CN109666009A - 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途。该化合物具有如式2及式3所示的结构。本发明具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物具有良好的抑制耐药金黄色葡萄球菌和支原体活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物支原体或耐药金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。

Description

一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法 和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种流行范围广、致病力强、发病率和死亡率高的病原菌。人体一旦感染，可引起发热，精神差，局部感染症状，最常见的是肺部感染，其他如皮肤、泌尿道、产妇生殖道感染，重者为败血症，延长患者住院时间，如治疗不及时，可危及患者的生命。2003年荷兰的一篇调查显示屠宰猪中约39％含有ST398型MRSA，27％的饲养人员携带猪源MRSA。动物源MRSA ST398可以引起与动物接触的人类感染。MRSA对所有β内酰胺类抗生素耐药，并对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高。
截短侧耳素(式1)由高等真菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和PleurotusPasseckeranius Pilat产生，具有骈合(5-6-8)三环的一种三环二萜化合物。该类化合物与核糖体50S亚基相互作用抑制细菌蛋白质合成。对耐药革兰氏阳性菌、耐药性支原体及部分革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。通过对截短侧耳素C14侧链的改造，目前已有泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)两个截短侧耳素类兽用抗菌药进入市场。
瑞他妙林(retapamulin)作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市。主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗。瑞他妙林对临床常见抗菌药如苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等在内的多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，他们还发现瑞他妙林与传统抗菌药相比，更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。
由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与以青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药，基于同一母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，本发明将提供一类结构新颖、抗菌活性强的新型截短侧耳素类化合物。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含上述2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
本发明的又一个目的在于提供上述2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病特别是经支原体、或耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感引起的感染性疾病的药物中的用途。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：
其中，R1为
R2为
所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
上述具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基苯硫醇在碱性条件下反应，获得如式5所示结构的中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ作为原料，通过与氯乙酰氯反应进一步活化，获得如式6所示结构的中间体Ⅲ；
(4)将中间体Ⅲ作为原料，与各哌嗪与仲胺取代基反应，得到如式2和式3所示结构的具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。
步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。
步骤(2)所述反应是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1：1.1；所述反应之前，先将2-氨基苯硫醇和碱溶于水中，再与活化所得产物一起加热回流2小时，其中中间体Ⅰ与2-氨基苯硫醇摩尔比为1：1.1，2-氨基苯硫醇与碱摩尔比为1：2；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂，加入氯乙酰氯，在碱的催化下，与中间体Ⅱ在0-110℃进行反应1-4小时，加热搅拌反应，即得目标产物，重结晶或柱层析纯化；其中，所述非质子溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶；所述碱为三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、四甲基乙二胺(DCC)、二乙胺(DEA)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基－苯并三氮唑(HOBt)或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、草酰氯或二氯亚砜。
合成路线如下式所示：
一种药物组合物，药物组合物包含了上述具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
上述具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病药物中的用途，其特征在于：所述感染性疾病为人或动物经支原体、或耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
本发明相对现有技术，具有如下的优点及有益效果：本发明提供的截短侧耳素类化合物是首次报道的新类型化合物。本发明人经过广泛而深入的研究，合成了大量化合物并进行了广泛的生物活性筛选，首次发现通式2和式3化合物具有良好的体外抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
中间体Ⅰ制备实施例：
截短侧耳素5.4g(14.27mmol)溶于30ml吡啶，冰浴至0℃左右，加入对甲苯磺酰氯8.6g(45.11mmol)。冰浴搅拌反应3h后加入50ml冰水淬灭反应。将反应液倒入分液漏斗，先加50ml氯仿分层，出去水相，后用浓度为2mol/L的硫酸溶液100ml洗涤有机相2次，再用饱和碳酸氢钠溶液50ml洗涤有机相2次，最后用去离子水100ml洗涤有机相2次并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发干有机相，往残余固体中加入10ml异丙醇并加热溶解，冷却后析出大量白色粉末，减压抽滤，滤出物用异丙醇洗涤，产物白色粉末剩余液体自然挥发至干燥，得白色粉末即中间体Ⅰ，产率88.84％。
中间体Ⅱ制备实施例：
中间体Ⅰ1g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入无水碘化钠0.31g(2.07mmol)，70℃左右加热搅拌反应1h。取2-氨基苯硫醇0.25g(2.04mmol)置于10ml水中，往水溶液中加入氢氧化钠0.08g(2.04mmol)，将上述水溶液加入反应体系中，70℃左右加热搅拌反应2h。将反应液倒入分液漏斗中，加30ml氯仿萃取，取有机相。所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：2为流动相)，得到如式3所示结构的产物中间体Ⅱ的纯品。产率81.22％。
中间体Ⅲ制备实施例：
取氯乙酰氯(159.22ul，2.06mmol)与二异丙基碳二亚胺(110ul，1.288mmol)溶于甲苯(15.0ml，141.6mmol)，反应10min后，常温条件下加入中间体Ⅱ(1g，2.06mmol)，110℃水浴加热反应2.5h,将反应液倒入分液漏斗中，加30ml氯仿萃取，取有机相。所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到如式3所示结构的产物中间体Ⅱ的纯品。产率88.22％。
实施例1：22-O-[2-(3-氯苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物1)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入1-(3氯苯基)哌嗪(2.07mmol)，碳酸钾2.07mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-氯苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物1)的纯品。产率86.55％。
实施例2：22-O-[2-(2-硝基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物2)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入1-(2硝基苯基)哌嗪(2.07mmol)，碳酸钠2.07mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-硝基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物2)的纯品。产率85.75％。
实施例3：22-O-[2-(4-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物3)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入4-(1-哌嗪基)苯酚(2.07mmol)，碳酸钙2.07mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物3)的纯品。产率83.09％。
实施例4：22-O-[2-(3-硝基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物4)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入1-(3硝基苯基)哌嗪2.06mmol，N,N-二异丙基乙胺6mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-硝基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物4)的纯品。产率91.47％。
实施例5：22-O-[2-(3-甲基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物5)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入1-(3甲基苯基)哌嗪(2.06mmol)，三乙胺6mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-甲基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物5)的纯品。产率87.39％。
实施例6：22-O-[2-(3-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物6)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入间羟基苯基哌嗪(2.06mmol)，羰基二咪唑2.06mmol，室温搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物6)的纯品。产率84.91％。
实施例7：22-O-[2-(1-甲基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物7)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入1-甲基哌嗪2.06mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺2.06mmol，50℃加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(1-甲基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物7)的纯品。产率87.86％。
实施例8：22-O-[2-(2-甲基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物8)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基甲酰胺，加入1-(2-甲基苯基)哌嗪2.06mmol，N，N-二环己基碳二亚胺2.06mmol，25℃加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-甲基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物8)的纯品。产率85.04％。
实施例9：22-O-[2-(4-甲基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物9)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基乙酰胺，加入1-(4-甲基苯基)哌嗪2.06mmol，羰基二咪唑2.06mmol，30℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-甲基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物9)的纯品。产率89.66％。
实施例10：22-O-[2-(2-甲氧基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物10)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入1-(2-甲基苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸钠2.05mmol，25℃搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-甲氧基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物10)的纯品。产率92.24％。
实施例11：22-O-[2-(2-氟苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物11)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基甲酰胺，加入1-(2-氟-苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-氟苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物11)的纯品。产率94.82％。
实施例12：22-O-[2-(N-苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物12)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入N-苯基哌嗪2.05mmol，碳酸钾2.05mmol，70℃加热搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(N-苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物12)的纯品。产率87.07％。
实施例13：22-O-[2-(4-硝基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物13)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入1-(4-硝基苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，50℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-硝基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物13)的纯品。产率94.82％。
实施例14：22-O-[2-(3-甲氧基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物14)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入1-(3-甲基-苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，80℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-甲氧基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物14)的纯品。产率80％。
实施例15：22-O-[2-(4-甲氧基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物15)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入1-(4-甲基-苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸氢钠2.05mmol，60℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-甲氧基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物15)的纯品。产率78％。
实施例16：22-O-[2-(2-氯苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物16)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基甲酰胺，加入1-(2-氯苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸钠2.05mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-氯苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物16)的纯品。产率80％。
实施例17：22-O-[2-(2-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物17)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入N-2(羟苯基)哌嗪2.05mmol，碳酸钠2.05mmol，90℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物17)的纯品。产率79％。
实施例18：22-O-[2-(2-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物18)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入吗啉2.05mmol，碳酸钾2.05mmol，100℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-羟基苯基哌嗪乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物18)的纯品。产率88％。
实施例19：22-O-[2-(二环己基胺乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物19)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入二环己基胺2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，100℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(二环己基胺乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物19)的纯品。产率85％。
实施例20：22-O-[2-(4-乙醇基哌啶乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物20)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入4-哌啶乙醇2.05mmol，碳酸钠2.05mmol，100℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-乙醇基哌啶乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物20)的纯品。产率84％。
实施例21：22-O-[2-(3-羟基吡咯烷乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物21)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入3-羟基吡咯烷2.05mmol，碳酸钾2.05mmol，90℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-羟基吡咯烷乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物21)的纯品。产率83％。
实施例22：22-O-[2-(3-羟甲基哌啶乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物22)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基甲酰胺，加入3-羟甲基哌啶2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-羟甲基哌啶乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林的纯品。产率82％。
实施例23：22-O-[2-(4-羟基哌啶乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物23)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基甲酰胺，加入4-羟基哌啶2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-羟基哌啶乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物23)的纯品。产率80％。
实施例24：22-O-[2-(吡咯烷乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物24)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml甲苯，加入四氢吡咯2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(吡咯烷乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物24)的纯品。产率90％。
实施例25：22-O-[2-(三乙胺基乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物25)合成
中间体Ⅲ1g(1.78mmol)溶于35ml N,N-二甲基甲酰胺，加入二乙胺2.05mmol，碳酸钙2.05mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(三乙胺基乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物25)的纯品。产率94.82％。
实验实施例：体外抑菌实验
实验方法
采用琼脂二倍稀释法测定本发明所得的系列化合物的最小抑菌浓度(MIC)，实验对照药物选用沃尼妙林，沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素，是该类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素。使用多点接种器将菌液接种在含不同浓度药物的培养皿中，接种菌量为106CFU/ml。37℃孵育24小时后观察结果，以不长菌的培养皿中的化合物浓度作为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
实验中所用的菌株为大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300、鸡毒支原体S6。
精密称取25.6mg实施例1-25所合成的目标化合物，置于10mL的容量瓶中，先用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解后，再用N，N-二甲基甲酰胺定容至10mL，配成2560μg/mL的储备液。另分别精密称取25.6mg截短侧耳素、泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他妙林，置于10ml容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释并定容至10mL，配成2560μg/mL的对照储备液。
将储备液以倍比稀释法稀释在培养皿中，每个培养皿含药液1ml，以融化的MH琼脂稀释至20ml，使系列培养皿中受试化合物的终浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625μg/ml。
目标化合物的对测试菌种的结果见表下表3为MIC结果。
表3体外抑菌数据
全部目标化合物对金黄色葡萄球菌表现出较好的抗菌活性，多数化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性接近或优于临床上广泛使用的泰妙菌素(tiamulin)，化合物20对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性明显优于目前临床上广泛使用的沃尼妙林(valnemulin)及瑞他妙林(retapamulin)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：
其中，R1为
R2为
2.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基苯硫醇在碱性条件下反应，获得如式5所示结构的中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ作为原料，通过与氯乙酰氯反应进一步活化，获得如式6所示结构的中间体Ⅲ；
(4)将中间体Ⅲ作为原料，与各哌嗪与仲胺取代基反应，得到如式2和式3所示结构的具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述反应是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1：1.1；所述反应之前，先将2-氨基苯硫醇和碱溶于水中，再与活化所得产物一起加热回流2小时，其中中间体Ⅰ与2-氨基苯硫醇摩尔比为1：1.1，2-氨基苯硫醇与碱摩尔比为1：2；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂，加入氯乙酰氯，在碱的催化下，与中间体Ⅱ在0-110℃进行反应1-4小时，加热搅拌反应，即得目标产物，重结晶或柱层析纯化；其中，所述非质子溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶；所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、四甲基乙二胺、二乙胺、N，N-二环己基碳二亚胺、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基－苯并三氮唑、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、草酰氯或二氯亚砜。
7.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含了上述具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
8.根据权利要求1或2所述的一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病药物中的用途，其特征在于：所述感染性疾病为人或动物经支原体或耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110372615A (zh) * 2019-07-08 2019-10-25 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN113121355A (zh) * 2021-04-13 2021-07-16 陕西科技大学 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1364158A (zh) * 1999-07-30 2002-08-14 生物化学有限公司 姆替林衍生物及其作为抗菌剂的用途
WO2004089886A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Glaxo Group Limited Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and uses thereof
CN101379027A (zh) * 2006-01-16 2009-03-04 纳布里瓦治疗股份公司 木替灵衍生物以及它们的用途
CN105916499A (zh) * 2014-01-22 2016-08-31 纳布里瓦治疗股份公司 12-表-截短侧耳素
CN106543054A (zh) * 2016-09-30 2017-03-29 华南农业大学 一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106699690A (zh) * 2016-12-07 2017-05-24 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN107226782A (zh) * 2017-05-15 2017-10-03 华南农业大学 一种具有碱性仲氨侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法和应用
WO2018144717A1 (en) * 2017-02-01 2018-08-09 Yale University New pleuromutilin antibiotic compounds, compositions and methods of use and synthesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0024811D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN105622524B (zh) * 2016-03-22 2018-03-16 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 截短侧耳素类衍生物及其应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1364158A (zh) * 1999-07-30 2002-08-14 生物化学有限公司 姆替林衍生物及其作为抗菌剂的用途
WO2004089886A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Glaxo Group Limited Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and uses thereof
CN101379027A (zh) * 2006-01-16 2009-03-04 纳布里瓦治疗股份公司 木替灵衍生物以及它们的用途
CN105916499A (zh) * 2014-01-22 2016-08-31 纳布里瓦治疗股份公司 12-表-截短侧耳素
CN106543054A (zh) * 2016-09-30 2017-03-29 华南农业大学 一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106699690A (zh) * 2016-12-07 2017-05-24 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
WO2018144717A1 (en) * 2017-02-01 2018-08-09 Yale University New pleuromutilin antibiotic compounds, compositions and methods of use and synthesis
CN107226782A (zh) * 2017-05-15 2017-10-03 华南农业大学 一种具有碱性仲氨侧链的截短侧耳素类衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王新杨 等: "新型截短侧耳素衍生物的合成及抗菌活性研究", 《药学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110372615A (zh) * 2019-07-08 2019-10-25 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN110372615B (zh) * 2019-07-08 2023-02-03 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN113121355A (zh) * 2021-04-13 2021-07-16 陕西科技大学 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用

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