.6，10.2Hz)，3.40(1H，ddd，J＝4.2，10.8，12.0Hz)，3.11(1H，ddd，J＝4.2，9.6，11.4Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.80-1.74(2H，m)，1.68-1.66(1H，m)，1.35-1.25(2H，m)；13C NMR(150MHz，MeOD)δ151.7，149.6，141.0，135.3，129.2，123.3，122.5，120.8，118.6，115.4，73.0，69.2，59.3，32.3，28.5，22.3；LCMS m/z 521.2955([M+H+]，C25H24F3N2O5S理论值521.5281)。
用70:30己烷:乙醇洗脱的具有OZ-H的手性制备型HPLC用于将实施例1拆分为其对映异构体。峰1(保留时间5分钟)为实施例2>99％ee；[α]D＝-3(c＝1.0，CH2Cl2)；[α]D＝+19(c＝1.0，CH3OH)，峰2(保留时间9分钟)为实施例3>99％ee；[α]D＝+3(c＝1.0，CH2Cl2)；[α]D＝-23(c＝1.0，CH3OH)。还使用OZ-H固定相柱和1.0mL/分钟70:30己烷:乙醇实施分析手性HPLC。
实施例1b的立体选择性合成
式I的化合物还可通过利用已知的手性原料在立体选择性路线中合成，除去了在合成外消旋物(或其它混合物)后手性分离对映异构体的必要性。以下显示的合成采用手性烯丙醇，其可随后环氧化，并且用三环部分的阴离子打开手性环氧化物。该方法还允许指定实施例1a和实施例1b的绝对立体化学。
为了建立这些化合物的绝对构型，进行不对称合成(流程4B)。手性原料(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷1由已知的R-(+)-环己烯-2-醇通过文献方法制备，如在流程4A中显示的。
流程4A
原料环己-2-烯甲酸甲酯根据在以下参考文献的支持信息中详述的方法合成：Timothy R.Ramadhar，Jun-ichi Kawakami，Alan J.Lough和Robert A.Batey，Org.Lett.，2010，12(20)，第4446-4449页。该材料(1)根据在Bernhard J.Lussem和Hans-JoachimGais.J.Am.Chem.Soc.2003，125，6066-6067中描述的方法去外消旋化，以提供手性(R)-环己-2-烯醇(2)。文献值[α]D＝+42(c＝1.0，CHCl3)。(R)-环己-2-烯醇(2)的环氧化根据在Toshio Sato，Yoshihiko Gotoh，Makoto Watanabe和Tamotsu Fujisawa ChemistryLetters，1983，1533-1536中的方法实施，以提供手性环氧化物(1R,2R,3S)-顺式-2,3-环氧环己-1-醇(3)。(1R,2R,3S)-顺式-2,3-环氧环己-1-醇的苄基化使用在Federico Calvani，Paolo Crotti，Cristina Gardelli，Mauro Pineschi。Tetrahedron(四面体)，1994，50(45)，12999-13022中的方法实施，以提供原料1，如在流程4B中显示的。
流程4B
合成通过用市售可得的10H-吩噁嗪使先前合成的(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷1环氧化物打开而开始，以得到2。化合物2使用10％Pd/C在氢气下去保护，以得到二醇3，由1，总收率为41％。用亚硫酰氯处理二醇3提供粗品硫化物4。在微波反应器中4的叠氮化钠诱导的叠氮化物置换得到粗品叠氮化物5，将其用于下一步而无需进一步纯化。胺6由5经由施陶丁格反应合成；由3到6的总收率为49％。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯处理6，以22％收率得到实施例1b的靶标磺酰胺。
实验
(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇3。
10H-吩噁嗪(0.323g，1.76mmol)的甲苯(1.0mL)溶液用氨基钠(50重量％在甲苯中的悬浮液，0.274g，3.52mmol)处理。加入(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷1(0.300g，1.47mmol)/甲苯(1.6mL)，将混合物加热至100℃达19小时。将混合物冷却至25℃，倒在饱和氯化铵水溶液(100mL)上。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通过快速层析法纯化(SiO2，25g，0％-20乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇2(0.422g，粗品62％)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇2(0.422g，1.09mmol)的THF:MEOH(1:1，4.6mL)溶液用10％Pd/C(0.110g，0.110mmol)处理，随后放置在H2(g)气氛下。将混合物在25℃下搅拌15小时，随后通过硅藻土垫过滤，用热甲醇和乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇3(0.201g，41％，经两步)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.00(2H，dd，J＝7.2，0.6Hz)，6.89-6.86(2H，m)，6.80-6.78(2H，m)，6.72(2H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，4.13(1H，br s)，4.03(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，3.90(1H，td，J＝11.4，3.6Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.85-1.73(3H，m)，1.53-1.48(2H，m)；ESI-HRMS计算值C18H20NO3[M+H+]298.1438，实测298.1439。
(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇6。
在氩气下，将(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇3(0.201g，0.675mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.147mL，2.03mmol)处理。之后经20分钟加入亚硫酰氯(0.748mL，5.40mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时，在二氯甲烷和水之间分配，浓缩，以得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品(3aS,4R,7aR)-4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物4(0.146g，粗品63％)。
(3aS,4R,7aR)-4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物4(0.146g，0.425mmol)的DMF(2.5mL)溶液用叠氮化钠(0.099g，1.53mmol)处理。在Biotage微波反应器中，将混合物在100℃下加热14小时，加入饱和氯化铵水溶液，混合物在二氯甲烷中萃取，用盐水洗涤，真空浓缩。得到的残余物通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品(1S,2S,6R)-2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇5(0.106g，粗品77％)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将(1S,2S,6R)-2-叠氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇5(0.106g，0.329mmol)的THF(1.20mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.094g，0.362mmol)、H2O(0.001mL，0.056mmol)处理，在室温下搅拌17小时。将溶液浓缩至干，溶解于最少量的二氯甲烷中，通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，3％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，以得到(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇6(0.076g，49％，经两步)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ6.96(2H，dd，J＝7.8，0.6Hz)，6.85(2H，td，J＝7.2，1.2Hz)，6.77(2H，td，J＝7.8，1.2Hz)，6.70(2H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，3.73-3.70(1H，m)，3.42-3.38(1H，m)，2.61-2.57(1H，m)，1.92-1.90(1H，m)，1.86-1.82(2H，m)，1.73-1.71(1H，m)，1.40-1.37(1H，m)，1.22-1.19(1H，m)；ESI-HRMS计算值C18H21N2O2[M+H+]297.1598，实测297.1597。
N-((1S,2S,3R)-2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例1b)。
将(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)环己醇6(0.076g，0.256mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.143mL，1.03mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.048mL，0.282mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌16小时。将混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(30mL×5)洗涤，以除去DMF，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通过快速层析法纯化(SiO2，9％-50％乙酸乙酯-己烷，以得到N-((1S,2S,3R)-2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例1b)(0.029g，22％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.94(2H，m)，6.88(2H，dt，J＝1.4，7.7，7.8Hz)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.72(2H，m)，3.85-3.82(1H，m)，3.42-3.37(1H，m)，3.12-3.09(1H，m)，1.93-1.91(1H，m)，1.78-1.74(2H，m)，1.67-1.66(1H，m)，1.35-1.27(2H，m)；13C NMR(150MHz，MeOD)δ151.7，149.6，141.0，135.3，129.2，123.3，122.5，120.8，118.6，115.4，72.9，69.2，59.3，32.3，28.5，22.3；ESI-HRMS计算值C25H24F3N2O5S[M+H+]521.1353，实测521.1349；[α]D＝+13(c＝1.0，CH2Cl2)；[α]D＝-11(c＝1.0，CH3OH)；
通过分析手性HPLC>98％还证实对映异构同一性和纯度(OZ-H柱，70:30己烷-EtOH，1mL/分钟，保留时间：9分钟)。因此通过该路线生产的材料与实施例1的层析拆分的峰2相同，也就是实施例1b，此外其绝对立体化学确定为：
N-((1S,2S,3R)-2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
此外，实施例1a的绝对构型确定为：
N-((1R,2R,3S)-2-羟基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
上述富含旋光性的实施例1a和1b的合成采用层析分离外消旋的实施例1，通过手性HPLC或由已知构型的富含旋光性的环己烯-2-醇立体选择性合成。此外，可拆分在实施例1的合成中的中间体，随后富含旋光性的材料向前，以得到实施例1a或实施例1b。例如，外消旋的3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇(在流程4B中的中间体3)可通过手性HPLC使用IF-3分析柱(4.6mm直径×150mm长，3微米粒径)，70:30己烷-EtOH，1mL/分钟)拆分，以得到洗脱的对映异构体，保留时间分别为3.7(峰1)和4.7(峰2)分钟。
在流程4中，在用3-溴环己-1-烯使10H-吩噁嗪烷基化时，引入第一个立体中心，以得到外消旋的10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪。可实施采用手性催化不对称合成10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪，以控制第一立体中心，接着非对映选择性渗透，以得到富含旋光性的3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇，如以下描述的。
(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇的不对称合成。
流程5
(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇：
20mL微波反应小瓶装料Pd2.dba3.CHCl3(0.052g，0.05mmol)和(S,S)-DACH-苯基Trost配体(0.104g，0.15mmol)。将小瓶密封，抽空，反填充氩气三次。将干燥脱气的二氯甲烷(2.5mL)加入到该小瓶中，将混合物在室温下搅拌30分钟。将外消旋的环己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯(0.238g，1.20mmol)加入到小瓶中，将内含物转移至含有10H-吩噁嗪(0.183g，1.00mmol)/干燥脱气的二氯甲烷(3.0mL)的单独的20mL微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，反应混合物在硅胶上蒸发，经历柱层析法(SiO2；100％己烷)，以得到纯的(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(0.114g，43％)。HRMS m/z 264.1383([M+H+]，C18H18NO理论值264.1379)。
将(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(0.114g，0.432mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.056g，0.476mmol)和四氧化锇(0.040mL，0.004mmol，2.5％在叔丁醇中)的叔丁醇(1.30mL)和水(0.30mL)溶液在室温下混合34小时。反应混合物用固体亚硫酸氢钠溶液处理，搅拌1小时，在硅胶上蒸发，通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇(0.101g，79％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.01-7.00(2H，m)，6.88(2H，bs)，6.80(2H，m)，6.73-6.72(2H，m)，4.14(1H，m)，4.04-4.03(1H，m)，3.90(1H，bs)，1.93(1H，bs)，1.84-1.74(3H，m)，1.53-1.52(2H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ123.3，122.3，118.7，115.3，72.2，70.6，64.3，30.8，28.7，19.1；HRMSm/z 298.1437([M+H+]，C18H20NO3理论值298.1438)。采用这种方式生产的材料呈现[α]D＝+0.03(c＝1.0，CH2Cl2)。通过分析手性HPLC>99％证实对映异构纯度(IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1.5mL/分钟，保留时间：4.7分钟)。该材料与4.7分钟外消旋物的峰2共洗脱。此外，通过相同的手性HPLC分析，通过流程1B的方法(即，由(R)-(+)-环己-2-烯醇)生产的(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇具有保留时间4.7分钟，这证实了来自以上显示的不对称催化的产物的绝对立体化学，即，(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪和(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇。其它对映异构系列可通过相同的方法评价，但是采用手性配体的相对的对映异构体，即，在不对称烯丙基化步骤中，使用(R,R)-DACH-苯基Trost配体。
实施例2
合成由用市售可得的3-溴环己-1-烯使市售可得的5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]ox氮杂环庚烯的烷基化开始，以83％收率得到5-(环己-2-烯-1-基)-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯(oxazepine)。烯烃的四氧化锇催化的二羟基化以40％收率得到二醇。用甲磺酰氯处理二醇以10％收率提供甲磺酸酯。甲磺酸酯的叠氮化钠诱导的叠氮化物置换得到区域异构叠氮化物：以29％收率得到2-叠氮基-6-三环环己醇，以17％收率得到2-叠氮基-3-三环环己醇。2-氨基-6-三环环己醇由2-叠氮基-6-三环环己醇经由施陶丁格反应以80％收率合成。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯处理2-氨基-6-三环环己醇以53％收率得到实施例2的靶标磺酰胺。
5-(环己-2-烯-1-基)-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯。在室温下，向5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯(4.37g，22.1mmol)的DMF(22mL)溶液加入NaH(0.975g，24.4mmol，60％在矿物油中的悬浮液)。将混合物在室温下混合20分钟。在室温下，将3-溴环己-1-烯(7.12g，44.2mmol)加入到以上溶液中，将反应混合物搅拌3小时，用饱和NH4Cl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，真空浓缩，以得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，0％-5％乙酸乙酯/己烷)，以得到5-(环己-2-烯-1-基)-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯(5.08g，83％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(1H，m)，7.17-7.14(3H，m)，7.06-7.04(1H，m)，6.97-6.94(1H，m)，6.89-6.87(1H，m)，6.77-6.74(1H，m)，5.99-5.98(1H，m)，5.71(1H，d，J＝10.2Hz)，4.58(1H，d，J＝14.4Hz)，4.35-4.32(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，1.97-1.86(2H，m)，1.70-1.65(2H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ157.8，147.5，141.0，131.9，131.2，129.7，128.7，128.1，124.4，123.7，122.1，120.1，119.6，118.2，56.9，48.6，26.9，25.2，21.6；LCMS m/z 278.3577([M+H+]，C19H20NO理论值278.3677)。
(1S,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己烷-1,2-二醇。将5-(环己-2-烯-1-基)-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯(5.08g，18.3mmol)、四氧化锇(1.84mL，0.183mmol，2.5％在叔丁醇中)和N-甲基吗啉N-氧化物(2.35g，20.1mmol)的叔丁醇：水(25mL：5mL)溶液在室温下混合34小时。反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理1小时，浓缩，通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到外消旋-(1S,2R,3S)-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己烷-1,2-二醇。(2.30g，40％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.31(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.24(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.11-7.10(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，7.00-6.97(2H，m)，6.88(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，6.62-6.60(1H，m)，4.59(1H，d，J＝14.4Hz)，4.43(1H，d，J＝3.6Hz)，4.39(1H，d，J＝5.4Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，3.97(1H，bs)，3.81(1H，td，J＝4.8，10.2Hz)，3.65(1H，td，J＝3.0，6.0Hz)，1.67-1.65(1H，m)，1.59-1.46(3H，m)，1.42-1.35(2H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ150.6，129.0，128.5，124.4，123.6，123.1，122.0，120.4，72.5，69.0，62.0，49.9，29.9，27.5，19.6；LCMS m/z 312.3229([M+H+]，C19H22NO3理论值312.3823)。
(1S,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)-2-羟基环己基甲磺酸酯。在氩气下，在0℃下，向外消旋-(1S,2R,3S)-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己烷-1,2-二醇(2.30g，7.39mmol)的吡啶(16.0mL)溶液加入甲磺酰氯(0.572mL，7.39mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N HCl处理，用DCM萃取，有机层用盐水洗涤，浓缩，以得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，90％二氯甲烷-己烷)，以得到外消旋-(1S,2R,3S)-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)-2-羟基环己基甲磺酸酯(0.301g，10％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.29-7.28(1H，m)，7.25-7.23(1H，m)，7.11-7.09(2H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.97-6.94(1H，m)，6.81-6.79(1H，m)，4.89-4.87(1H，m)，4.45(2H，s)，4.38-4.37(1H，m)，4.06(1H，td，J＝10.2，3.6Hz)，2.94(3H，s)，1.85-1.82(1H，m)，1.72-1.58(4H，m)，1.51-1.49(1H，m)；13C NMR(150MHz，CD3OD)δ157.9，149.6，141.0，130.7，128.7，128.6，124.1，123.4，121.9，121.4，121.1，119.4，83.2，69.1，59.3，48.8，37.5，30.7，29.0，18.6；LCMS m/z390.3659([M+H+]，C20H24NO5S理论值390.4727)。
(1R,2R,6S)-rel-2-叠氮基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇。将(1S,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)-2-羟基环己基甲磺酸酯(0.301g，0.773mmol)的DMF(1mL)溶液用叠氮化钠(0.075g，1.16mmol)处理。在Biotage微波反应器中将混合物在110℃下加热14小时，加入饱和氯化铵水溶液，混合物在二氯甲烷中萃取，真空浓缩。得到的残余物通过快速层析法纯化(SiO2，10％乙酸乙酯-己烷)，以得到主要产物-(1R,2R,6S)-rel-2-叠氮基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇(0.075g，29％)和次要产物-(1R,2R,6S)-rel-2-叠氮基-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇(0.044g，17％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.28(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.23(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.12-7.11(2H，d)，7.06-7.03(2H，m)，6.92-6.89(1H，m)，6.72-6.69(1H，m)，4.65(1H，d，J＝14.4Hz)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，3.83(1H，td，J＝10.2，4.8Hz)，3.63(1H，td，J＝10.8，4.8Hz)，3.35-3.32(1H，m)，2.05-2.01(2H，m)，1.75-1.73(1H，m)，1.43-1.31(3H，m)；13C NMR(150MHz，CD3OD)δ158.8，148.4，142.1，131.1，128.8，128.2，123.9，123.6，121.4，120.5，119.8，119.4，71.9，69.2，60.8，46.9，33.6，31.3，20.7；LCMS m/z 337.2954([M+H+]，C19H21N4O2理论值337.3951)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.25-7.21(2H，m)，7.12-7.02(4H，m)，6.95-6.92(1H，m)，6.79-6.77(1H，m)，4.42(2H，s)，4.21(1H，d，J＝1.2Hz)，3.98(1H，td，J＝11.4，3.6Hz)，3.61-3.60(1H，dd，J＝10.8，3.0Hz)，1.79-1.77(1H，m)，1.66-1.61(2H，m)，1.55-1.46(3H，m)；13C NMR(150MHz，CD3OD)δ158.0，149.3，140.6，131.1，128.6，128.3，123.9，123.3，121.4，121.0，120.8，119.4，69.4，65.4，59.2，46.91，31.2，29.0，19.0；LCMS m/z 337.3301([M+H+]，C19H21N4O2理论值337.3951)。
(1S,2R,6S)-rel-2-氨基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇。将(1R,2R,6S)-rel-2-叠氮基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇(0.075g，0.223mmol)的THF(0.8mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.064g，0.245mmol)、H2O(0.001mL，0.056mmol)处理，在室温下搅拌17小时。将溶液浓缩至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷：甲醇：35％氢氧化铵)，以得到(1S,2R,6S)-rel-2-氨基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇(0.055g，80％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.29-7.25(3H，m)，7.61-7.15(1H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.93(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，6.75-6.72(1H，m)，4.73(1H，d，J＝15.0Hz)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，3.86(1H，td，J＝10.2，4.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，2.92(1H，td，J＝10.8，4.2Hz)，2.10-2.09(1H，m)，1.93-1.91(1H，m)，1.76-1.74(1H，m)，1.49-1.41(2H，m)，1.24-1.18(1H，m)；13C NMR(150MHz，CD3OD)δ157.8，148.4，143.1，131.1，128.7，127.9，124.2，123.8，121.2，120.9，120.0，119.8，73.4，69.1，51.1，46.5，34.3，32.8，21.3；LCMS m/z 311.2788([M+H+]，C19H23N2O2理论值311.3976)。
N-((1R,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将(1S,2R,6S)-rel-2-氨基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)环己醇(0.055g，0.177mmol)的DMF(1.5mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(0.030mL，0.212mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.033mL，0.195mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌4小时。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(30mL×3)洗涤，以除去DMF，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，25％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到N-((1R,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5(11H)-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.050g，53％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.74-7.72(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，7.18-6.90(7H，m)，6.93-6.90(1H，m)，6.73-6.70(1H，m)，4.31(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，3.83(1H，dd，J＝10.2，4.8Hz)，3.47(1H，dd，J＝10.2，3.6Hz)，3.29(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，2.06-2.00(2H，m)，1.69-1.68(1H，m)，1.41-1.28(3H，m)；13C NMR(150MHz，CD3OD)δ158.2，151.5，148.9，142.6，140.2，130.2，128.9，128.6，124.5，123.9，121.3，120.7，120.5，119.9，119.5，71.3，69.3，53.4，33.9，33.2，20.8；LCMS m/z 535.2464([M+H+]，C26H27F3N2O5S理论值536.5621)。
实施例3，4，5，6和7
R5＝OCF3(实施例3)，R5＝Cl(实施例4)，R5＝CN(实施例5)，R5＝OCH3(实施例6)，R5＝H(实施例7)。
到外消旋的实施例3的第一条路线：
9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑。将咔唑(4.00g，23.9mmol)的DMF(40mL)溶液冷却至0℃，用NaH(60％在矿物油中的悬浮液，1.00g，25.1，mmol)处理，搅拌0.5小时，随后用3-溴-环己-1-烯(3.03mL，26.3mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌14小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的甲醇中，搅拌，直至白色固体沉淀，得到白色固体状的标题化合物(5.41g，91％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，t，J＝7.2Hz)，7.23(2H，t，J＝7.2Hz)，6.11-6.14(1H，m)，5.94(1H，d，J＝10.2Hz)，5.33-5.38(1H，m)，2.33-2.36(1H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.02-2.05(1H，m)，1.89-1.92(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ140.1，131.0，129.1，125.5，123.5，123.4，120.4，118.9，52.0，27.7，25.0，22.2；
(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇。在25℃下，将9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(4.00g，16.2mmol)的t-BuOH-H2O 5:1(20.0mL)溶液用OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，2.02mL，0.162mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(2.08g，17.8mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌14小时，用亚硫酸氢钠的饱和水溶液(5mL)处理，搅拌另外的1小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明泡沫状的标题化合物(4.86g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.10(2H，br s)，7.44(2H，br s)，7.32(1H，br s)，7.24(3H，br s)，4.65(1H，td，J＝14.4，4.2Hz)，4.65(1H，td，J＝10.2Hz)，3.75(1H，s)，2.92(2H，br s)，2.27(1H，qd，J＝14.4，5.4Hz)，1.86-1.94(3H，m)，1.62-1.64(1H，m)，1.43(1H，t，J＝14.4Hz)；LCMS m/z 282.1503([M+H+]，C18H19NO2理论值282.1489)。
(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基甲磺酸酯。将(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇(4.86g，15.7mmol)的吡啶(5.0mL)溶液冷却至0℃，用逐滴的甲磺酰氯(1.22mL，15.7mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌3小时，随后真空浓缩。将残余物悬浮于CH2Cl2(200mL)中，有机相用1M HCl(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体状的标题化合物(6.12g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.08(2H，br s)，2H[7.59(br s)，7.50(br s)]，7.46(2H，t，J＝7.2Hz)，7.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(1H，br s)，5.40(1H，d，J＝10.2Hz)，5.14(1H，td，J＝12.0，4.2Hz)，4.51(1H，br s)，2.29(1H，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.16-2.18(1H，m)，2.10-2.11(1H，m)，2.02-2.06(1H，m)，1.76(2H，t，J＝12.0Hz)，1.54(3H，s)；LCMS m/z 360.1267([M+H+]，C19H21NO4S理论值360.1264)。
(1R,2S,6R)-rel-2-叠氮基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇。将(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基甲磺酸酯(6.12g，17.0mmol)的DMF(10.0mL)溶液用NaN3(1.66g，25.5mmol)处理，并且加热至70℃达14小时。将混合物冷却至25℃，在饱和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色油状的标题化合物(0.792g，15％)，剩余的为未反应的原料。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体(rotamers)的混合物)2H[8.13(t，J＝8.4Hz)，8.09(t，J＝7.8Hz)]，7.57(1H，t，J＝9.6Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.43(1H，t，J＝6.0Hz)，2H[7.30(t，J＝7.8Hz)，7.26-7.28(m)]，5.32(1H，t，J＝9.6Hz)，1H[4.64(td，J＝4.2Hz)，4.40-4.48(m)]，1H[3.67(ddd，J＝12.6，9.6，4.2Hz)，3.53-3.57(m)]，1H[2.60，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.45(qd，J＝12.0，3.6Hz)]，1H[2.34-2.37(m)，2.25(br s)]，2.17(1H，m)，3H[2.03-2.06(m)，2.02(s)，1.93-2.00(m)]，2H[1.74(qd，J＝13.8，3.6Hz)，1.53-1.65(m)]；LCMS m/z 307.1559([M+H+]，C20H24N2O理论值307.1553)。
(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇。将(1R,2S,6R)-rel-2-叠氮基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.792g，mmol)的DMF(10.0mL)溶液用PPh3(4.71g，18.0mmol)、H2O(0.5mL)处理，在25℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非极性杂质，接着0-3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物，接着17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脱产品)。将经纯化的馏分合并，与甲苯共沸干燥，以得到米色油状的标题化合物(0.238g，39％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.6Hz)，4.33-4.37(1H，ddd，J＝12.6，9.6，6.0Hz)，4.03(1H，t，J＝9.6Hz)，2.65-2.69(1H，ddd，J＝12.0，9.0，3.6Hz)，2.40(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，1.88-1.90(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝10.8，3.0Hz)，1.77-1.79(1H，m)，1.51(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)，1.25(1H，qd，J＝13.8，3.6Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ141.9，138.7，132.3，126.1，125.5，124.3，120.8，120.2，119.21，119.15，111.7，109.3，75.7，60.2，56.0，33.3，28.9，23.4；LCMS m/z 281.1851([M+H+]，C18H20N2O理论值281.1648)。
到外消旋的实施例3的第二条路线和单一对映异构体实施例3a和3b
9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑。将咔唑(4.00g，23.9mmol)的DMF(40mL)溶液冷却至0℃，用NaH(60％在矿物油中的悬浮液，1.00g，25.1，mmol)处理，搅拌0.5小时，随后用3-溴-环己-1-烯(3.03mL，26.3mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。对于较大规模，混合物可用H2O(100mL)、CH3OH(200mL)处理，随后通过过滤收集已形成的白色固体。或者，混合物用CH2Cl2-己烷(50:50混合物，3×200mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的甲醇中，搅拌，直至白色固体沉淀，得到白色固体状的标题化合物(5.41g，91％)。11HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，t，J＝7.2Hz)，7.23(2H，t，J＝7.2Hz)，6..11-6.14(1H，m)，5.94(1H，d，J＝10.2Hz)，5.33-5.38(1H，m)，2.33-2.36(1H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.02-2.05(1H，m)，1.89-1.92(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ140.1，131.0，129.1，125.5，123.5，123.4，120.4，118.9，52.0，27.7，25.0，22.2。
(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇。在25℃下，将9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(4.00g，16.2mmol)的t-BuOH-H2O 5:1(20.0mL)溶液用OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，2.02mL，0.162mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(2.08g，17.8mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌14小时，用亚硫酸氢钠的饱和水溶液(5mL)处理，搅拌另外的1小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)。将纯的馏分合并，真空浓缩，随后再悬浮于最少量的乙酸乙酯，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的标题化合物(4.86g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.10(2H，brs)，7.44(2H，br s)，7.32(1H，br s)，7.24(3H，br s)，4.65(1H，td，J＝14.4，4.2Hz)，4.65(1H，td，J＝10.2Hz)，3.75(1H，s)，2.92(2H，br s)，2.27(1H，qd，J＝14.4，5.4Hz)，1.86-1.94(3H，m)，1.62-1.64(1H，m)，1.43(1H，t，J＝14.4Hz)；LCMS m/z 282.1503([M+H+]，C18H19NO2理论值282.1489)。
(3aS,4R,7aR)-rel-4-(9H-咔唑-9-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物。将外消旋-(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇(5.34g，19.0mmol)的CH2Cl2(50.0mL)溶液冷却至0℃，用逐滴的三乙胺(21.1mL，152.0mmol)和SOCl2(缓慢，经30分钟)(4.14mL，57.0mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时，倒在饱和氯化钠水溶液(100mL)上，随后在CH2Cl2(3×100mL)中萃取。合并的有机层用水(2×100mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到橙色固体状的标题化合物(7.13g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为亚硫酸盐非对映异构体的混合物)8.06-8.18(2H，m)，4H[7.66(br s)，7.33-7.47(m)，7.23-7.27(2H，m)，1H[5.51(dd，J＝9.6，4.8Hz)]，1H[5.42(ddd，J＝14.4，9.6，4.8Hz)，4.50(ddd，J＝14.4，9.6，4.8Hz)]，1H[5.34-5.37(m)，4.90-4.92(m)]，2.55-2.58(1H，m)，2.45(1H，qd，J＝13.8，3.6Hz)，2.10-2.16(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，1.90-1.97(1H，m)，1.90(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)；LCMS m/z 328.0997([M+H+]，C18H17NO3S理论值328.1002)。
(1S,2S,6R)-rel-2-叠氮基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇。将外消旋-(3aS,4R,7aR)-4-(9H-咔唑-9-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物(11.0g，33.6mmol)的DMF(40.0mL)溶液用NaN3(6.56g，100.8mmol)处理，并且加热至100℃达72小时。将混合物冷却至25℃，在饱和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。材料可通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色油状的标题化合物。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)2H[8.13(t，J＝8.4Hz)，8.09(t，J＝7.8Hz)]，7.57(1H，t，J＝9.6Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.43(1H，t，J＝6.0Hz)，2H[7.30(t，J＝7.8Hz)，7.26-7.28(m)]，5.32(1H，t，J＝9.6Hz)，1H[4.64(td，J＝4.2Hz)，4.40-4.48(m)]，1H[3.67(ddd，J＝12.6，9.6，4.2Hz)，3.53-3.57(m)]，1H[2.60，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.45(qd，J＝12.0，3.6Hz)]，1H[2.34-2.37(m)，2.25(br s)]，2.17(1H，m)，3H[2.03-2.06(m)，2.02(s)，1.93-2.00(m)]，2H[1.74(qd，J＝13.8，3.6Hz)，1.53-1.65(m)]；LCMS m/z 307.1559([M+H+]，C20H24N2O理论值307.1553)。
外消旋-(1S,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇。由先前的步骤，将粗品残余物悬浮于THF(50mL)中，用PPh3(13.2g，50.4mmol)、H2O(1.0mL)处理，在25℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非极性杂质，接着0-3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物，接着17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脱产品)。将经纯化的馏分合并，与甲苯共沸干燥，以得到米色固体状的标题化合物(6.11g，65％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.6Hz)，4.33-4.37(1H，ddd，J＝12.6，9.6，6.0Hz)，4.03(1H，t，J＝9.6Hz)，2.65-2.69(1H，ddd，J＝12.0，9.0，3.6Hz)，2.40(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，1.88-1.90(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝10.8，3.0Hz)，1.77-1.79(1H，m)，1.51(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)，1.25(1H，qd，J＝13.8，3.6Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ141.9，138.7，132.3，126.1，125.5，124.3，120.8，120.2，119.21，119.15，111.7，109.3，75.7，60.2，56.0，33.3，28.9，23.4；LCMS m/z 281.1851([M+H+]，C18H20N2O理论值281.1648)。
(1S,2S,3R)-rel-N-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将外消旋-(1S,2S,6R)-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(7.11g，25.4mmol)的DMF(50.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(3.52mL，25.4mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(4.30mL，25.4mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(200mL)和CH2Cl2(300mL)之间分配。水层用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(4×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-25％乙酸乙酯-己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的标题化合物(11.9g，88％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)2H[8.11(d，J＝7.2Hz)，8.06(d，J＝7.8Hz)]，2H[7.93(d，J＝9.0Hz)，7.86(d，J＝9.0Hz)]，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)]，7.38-7.45(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(3H，m)，5.76(1H，t，J＝10.2Hz)，1H[5.19(d，J＝4.8Hz)，5.09(d，J＝8.4Hz)]，2H[4.56(td，J＝12.0，4.2Hz)，4.29-4.38(m)]，1H[3.60-3.66(m)，3.23-3.27(m)]，1H[2.49(qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.41(qd，J＝11.1，1.8Hz)]，1H[2.24-2.25(m)，2.19(m)]，2H[1.97(t，J＝15.0Hz)，1.90(d，J＝10.8Hz)]，2H[1.59-1.66(m)，1.47-1.55(m)]；LCMS m/z505.1415([M+H+]，C25H23F3N2O4S理论值505.1403)。
由Chiralcel OD-H拆分得到实施例3的纯的对映异构体，制备规格，用100％MeOH洗脱。
峰1：实施例3a
N-((1R,2R,3S)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
N-((1R,2R,3S)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；tR＝4.4分钟；白色固体，熔点107-109℃(由IPA-己烷)：[α]D＝-7(1.0，在CH2Cl2中)，[α]D＝+5(1.0，在CH3OH中)。
峰2：实施例3b
N-((1S,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
N-((1S,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；tR＝6.7分钟；白色固体，熔点107-109℃(由IPA-己烷)：[α]D＝+7(1.0，在CH2Cl2中)，[α]D＝-5(1.0，在CH3OH中)。
采用与用于吩噁嗪实施例1a和1b精确类似的方式，可指定实施例3a和3b的绝对构型，也就是，通过由已知绝对构型的手性原料(参见流程4A)立体选择性合成
(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇。在25℃下，将9H-咔唑(0.500g，3.00mmol)的甲苯(8.0mL)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.240g，6.00mmol)和(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(0.582g，2.85mmol)处理，搅拌0.5小时。随后将容器密封，将混合物加热至90℃达14小时。将容器冷却，用饱和氯化铵溶液(50mL)处理，随后用甲苯(2×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明油状的标题化合物(0.371g，33％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.60(1H，br m)，7.43-7.46(6H，m)，7.37(2H，t，J＝7.2Hz)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，4.89(1H，ddd，J＝12.6，11.4，4.8Hz)，4.80(1H，d，J＝11.4Hz)，4.66(1H，d，J＝11.4Hz)，4.52(1H，ddd，J＝11.4，9.0，3.0Hz)，4.11-4.14(1H，m)，2.45(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，2.25-2.31(1H，m)，2.16(1H，d，J＝8.4Hz)，1.99-2.05(1H，m)，1.94(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)，1.72-1.78(1H，m)，1.56-1.63(1H，m)；LCMS m/z372.2047([M+H+]，C25H25NO2理论值372.1958)。
(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇。将(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.100g，0.269mmol)的THF:MeOH(1:1，8.0mL)溶液用10％Pd/C(0.030g)处理，放置在H2(g)气氛下，在25℃下搅拌6小时。将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，以得到米色泡沫状的标题化合物(0.035g，47％)。[α]D＝+0.41(c＝1.0，CH2Cl2)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.10(2H，d，J＝7.2Hz)，7.05-7.31(2H，br s)，6.96(2H，t，J＝7.2Hz)，4.47(1H，ddd，J＝7.8，5.4，3.6Hz)，4.16(1H，q，J＝6.0Hz)，3.98(1H，t，J＝3.6Hz)，3.30-3.60(2H，br s)，2.60-2.90(2H，br s)，2.44(1H，br s)，2.28(1H，六重峰，J＝7.8Hz)，1.93(1H，六重峰，J＝6.0Hz)，1.74(1H，六重峰，J＝7.2Hz)，1.54(1H，六重峰，J＝7.8Hz)；LCMS m/z 282.1482([M+H+]，C18H20NO2理论值282.1489)。
旋光纯的二醇通过以上对于实施例3所描述的相同系列的转化向前以达到最终产物，实施例3b，N-((1S,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。通过手性分析型HPLC分析，由旋光性(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷生产的实施例3b与峰2共洗脱(Chiralcel OD-H20％IPA-己烷，峰1：tR＝7.5分钟，峰2：tR＝25.1分钟)，这样建立实施例3b的绝对立体化学为1S,2S,3R。此外，制备型和分析型HPLC方法的对映异构体的峰-1，N-((1R,2R,3S)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，实施例3a的绝对立体化学确定为1R,2R,3S。
采用与对于实施例1a和1b精确类似的方式，可在实施例3a或3b的合成中进行中间体的不对称合成。因此如以下描述的进行(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇的合成。
(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇：
20mL微波反应小瓶装料Pd2.dba3.CHCl3(0.052g，0.05mmol)和(S,S)-DACH-苯基Trost配体(0.104g，0.15mmol)。将小瓶密封，抽空反填充氩气三次。将干燥脱气的二氯甲烷(2.5mL)加入到该小瓶中，将混合物在室温下搅拌30分钟。将外消旋的环己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯(0.238g，1.2mmol)加入到小瓶中，将内含物转移至含有9H-咔唑(0.167g，1.00mmol)/干燥脱气的二氯甲烷(3.0mL)的单独的20mL微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，反应混合物在硅胶上蒸发，经历柱层析法(SiO2；100％己烷)，以得到纯的(R)-9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(0.082g，33％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.05-8.04(2H，m)，7.55(2H，bs)，7.36(2H，bs)，7.15(2H，bs)，6.08(1H，bs)，5.86(1H，bs)，5.39(1H，bs)，2.31-2.17(3H，m)，1.99-1.92(3H，m)；13C NMR(150MHz，MeOD)δ140..0，130.5，128.8，125.1，123.2，119.7，118.5，109.9，51.7，27.2，24.5，21.8；HRMS m/z 248.1434([M+H+]，C18H18N理论值248..1436)。
将(R)-9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(0.035g，0..142mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.018g，0.156mmol)和四氧化锇(0.016mL，0.001mmol，2.5％在叔丁醇中)的叔丁醇(1.00mL)和水(0.10mL)溶液在室温下混合60小时。反应混合物用固体亚硫酸氢钠溶液处理，搅拌1小时，在硅胶上蒸发，通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇(0.037g，95％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.07(2H，d，J＝6.6Hz)，7.65-7.63(2H，m)，7.40(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，4.55(1H，dd，J＝10.8，3Hz)，4.23(1H，d，J＝2.4Hz)，2.51-2.44(1H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.88-1.77(3H，m)，1.70-1.67(1H，m)；13C NMR(150MHz，MeOD)δ125.1，119.7，118.3，71.0，70.5，55.3，31.1，28.8，19.1；LCMS m/z 282.2184([M+H+]，C18H20NO2理论值282.1489)。采用这种方式生产的材料呈现[α]D＝+0..43(c＝1.0，CH2Cl2)。通过分析手性HPLC>99％(IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1.5mL/分钟，保留时间：5.2分钟)，还证实对映异构同一性和纯度。
(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇的备选合成：
9H-咔唑(0.500g，3.00mmol)的甲苯(8.0mL)溶液用氢化钠(60重量％在矿物油中的分散体，0.240g，6..00mmol)处理。加入(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(0.582g，2.85mmol)，将混合物加热至100℃达24小时。将混合物冷却至25℃，倒在饱和氯化铵水溶液(100mL)上。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通过快速层析法纯化(SiO2，0％-20乙酸乙酯-己烷)，以得到(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.125g，82％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，bs)，7.46-7.41(6H，m)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.23(2H，t，J＝7.8Hz)，4.91-4.87(1H，m)，4.80-4.79(1H，m)，4.66-4.64(1H，m)，4.53-4.49(1H，m)，4.13-4.12(1H，m)，2.45(1H，ddd，J＝26.4，13.2，4.2Hz)，2.28-2.25(2H，m)，2.16-2.15(1H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.75-1.73(1H，m)，1.62-1.56(1H，m)；LCMS m/z 372.2057([M+H+]，C25H26NO2理论值372.1959)。
(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.100g，0.269mmol)的THF:MEOH(1:1，1.10mL)溶液用10％Pd/C(0.030g，0.029mmol)处理，随后放置在H2(g)气氛下。将混合物在25℃下搅拌24小时，随后通过硅藻土垫过滤，用热甲醇和乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇(0.035g，47％)。1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.07(2H，d，J＝6.6Hz)，7.65-7.62(2H，bs)，7.39(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(2H，d，J＝7.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝10.8，3Hz)，4.23(1H，d，J＝1.8Hz)，2.51-2.44(1H，m)，2.11-1.92(2H，m)，1.88-1.72(3H，m)，1.70-1.67(1H，m)；13C NMR(150MHz，MeOD)δ125.1，119.7，118.3，109.1，71.0，70.5，55.3，31.1，28.8，19.1；HRMS m/z 282.1482([M+H+]，C18H20NO2理论值282.1489)。采用这种方式生产的材料呈现[α]D＝+0.41(c＝1.0，CH2Cl2)。通过分析手性HPLC>99％(IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1.5mL/分钟，保留时间：5.2分钟)，还证实对映异构同一性和纯度。这证实了通过以上显示的(S,S)-DACH-苯基Trost配体介导的催化方法得到的材料的绝对立体化学，即，在第一步中得到(R)-9-(环己-2-烯-1-基)-9H-咔唑，以产生立体中心。如在实施例1中，通过相同的方法，但是采用手性配体的相对的对映异构体，即，在不对称烯丙基化步骤中，使用(R,R)-DACH-苯基Trost配体，可得到其它对映异构系列。
实施例4-7
N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-氯苯磺酰胺实施例4。将(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.059g，0.210mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(29.0μL，0.210mmol)和4-氯苯磺酰氯(0.044g，0.210mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯中，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的实施例4(0.500g，52％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)8.11(1H，dd，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝6.6Hz)，7.42(2H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.24(2H，dt，J＝15.0，7.2Hz)，5.14(1H，d，J＝3.6Hz)，4.29-4.37(2H，m)，3.20-3.25(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，2.23-2.27(1H，m)，2.09(1H，br s)，1.89-1.92(2H，m)，1.48-1.54(2H，m)；13C NMR(600MHz，CDCl3)δ141.6，138.3，129.6，128.9，126.2，125.7，120.1，119.7，111.4，109.1，73.0，60.1，59.0，31.7，28.3，22.9；LCMS m/z455.1202([M+H+]，C24H23ClN2O3S理论值455.1191)。
N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-氰基苯磺酰胺实施例5。将(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.078g，0.276mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(38μL，0.276mmol)和4-氰基苯磺酰氯(0.056g，0.276mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的乙醚中，并且通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的实施例5(0.0434g，35％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.2Hz)，2H[7.91(d，J＝8.4Hz)，7.87(d，J＝8.4Hz)]，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，2H[7.44(t，J＝7.2Hz)，7.40(t，J＝7.8Hz)]，1H[7.36(d，J＝8.4Hz)，7.33(d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，dt，J＝20.4，7.2Hz)，5.73(1H，t，J＝10.2Hz)，1H[5.29(d，J＝9.0Hz)，5.19(d，J＝6.0Hz)]，1H[4.55(ddd，J＝13.8，12.6，4.2Hz)，4.31(ddd，J＝13.8，10.2，4.2Hz)]，4.24(1H，t，J＝9.6Hz)，1H[3.56-3.65(m)，3.21-3.28(m)]，1H[2.48-2.51(m)，2.35-2.42(m)]，2.16-2.20(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.47(2H，t，J＝10.8Hz)；13C NMR(600MHz，CDCl3)δ145.1，141.6，138.3，133.0，127.9，127.7，126.3，125.6，124.6，122.9，121.0，120.4，119.7，117.6，116.4，111.4，109.1，72.9，60.1，59.1，32.1，28.5，22.9；LCMS m/z 446.1546([M+H+]，C25H23N3O3S理论值446.1533)。
N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-甲氧基苯磺酰胺实施例6。将(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.0786g，0.280mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(39.0μL，0.280mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.0580g，0.280mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯和通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的实施例6(0.0521g，41％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)8.11(1H，d，J＝7.2Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝6.6Hz)，7.34(1H，t，J＝8.4Hz)，7.21(2H，dt，J＝13.2，7.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，5.36(1H，d，J＝6.0Hz)，4.28-4.34(2H，m)，3.82(3H，s)，3.15-3.20(1H，m)，2.49(1H，br s)，2.36(1H，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.05-2.09(1H，m)，1.82(2H，t，J＝12.6Hz)，1.40-1.50(2H，m)；13C NMR(600MHz，CDCl3)δ163.0，141.6，138.4，132.1，129.5，126.0，125.5，124.4，122.8，120.8，120.2，119.34，119.27，117.6，114.4，111.5，109.2，72.9，59.8，59.0，55.7，31.5，28.4，23.0；LCMS m/z 451.1887([M+H+]，C25H26N2O4S理论值451.1686)。
N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)苯磺酰胺实施例7。将(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)环己醇(0.0791g，0.282mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(39.0μL，0.282mmol)和苯磺酰氯(36.0μL，0.282mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体状的实施例7(0.0454g，38％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，q，J＝5.4Hz)，2H[7.92(d，J＝7.8Hz)，7.83(d，J＝7.2Hz)]，7.56(1H，q，J＝7.2Hz)，7.49-7.53(3H，m)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(2H，dt，J＝12.6，7.8Hz)，5.77(1H，t，J＝10.2Hz)，1H[5.30(d，J＝4.8Hz)，5.13(d，J＝9.0Hz)]，2H[4.56(td，J＝12.6，4.2Hz)，4.29-4.37(m)]，1H[3.60-3.66(m)，3.22-3.26(m)]，1H[2.48(qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.41(qd，J＝12.6，3.6Hz)]，2.29(1H，brs)，2.15-2.18(1H，br s)，2H[1.91-1.96(m)，1.84-1.87(m)]，2H[(1.54-1.63(m)，1.42-1.52(m)]；13C NMR(600MHz，CDCl3)δ141.6，140.6，138.4，132.9，129.3，127.3，127.1，126.1，125.6，124.5，122.9，120.9，120.3，119.5，111.5，109.2，73.0，59.9，59.1，31.6，28.4，22.9；LCMS m/z 421.1618([M+H+]，C24H24N2O3S理论值421.1580)。
实施例8和9
R5＝OCF3(实施例8)，R5＝Cl(实施例9)
10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-1。将5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(1.00g，4.76mmol)的DMF(5.0mL)溶液冷却至0℃，用NaH(60％在矿物油中的悬浮液，0.200g，5.00mmol)和碘甲烷(0.33mL，5.24mmol)处理。将溶液温热至25℃，搅拌14小时。将混合物倒在饱和NaCl水溶液(100mL)上，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体状的标题化合物(0.886g，83％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.90(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.30(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.11(1H，td，J＝7.2，1.8Hz)，7.07(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.02(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，5.46(1H，s)，3.55(3H，s)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.8，150.8，143.4，135.8，133.1，132.7，125.9，125.0，124.5，123.4，122.8，120.4，118.7，38.3；LCMS m/z 225.1040([M+H+]，C14H12N2O理论值225.1022)。
外消旋-5-(环己-2-烯-1-基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-1。将10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.622g，2.77mmol)的CHCl3(5.0mL)溶液用Et3N(1.15g，8.32mmol)和3-溴环己-1-烯(0.38mL，3.32mmol)处理。将溶液温热至50℃，搅拌2小时。将混合物真空浓缩，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明泡沫状的标题化合物(0.836g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为构象异构体的混合物)1H[7.78(d，J＝6.6Hz)，7.62(td，J＝6.0，1.2Hz)]，7.19-7.25(1H，m)，7.04-7.12(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，6.93-6.97(1H，m)，1H[6.86-6.89(m)，6.75(d，J＝7.8Hz)，1H[5.91-5.94(m)，5.89-5.90(m)]，1H[5.68-5.69(m)，5.63-5.64(m)]，4.45(1H，br s)，3H[3.47(s)，3.45(s)]，1.90(2H，br s)，1.80-1.84(1H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.48-1.65(1H，m)，1.43-1.48(1H，m)；LCMS m/z 305.1690([M+H+]，C20H20N2O理论值305.1648)。
5-((1R,2S,3R)-rel-2,3-二羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-1。在25℃下，将外消旋-5-(环己-2-烯-1-基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.826g，2.71mmol)的t-BuOH-H2O5:1(5.0mL)溶液用OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，0.34mL，0.027mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.403g，2.98mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌14小时，用亚硫酸氢钠的饱和水溶液(5mL)处理，搅拌另外的1小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明膜状的标题化合物(0.754g，82％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为构象异构体的混合物)1H[7.74(t，J＝1.8Hz)，7.72(t，J＝1.8Hz)]，7.37(1H，tt，J＝7.8，1.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.22-7.25(2H，m)，7.12-7.15(3H，m)，7.10(1H，t，J＝6.6Hz)，4.21(1H，br s)，2H[3.94-3.95(m)，3.89-3.91(m)，3.82-3.87(m)]，3H[3.58(s)，3.57(s)]，2.08-2.11(1H，m)，1.91-1.93(1H，m)，1.83-1.86(1H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.65-1.69(1H，m)，1.43-1.46(1H，m)；LCMS m/z 339.1747([M+H+]，C20H22N2O3理论值339.1703)。
(1R,2S,3R)-rel-2-羟基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)环己基甲磺酸酯。将5-((1R,2S,3R)-rel-2,3-二羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.734g，2.17mmol)的吡啶(5.0mL)溶液冷却至0℃，用逐滴的甲磺酰氯(168μL，2.17mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌3小时，随后真空浓缩。将残余物悬浮于CH2Cl2(200mL)中，有机相用1M HCl(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体状的标题化合物(0.761g，84％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为构象异构体的混合物)1H[7.77(dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.73(dd，J＝7.8，1.2Hz)]，1H[(7.42(td，J＝9.0，1.2Hz)，7.38(td，J＝7.8，1.2Hz)]，7.25-7.30(2H，m)，7.18-7.34(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，4.80-4.84(1H，m)，2H[4.31-4.34(m)，4.22(br s)，4.07(br s)]，3H[3.65(s)，3.60(s)]，3H[2.89(s)，2.82(s)]，2.14-2.16(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，1.89-1.98(1H，m)，1.85-1.89(1H，m)，1.69-1.76(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.44-1.48(1H，m)；LCMS m/z 417.1498([M+H+]，C21H24N2O5S理论值417.1479)。
5-((1R,2S,3S)-rel-3-叠氮基-2-羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-1。将(1R,2S,3R)-rel-2-羟基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)环己基甲磺酸酯(0.614g，1.47mmol)的DMF(3.0mL)溶液用NaN3(0.144g，2.21mmol)处理，并且在微波照射下加热至100℃达2小时。将混合物冷却至25℃，在饱和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体状的标题化合物(0.444g，83％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1H[7.85(dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.81(dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.40(1H，tt，J＝7.8，1.8Hz)，2H[7.37(d，J＝7.8Hz)，(t，J＝7.8Hz)]，7.24-7.26(2H，m)，7.14-7.21(2H，m)，3H[3.57(s)，3.54(s)]，3.42-3.45(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.31-3.32(1H，m)，2.23-2.25(0.5小时，m)，1.95-2.01(2H，m)，1.83(0.5小时，五重峰的双峰，J＝10.2，3.6Hz)，1H[1.75(br s)，1.70-1.75(m)]，1.67(0.5小时，qd，J＝12.6，4.2Hz)]，1.37(0.5小时，qt，J＝13.2，3.6Hz)，1.24-1.30(2H，m)；LCMS m/z 364.1814([M+H+]，C20H21N5O2理论值364.1768)。
5-((1R,2R,3S)-rel-3-氨基-2-羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-1。将5-((1R,2S,3S)-rel-3-叠氮基-2-羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.424g，1.17mmol)的THF(5mL)溶液用PPh3(0.337g，1.28mmol)、H2O(0.3mL)处理，在25℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非极性杂质，接着0-3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物，接着17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脱产品)。将经纯化的馏分合并，与甲苯共沸干燥，以得到透明膜状的标题化合物(0.393g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1H[7.83(dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.78(d，J＝8.4Hz)]，7.37-7.41(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.20-7.22(2H，m)，2H[7.15-7.19(m)，7.11-7.15(m)]，3H[3.56(s)，3.54(s)]，1H[3.40-3.45(m)，3.35-3.39(m)]，1H[3.20(t，J＝9.6Hz)，3.06(t，J＝9.0Hz)]，2.61-2.66(1H，m)，2H[2.23-2.26(m)，1.99(m)]，1.76-1.83(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.63(1H，dt，J＝13.8，3.0Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.08(1H，d的六重峰，J＝13.2，3.6Hz)；LCMS m/z 338.2148([M+H+]，C20H23N3O2理论值338.1863)。
4-三氟甲氧基-N-((1S,2S,3R)-rel-2-羟基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)环己基)苯磺酰胺实施例8。将5-((1R,2R,3S)-rel-3-氨基-2-羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.0800g，0.238mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(33.0μL，0.238mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(40.0μL，0.238mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的实施例8(0.100g，75％)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.94(2H，t，J＝7.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.38(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23-7.24(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，5.27(1H，d，J＝6.6Hz)，3.53(3H，s)，3.35-3.37(2H，m)，3.34(1H，s)，3.08-3.10(1H，m)，1.99-2.01(1H，m)，1.83-1.85(1H，m)，1.60-1.63(1H，m)，1.32-1.38(1H，m)，1.12-1.18(2H，m)；LCMS m/z562.1625([M+H+]，C27H26F3N3O5S理论值562.1618)。
4-氯-N-((1S,2S,3R)-rel-2-羟基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-5-基)环己基)苯磺酰胺实施例9。将5-((1R,2R,3S)-rel-3-氨基-2-羟基环己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-11(10H)-酮(0.0800g，0.238mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(33.0μL，0.238mmol)和4-氯苯磺酰氯(0.050g，0.238mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)。将经纯化的馏分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的实施例9(0.0958g，79％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2H[7.81(d，J＝8.4Hz)，7.78(d，J＝7.2Hz)]，2H[7.47(d，J＝8.4Hz)，7.44(d，J＝8.4Hz)]，7.33-7.38(1H，m)，7.30-7.33(2H，m)7.21-7.23(2H，m)，7.11-7.14(2H，m)，1H[5.39(d，J＝6.6Hz)，5.32(d，J＝4.8Hz)]，3.52(3H，s)，2H[3.41(s)，3.35-3.37(m)，3.29(s)，3.19(t，J＝9.6Hz)]，1H[3.03-3.08(m)，2.95(七重峰，J＝4.8Hz)]，1H[2.20-2.22(m)，1.98(m)]，2H[1.75-1.79(m)，1.65-1.70(m)，1.56-1.60(m)]，1.29-1.34(1H，m)，1.13-1.17(2H，m)；LCMS m/z512.1409([M+H+]，C26H26ClN3O4S理论值512.1405)。
实施例10
该合成通过市售可得的9H-芴1与环己-2-烯-1-基乙酸酯的钯-催化的C-烯丙基化开始，以得到烯烃(Zhurnal Organicheskoi Khimii，1986，22(7)，1565-6)。四氧化锇催化的二羟基化将得到二醇。用甲磺酰氯处理二醇将提供甲磺酸酯。叠氮化钠诱导的叠氮化物置换将得到叠氮化物。胺可经由施陶丁格反应合成。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯处理胺将得到实施例10的靶标磺酰胺。
实施例12，13和14可通过在流程6中显示的路线来合成：
a：在强碱(例如NaH)存在下，被保护的非对映异构环氧化物与氮三环反应。保护基团可为例如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
b：用适当的试剂除去保护基团，例如，对于叔丁基二甲基甲硅烷基，催化氢化苄基或叔丁基氟化铵。
c：在碱(例如三乙胺)存在下，用亚硫酰氯处理二醇。
d：用叠氮化物(例如叠氮化钠)使亚硫酸酯开环。
e：用膦(例如三苯基膦)使叠氮化物还原为胺
f：(未显示)用适当的苯基磺酰氯使胺酰基化，如在以上许多实施例中描述的。
实施例15使用环戊-2-烯-1-基乙酸酯，通过钯-催化的C-烯丙基化，采用与以上在实施例10中显示的类似的方式合成。
手性材料。与立体选择性合成3-旋光性原料类似的方法
(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己醇。在0℃下，3-氟-9H-咔唑(1.00g，5.40mmol)的甲苯(10mL)溶液用NaH(60％在矿物油中的悬浮液，0.431g，10.8mmol)和(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(1.10g，5.40mmol)处理。将混合物温热至100℃，搅拌14小时。将混合物冷却至25℃，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理，用甲苯(3×50mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的甲苯中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色泡沫状的标题化合物(1.38g，66％)和少量的其它区域异构体(regioisomer)(0.229g，11％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.75(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41-7.47(7H，m)，7.36(1H，tt，J＝6.0，1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝8.4Hz)，4.80-4.84(1H，m)，4.79(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，d，J＝11.4Hz)，4.43-4.48(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.28(1H，五重峰的双峰，J＝14.4，3.0Hz)，2.18(1H，d，J＝9.6Hz)，1.98-2.03(1H，m)，1.91(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)，1.73-1.76(1H，m)，1.55-1.61(1H，m)；LCMS m/z 390.1855([M+H+]，C25H24FNO2理论值390.1864)。
(1R,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇。将(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己醇(1.36g，3.49mmol)的THF:MeOH(1:1，10.0mL)溶液用10％Pd/C(0.370g)处理，放置在H2(g)气氛下，在25℃下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固体状的标题化合物(0.926g，89％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.05(1H，br s)，7.76(1H，br s)，7.41-7.60(3H，br m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.15-7.24(1H，br s)，5.31(1H，s)，4.85(1H，br s)，4.49(1H，br s)，4.31-4.32(1H，m)，2.56(1H，brs)，2.38(1H，br s)，2.12-2.17(1H，m)，2.00(1H，qt，J＝13.2，3.6Hz)，1.96(1H，d，J＝3.0Hz)，1.93-1.96(1H，m)，1.65-1.76(2H，m)；LCMS m/z 300.1393([M+H+]，C18H18FNO2理论值300.1394)。
(3aS,4R,7aR)-4-(3-氟-9H-咔唑-9-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物。在0℃下，将(1R,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇(0.906g，3.03mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液用逐滴的三乙胺(3.36mL，24.2mmol)和SOCl2(0.66mL，9.08mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时，倒在饱和氯化钠水溶液(100mL)上，随后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到橙色油状的标题化合物(1.16g，99％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为亚硫酸盐非对映异构体的混合物)8.07(1H，br s)，1H[7.78(br s)，7.73(br s)，7.67(brs)，7.60(br s)]，2H[7.40-7.54(m)，7.35(br s)]，7.27(2H，t，J＝6.0Hz)，7.19(1H，br s)，1H[5.48(br s)，5.27(m)]，5.34-5.44(1H，m)，1H[4.93-4.95(m)，4.47(br s)]，2.57-2.61(1H，m)，2.36-2.55(1H，m)，2.16(1H，tt，J＝16.8，4.2Hz)，2.00-2.08(2H，m)，1.82-2.00(1H，m)，1.88(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)；LCMS m/z 346.0912([M+H+]，C18H16FNO3S理论值346.0908)。
(1S,2S,6R)-2-叠氮基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己醇。将(3aS,4R,7aR)-4-(3-氟-9H-咔唑-9-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物(1.16g，3.36mmol)的DMF(10.0ml)溶液用叠氮化钠(0.656g，10.1mmol)处理，并且在微波照射下加热至110℃达14小时。混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，该有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明油状的标题化合物(0.775g，71％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1H[8.05(d，J＝7.2Hz)，8.04(d，J＝7.8Hz)]，1H[7.78(dd，J＝9.0，3.0Hz)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz)]，1H[7.55(d，J＝8.4Hz)，7.38(dd，J＝9.0，3.6Hz)]，7.43-7.52(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，1H[7.21(td，J＝9.0，3.0Hz)，7.17(td，J＝8.4，2.4Hz)]，4.35-4.47(2H，m)，3.54-3.61(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，1.94-1.98(1H，m)，1.55-1.64(2H，m)；LCMS m/z 325.1455([M+H+]，C18H17FN4O理论值325.1459)。
(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己醇。将(1S,2S,6R)-2-叠氮基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己醇(0.755g，2.33mmol)的THF(10.0mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.794g，3.03mmol)、H2O(0.5mL)处理，在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非极性杂质，接着3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物和17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脱产品)。将纯产物的合并的馏分浓缩，与甲苯共沸干燥，以得到白色固体状的标题化合物(0.648g，93％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1H[8.06(d，J＝7.8Hz)，8.01(d，J＝8.4Hz)]，1H[7.77(dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.01(d，J＝9.0，2.4Hz)]，2H[7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.44(m)]，1H[7.50(dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.34(dd，J＝9.0，4.2Hz)]，2H[7.24(t，J＝7.8Hz)，7.13-7.21(m)]，1H[4.35(ddd，J＝12.6，10.2，4.2Hz)，4.29(ddd，J＝12.6，10.2，4.2Hz)]，3.97-4.04(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，1H[2.41(qd，7.34(dd，J＝13.2，3.6Hz)，2.37(qd，J＝13.2，4.2Hz)]，1.83-1.94(6H，m)，1.48-1.56(1H，m)，1.30(1H，qt，J＝13.2，3.6Hz)；LCMS m/z 299.1556([M+H+]，C18H19FN2O理论值299.1554)。
实施例31a
N-((1S,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)环己醇(0.220g，0.737mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(107μL，0.774mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(131μL，0.774mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)。将纯的馏分合并，浓缩，将残余物溶解于最少量的乙酸乙酯中，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的标题化合物(0.269g，70％)。[α]D＝+3(1.0，在CH2Cl2中)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1H[8.02(d，J＝7.8Hz)，7.97(d，J＝7.8Hz)]，2H[7.94(d，J＝1.8Hz)，7.93(d，J＝1.8Hz)]，1H[7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.65(d，J＝8.4，2.4Hz)]，1H[7.53(d，J＝7.8Hz)，7.29(d，J＝8.4Hz)，1H[7.45(dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.16(dd，J＝9.0，4.2Hz),]，7.40(1H，dt，J＝7.8Hz)，7.31(2H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，1H[7.23(t，J＝7.2Hz)，7.19(t，J＝7.2Hz)]，1H[7.13(td，J＝9.0，2.4Hz)，7.06(td，J＝8.4，2.4Hz)]，1H[5.32(d，J＝5.4Hz)，5.26(d，J＝4.8Hz)]，4.18-4.32(2H，m)，3.21-3.24(1H，m)，2H[2.35-2.41(m)，2.28-2.35(m)]，2.13-2.16(1H，m)，1.85-1.89(2H，m)，1.41-1.54(2H，m)；LCMS m/z 523.1313([M+H+]，C25H22F4N2O4S理论值523.1309)。
实施例31b
上述对映异构体由(1R,2S,6R)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷起始，以得到实施例31b：N-((1S,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。[α]D＝-3(1.0，在CH2Cl2中)。
实施例32a和32b
手性材料。与立体选择性合成3-旋光性原料类似的方法
(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己醇。在0℃下，将3,6-二氟-9H-咔唑(1.00g，4.92mmol)的甲苯(10mL)溶液用NaH(60％在矿物油中的悬浮液，0.393g，9.84mmol)和(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(1.00g，4.92mmol)处理。将混合物温热至100℃，搅拌14小时。将混合物冷却至25℃，处理用饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用甲苯(3×50mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的甲苯中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色泡沫状的标题化合物(1.78g，89％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.66-7.69(2H，m)，7.39-7.45(5H，m)，2H[7.35-7.39(m)，7.31(dd，J＝9.0，4.2Hz)]，7.15-7.21(2H，m)，4.79(1H，d，J＝12.0Hz)，4.77(1H，ddd，J＝12.6，10.8，4.2Hz)，4.59(1H，d，J＝12.0Hz)，4.41(1H，ddd，J＝12.0，10.2，3.0Hz)，4.10-4.11(1H，m)，2.37(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，2.29(1H，五重峰的双峰，J＝14.4，2.4Hz)，2.20(1H，d，J＝9.0Hz)，1.98-2.02(1H，m)，1.91(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)，1.72-1.77(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)；LCMS m/z 408.1770([M+H+]，C25H23F2NO2理论值408.1770)。
(1R,2S,3R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇。将(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己醇(1.77g，4.34mmol)的THF:MeOH(1:1，10.0mL)溶液用10％Pd/C(0.923g)处理，放置在H2(g)气氛下，在25℃下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色泡沫状的标题化合物(1.14g，82％)，具有另外的回收的原料(0.41g，23％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.68(2H，br s)，7.45(2H，br s)，7.20(2H，br s)，4.79(1H，ddd，J＝13.2，10.8，4.2Hz)，4.40(1H，dd，J＝10.2，3.0Hz)，2.64(1H，br s)，2.32(1H，qd，J＝12.2，3.6Hz)，2.07-2.13(1H，m)，2.10-2.17(1H，br m)，1.91-2.01(2H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.62-1.68(1H，m)；LCMS m/z 318.1302([M+H+]，C18H17F2NO2理论值318.1300)。
(3aS,4R,7aR)-4-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物。在0℃下，将(1R,2S,3R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己烷-1,2-二醇(1.26g，3.97mmol)的CH2Cl2(20.0mL)溶液用逐滴的三乙胺(4.40mL，31.8mmol)和SOCl2(0.86mL，11.9mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时，倒在饱和氯化钠水溶液(100mL)上，随后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到橙色固体状的标题化合物(1.29g，89％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(作为亚硫酸盐非对映异构体的混合物)2H[7.71(br s)，7.66(br s)，7.60(brs)]，7.34(2H，br s)，7.15-7.25(2H，br s)，1H[5.43(dd，J＝9.6，4.8Hz)，5.22(dd，J＝10.2，5.4Hz)]，1H[5.37-5.39(m)，4.93-4.95(m)]，4.24(1H，ddd，J＝13.2，9.0，4.2Hz)，2.56-2.63(1H，m)，2.39(1H，qd，J＝13.2，3.0Hz)，2.16(1H，tt，J＝9.6，4.2Hz)，2.00-2.07(2H，m)，1.94-2.00(1H，m)，1.86(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)；LCMS m/z 364.0797([M+H+]，C18H15F2NO3S理论值364.0813)。
(1S,2S,6R)-2-叠氮基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己醇。将(3aS,4R,7aR)-4-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)六氢苯并[d][1,3,2]二氧杂硫醇2-氧化物(1.27g，3.50mmol)的DMF(8.0ml)溶液用叠氮化钠(0.684g，10.5mmol)处理，并且在微波照射下加热至110℃达14小时。混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，该有机层用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色油状的标题化合物(0.921g，77％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.71(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.0，4.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，1.8Hz)，7.23(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.18(1H，td，J＝9.0，2.4Hz)，4.40(1H，td，J＝10.2，4.2Hz)，4.33(1H，t，J＝10.2Hz)，3.56(1H，ddd，J＝10.8，9.0，4.2Hz)，2.40(1H，qd，J＝12.6，3.6Hz)，2.20-2.22(2H，m)，2.01-2.03(1H，m)，1.95-1.98(1H，m)，1.55-1.65(2H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ158.1(d，J＝54Hz)，156.6(d，J＝60Hz)，139.0，135.6，124.6(dd，J＝36，18Hz)，122.9(dd，J＝36，18Hz)，114.6(d，J＝102Hz)，114.1(d，J＝96Hz)，112.1(d，J＝36Hz)，110.1(d，J＝36Hz)，106.8(d，J＝90Hz)，106.1(d，J＝96Hz)，74.5，65.8，60.1，30.3，28.5，22.8；LCMS m/z 343.1374([M+H+]，C18H16F2N4O理论值343.1365)。
(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己醇。将(1S,2S,6R)-2-叠氮基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己醇(0.901g，2.63mmol)的THF(10.0mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(1.04g，3.95mmol)、H2O(0.5mL)处理，在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非极性杂质，接着3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物和17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脱产品)。将纯产物的合并的馏分浓缩，与甲苯共沸干燥，以得到白色固体状的标题化合物(0.790g，95％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.70(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.21(1H，td，J＝9.0，3.0Hz)，7.16(1H，td，J＝9.0，2.4Hz)，4.31(1H，ddd，J＝13.2，10.2，3.6Hz)，4.02(1H，t，J＝9.0Hz)，2.74(1H，ddd，J＝12.0，9.0，3.6Hz)，2.37(1H，qd，J＝13.2，3.6Hz)，1.75-2.05(3H，m)，1.55(1H，qt，J＝13.2，3.6Hz)，1.35(1H，qd，J＝13.8，4.2Hz)；LCMS m/z 317.1459([M+H+]，C18H18F2N2O理论值317.1460)。
N-((1S,2S,3R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)环己醇(0.200g，0.664mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(97.0μL，0.697mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(118μL，0.697mmol)处理。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物在饱和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通过快速层析法纯化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)。将纯的馏分合并，浓缩，将残余物溶解于最少量的乙酸乙酯中，通过加入己烷沉淀，以得到白色固体状的标题化合物实施例32a(0.347g，97％)。[α]D＝+4(1.0，在CH2Cl2中)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，4.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(1H，td，J＝9.0，2.4Hz)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，4.27(1H，t，J＝9.6，3.0Hz)，3.98(1H，ddd，J＝13.2，10.2，4.2Hz)，3.17-3.23(1H，m)，3.03(1H，d，J＝3.0Hz)，2.22(1H，qd，J＝13.2，4.8Hz)，1.80-1.82(1H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.41(1H，td，J＝12.2，3.6Hz)，1.22-1.30(1H，m)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ157.9(d，J＝24Hz)，156.3(d，J＝18Hz)，152.3，139.7，138.7，135.4，129.2，124.3(dd，J＝36，18Hz)，122.5(dd，J＝36，18Hz)，121.1，120.4(q，J＝1032Hz)，114.4(d，J＝102Hz)，113.9(d，J＝36Hz)，112.3(d，J＝36Hz)，110.1(d，J＝36Hz)，106.4(d，J＝96Hz)，105.8(d，J＝96Hz)，72.4，60.1，59.1，31.4，28.3，22.7；LCMS m/z541.1223([M+H+]，C25H21F5N2O4S理论值541.1215)。
实施例32b
上述对映异构体由(1R,2S,6R)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷起始，以得到实施例32b，也就是N-((1R,2R,3S)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。[α]D＝-4(1.0，在CH2Cl2中)。
取代的吩噁嗪
取代的吩噁嗪和吩噁嗪系统的杂环状类似物为已知的，并且通过用于实施例1，1a和1b的合成的方法或其变体，这些可掺入到在本发明中公开的活性化合物中。在I.Thome和Carsten Bolm，Org.Lett.，第14卷，第7期，2012，第1892-1895页中描述的合成提供容易得到若干相关的试剂，例如2-氟-10H-吩噁嗪、3-氟-10H-吩噁嗪、2-(三氟甲基)-10H-吩噁嗪和8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪。作为一个实例，具有另外的水解除去N-保护基团的2-氟-10H-吩噁嗪的文献合成在流程7中显示。
流程7
相关的铜介导的方法已用于得到3,7-二氟-10H-吩噁嗪，如在流程8中显示的：
流程8
本发明的化合物可通过对于实施例1，1a和1b所描述的方法来合成，如在流程9A和9B中显示的，使用N-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺及其对映异构体作为实例。
流程9A
因此，2-氟-10H-吩噁嗪被环状烯丙基亲电试剂(例如3-溴环己-1-烯)烷基化，在基于锇的试剂的情况下，产物被四氧化锇、锇酸钾或其它试剂和适当的辅助氧化剂(例如N-甲基吗啉N-氧化物)顺式-二羟基化。这得到外消旋的3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇：其可通过制备型手性HPLC或其它方法拆分，以得到单一对映异构体，并且这些或外消旋的材料可如在实施例1中描述的向前。如前所述，二醇反应，以形成环状亚硫酸酯，其被叠氮化物置换，并且还原为氨基，其随后与芳基磺酰氯(在流程9A中，4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯)反应，以得到靶标实施例，外消旋的N-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。其可通过制备型手性HPLC或其它方法拆分为其对映异构体，以得到靶标化合物的单一对映异构体，N-((1R,2R,3S)-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺和N-((1S,2S,3R)-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
或者，可对相关的取代的吩噁嗪进行Pd介导的不对称烯丙基化，如在流程3B中显示的，使用3,7-二氟-10H-吩噁嗪作为一个实例，以得到单一对映异构体，无需拆分。
流程9B
因此，手性催化剂由Pd2.dba3.CHCl3和(S,S)-DACH-苯基Trost配体形成，如在实施例1中描述的。将其加入到3,7-二氟-10H-吩噁嗪和环己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯的混合物中，让反应在室温下进行。产物为(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-3,7-二氟-10H-吩噁嗪，将其分离，顺式-二羟基化，以得到(1R,2S,3R)-3-(3,7-二氟-10H-吩噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇。该材料向前至如上所述的N-((1S,2S,3R)-3-(3,7-二氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-甲氧基苯磺酰胺靶标。其它对映异构体N-((1R,2R,3S)-3-(3,7-二氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-甲氧基苯磺酰胺使用由(R,R)-DACH-苯基Trost配体形成的催化剂合成。
围绕顺式-二羟基化步骤的第三条路线是2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷的环氧化物打开，其任一种对映异构体可由旋光纯的环己-2-烯-1-醇得到，如在实施例1中描述的。该路线在流程10中显示，使用8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪作为一个实例。
流程10
因此，适当取代的吩噁嗪或杂芳族变体(例如流程4中的8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪)与(1S,2R,6S)-2-(苄氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷在碱性条件下反应，以得到(1S,2R,6R)-2-(苄氧基)-6-(8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪-10-基)环己烷-1-醇。使用温和氢解或其它适当的脱保护方法使苄氧基部分分裂，以得到(1R,2S,3R)-3-(8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪-10-基)环己烷-1,2-二醇。使用以上显示的步骤，该二醇向前得到N-((1S,2S,3R)-3-(8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪-10-基)-2-羟基环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
使用上述方法或相关的变体，可合成外消旋的化合物或以下显示的它们的任一种对映异构体。
咔唑的杂环状类似物
咔唑系统的杂环状类似物为已知的，通过以下描述的方法，这些可掺入到在本发明中公开的活性化合物中。杂环状系统的实例包括但不限于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚、4H-噻吩并[3,2-b]吲哚和9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，其可掺入到以下显示的实施中：
掺入9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的方法在流程11A和11B中显示：
流程11A
流程11A中的步骤与用于实施例1的那些类似。备选的合成路线在流程11B中显示：
流程11B
流程11B中的步骤为用(1S,2R,6R)-N,N-二苄基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-胺使9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚烷基化，脱保护，和与芳基磺酰胺反应，以得到活性化合物。如在流程1B中显示的，环氧化物可为旋光性的，并且任一种对映异构体可用于在Aciro，Caroline；Davies，Stephen G.；Roberts，Paul M.；Russell，Angela J.；Smith，Andrew D.；Thomson，James E.，Organic&Biomolecular Chemistry(有机和生物化学)(2008)，6(20)，3762-3770和Davies，Stephen G.；Long，Marcus J.C.；Smith，Andrew D.，Chemical Communications(英国，剑桥)(2005)，(36)，4536-4538中描述的方法。
9H-吡啶并[3,4-b]吲哚可掺入到N-2-羟基-3-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、在流程11A和11B中的方法得到的任一种其对映异构体或其相关的变体中。
通过在流程2中显示的方法，可将4H-噻吩并[3,2-b]吲哚掺入到靶标结构中。该方法与用于实施例1的类似，不同之处在于，在第一步中，使用甲硅烷基醚保护基团代替在环氧化物烷基化剂(((1S,2R,6S)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷上的苄基。环氧化物可为手性的，如所显示的，并且使用任一种对映异构体。
流程12
细胞存活性测定(IC50测定)
根据Denizot，F.和R.Lang，Journal of Immunological Methods，1986.89(22)：第271-277页实施细胞存活性测定。在12孔板中，以150,000个细胞/孔将H1650肺癌细胞铺板。铺板后24小时，如所描述的用提高浓度的药物和对照物处理细胞。药物处理后48小时，细胞用100μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)处理，在37℃下孵育2小时。MTT溶液随后用300μL的正丙醇代替，再等分至96孔板。使用96孔板读数器，在600nm下，实施每一种溶液的光谱分析，一式三份。结果示于表1：
表1.细胞存活性数据
实施例# IC50(μM)
1 5
2 20
3 10
4 15
5 20
6 20
7 25
8 15
9 25
11 20
菌落形成测定
促克隆形成测定的协议遵循Sangodkar等人，J Clin Invest 2012；122:2637-51。
细胞培养和染色：对于A549luc和H1650细胞二者，在6孔板的每一个孔中播种500个细胞，允许附加24小时，随后药物治疗。接下来的一天，细胞用适当剂量的药物或等体积的DMSO治疗(对于每一个条件，治疗两个平行试验)。对于每一个条件，在初始治疗后4天，耗尽的培养基用含有相同药物剂量的新的培养基代替。在初始治疗后7天(A549luc)或8天(H1650)，收获细胞。简要地，从每一个孔吸出培养基，细胞用冰冷的PBS洗涤两次，随后让板在室温下干燥4小时。将细胞在由10％甲醇和10％冰醋酸/蒸馏水组成的固定溶液中固定一小时，随后在溶解于甲醇中的1％(w/v)结晶紫中染色过夜。第二天，从孔吸出染色溶液，板用蒸馏水温和洗涤，以除去过量的染剂，随后菌落计数。在ChemiDoc XRS+(Bio-Rad)上使群落成像，图像作为8-bit TIFF文件输出。在ImageJ中使用菌落计数器插入对菌落计数，其中菌落尺寸定义为4-400正方形像素，最小圆形度设定为0.6。对于每一个条件，将重复的孔取平均，以得到单一值。可单独分析对于A549luc细胞的结果(菌落数量)和对于H1650细胞的结果(菌落数量)。对于所选实施例的菌落形成的GI50在下表中显示。
体内癌症模式
为了评定化合物的体内效果，产生肺癌细胞系H441的皮下异种移植物。将细胞(5×106)注入6-8周大的雄性BALB/c nu/nu小鼠(Charles River，Wilmington，MA)的右肋腹。通过卡尺测量，一周两次评定肿瘤体积。基于平均100mm3/组的初始肿瘤体积将小鼠随机分成治疗组。小鼠通过口服管伺法投料15mg/kg实施例1a QD，15mg/kg实施例1a BID，50mg/kg实施例1a QD，或50mg/kg实施例3a QD。一周两次测量小鼠肿瘤，达研究的持续时间。每周记录小鼠体重，如下计算在治疗期间小鼠体重的百分数：在每个时间点的重量/初始重量×100。观察动物的毒性迹象(粘液性腹泻、腹部僵硬和重量减轻)，没有观察到不利的迹象。小鼠经历治疗达30天，在最后一次投料后2小时处死。随后切除肿瘤，切割，用于在福尔马林中固定，并在液氮中急冷。化合物显示统计学上相对媒介物对照(C)显著剂量依赖性抑制肿瘤(T)生长，如在下表A中显示的。由化合物治疗组相对媒介物对照组的动物体重判断，没有观察到统计学上显著毒性，如在下表中B显示的。
表A
表B
虽然就说明的目的已描述了典型的实施方式，但是前述说明和实施例不应看做是对本发明范围的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围下，本领域技术人员可以想到各种修改、改编和备选。

Claims (44)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
B选自由以下组成的组：直接的键、-O-、-(CH2-O)-、-(O-CH2)-、-C(＝O)N(CH3)-和-N(CH3)C(＝O)-；
A选自N和CH；
T为苯环或五元或六元杂芳族环；
U为苯环或五元或六元杂芳族环；
n为0、1或2；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-CC(＝O)O(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；
R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)卤代烷硫基。
2.根据权利要求1所述的化合物如式(II)所示：
3.根据权利要求2所述的基本上纯的单一对映异构体如式IIIa或IIIb所示：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n为1。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n为0。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n为2。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，B为直接的键。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，B为-O-。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，B为-(CH2-O)-或-(O-CH2)-。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，B为-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，A为N。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，B为直接的键。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中，B为-O-。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中，B为-(CH2-O)-或-(O-CH2)-。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中，B为-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，A为-CH。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，T和U均为苯环。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，T和U中的一个为苯环，T和U中的另一个选自吡啶、嘧啶和噻吩。
19.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R2和R4为H，R1和R3独立地选自H、OH、F、Cl、Br、CN、CO2CH3、CH3、CF3、OCF3和OCH3。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4均为H。
21.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中至少一个位于远离桥头碳两个位置的碳处。
22.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R5为H，R6选自H、F、Cl、CF3、OCF3、SCF3、N3和CN。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中，R5为H，R6选自H、F、Cl、CF3、OCF3、SCF3、N3和CN。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中，R5为H，R6选自H、F、Cl、CF3、OCF3、SCF3、N3和CN。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中，R5为H，R6选自H、F、Cl、CF3、OCF3、SCF3、N3和CN。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中，R6在对位。
27.根据权利要求1所述的化合物如下式所示：
28.根据权利要求1所述的化合物如下式所示：
29.根据权利要求1所述的化合物如下式所示：
30.根据权利要求1所述的化合物如下式所示：
31.一种用于治疗患者的选自以下的疾病的方法：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫疾病
(d)年龄起病蛋白毒性疾病
(e)情绪病症
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥
(h)移植物相对宿主疾病
(i)心脏肥大
(j)病毒感染和
(k)寄生虫感染；
所述方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤。
33.根据权利要求31所述的方法用于治疗癌症，其中，所述癌症为耐化疗癌症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述方法还包括给予一种或多种另外的癌症化疗剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述一种或多种另外的癌症化疗剂为EGFR抑制剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述化疗剂选自厄罗替尼和吉非替尼。
37.根据权利要求31所述的方法用于治疗年龄起病蛋白毒性疾病，其中，所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩侧索硬化。
38.根据权利要求31所述的方法用于治疗病毒感染。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述病毒感染由选自由以下组成的组的病毒引起：流感病毒、HIV-1、HPV、腺病毒、BKV、EBV、JCV、HCV、MCV、多瘤病毒、SV40、HTLV-1、HSV-1、CMV、乙型肝炎病毒、BPV-1、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、RSV和西尼罗病毒。
40.根据权利要求31所述的方法用于治疗寄生虫感染。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述寄生虫感染由选自由以下组成的组的寄生虫引起：疟原虫属(Plasmodium)和泰勒虫属(Theileria)。
42.一种用于在治疗癌症中恢复对一种或多种化疗剂的敏感度的方法，所述方法包括给予有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的化合物。
43.一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常，所述方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的化合物。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-3中任一项所述的化合物。
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