CN109912583A - 一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，还涉及药物组成和抗肿瘤药物制备技术，具体为一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，还涉及药物组成和抗肿瘤药物制备技术，具体为一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途。
背景技术
穿心莲内酯是从中药材穿心莲中分离获得的二萜内酯类成分，是穿心莲药材的主要有效成分。在1962年由Cava等完成了穿心莲内酯的结构研究。目前，我国已实现规模化生产。穿心莲内酯具有清热解毒、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、保肝利胆、治疗心脑血管疾病、抗糖尿病，抗生育、抗HIV等作用，被誉为天然抗生素药物。但由于其味苦，水溶性较差，结构不稳定，生物利用度低，限制了其进一步应用，所以对于穿心莲内酯的结构修饰一直是全世界药物化学工作者研究的热点，其中包括美国、印度、中国、韩国等国家。药物化学工作者利用酯化反应和Michael反应，合成了脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐和14-去氧-12-亚硫酸钠穿心莲内酯，并分别制成穿琥宁注射液和莲必治注射液，药理试验和临床结果表明其具有显著的解热和抗炎作用。目前，临床用于治疗菌痢、急性胃肠炎、病毒性肺炎和上呼吸道感染等。近年来，研究人员发现穿心莲内酯及其衍生物具有较好的抗肿瘤活性，相关的内容可参考相关专利(US6486196B、US20060106098A1、US2006/0106098A1、US2011/0077295A1、US2002/0016363A1、US2002/0016324A1、US7625945B2和US20020032229A1等)，关于穿心莲内酯衍生物的发现及其他药理活性可详见综述论文和专利(Mini-Reviews inMedicinal Chemistry,2013,13,298-309；Expert Opinion Therapy Patents,2012,22(2),169-180；Frontiers in Research,2012,39,300-310；MedChemComm,2015,6,898；MedChemComm,2015,6,702；US2005/0215628A1、US2012/0015923A1、US20120015923等)。
我们课题组前期合成了一系列12位形成硫醚的穿心莲内酯衍生物，这些化合物具有非常强的抗肿瘤活性，能用于制备抗肿瘤的制剂。但是，12位硫醚类化合物的3,19位是代谢过程中的“代谢软点”，在体内不稳定，容易发生代谢转化，发生氧化反应，生成各种代谢产物，产生各种副反应。
发明内容
本发明基于以上技术问题，提供一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物。本发明在保持12位硫醚类药效活性结构的基础上，在化学结构的3,19位进行结构修饰，形成六元环，增加其稳定性，使其避免发生代谢反应，又能增加其抗肿瘤活性；同时，在结构中引入杂原子，增加化合物的水溶性，改善化合物的脂水分配系数，提高化合物的成药性。
本发明还提供了以上所述3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物的药物组合物、合成方法与用途。
为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案如下：
一类3，19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物，其结构式为：
其中，R为取代或不取代的芳环或杂环，X为O或N，Y为C或C＝O,Z为O或N。
作为优选，R为苯环、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩或噻唑。
以上所述含硫穿心莲内酯衍生物的应用，该含硫穿心莲内酯衍生物作为活性物质用于预防或治疗抗肿瘤的药物制剂的制备中。该含硫穿心莲内酯衍生物的异构体、或其异构体的混合物、或其溶剂合物、或药学上可接受的盐作为活性物质用于预防或治疗抗肿瘤的药物制剂的制备中。
一类具体通式(I)的穿心莲内酯类化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐或溶剂化物。但不局限于或立体异构体、制药可接受的盐、无机酸盐、有机酸盐、有机碱盐、复盐、前药或溶剂化物及其在关联制药可接受的赋形剂或载体。
所述的一类新的3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物或可药用盐，用于抗肿瘤，单独或与已知药品联合用药，用药剂量在0.1mg/kg-0.4mg/kg(静脉注射，肌肉注射，口服，外用或其它给药途径)，达到抗肿瘤的效果。
所述的一类新的3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物或可药用盐的应用，包括与其它治疗剂配伍联合用药，至少一种或多种组合已知的抗肿瘤的药物制剂配伍一起施用。
所述新的3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物的应用：在制备治疗肿瘤疾病的药物的应用及制备药理上可接受的盐和前药的应用，包括与其它已知的抗癌药物配伍使用，给药方式包括且不局限于：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。
本发明在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)所示的穿心莲内酯类化合物，或其异构体作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓控释制剂、溶液和悬浮液等，胃肠道外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。药用辅料的选择因使用途径和作用特点而异，通常为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。极佳的，本发明提供的药物组合物为口服剂型和无菌注射剂型。又一个方面，本发明提供上述通式(I)所示化合物(或其异构体)在抗肿瘤研究过程中具有很好的疗效，可用于治疗癌症疾病。
本发明的积极效果体现在：
(一)、该类化合物结构新颖，该类化合物可明显改善了穿心莲内酯类衍生物的代谢稳定性，增加了抗肿瘤活性，改善了化合物的脂水分配系数，提高了该类化合物的成药性。
(二)、该类化合物对各种肿瘤细胞具有非常强的抑制活性，提示该类化合物具有抗肿瘤的活性，部分化合物的抗肿瘤活性接近或更强于目前临床正在使用的抗癌药物泰素(紫杉醇)，可用于抗肿瘤的药物的制备。
具体实施方式
下面结合具体的部分实施例进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解为，在阅读了本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
所有实施例中1H-NMR或13C-NMR核磁共振仪(Brucker公司)记录、化学位移以ppm表示，分离用硅胶均为200-300目(青岛海洋化工有限公司)，洗脱液的配比均为体积比。
实施例1：化合物5a-5f的制备：
将化合物4a1-4f1(0.85mmol)、多聚甲醛(0.05g,1.7mmol)和25mL重蒸四氢呋喃加入50mL单口瓶中，搅拌溶解，并加入约0.1g浓硫酸(98％)，N2保护下，加热至66℃,回流反应2-3h。反应完毕后，减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，依次用饱和NaHCO3溶液洗，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥30min，过滤，减压浓缩，蒸除二氯甲烷，残余物采用柱层析进行分离纯化。
化合物5a:淡黄色油状物，产率80％。分子量ESI-MS(m/z):461.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.06–6.93(m,2H),6.83(s,1H),4.93(d,J＝6.4Hz,1H),4.87(s,1H),4.81(d,J＝6.3Hz,1H),4.70(q,J＝18.0Hz,2H),4.47(s,1H),3.98(d,J＝11.3Hz,1H),3.79(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(dd,J＝12.7,4.6Hz,1H),3.42(d,J＝11.3Hz,1H),2.43(d,J＝12.9Hz,1H),2.28(t,J＝10.0Hz,2H),2.09–1.94(m,2H),1.89(d,J＝13.0Hz,1H),1.85–1.64(m,4H),1.42(s,3H),1.38–1.32(m,2H),0.76(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.1,146.8,145.4,136.5,134.5,130.9,127.7,108.0,87.7,79.4,70.0,69.1,55.0,53.2,45.3,39.0,37.9,37.7,35.9,27.5,25.9,22.8,21.0,15.7.
化合物5b:白色固体，产率85％。分子量ESI-MS(m/z):473.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝31.5Hz,2H),7.12(d,J＝48.2Hz,2H),5.40(s,1H),5.02(d,J＝17.3Hz,1H),4.84(t,J＝38.5Hz,3H),4.18–3.99(m,2H),3.68–3.45(m,2H),2.44(d,J＝90.2Hz,3H),2.18–1.71(m,8H),1.44(dd,J＝77.6,15.1Hz,6H),0.89(d,J＝29.8Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ172.3,161.6,146.6,145.9,145.4,134.8,134.4,122.9,116.2,108.3,87.7,79.4,77.3,77.1,76.8,70.0,69.1,55.1,53.2,47.0,44.1,38.9,37.9,37.7,28.6,21.0,20.6,15.6,14.6.
化合物5c:白色固体，产率68％。分子量ESI-MS(m/z):456.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝5.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.11(t,J＝6.5Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0,4.6Hz,1H),4.94–4.84(m,3H),4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.28(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),3.96(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.48(d,J＝4.8Hz,1H),3.38(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),3.10(tt,J＝7.8,2.4Hz,1H),2.86(tt,J＝7.8,2.4Hz,1H),2.39(t,J＝14.3Hz,1H),2.24(td,J＝13.2,3.3Hz,1H),2.10(q,J＝7.1Hz,1H),2.05–1.96(m,2H),1.94–1.85(m,2H),1.74(s,1H),1.64(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.29–1.16(m,3H),0.75(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.6,157.9,146.5,149.4,146.6,145.64,136.1,122.4,119.7,108.2,87.6,79.4,69.9,69.1,54.9,53.3,39.1,38.8,37.9,37.6,35.6,27.9,25.9,22.7,20.9,15.6.
化合物5d:黄色固体，产率65％。分子量ESI-MS(m/z):457.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝20.4,4.8Hz,2H),7.38(d,J＝11.2Hz,1H),7.01–6.88(m,1H),4.91(dd,J＝13.4,7.2Hz,2H),4.87–4.83(m,1H),4.80–4.73(m,3H),3.98(d,J＝5.6Hz,1H),3.41–3.32(m,2H),2.39(t,J＝12.6Hz,1H),2.25(dd,J＝17.9,7.8Hz,1H),2.12(d,J＝10.5Hz,1H),2.08–1.82(m,5H),1.75(dd,J＝25.4,11.5Hz,2H),1.71–1.58(m,2H),1.53(d,J＝10.9Hz,1H),1.35(s,3H),0.75(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.5,171.3,157.3,146.4,145.4,136.19,116.8,108.3,87.6,79.4,69.9,69.1,54.8,53.8,39.9,38.82,37.9,37.9,37.6,27.5,25.9,22.7,20.9,15.6.
化合物5e:淡黄色油状物，产率60％。分子量ESI-MS(m/z):462.4[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.28((d,J＝6.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.90(d,J＝6.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.80(d,J＝6.3Hz,1H),4.68(q,J＝18.0Hz,2H),4.68(s,1H),3.98(d,J＝11.3Hz,1H),3.78(d,J＝11.0Hz,1H),3.50(dd,J＝12.7,4.6Hz,1H),3.40(d,J＝11.3Hz,1H),2.40(d,J＝12.9Hz,1H),2.20(t,J＝10.0Hz,2H),2.19–1.90(m,2H),1.80(d,J＝13.0Hz,1H),1.80–1.80(m,4H),1.38(s,3H),1.24–1.30(m,2H),0.68(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,146.0,145.8,136.6,130.0,127.8,106.0,85.6,78.2,70.2,69.0,54.8,53.0,45.2,39.8,36.8,37.8,35.0,27.0,25.6,22.0,21.8,14.8.
化合物5f:白色固体，产率85％。分子量ESI-MS(m/z):469.8[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),5.34(s,1H),5.22(d,J＝12.8Hz,1H),4.80(t,J＝14.6Hz,3H),4.18–3.99(m,2H),3.68–3.45(m,2H),2.44(d,J＝90.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.18–1.71(m,8H),1.44(dd,J＝77.6,15.1Hz,6H),0.89(d,J＝29.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,161.4,146.4,140.4,138.2,133.8,132.2,122.8,115.4,108.2,87.6,78.8,76.4,77.8,76.2,70.0,69.2,55.4,52.8,47.4,44.4,38.6,37.8,37.8,28.4,21.0,20.8,20.4,15.0,14.2.
化合物6a-6f的制备：将三光气(0.09g,0.3mmol)和6mL二氯甲烷加入25mL单口瓶中，N2保护下，搅拌溶解。将体系降温至-70℃，缓慢滴加化合物4a1-4d1(0.6mmol)和吡啶(0.3mL,3.6mmol)的二氯甲烷混合溶液6mL，滴毕，室温反应2-3h。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌5min猝灭反应，并加入二氯甲烷稀释反应体系，分离出有机相，然后依次用1mol/L HCl溶液洗，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物采用柱层析进行分离纯化。
化合物6a：黄色固体，产率72％。分子量ESI-MS(m/z):475.6[M+H]+,1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝5.1Hz,1H),6.99(d,J＝5.7Hz,2H),6.84(s,1H),4.92(s,1H),4.69(dt,J＝20.6,14.5Hz,3H),4.53(s,1H),4.19–4.09(m,1H),3.84(d,J＝11.0Hz,1H),3.77(d,J＝11.0Hz,1H),2.48(d,J＝13.1Hz,1H),2.33(d,J＝10.9Hz,1H),2.25–2.17(m,1H),2.14–2.03(m,1H),1.99–1.86(m,3H),1.84–1.76(m,2H),1.68(s,1H),1.57(d,J＝12.9Hz,1H),1.42(t,J＝13.3Hz,1H),1.27(s,3H),0.74(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.1,148.4,145.6,145.5,136.6,134.31,131.1,127.7,108.9,85.7,70.4,70.1,53.5,52.9,45.2,38.7,37.5,35.2,35.1,27.5,26.3,23.9,23.3,15.8.
化合物6b：白色固体，产率78％。分子量ESI-MS(m/z):487.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(s,2H),7.15(s,2H),5.13(s,1H),4.92(s,3H),4.82(s,1H),4.30(d,J＝5.0Hz,1H),4.11(s,1H),4.01(s,1H),2.64(s,1H),2.48(s,1H),2.42–2.30(m,1H),2.24–1.92(m,7H),1.72–1.64(m,1H),1.58–1.37(m,6H),0.92(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.3,163.3,161.6,148.4,145.8,145.4,135.3,134.7,129.2,116.3,116.1,109.2,85.8,70.4,70.09,53.6,53.0,43.9,38.6,37.5,35.1,35.0,28.6,26.2,23.9,23.2,15.7.
化合物6c：黄色固体，产率68％。分子量ESI-MS(m/z):470.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.03–6.90(m,1H),4.96(d,J＝24.0Hz,2H),4.72(d,J＝17.6Hz,3H),4.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.07(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),3.81(d,J＝11.0Hz,1H),2.44(d,J＝13.2Hz,1H),2.15(d,J＝10.3Hz,2H),2.10–1.86(m,5H),1.80(dd,J＝23.5,12.8Hz,2H),1.68(s,1H),1.43(d,J＝12.8Hz,1H),1.26(s,3H),0.73(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.6,157.7,149.5,148.4,145.8,145.5,136.2,135.9,122.4,119.9,109.1,85.8,70.4,70.0,53.5,53.2,39.0,38.5,37.5,35.1,34.9,27.8,26.2,23.8,23.1,15.7.
化合物6d：黄色固体，产率64％。分子量ESI-MS(m/z):471.6[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),7.41(s,1H),6.96(t,J＝4.8Hz,1H),4.99(d,J＝7.9Hz,2H),4.70(d,J＝11.7Hz,1H),4.62(d,J＝11.1Hz,1H),4.06(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.81(d,J＝10.9Hz,1H),2.44(d,J＝12.9Hz,1H),2.16(d,J＝10.1Hz,2H),2.12–2.03(m,1H),2.01–1.65(m,7H),1.44(d,J＝12.8Hz,1H),1.33–1.23(m,5H),0.73(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.5,171.0,157.39,148.4,145.7,145.2,136.0,117.0,109.3,85.8,70.4,70.0,53.4,53.2,39.9,38.5,37.49,35.1,34.8,27.5,26.2,23.9,23.1,15.7.
化合物6e：黄色固体，产率48％。分子量ESI-MS(m/z):476.8[M+H]+,1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(d,J＝6.0Hz,2H),6.80(s,1H),4.88(s,1H),4.60(dt,J＝20.6,14.5Hz,3H),4.48(s,1H),4.08–4.00(m,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.68(d,J＝11.0Hz,1H),2.40(d,J＝13.1Hz,1H),2.48(d,J＝9.8Hz,1H),2.32–2.10(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.96–1.85(m,3H),1.82–1.70(m,2H),1.60(s,1H),1.54(d,J＝12.0Hz,1H),1.38(t,J＝13.3Hz,1H),1.26(s,3H),0.68(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.0,168.0,1450.2,147.9,144.8,136.5,132.2,128.0,106.0,85.0,70.2,70.0,53.0,52.4,45.0,38.6,37.0,35.2,35.1,27.0,26.2,23.4,23.2,15.6.
化合物6f：白色固体，产率83％。分子量ESI-MS(m/z):483.8[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.06(s,2H),5.12(s,1H),4.90(s,3H),4.88(s,1H),4.30(d,J＝5.0Hz,1H),4.11(s,1H),4.01(s,1H),2.64(s,1H),2.48(s,1H),2.42–2.30(m,1H),2.24–1.92(m,7H),1.72–1.64(m,1H),1.58–1.37(m,6H),0.92(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.3,163.3,161.6,148.4,145.8,145.4,135.3,134.7,129.2,116.3,116.1,109.2,85.8,70.4,70.09,53.6,53.0,43.9,38.6,37.5,35.1,35.0,28.6,26.2,23.9,23.2,15.7.
将三光气(0.09g,0.3mmol)和6mL二氯甲烷加入25mL单口瓶中，N2保护下，搅拌溶解。将体系降温至-70℃，缓慢滴加化合物8e1(0.6mmol)和吡啶(0.3mL,3.6mmol)的二氯甲烷混合溶液6mL，滴毕，室温反应2-3h。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌5min猝灭反应，并加入二氯甲烷稀释反应体系，分离出有机相，然后依次用1mol/L HCl溶液洗，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物采用柱层析进行分离纯化得9e。化合物9e：黄色固体，产率74％。分子量ESI-MS(m/z):474.6[M+H]+,1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(d,J＝6.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.80(s,1H),4.54(dt,J＝28.0,12.8Hz,3H),4.42(s,1H),4.04–4.00(m,1H),3.78(d,J＝11.0Hz,1H),3.32(d,J＝11.0Hz,1H),2.30(d,J＝13.1Hz,1H),2.42(d,J＝9.8Hz,1H),2.32–2.10(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.96–1.85(m,3H),1.82–1.70(m,2H),1.58(s,1H),1.50(d,J＝12.0Hz,1H),1.36(t,J＝13.3Hz,1H),1.20(s,3H),0.70(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.4,168.2,148.2,147.9,142.4,136.0,132.0,128.8,105.8,88.6,78.2,68.8,52.4,52.0,44.8,38.0,36.8,35.0,33.4,26.8,26.0,22.8,20.4,15.0.
将三光气(0.09g,0.3mmol)和6mL二氯甲烷加入25mL单口瓶中，N2保护下，搅拌溶解。将体系降温至-70℃，缓慢滴加化合物8c1(0.6mmol)和吡啶(0.3mL,3.6mmol)的二氯甲烷混合溶液6mL，滴毕，室温反应2-3h。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌5min猝灭反应，并加入二氯甲烷稀释反应体系，分离出有机相，然后依次用1mol/L HCl溶液洗，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物采用柱层析进行分离纯化得9c。化合物9c：黄色固体，产率66％。分子量ESI-MS(m/z):468.6[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝4.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03–6.90(m,1H),4.90(d,J＝22.0Hz,2H),4.68(d,J＝17.6Hz,3H),4.60(d,J＝11.0Hz,1H),4.06(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),2.30(d,J＝13.2Hz,1H),2.08(d,J＝10.3Hz,2H),2.04–1.80(m,5H),1.68(dd,J＝24.0,12.0Hz,2H),1.64(s,1H),1.40(d,J＝12.8Hz,1H),1.26(s,3H),0.73(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.6,157.7,149.5,148.4,145.8,145.5,136.2,135.9,122.4,119.9,109.1,85.8,70.4,70.0,53.5,53.2,39.0,38.5,37.5,35.1,34.9,27.8,26.2,23.8,23.1,15.7.
将三光气(0.09g,0.3mmol)和6mL二氯甲烷加入25mL单口瓶中，N2保护下，搅拌溶解。将体系降温至-70℃，缓慢滴加化合物10a1(0.6mmol)和吡啶(0.3mL,3.6mmol)的二氯甲烷混合溶液6mL，滴毕，室温反应2-3h。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌5min猝灭反应，并加入二氯甲烷稀释反应体系，分离出有机相，然后依次用1mol/L HCl溶液洗，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物采用柱层析进行分离纯化得11a。化合物11a：黄色固体，产率43％。分子量ESI-MS(m/z):474.7[M+H]+,1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝5.6Hz,1H),6.90(d,J＝5.6Hz,2H),6.80(s,1H),4.90(s,1H),4.60(dt,J＝20.0,14.2Hz,3H),4.50(s,1H),4.23–4.02(m,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.32(d,J＝11.0Hz,1H),2.46(d,J＝13.1Hz,1H),2.30(d,J＝10.9Hz,1H),2.20–2.16(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.99–1.86(m,3H),1.84–1.76(m,2H),1.68(s,1H),1.57(d,J＝12.9Hz,1H),1.42(t,J＝13.3Hz,1H),1.27(s,3H),0.74(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.0,148.2,144.8,143.6,136.6,134.31,131.1,127.7,108.9,88.7,78.2,70.1,53.0,52.6,45.0,37.6,36.7,35.0,35.6,27.4,26.0,23.4,23.2,15.0.
将以上化合物用于抗肿瘤活性实验：
所测实施例，药理学实验采用前列腺肿瘤细胞(PC-3)，乳腺癌细胞(MCF-7，MDA-MB-231)和肺癌细胞(A549)，待细胞生长至对数生长期时用胰酶消化细胞，10wt％FBS的培养液中和胰酶后，800g，5min离心收集细胞，除去上层液体，用含有10％FBS的RPMI-1640培养液重悬细胞沉淀，并调节细胞浓度至4×104/mL，在96孔培养板中加入细胞悬液100μL，使每孔细胞数为4×103个，设空白组(不含细胞和药品)和对照组(含有细胞，但无药品)。37℃，5％CO2条件下培养24h，使细胞贴壁，重新进入生长周期。设置5组药品的浓度梯度，每组5个复孔，药物终浓度设为100，50，25，12.5，6.25ng/mL(脂溶性药物3mg用1mL EtOH溶解为30mg/mL的母液，再根据需要用细胞培养液进行稀释，使EtOH的含量不超过1％)，加入药物前，更换细胞培养液，将对应浓度的药物同细胞培养液混合均匀后添加入96孔板对应的细胞中(每孔100μL)；对照组加入相同体积的培养液。在37℃，5％CO2条件下培养继续培养48h后更换新的细胞培养液并在每孔中加入10μL CCK-8细胞增殖检测试剂，37℃，5％CO2条件下孵育3h后，在450nm波长下用酶标仪测定对应吸光度值(A值)。阳性对照药采用临床上抗肿瘤药物紫杉醇(泰素)和阿司匹林为对照药品。
生长抑制率＝(对照组的A值-实验组的A值)/(对照组-空白组)的A值×100％。
部分化合物的实验结果如下表。
表3-2穿心莲内酯衍生物的抗肿瘤活性测定
(Table 3-2Evaluation of antitumor activities of andrographolidederivatives)
实验结果表明，所制备的大部分化合物具有优良的抑制肿瘤细胞生长的活性，并且比先导化合物穿心莲内酯对肿瘤细胞的抑制活性有显著的提高，与临床使用的抗肿瘤药物泰素相比相当，甚至更好。以上数据说明该类化合物是潜在的抗肿瘤药效活性物质，有望开发成为抗肿瘤药物。
将以上所述的化合物进行溶解度测试，部分化合物的实验结果如下表
表3-3穿心莲内酯衍生物的溶解度
(Table 3-3Evaluation of solubility of andrographolide derivatives)
| 化合物 | 溶解度(mg/ml) | 化合物 | 溶解度(g/ml) |
| 穿心莲内酯 | 0.0008 | 6b | >0.01 |
| 5a | >0.01 | 6c | >0.01 |
| 5b | >0.01 | 6d | >0.01 |
| 5c | >0.01 | 6e | >0.01 |
| 5d | >0.01 | 6f | >0.01 |
| 5e | >0.01 | 9a | >0.01 |
| 5f | >0.01 | 9c | >0.01 |
| 6a | >0.01 | 11a | >0.01 |
实验结果表明，所制备的衍生物的溶解度较原型化合物穿心莲内酯有了明显的提高，改善了化合物的溶解度。
以上所述实例仅是本专利的优选实施方式，但本专利的保护范围并不局限于此。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利原理的前提下，根据本专利的技术方案及其专利构思，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利的保护范围。
Claims (7)
1.一类3，19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物，其结构式为：
其中，R为取代或不取代的芳环或杂环，X为O或N，Y为C或C＝O,Z为O或N。
2.如权利要求1所述的3，19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物，其特征在于：R为苯环、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩或噻唑。
3.一种如权利要求1所述含硫穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：该含硫穿心莲内酯衍生物作为活性物质用于预防或治疗抗肿瘤的药物制剂的制备中。
4.一种如权利要求1所述含硫穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：该含硫穿心莲内酯衍生物的异构体、或其异构体的混合物、或其溶剂合物、或药学上可接受的盐作为活性物质用于预防或治疗抗肿瘤的药物制剂的制备中。
5.如权利要求3或权利要去4所述含硫穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：该含硫穿心莲内酯衍生物或其异构体以与药学上可接受的药物载体组成化合物的形式用于预防或治疗抗肿瘤的药物制剂的制备中。
6.如权利要求5所述含硫穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：所述可接受的药物载体为无机酸盐，有机酸盐、有机碱盐、复盐、前药或溶剂化物及其在制药可接受的赋形剂；此外还包括为增加溶解度所加入的酸或碱或因其他原因加入制药可接受的酸或碱。
7.如权利要求3所述含硫穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：用药剂量为0.1mg/kg-0.4mg/kg。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085709A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds having anticancer activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20080139622A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-12 | Hutchison Medipharma Limited | Decahydronaphthalene Compounds |
| CN101200465A (zh) * | 2006-12-11 | 2008-06-18 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 一种十氢化萘类化合物及其医药用途 |
| CN102702147A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-10-03 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 穿心莲内酯类似物及其治疗的应用 |
| CN105541766A (zh) * | 2015-12-16 | 2016-05-04 | 四川理工学院 | 一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途 |
| CN106038560A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-10-26 | 四川理工学院 | 一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085709A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds having anticancer activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20080139622A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-12 | Hutchison Medipharma Limited | Decahydronaphthalene Compounds |
| CN101200465A (zh) * | 2006-12-11 | 2008-06-18 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 一种十氢化萘类化合物及其医药用途 |
| CN102702147A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-10-03 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 穿心莲内酯类似物及其治疗的应用 |
| CN105541766A (zh) * | 2015-12-16 | 2016-05-04 | 四川理工学院 | 一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途 |
| CN106038560A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-10-26 | 四川理工学院 | 一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N. S. HARI NARAYANA MOORTHY ET AL.: "Structural analysis of structurally diverse α-glucosidase inhibitors for active site feature analysis", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
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