WO2023168649A1 - 一种美氟尼酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种美氟尼酮盐酸盐的制备方法 Download PDF

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hydrochloric acid
meflunidone
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王兴旺
林寨伟
郑琴香
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广州南新制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and in particular to a preparation method of meflunidone hydrochloride.
  • Fibrosis can occur in various organs of the human body.
  • the main pathological changes are the increase of fibrous connective tissue and the decrease of parenchymal cells in organ tissues. Continued progression can cause organ structural damage and functional decline, or even failure, seriously threatening human health and life.
  • Tissue fibrosis plays an important role in the occurrence and development of diseases in major organs of the human body.
  • extensive research has been conducted on the mechanisms, diagnostic methods, and prevention and treatment measures of organ or tissue fibrosis.
  • Meflunidone (1-(4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl)amino)benzyl-5-trifluoromethyl-2(1H)-pyridone hydrochloride , ZHC-116) is a new type of anti-renal fibrosis molecule, which showed significant inhibitory effect in the inhibition experiment of NIH3T3 fibroblasts.
  • the activity of ZHC-116 is about 300 times higher than that of pirfenidone.
  • 1 ZHC-116 can significantly inhibit the expression of FN and CTGF in mouse glomerular mesangial cells (MES) induced by high glucose; 2 ZHC-116 can significantly inhibit the expression of mouse glomerular mesangial cells induced by TGF- ⁇ 1 (MES) ⁇ -SMA expression increases E-cadherin expression.
  • Meflunidone can be used as a candidate compound to develop anti-renal fibrosis and diabetic nephropathy. Since the existing synthetic routes are relatively long and higher yields are expected, it is necessary to develop synthetic methods with shorter synthetic routes and higher yields.
  • the object of the present invention is to provide a preparation method of meflunidone hydrochloride (ZHC-116 hydrochloride).
  • the synthetic route of this method is as follows:
  • reaction steps are:
  • Step 1 React 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine with concentrated hydrochloric acid in the presence of dioxane to obtain compound ZHC-116-1;
  • Step 2 In the presence of a base, react compound ZHC-116-1 with p-nitrobenzyl bromide to obtain compound ZHC-116-2;
  • Step 3 React compound ZHC-116-2 with iron powder and formic acid to obtain compound ZHC-116-4;
  • Step 4 In the presence of a base, react compound ZHC-116-4 with 1-bromo-3-chloropropane to obtain compound ZHC-116-5;
  • Step 5 Reduce compound ZHC-116-5 to obtain compound ZHC-116-6;
  • Step 6 React compound ZHC-116-6 with N-methylpiperazine to obtain meflunidone
  • Step 7 Make meflunidone hydrochloride by forming a salt with hydrochloric acid.
  • reaction temperature in step 1 is 75-80°C.
  • the base in step 2 is Na 2 CO 3 .
  • the reaction temperature in step 3 is 70-75°C.
  • the base described in step 4 is potassium carbonate.
  • the solvents in step 5 and step 1 are both DMF.
  • reaction temperature in step 6 is 65-70°C.
  • a step of decolorizing with activated carbon is also included before melfronidone is salted with hydrochloric acid.
  • the synthesis step is reduced by one step: from a total of 8 steps (CN 107652228 B) to a total of 7 steps, and steps 3 and 4 of CN 107652228 B are reduced to step 3 of the present invention.
  • the present invention improves the yield: the yield of step 3 of the present invention is 90.0%, and the yield of the finished product ZHC-114 is increased by 10%.
  • the sources of raw materials and excipients are commercially available pharmaceutical raw materials or excipients.
  • concentration or dosage of the solvent during the preparation process is well known in the art.
  • the measurement method is specified in the Pharmacopoeia of the People's Republic of China or a method well known in the art.
  • the organic layer was washed twice with 33.2kg of purified water, 8.3kg of anhydrous sodium sulfate was added to the organic layer and dried for 1 to 2 hours, filtered with suction, and the filtrate was collected.
  • the filter residue was washed with 4.2kg of ethyl acetate, and the filtrates were combined and dried at 40 to 55 °C vacuum concentration until no obvious liquid flows out, to obtain meflunidone: 8.2kg, light brown transparent oily substance, yield: 83.9%.
  • Step 7 Synthesis of melfronidone hydrochloride
  • Dissolve meflunidone 8.2kg in 32.8kg of absolute ethanol, add 0.35kg of activated carbon, stir and decolorize for 2 hours; filter, transfer the filtrate to the reaction kettle, slowly add a mixed solution of concentrated hydrochloric acid and ethanol (concentrated hydrochloric acid) dropwise at room temperature 5.74kg + absolute ethanol 8.2kg), after the dropwise addition, continue the incubation reaction for 1 to 2 hours; centrifuge, wash the solid with 4.1kg absolute ethanol.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种美氟尼酮盐酸盐的制备方法。与现有技术相比，合成步骤减少一步，并且提高了收率：本发明步骤3的收率为90.0％，成品ZHC-114收率提高了10％。本发明还避免了使用腐蚀性比HCO2H强的盐酸。另外，由于收率提高，总体生产成本将降低；避免使用盐酸，环保成本也降低了。

Description

一种美氟尼酮盐酸盐的制备方法 技术领域
本发明涉及医药领域，特别地涉及美氟尼酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
纤维化(fibrosis)可发生于人体多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行广泛的研究。
美氟尼酮(1-(4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐，ZHC-116)是一种新型的抗肾纤维化分子，其在NIH3T3成纤维细胞的抑制实验中显示明显抑制作用ZHC-116的活性，比吡啡尼酮高约300倍。机制研究表明：①ZHC-116能够显著抑制高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞(MES)FN、CTGF的表达；②ZHC-116能够显著抑制TGF-β1诱导的小鼠肾小球系膜细胞(MES)α-SMA的表达，增加E-钙粘蛋白的表达。美氟尼酮可以作为开发抗肾纤维化及糖尿病肾病的候选化合物。由于已有的合成路线偏长，并且期待更高的收率，因此有必要开发合成路线更短且收率更高的合成方法。
美氟尼酮的结构式如下式：
Figure PCTCN2022080108-appb-000001
发明内容
本发明的目的在于提供一种美氟尼酮盐酸盐(ZHC-116盐酸盐)的制备方法。该方法的合成路线如下：
Figure PCTCN2022080108-appb-000002
其反应步骤为：
步骤1：将2-氯-5-三氟甲基吡啶在二氧六环存在下与浓盐酸反应得到化合物ZHC-116-1；
步骤2：碱存在下，将化合物ZHC-116-1与对硝基溴苄反应得到化合物ZHC-116-2；
步骤3：将化合物ZHC-116-2与铁粉和甲酸反应得到化合物ZHC-116-4；
步骤4：碱存在下，将化合物ZHC-116-4与1-溴-3-氯丙烷反应得到化合物ZHC-116-5；
步骤5：还原化合物ZHC-116-5得到化合物ZHC-116-6；
步骤6：将化合物ZHC-116-6与N-甲基哌嗪反应得到美氟尼酮；
步骤7：将美氟尼酮与盐酸成盐制得盐酸美氟尼酮。
在一个优选的技术方案中，步骤1的反应温度为75～80℃。
在一个优选的技术方案中，步骤2中所述碱为Na 2CO 3。
在一个优选的技术方案中，步骤3的反应温度为70～75℃。
在一个优选的技术方案中，步骤4中所述碱为碳酸钾。
在一个优选的技术方案中，步骤5和步骤1的溶剂均为DMF。
在一个优选的技术方案中，步骤6的反应温度为65～70℃。
在一个优选的技术方案中，在美氟尼酮与盐酸成盐之前还包括用活性炭脱色的步骤。
本发明具有有益的技术效果如下：
1.合成步骤减少一步：由总共8步(CN 107652228 B)变为总共7步，CN 107652228 B的步骤3、4缩减为本发明的步骤3。
2.本发明提高了收率：本发明步骤3的收率为90.0％，成品ZHC-114收率提高了10％。
3.避免了使用腐蚀性比HCO 2H强的盐酸。
4.由于收率提高，总体生产成本将降低；避免使用盐酸，环保成本也降低了。
具体实施方式
本发明结合下述具体实施例，对本发明进行进一步完整、清楚的说明，以便于本领域技术人员理解本发明的内容，但是应当理解，下述实施例仅用于解释说明，而不以任何方式限制本发明的范围。基于本发明的实施例，本领域技术人员可以对本发明进行适当的修饰和改进，但这都属于本发明保护的范围之内。
如果没有特别说明，原料和辅料来源均为市售药用原料或辅料级别，制备过程中溶剂的浓度或用量为本领域熟知的，测定方法为中华人民共和国药典规定的或本领域熟知的方法。
制备实施例
步骤1：ZHC-116-1的合成
1.化学反应式
Figure PCTCN2022080108-appb-000003
2.工艺描述
向100L双层玻璃反应釜中投入DMF15.0kg，搅拌下加入2-氯-5-三氟甲基吡啶12.0kg，浓盐酸26.4kg；升温至75～80℃，保温搅拌反应20h后开始TLC检测，每隔1h检测一次，至TLC检测原料斑点消失(TLC条件：二氯甲烷：石油醚＝1:25)；反应完成后降温至约60℃， 反应液减压浓缩至无明显液体流出，搅拌下向浓缩物中加入60kg纯化水，在室温下搅拌30min，离心，用纯化水18kg洗涤固体，离心；固体样品于50～55℃真空干燥10h，得ZHC-116-1：9.0kg，类白色固体粉末，收率：83.5％，纯度99.84％。
步骤2：ZHC-116-2的合成
1.化学反应式
Figure PCTCN2022080108-appb-000004
2.工艺描述
向反应釜中加入DMF 81kg，搅拌下加入ZHC-116-1：9.0kg，对硝基溴苄12.5kg，Na 2CO 311.7kg。加毕升温至80℃，保温反应1.5h后TLC检测(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:2.5)，每隔30min检测一次，至TLC检测ZHC-116-1斑点消失。趁热抽滤，收集滤液，滤渣用1,4-二氧六环12kg分两次洗涤；合并滤液，滤液减压浓缩至无溜出液，向浓缩物中加入无水乙醇18.0kg，加热搅拌溶清后缓慢降温，冷却至-5～0℃，保温养晶2h。离心，用预冷(0～5℃)的无水乙醇4.5kg洗涤固体，离心，固体于55～65℃真空干燥8h，得ZHC-116-2：11.8kg，淡黄色固体粉末，收率71.7％，纯度99.48％。
步骤3：ZHC-116-3的合成
1.化学反应式
Figure PCTCN2022080108-appb-000005
2.工艺描述
向反应釜中加入无水甲酸12kg，搅拌下加入铁粉11.8kg，ZHC-116-2：11.8kg，加热至70～75℃，加毕保温反应。反应3h后开始TLC检测(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝2:3)，每隔1h检测一次，至TLC检测ZHC-116-2斑点消失；反应完全后，控温在50℃下缓慢加入纯化水42kg，降至室温(20～30℃)搅拌析晶；离心，纯化水23.6kg洗涤固体，离心；固体室温下用饱和NaHCO3水溶液92kg打浆30min，离心，纯化水23.6kg洗涤固体，离心；固体样品转移至釜中，加入50％的乙醇水溶液14kg，升温至60℃打浆30min，缓慢降温至室温(20～30℃)，搅拌析晶2～3h，离心，20％乙醇水溶液6kg洗涤固体，离心；固体样品于55～65℃真空干燥8h，得ZHC-116-4：10.6kg，微黄色固体，收率80.2％，纯度99.5％。
步骤4：ZHC-116-4的合成
1.化学反应式
Figure PCTCN2022080108-appb-000006
2.工艺描述
向100L反应釜中加入丙酮47.0kg，搅拌下依次加入ZHC-116-4：9.4kg、碳酸钾20.7kg、 1-溴-3-氯丙烷9.9kg，加完升温至40℃反应，反应4h后开始TLC检测(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1.5:1)，每1h检查一次至ZHC-116-4斑点消失；将反应液冷却至室温，抽滤，滤渣用丙酮3.7kg洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩至无溜出液；浓缩完后向体系中加入正庚烷23.5kg，室温下搅拌析晶，离心，用正庚烷3.8kg洗涤固体；固体加入到7.5kg乙醇中，搅拌下升温至溶解澄清，溶清后缓慢降至室温，滴加纯化水9kg，滴完室温搅拌2h；离心，用20％乙醇4.7kg洗涤固体，离心，固体样品于55-65℃真空干燥8h，得ZHC-116-5：9.1kg，黄色固体粉末，收率77.8％，纯度96.97％。
步骤5：ZHC-116-5的合成
1.化学反应式：
Figure PCTCN2022080108-appb-000007
2.工艺描述
向100L反应釜中加DMF 9.1kg，搅拌下依次加入ZHC-116-5:9.1kg、浓盐酸18.2kg，加完升温至40℃保温反应；反应6h后开始TLC检测(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，每1h检查一次至ZHC-116-5斑点消失；将反应液冷却至室温，加入纯化水27.3kg，保持体系温度不超过25℃滴加30％NaOH水溶液35kg调节体系pH至9～10，调完室温搅拌析晶1h；离心，纯化水36.4kg洗涤固体；固体真空50℃干燥10h；得ZHC-116-6：8.3kg，微黄色固体粉末，收率98.0％，纯度96.58％。
步骤6：美氟尼酮的合成
1.化学反应式
Figure PCTCN2022080108-appb-000008
2.工艺描述
向100L反应釜中加入N-甲基哌嗪9.1kg，搅拌下加入ZHC-116-6：8.3kg，缓慢升温至65～70℃保温反应(反应放热，需缓慢升温)；2h后开始TLC检测(TLC条件：乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，直至反应完全；将反应液冷却至室温，搅拌下依次加入乙酸乙酯41.5kg、纯化水16.6kg，加完搅拌30～40min后静置分层，收集有机层，水层再用乙酸乙酯16.6kg萃取一次，合并有机层。有机层用纯化水33.2kg分两次洗涤，向有机层中加入无水硫酸钠8.3kg干燥1～2h，抽滤，收集滤液，滤渣用乙酸乙酯4.2kg洗涤，合并滤液，在40～55℃真空浓缩至无明显液体流出，得美氟尼酮：8.2kg，淡棕黄色透明状油状物，收率：83.9％。
步骤7：盐酸美氟尼酮的合成
1.化学反应式
Figure PCTCN2022080108-appb-000009
2.工艺描述：
将美氟尼酮：8.2kg溶解于32.8kg无水乙醇中，加入活性炭0.35kg，搅拌脱色2h；过滤， 滤液转移至反应釜中，室温下缓慢滴加浓盐酸和乙醇的混合溶液(浓盐酸5.74kg+无水乙醇8.2kg)，滴加完毕继续保温反应1～2h；离心，无水乙醇4.1kg洗涤固体。固体转移至反应釜中，加入41kg无水乙醇和2.05kg纯化水，室温下打浆6～8h，离心，无水乙醇3.5kg洗涤固体；固体样品于真空干燥箱冷抽1h，然后升温至50℃干燥9h，收料，得盐酸美氟尼酮：7.8kg，类白色固体粉末，收率75.0％；抽样，按盐酸美氟尼酮质量标准取样检测。

Claims (8)

1-(4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的合成方法，其特征在于采用如下路线：
Figure PCTCN2022080108-appb-100001
其反应步骤为：
步骤1：将2-氯-5-三氟甲基吡啶在DMF存在下与浓盐酸反应得到化合物ZHC-116-1；
步骤2：碱存在下，将化合物ZHC-116-1与对硝基溴苄反应得到化合物ZHC-116-2；
步骤3：将化合物ZHC-116-2与铁粉和甲酸反应得到化合物ZHC-116-4；
步骤4：碱存在下，将化合物ZHC-116-4与1-溴-3-氯丙烷反应得到化合物ZHC-116-5；
步骤5：还原化合物ZHC-116-5得到化合物ZHC-116-6；
步骤6：将化合物ZHC-116-6与N-甲基哌嗪反应得到美氟尼酮；
步骤7：将美氟尼酮与盐酸成盐制得盐酸美氟尼酮。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1的反应温度为75～80℃。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中所述碱为Na 2CO 3。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3的反应温度为70～75℃。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4中所述碱为碳酸钾。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5和步骤1的溶剂均为DMF。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤6的反应温度为65～70℃。
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在美氟尼酮与盐酸成盐之前还包括用活性炭脱色的步骤。
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