JP4749710B2 - イミダゾール化合物およびα−2−アドレナリン作動性受容体としてのその使用 - Google Patents
イミダゾール化合物およびα−2−アドレナリン作動性受容体としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
4−(1−インダニルアルキル)−(WO 1051472号明細書)、
4−(ベンゾチエニル)−(WO 9951593号明細書)、
ジヒドロ−インドール−(仏国特許第2735776号明細書)、
ジヒドロ−インデニル−(欧州特許第247764号明細書)、
4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−(WO 9500492号明細書)、
4(5)−(2−エチル−2,3−ジヒドロ−2−シラインデン−2−イル)−(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31(9), 725-9)、
チエノ[3,4−c]ピロール(欧州特許第599697号明細書)、
4−(2−アリール−および−シクロアルキル−3,3,3−トリフルオロプロピル)−(欧州特許第486385号明細書)、
4−置換−イミダゾール(J. Med. Chem. 1992, 35(4), 750-5)、
4(5)−(2,2−ジフェニルエチル)(Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(7), 557-68)、
イミダゾール誘導体(英国特許第2225782号明細書、欧州特許第183492号明細書およびWO 9313074号明細書)、
4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−(WO 9500492号明細書)。
Aは、これが結合している2個の炭素原子と共に、3鎖(3-chain)の、炭素を含む単環を形成することができ、
mは0または1であることができ、
R2は(C1−6)アルキル基であることができ、
tは0または1であることができ、
tは1であり、かつR1はハロゲンまたは(C1−6)アルキルオキシ基であることができ、
R3は水素、OH、=O、(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルキルオキシであることができる)。
−ヒトα−2Aサブタイプに対する本発明による化合物の親和性、
−α−2A受容体における本発明による化合物の拮抗薬特性または逆作動薬特性
を明らかにした。
R1は水素原子、フッ素原子またはメトキシル基(OCH3)であり、芳香族炭素環上の置換基R1は2、3、4または5位を占めることができ、
R2は水素原子またはメチル基であり、
R3は水素原子、メチル基またはエチル基である)。
R1およびR2は上記と同じ意味を有し、
R3はメチル基またはエチル基であり、
本発明による生成物の優先的立体異性体は、R3および1H−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定された平面に対してanti−ペリプラーナー位またはsyn−ペリプラーナー位を占めるものである。
本発明による医薬処方物は、神経変性疾患の治療に有用である。
下記の例および参考例において、
(i) 反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)によって観察し、その結果、反応時間のみを指標として記載し、
(ii) 異なる結晶形態は異なる融点を生じる可能性があり、本出願明細書で報告した融点は記載した方法によって調製した生成物の融点であって、補正されておらず、
(iii) 本発明によって得た生成物の構造は核磁気共鳴(NMR)および赤外(IR)スペクトルおよび百分率分析(centesimal analysis)によって確認し、最終生成物の純度はTLCによって確認し、反応中間体および最終生成物の鏡像異性体純度はキラル相HPLCによって決定し、
(iv) NMRスペクトルは、明記した溶媒中で記録する。化学シフト(δ)は、テトラメチルシランに対する百万分率(ppm)で表す。シグナルの多重度は、s,一重線、d,二重線、t,三重線、q,四重線、m,多重線、l,大きなシグナルによって表し、
(v) 様々な単位の記号は、その通常の意味:μg(マイクログラム)、mg(ミリグラム)、g(グラム)、ml(ミリリットル)、mV(ミリボルト)、℃(摂氏温度)、mmole(ミリモル)、nmole(ナノモル)、cm(センチメートル)、nm(ナノメートル)、min(分)、ms(ミリ秒)、Hz(ヘルツ)、[α](度、cm2、g−1のディメンションが常に理解されている本発明において、25℃および濃度cにおいて、589nmにて測定した比旋光度)を有し、圧力はミリバール(mb)で表され、
(vi) 略号は、以下の意味:F(融点)、Eb(沸点)、AUC(曲線の下の面積)を有し、
(vii) 「周囲温度」という用語は、20℃−25℃の温度を表す。
2,4,6−トリクロロフェノール24.5g(0.124モル)およびジクロロメタン300mlの溶液に、−40℃にて攪拌および窒素下にて、トルエンZnEt2(1.1M)溶液113ml(0.124モル)を滴加する。−40℃にて15分間攪拌した後、ジヨードメタン10ml(0.124モル)を加え、15分間攪拌を継続した後、6−メチレン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−エチルカルボキシレート(I−1)13.22g(0.062モル)を加える。得られた懸濁液を、周囲温度にて一晩攪拌継続する。完全に溶解するまでジクロロメタンを加えた後、溶液を1N HClにて2回洗浄し、Na2SO4および0.5N NaOH(2回)および食塩溶液にて洗浄する。有機相をMgSO4にて乾燥して、濾過し、溶媒を真空留去する。得られた油状生成物を、シクロヘキサン−2%酢酸エチルを溶離剤として用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率:89.8%
C15H16O2:228.29
1H NMR(CDCl3):0.88(m,1H);0.92(m,2H);1.23(t,3H);1.29(m,1H);1.81(dd,1H);2.35(m,1H);3.17(dd,1H);4.10(q,2H);6.56(m,1H);7.07(m,2H);7.25(m,1H).
13C NMR(CDCl3):14.15;14.47;17.16;27.47;29.21;34.09;34.16;60.22;118.97;122.76;125.40;126.43;142.46;147.45;171.84.
KBH4 13g(0.234モル)、LiCl 10.5g(0.239モル)および無水THF 100mlの懸濁液を、周囲温度で1時間攪拌する。この懸濁液に、(6−スピロ−1’−シクロプロパン−la,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−エチルカルボキシレート(II−1)12.71g(0.056モル)を無水THF 70mlに溶解したものを滴加した後、攪拌下にて4時間加熱還流する。懸濁液を真空濃縮し、残渣を水にて処理する。生成物を酢酸エチルにて2回抽出する。有機相を食塩溶液にて洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過して、真空濃縮する。粗製油状生成物を、シクロヘキサン−2%酢酸エチルを溶離剤として用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率:85%
C13H14O: 186.25
1H NMR(CDCl3):0.64(t,1H);0.96(m,2H);1.17(m,2H);1.25(t,1H,D2Oと交換可能);1.54(m,1H);2.49(q,1H);3.56(dd,1H,(d,D2Oと交換後));3.74(dd,1H,(d,D2Oと交換後));6.58(m,1H);7.06(m,2H);7.25(m,1H).
(6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−メタノール(III−1)1.2g(6.44ミリモル)および無水DMSO 6mlの溶液に、トリエチルアミン 2.7ml(19.4ミリモル)を加える。得られた混合物を冷水槽上にて攪拌し、ピリジン−SO3錯体3.1g(19.4ミリモル)を徐々に加える。周囲温度にて4時間攪拌した後、溶液を冷水に投入する。生成物を酢酸エチルにて2回抽出する。有機相をクエン酸水溶液にて洗浄した後、食塩溶液にて洗浄する。MgSO4にて乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣油状生成物を、精製することなく次の工程に用いる。
C13H12O:184.23
1H NMR(CDCl3):0.97−1.03(m,2H);1.15(t,1H);1.23(m,1H);2.01(dd,1H);2.37(m,1H);3.15(dd,1H);6.62(d,1H);7.12(m,2H);7.26(t,1H);9.26(s,1H).
収率:28.8%
C15H14N2:222.28
標題化合物のフマレート、F:218−220℃
元素分析、C19H18N2O4:338.36
計算値:C 67.45%,H 5.36%,N 8.28%
実測値:C 67.17%,H 5.36%,N 8.15%
1H NMR(DMSOd6):0.61(t,1H);0.79(m,2H);0.94(m,1H);1.09(m,1H);1.46(dd,1H);2.71(dd,1H);6.62(s,2H);6.68(m,1H);6.90(s,1H);7.06(m,2H);7.28(m,1H);7.63(s,1H).
標題化合物のフマレート,F:168−170℃
[α]25 D=+50.5°(c=0.334,CH3OH)
元素分析C19H18N2O4:338.36
計算値:C 67.45%,H 5.36%,N 8.28%
実測値:C 67.24%,H 5.39%,N 8.12%
標題化合物のフマレート,F:170−172℃
[α]25 D=−47.75°(c=0.295,CH3OH)
元素分析C19H18N2O4:338.36
計算値:C 67.45%,H 5.36%,N 8.28%
実測値:C 67.23%,H 5.36%,N 8.16%
標題化合物のフマレート,F:203−205℃
元素分析C20H20N2O4:352.39
計算値:C 68.17%,H 5.72%,N 7.95%
実測値:C 68.69%,H 5.90%,N 8.07%
1H NMR(DMSOd6):0.57(m,1H);0.65(m,1H);0.88(s,3H);0.92(m,1H);1.28(m,1H);2.54(d,lH,J=1.6Hz);6.61(s,2H);6.63(m,1H);6.68(s,1H);7.04(m,2H);7.28(m,1H);7.66(s,1H).
標題化合物のフマレート,F:179−181℃
元素分析C21H22N2O4:366.42
計算値:C 68.84%,H 6.05%,N 7.64%
実測値:C 68.36%,H 5.99%,N 7.63%
1H NMR(D2O):0.62(m,1H);0.86(t,3H);0.95(m,2H);1.14(m,1H);1.20(m,1H);1.38(m,1H);1.74(m,1H);3.03(d,1H,J=8.8Hz);6.66(s,2H);6.75(m,1H);7.21(m,2H);7.31(s,1H);7.39(m,1H);8.56(s,1H).
標題化合物のフマレート,F:214−216℃
元素分析C19Hl7N2FO4:356.35
計算値:C 64.04%,H 4.81%,N 7.86%
実測値:C 63.87%,H 4.88%,N 7.81%
1H NMR(DMSOd6):0.60(t,1H);0.83(m,2H);0.98(m,1H);1.09(m,1H);1.42(dd,1H);2.68(dd,1H);6.56(d,1H);6.66(s,2H);6.83(m,1H);6.88(s,1H);7.27(m,1H);7.59(m,1H).
ヒトα−2A受容体を連続的に発現するC6細胞膜を、Tris−HCl(pH=7.6)中にて調製する。結合試験は、2nM[3H]RX 821002を用いて行う。インキュベーション培地は、細胞膜(タンパク質10μg)0.4ml、放射性リガンド0.05ml、および試験生成物または非特異的結合を決定するためのフェントールアミン(10μM)0.05mlからなる。反応は、25℃にて30分間インキュベーションした後に50mM冷Tris−HCl(pH=7.6)3mlを加えて停止した後、Ki値を、式Ki=IC50/(1+C/Kd)(式中、Cは濃度であり、Kdは解離定数であり、pKi=−logKiである)に準じて計算する。これらの条件下では、本発明による化合物は、ヒトα−2Aアドレナリン作動性サブタイプ受容体に対して強い親和性を有すると思われる。
GTPγS応答は、20mM HEPES(pH=7.4)における膜調製物上にてGDP 30μM、NaCl 100mM、MgCl2 3mMおよびアスコルビン酸0.2mMにより生成する。最大GTPγS刺激を10mM(−)−アドレナリンの存在下にて測定し、基礎GTPγS応答に関して計算する。結果を、アドレナリンまたはRX 811059に関して表す。これらの条件下では、本発明による化合物は、それらがヒトα−2Aアドレナリン作動性受容体上で一層逆作動薬様の挙動を示す点において、従来技術による化合物の大部分と異なっている(上表参照)。
スコポラミンは、動物およびヒトにおいて記憶喪失特性を有する。よって、これを健常人に投与することにより、アルツハイマー病で見られたのと同様なある種の徴候が誘発される。従って、スコポラミンによって誘発される記憶欠損は、この症状の経過において見られる記憶障害の実験薬理学的モデルとして用いられる。スコポラミンは、ラットにおける受動回避試験において習得、記憶および想起能力を減少させる。これは、低強度の電気ショックを受ける暗室に入る動物により、学習の後に示される躊躇の測定からなっている。スコポラミンの投与によりこの躊躇が除かれ、検討を行った化合物はスコポラミンの効果を阻害する。用いる実験プロトコールは、Psychopharmacol. 1992,106, 26-30に記載されている。
−ヒトα−2Aサブタイプアドレナリン作動性受容体に強い親和性を有し、
−一般に、ヒトα−2Aアドレナリン作動性受容体に対する部分作動薬または拮抗薬または逆作動薬として働き、
−アルツハイマー病の経過において見られる記憶障害の典型的なものと考えられる動物モデルにおいて、イン・ビボにて活性であること
を示している。
それぞれの錠剤が少なくとも1種類の本発明によるイミダゾール化合物からなる活性成分10mgを含む1000錠の製剤処方である:
活性成分 10g
ラクトース 100g
トウモロコシ澱粉 10g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (10)
- 下記の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および適用可能ならばその付加塩の水和物、並びにそれらの異性体または互変異性体:
4−(6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(2−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(3−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(4−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(5−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1−エキソ−メチル−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1−エキソ−メチル−2−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1−エキソ−メチル−3−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1−エキソ−メチル−4−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1−エキソ−メチル−5−フルオロ−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1−エンド−エチル−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール、
4−(1a−メチル−6−スピロ−1’−シクロプロパン−1a,6−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]インデン−6a−イル)−1H−イミダゾール。 - 請求項1または2に記載の式1の化合物の製造方法であって、
下記式(I)の合成中間体(式中、R1、R2およびR3は、式(1)におけるものと同じ意味を有する)を、二重結合のシクロプロパン化反応に用いて、式IIのスピロ誘導体を得、
該式IIの化合物のエステル基を、テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素リチウムにより還元して、式IIIのアルコールを得、
該式IIIの第一アルコールを、三酸化硫黄−ピリジン錯体により酸化して、式IVのアルデヒドを得、
該式IVのアルデヒドを、式1から予測されるイミダゾールへ転換し、式(1)の化合物(ここで、R1、R2およびR3は、式1におけるものと同じ意味を有する)、それらの薬学上許容可能な鉱酸または有機酸との付加塩、および適用可能ならばその付加塩の水和物、並びにそれらの異性体または互変異性体
を得ること
を特徴とする、方法:
- R3および1H−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定された平面に関してsyn−ペリプラーナー位を占め、R1およびR2が式(1)におけるものと同じ意味を有し、かつR3がメチル基(CH3)またはエチル基(CH2CH3)である、請求項1に記載の化合物。
- R3および1H−イミダゾール置換基がシクロプロパン核によって画定された平面に関してanti−ペリプラーナー位を占め、R1およびR2が式(1)におけるものと同じ意味を有し、かつR3がメチル基(CH3)またはエチル基(CH2CH3)である、請求項1に記載の化合物。
- 一般式(1)に記載の化合物の左旋性鏡像異性体または右旋性鏡像異性体から選択される、請求項1、2、4または5のいずれか一項に記載の一般式(1)に記載の化合物。
- 医薬生成物としての、請求項1、2、4、5および6のいずれか一項に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1、2、4、5および6のいずれか一項に記載の誘導体の少なくとも1つを、不活性基剤または他の薬学上許容可能なビヒクル、または適用可能ならば、別の医薬生成物と会合して含むことを特徴とする、医薬処方物。
- アルツハイマー病の治療に有用な、またはアルツハイマー病の進行の治療に有用な、請求項8に記載の医薬処方物。
- アルツハイマー病の治療に有用な、またはパーキンソン病の進行の治療に有用な、請求項8に記載の医薬処方物。
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