CN107652228B - 抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1h)-吡啶酮盐酸盐的合成方法 - Google Patents

抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1h)-吡啶酮盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗肾纤维化药物1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）的合成方法。本发明以2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶（商业购得）为原料，经过9步合成步骤制备1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮。相比现有文献报道的方法，本发明的方法有效、实用，总合成收率有所提高，适合工业规模化生产。

Description

抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐 酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2（1H）-吡啶酮盐酸盐，即1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐），的合成方法。
背景技术
纤维化（fibrosis）可发生于人体多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行广泛的研究。美国专利US5310562在1994年第一次公布了1-苯基-5-甲基-2-（1H）吡啶酮[5-methyl-1-phenyl-2（1H）-pyridone], 又称吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）的具有抗纤维化的生物活性物质。随后美国专利US5518729和US5716632宣称N-取代-2（1H）-吡啶酮[N-substituted-2-(1H)pyridone] 和N-取代-3（1H）-吡啶酮[N-substituted-3-(1H)pyridone]也具有吡非尼酮（Pirfenidone）一样的抗纤维化作用。吡非尼酮在抗纤维化方面的有效性得到了体外和动物实验的证实。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特异性肺纤维化病人的临床治疗中，吡非尼酮均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成（Shimizu T， Fukagawa M, Kuroda T, et al. Pirfenidone prevents collagenaccumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy. KidneyInt., 1997, 52(Supp163): S239-243; Raghu G,Johnson WC, Lockhart D, et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent,pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159:1061-1069）。抗纤维化药物在2008年首次在日本上市的吡非尼酮（Pirfenidone），用于治疗肺纤维化病症。
1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐），英文名称为 1-（4-（3-（4-methylpyrazinyl-1-yl）propyl）amino）benzyl-5-trifluoromethylpyridin-2（1H）-one，结构式如下式所示，是中南大学药学院胡高云教授等最早研发的抗纤维化活性药物（见专利CN102149683 B）。在NIH3T3 细胞增殖实验中进行了初步活性测定，结果显示：ZHC-116 能够显著抑制肾成纤维细胞（NIH3T3）增殖，ZHC-116 的活性比吡啡尼酮高约300 倍（见专利申请CN2010800025776）。机制研究表明：ZHC-116 能够显著抑制高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞（MES）FN、CTGF 的表达。机制研究表明：ZHC-116 能够显著抑制TGF-β1 诱导的小鼠肾小球系膜细胞（MES）α-SMA 的表达，增加E-钙粘蛋白的表达。ZHC-116 抗肾纤维化的初步活性测定结果显示：ZHC-116 能够显著抑制大鼠单侧输尿管结扎（UUO）模型的肾间质纤维化水平，ZHC-116（12.5mg/kg）与吡非尼酮（250mg/kg）疗效相当，ZHC-116 的抗纤维化活性是吡非尼酮的30 倍，具有阻止或逆转ECM聚集和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成。
Figure 217139DEST_PATH_IMAGE001
现有及文献（见专利CN102149683B）报道了1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮二盐酸盐（ZHC-116二盐酸盐）的合成，但所用到的方法有较多缺陷，比如总收率偏低，生产成本高，涉及环境毒害试剂，不适合工业化生产等。 例如，化合物3合成，报道的方法使用了铁粉还原，反应剧烈，容易爆沸，反应中后处理过程中加入水后，形成“铁泥”，很难过滤，不便于工业化生产，不利于环保，不利于生产安全和废液处理。
Figure 646721DEST_PATH_IMAGE002
在ZHC-116盐酸盐合成过程中涉及到一个中间体的合成，即化合物7（见下式），专利CN102149683B的合成方法，涉及1-氯丙基-4-甲基哌嗪与原料1-（4-氨基苄基）-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物3），由于反应中1-氯丙基-4-甲基哌嗪容易发生自身成环副反应，严重影响产物收率，其报道收率很低，只有21%，同时，反应后处理需要经过柱层析对产物进行纯化，难于进行放大合成，所以改方法不适合工业化生产。
Figure 338733DEST_PATH_IMAGE003
发明内容
有鉴于上面描述的情况，本发明的目的是克服现有1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）合成方法中存在的问题，提供一种步骤更有效、实用，适合工业规模化生产的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）合成方法，经过9步合成反应制得1-取代苄基-5-三氟甲基-2-（1H）吡啶酮。本发明采用如下合成路线:
Figure 75745DEST_PATH_IMAGE004
具体步骤如下：
以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料（商业购得）为起始原料，经过下列工艺步骤制得1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐：
步骤1、在反应瓶中，加入2-氯-5-三氟甲基吡啶、有机溶剂、盐酸，搅拌加热，反应至TLC点板显示反应完全，减压蒸馏反应液回收溶剂至无明显液体馏出，加入水,搅拌、结晶、抽滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥至恒重，得5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物1）；
步骤2、在反应瓶中，加入化合物1、对硝基溴苄、1,4-二氧六环、碳酸铯粉末，搅拌加热至100-110 0C；反应完全后，乘热过滤，滤渣用反应溶剂洗涤，减压蒸去溶剂至无馏出液，滴加95%的乙醇至溶液溶清，搅拌、冷却结晶，抽滤，真空干燥得1-(4-硝基)苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物2）；
步骤3、在反应瓶中，充入化合物2、水合肼、有机溶剂，搅拌、加热回流，TLC检测至原料消失冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调pH至约9，通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤渣，减压蒸去滤液溶剂，用40%乙醇将粗品刚好溶解，搅拌，溶液自然冷却到室温结晶、抽滤，真空干燥得1-(4-氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物3）；
步骤4、在反应瓶中，加入化合物3、甲酸，加热搅拌反应，反应完全后冷却至室温，将反应液慢慢滴加到纯化水中，离心，固体用饱和NaHCO3浆洗，粗品用乙醇重结晶得1-(4-甲酰氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物4）；
步骤5、在反应瓶中，加入化合物4、1-溴-3-氯丙烷、无机碱、有机溶剂，控温反应 ，反应完全后冷却至室温，过滤，固体用丙酮浸泡淋洗，浓缩蒸干丙酮，残留油状物用乙酸乙酯溶解，有机相用1MHCl、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸去乙酸乙酯，加入石油醚，搅拌冷却至室温，过滤，得到1-(4-（N-（3-氯丙基）-N-甲酰）氨基)苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物5）；
步骤6、在反应瓶中，加入化合物5、有机溶剂、 浓盐酸，控温反应完全，冷却至室温，加入 纯化水，石油醚 ，搅拌分层，水层用石油醚洗涤，水层降温至 0-20 ℃，用NaOH溶液调 pH 至9-10, 搅拌，抽滤，真空干燥得1-(4-（3-氯丙基氨基）苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物6）；
步骤7、在反应瓶中，加入化合物6、N-甲基哌嗪，搅拌加热至70-80℃，反应完全后，加入二氯甲烷溶解反应物，溶液用水洗涤，收集有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥，搅拌，抽滤，减压蒸去溶剂得油状物1-{[（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）-氨基]-苯甲基}-5-三氟甲基-2-(1H)-吡啶酮（化合物7）；
步骤8、在反应瓶中，加入化合物7、有机溶剂，在10-20 ℃搅拌；滴加盐酸溶液，加料毕后反应1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤固体产物得到，1-{[（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）-氨基]-苯甲基}-5-三氟甲基-2-(1H)-吡啶酮（化合物8）盐酸盐湿品，真空干燥, 得1-{[（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）-氨基]-苯甲基}-5-三氟甲基-2-(1H)-吡啶酮ZHC-116盐酸；
在本发明优选的实施方案中，步骤(1)所述的溶剂为1,4-二氧六环；所用的酸为盐酸，优选8N盐酸；反应物摩尔配比为反应原料：盐酸为 1：1-2.0 ，优选1:1.7；反应温度优选90-100 0C。
在本发明的优选方案中，步骤(2)所述的反应溶剂为1,4-二氧六环；所述的无机碱为碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸铯；反应物及试剂摩尔配比化合物2：对硝基溴苄为1:1.0-2.0,优选1：1.5；反应温度为100-110 0C，优先100-105 0C。
在本发明的优选方案中，步骤(3)所述的反应溶剂优选95%乙醇；还原试剂是水合肼；反应物摩尔配比化合物3：水合肼为 1：3-6,优选1:4；反应温度为70-80 0C，优选75-780C。
在本发明的优选方案中，步骤(4)所述反应溶剂及酰化剂优选88%甲酸；反应物及酸摩尔配比为化合物4：酸为 1：2-5 ，优选1:3；反应温度为80-90 0C，优选85-90 0C。
在本发明的优选方案中，步骤（5）所述反应溶剂为丙酮或乙腈，优选丙酮；所用的无机碱催化剂为无水碳酸铯、碳酸钾，优选碳酸钾；反应物摩尔配比化合物5：1-溴-3-氯丙烷：碳酸铯为1:1-2:1-2，优选1：1.5:1.3；反应温度为50-60 0C，优选55-58 0C。
在本发明优选的实施方案中，步骤(6)所述的溶剂为乙醇或异丙醇，优选异丙醇；所用的无机酸催化剂为盐酸，优选浓盐酸；反应物酸催化剂摩尔配比反应物：酸为 1：1-3 ，优选1:1.7；反应温度为60-70 0C，优选60-65 0C。
在本发明优选的实施方案中，步骤(7)所述的反应为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应物及N-甲基哌嗪摩尔配比为反应物：N-甲基哌嗪为 1：1-2，优选1:1.5；反应温度为80-110 0C，优选100-110 0C。
在本发明优选的实施方案中，步骤(8)所述的溶剂为乙醇、丙酮或乙腈，优选乙醇；所用的酸为盐酸水溶液、盐酸乙醇溶液，优选盐酸乙醇溶液；反应物摩尔配比为反应物8：酸为 1：3-4 ，优选1:3.1；酸化反应温度为10-20 0C，优选15-20 0C。
最优选地，本发明提供的1-取代苄基-5-三氟甲基-2-（1H）吡啶酮的制各方法为:
步骤 (1)：将2-氯-5-三氟甲基吡啶溶于1,4-二氧六环中，加入8M盐酸，在90 0C反应，经后处理制得化合物1。
步骤 (2) ：化合物1与对硝基溴苄，在1,4-二氧六环中，在102 0C反应，经后处理制得化合物2。
步骤 (3) ：化合物2在95%乙醇中、水合肼中，在75 0C下进行还原反应，经后处理制得化合物3。
步骤 (4) ：化合物3与甲酸在90 0C反应，经后处理得化合物4。
步骤 (5) ：化合物4与1-溴-3-氯丙烷，在丙酮中，碳酸铯催化下，在55 0C反应，经后处理制得化合物6。
步骤 （6) ：化合物6在异丙醇中，浓盐酸催化下，在60 0C反应，经后处理制得化合物7。
步骤 （7) ：化合物7与N-甲基哌嗪、DMF，在110 0C反应，经后处理制得化合物8。
步骤 （8) ：化合物8在乙醇中，在20 0C与盐酸-乙醇溶液反应制得ZHC-116盐酸盐。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在:
首先，相比专利描述的一般方法化合物I经过盐酸水解反应、对硝基溴苄取代反应、硝基水合肼还原反应、甲酰基化反应、烷基化反应、脱甲酰基反应、N-甲基哌嗪基取代反应、盐酸成盐反应制得1-取代苄基-5-三氟甲基-2-（1H）吡啶酮。在步骤3，本发明使用水合肼还原代替铁粉盐酸，更安全、环保；在步骤7，使用DMF做溶剂，反应更完全、溶剂量相对更少，工艺更环保，这些优化改进，相比专利CN101538228B描述的相同中间体及目标产物的合成方法，收率有明显提高，也更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1 5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物1）的制备
在反应瓶中，加入2-氯-5-三氟甲基吡啶50g（275mmol）、二氧六环60mL，8M盐酸60mL（480mmol），搅拌加热至90-94 0C，反应17-19小时，直到TLC点板显示反应完全，控温700C减压蒸出溶剂至无明显液体馏出，加入水60mL,搅拌20min，抽滤，滤饼用水200mL洗至中性，在50 0C真空干燥得黄色固体40.0g（化合物1），收率88%。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 6.68(dd, 1H，J = 9.6Hz)，7.63(dd, 1H，J 1 = 9.6Hz、J 2 = 2.6Hz)，7.78(s, 1H)，13.15(s, 1H)。13C NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 111.19，121.13，123.18，134.29，137.57。MS(ESI) m/z: 164.0 [M+H]+。 产物测试数据与结构符合。
实施例2 1-（4-硝基苄基）-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物2）
在反应瓶中，加入化合物1 40g（245mmol）、对硝基溴苄79.3g（368mmol）、二氧六环300mL、K2CO3 64.0g（463mmol），搅拌加热至105 0C 回流，反应2小时后乘热过滤，滤渣用二氧六环洗涤，合并滤液，在60 0C减压蒸去溶剂，控温78-80 0C向浓缩物滴加95%的乙醇至溶液溶清，搅拌30min，冷却至0 0C，抽滤，湿品在60 0C真空干燥得淡黄色固体58.0g（化合物2）, 收率90%。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 5.25 (s, 2H)，6.71 (d, J = 9.6Hz, 1H)，7.47(d, J 1 = 9.4 Hz, J 2 = 2.6 Hz 1H)，7.48(d, J = 8.7 Hz, 2H)，7.55(s,1H)， 8.23(d, J = 8.8 Hz, 2H)。13C NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 52.38，110.39，121.96，123.07，124.16，128.67，135.82， 136.99， 142.49， 147.78，161.64。MS(ESI) m/z: 299.1[M+H]+。 产物测试数据与结构符合。
实施例3 1-（4-氨基苄基）-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物3）
在反应瓶中，加入化合物2 50.0g（168mmol）、95%乙醇300mL，搅拌加热至74 0C，缓慢滴入80%水合肼33.6g（672mmol），加毕，加热至75-80 0C搅拌过夜，减压浓缩反应液至1/4，加入乙酸乙酯（200mL）-水（100mL）混合液，搅拌分层，水相用乙酸乙酯50mL洗涤，合并有机相，用盐水50mL洗涤1次，减压浓缩有机相至干，加入正庚烷50mL，搅拌30min，过滤，得43.9g白色固体（化合物3），收率96%。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 3.75 (s, 2H)，5.03 (s, 2H)，6.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H)，6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.15 (d, J =8.3 Hz, 2H)，7.42 (dd, J 1 = 9.6, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H)。13C NMR (125MHz,DMSO-d6) δ(ppm):52.22，109.59，115.38，121.43，123.07， 124.48，130.03， 134.86，136.55， 146.96，162.05。MS(ESI) m/z: 269.1[M+H]+。 产物测试数据与结构符合。
实施例4 1-(4-甲酰氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物4）的制备
在反应瓶中，加入化合物3 43.0g（160mmol）、88%甲酸27.2g（520mmol），加热至90℃，搅拌反应3h，冷却至60 0C，慢慢加入纯化水120g，过滤，固体用饱和NaHCO3 2x100mL洗涤，抽干得粗品，粗品用60%乙醇重结晶得白色固体39.5g（化合物4）,收率83%。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 5.11 (s, 2H)，6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 8.4Hz, 0.51 H)，7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1.44H)，7.68 (dd, J= 9.6, 2.6 Hz, 1H)， 8.26 (s, 0.76H)，8.53 (s, 0.69H)，8.55 (s, 0.29H)，8.76 (s,0.27H)，10.23 (s, 1H) 。13C NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 51.87，51.92， 107.96，119.76，118.09，121.10， 124.22， 129.09，129.69，132.13，132.24， 135.73，138.30，138.49，139.82，160.02，161.40。MS(ESI) m/z: 297.1[M+H]+。 产物测试数据与结构符合，其中甲酰基存在酮式与烯醇式2种异构化结构。
实施例5 1-(4-（N-（3-氯丙基）-N-甲酰）氨基)苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物5）的制备
在反应瓶中，加入化合物4 39.0g（132mmol）、1-溴-3-氯丙烷31.8g（202mmol）、碳酸铯57.6g（177mmol）、丙酮156mL，加热至回流，反应3h ，冷却至室温，过滤，固体用丙酮淋洗，减压浓缩蒸除丙酮，残留油状物用乙酸乙酯90mL溶解，有机相用1M盐酸30mL、饱和氯化钠溶液30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸除乙酸乙酯，加入石油醚360mL，加热至400C，搅拌析出晶体，冷却至室温，过滤得黄色固体46.6g（中间体5）,收率95%。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ(ppm):1.88(m, 2H)，3.60(m, 2H)，3.89(m, 2H)，5.17 (s, 2H)，6.58 (d,J = 9.6 Hz, 1H)，7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.70 (dd, J= 9.6, 2.7 Hz, 1H)， 8.31(s, 0.12H)， 8.40(s, 0.84H)， 8.62 (s, 1H)。 13C NMR (125MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 30.68，31.15，41.71，42.54， 43.02，46.26，51.92，52.00，108.08，121.14，123.81， 124.22，126.15， 129.59，128.90， 134.97，135.06，135.86，138.32，140.02，140.59， 161.41，162.68，162.96。MS(ESI) m/z: 373.1[M+H]+。 产物测试数据与结构符合。
实施例6 1-(4-（N-（3-氯丙基）氨基）苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物6）的制备
在反应瓶中，加入化合物5 46.0g（123mmol）、异丙醇81mL、浓盐酸17.8mL（214mmol），加热至60 0C，反应4h，冷却至室温，加入 纯化水200mL、石油醚 405mL，搅拌分层，水层用石油醚 3 × 120mL 洗涤3次，水层降温至10-20 0C，用15% NaOH溶液调 pH 至9-10，搅拌1.5h，抽滤，湿品在50 0C真空干燥得黄色固体41g（化合物6），收率96%。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (p, J = 6.5 Hz, 2H)，3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H)，3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H)，4.05 (s, 1H)，5.03 (s, 2H)，6.61(d, J = 8.5 Hz, 2H)，6.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H)，7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.42 (dd, J 1 = 9.6, J 2 = 2.7Hz, 1H)， 7.65(s, 1H) 。13C NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 31.85，40.76， 42.58，52.27，109.59，113.03，121.60，123.37， 123.42，130.10，134.81， 136.56， 148.25，162.06。MS(ESI) m/z: 345.1 [M+H]+。 产物测试数据与结构符合。
实施例7 1-（4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物7）的制备
在反应瓶中，加入化合物6 41g（119mmol）、N-甲基哌嗪17.9g（178mmol）、DMF50mL，搅拌加热至110 0C，反应12小时，加入二氯甲烷88mL，用水3x88mL洗涤三次，加入无水硫酸钠22 g干燥，过滤，减压蒸去溶剂得油状物44.0g（化合物7），收率90%。1H NMR (500 MHz,DMSO) δ(ppm): 1.92 (p, J 1 = 15.2, J 2 = 7.7 Hz, 2H)，2.87 (s, 3H)，3.02 (m, 2H)，3.22(t, J = 7.2 Hz, 2H)，3.26 (s, 4H)，3.43 (s, 4H)，5.06 (s, 2H) ， 6.62(d, J =9.5 Hz, 1H)，6.92(d, J = 8.6 Hz, 2H)，7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.69 (dd, J 1 =9.5, J 2 = 2.6 Hz, 1H)，8.17(s, 1H)
。 13C NMR (125 MHz,DMSO) δ(ppm):22.89，42.98，42.46， 48.96，50.79，52.97，54.65，111.02，115.88， 120.36， 123.15， 127.33，129.30， 136.71，138.24，144.83，163.41。MS(ESI) m/z: 409.2 [M+H]+。 产物测试数据与结构符合。
实施例8 （4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮盐酸盐的制备
在反应瓶中，加入化合物7 44.0g（108mmol）、乙醇200mL，10-20 0C搅拌溶解，将浓盐酸28.2mL（338mmol）溶于乙醇200mL中配制成溶液，向反应瓶中滴加盐酸-乙醇溶液，加料完毕后继续反应1小时，过滤，滤饼用无水乙醇2x89mL淋洗固体产物，抽干得ZHC-116盐酸盐湿品40.0g，在40 0C干燥6h,得ZHC-116盐酸盐。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ(ppm):2.133-2.207（m，2H），2.886（s,3H），3.330-3.456(m,4H)，3.534(br s,4H)，3.718(br s, 4H)，4.111(br s, 1H)，5.160(s, 2H)，6.579-6.603(d, 1H)，7.302-7.324(d, 2H)，7.389-7.410(d, 2H)，7.679-7.710(dd, 1H)，8.570-8.571(d, 1H)。13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 20.91，41.41，45.19，47.34，48.63，51.43，52.50，106.95-107.97，119.69-127.73，119.69，120.59，132.77，139.44，129.18，135.33，139.39，160.89。MS(ESI) m/z: 409.2[M-3HCl+H]+）。产物测试数据与结构符合。

Claims (9)

1.一种1-（4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤:
步骤1、在反应瓶中，加入2-氯-5-三氟甲基吡啶、有机溶剂、盐酸，搅拌加热，反应至TLC点板显示反应完全，减压蒸馏反应液回收溶剂至无明显液体馏出，加入水,搅拌、结晶、抽滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥至恒重，得化合物1，即5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮；
步骤2、在反应瓶中，加入化合物1、对硝基溴苄、1,4-二氧六环、碳酸铯粉末，搅拌加热至100-110℃，反应完全后，趁热过滤，滤饼用反应溶剂洗涤，减压蒸去溶剂至无馏出液，滴加95%的乙醇至溶液溶清，搅拌、冷却结晶，抽滤，真空干燥得化合物2，即1-(4-硝基)苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮；
步骤3、在反应瓶中，充入化合物2、水合肼、有机溶剂，搅拌、加热回流，TLC检测至原料消失冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调pH至约9，通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤渣，减压蒸去滤液溶剂，用40%乙醇将粗品刚好溶解，搅拌，溶液自然冷却到室温结晶、抽滤，真空干燥得化合物3，即1-(4-氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮；
步骤4、在反应瓶中，加入化合物3、甲酸，加热搅拌反应，反应完全后冷却至室温，将反应液慢慢滴加到纯化水中，离心，固体用饱和NaHCO3浆洗，粗品用乙醇重结晶得化合物4，即1-(4-甲酰氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮；
步骤5、在反应瓶中，加入化合物4、1-溴-3-氯丙烷、无机碱、有机溶剂，控温反应，反应完全后冷却至室温，过滤，固体用丙酮浸泡淋洗，浓缩蒸干丙酮，残留油状物用乙酸乙酯溶解，有机相用1MHCl、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸去乙酸乙酯，加入石油醚，搅拌冷却至室温，过滤，得到化合物5，即1-(4-（N-（3-氯丙基）-N-甲酰）氨基)苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮；
步骤6、在反应瓶中，加入化合物5、有机溶剂、浓盐酸，控温反应完全，冷却至室温，加入纯化水，石油醚，搅拌分层，水层用石油醚洗涤，水层降温至 0-20℃，用NaOH溶液调 pH 至9-10，搅拌，抽滤，真空干燥得化合物6，即1-(4-（3-氯丙基氨基）苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮；
步骤7、在反应瓶中，加入化合物6、N-甲基哌嗪、有机溶剂，搅拌加热至80-110℃，反应完全后，加入二氯甲烷溶解反应物，溶液用水洗涤，收集有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥，搅拌，抽滤，减压蒸去溶剂得油状物化合物7，即1-（4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮；
步骤8、在反应瓶中，加入化合物7、有机溶剂，在10-20℃搅拌，滴加盐酸溶液，加料完后反应1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤固体产物得到1-（4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮盐酸盐湿品，真空干燥，得1-（4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮盐酸盐。
2.按照权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述有机溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为90-100℃。
3.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述有机溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为100-110℃。
4.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述有机溶剂为95%乙醇，反应温度为70-80℃。
5.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的甲酸为88%甲酸，反应温度为80-90℃。
6.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(5)所述的有机溶剂为丙酮或乙腈，无机碱为碳酸钾或碳酸铯，反应温度为50-60℃。
7.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(6)所述反应溶剂为乙醇或异丙醇，反应温度为60-70℃，氢氧化钠溶液浓度为10-20%。
8.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(7)反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40-60℃，化合物6：N-甲基哌嗪摩尔配比为1:1.0-2.0。
9.按照权利要求 l 所述的合成方法，其特征在于步骤(8)所述有机溶剂为乙醇、丙酮或乙腈，反应温度为10-20℃。
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