CN109503702A - 多粘菌素衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

多粘菌素衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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杨志钧
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Abstract

本发明公开了通式(Ⅰ)所示的多粘菌素衍生物：

Description

多粘菌素衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种多粘菌素衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
近年来，革兰氏阴性菌引发的感染病例在增多，而临床上很多革兰氏阴性菌已经对广谱的抗生素产生耐药性，开发针对革兰氏阴性耐药菌的新型抗菌药物迫在眉睫。到目前为止，多粘菌素对多重耐药的革兰氏阴性菌感染的治疗有很好的效果，特别对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌效果显著，由此，多粘菌素也被称为G-菌感染治疗的最后一道防线。多粘菌素是由多粘芽孢杆菌产生的一组由A、B、C、D、E等组分的环肽类抗生素，最终仅多粘菌素B和多粘菌素E(又称粘菌素)因其良好的疗效和相对较高的安全性而用于临床。多粘菌素B为由30多种多肽形成的硫酸盐制剂，B1、B2为其主要部分，多以非肠道形式给药，用于治疗眼、耳部疾病，粘菌素则多为甲磺酸盐制剂，需在体内水解为粘菌素而发挥作用。
多粘菌素在杀菌的同时，有较强的肾毒性(发病率为0-37％)和神经毒性(发病率为0-7％)，呈剂量依赖性，使得多粘菌素药物在20世纪80年代对人类临床上的使用受限，仅作为兽药。随着耐药性G-的不断出现，促使多粘菌素药物再次成为人们治疗革兰氏阴性菌的临床药物。因此迫切需要新型的多粘菌素类抗生素。
发明内容
本发明的发明人以多粘菌素为出发化合物，对其进行化学改造，获得了一系列改进的多粘菌素衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。经测试，该多粘菌素衍生物对于革兰氏阴性菌具有良好的抑菌活性，能够用于制备治疗革兰氏阴性菌感染的药物。
本发明的第一个目的在于提供通式(Ⅰ)所示的多粘菌素衍生物：
及其药学可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为CH(CH3)2或CH2C6H5，
n为0或1，
当n为0时：
R2为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，
当n为1时：
R2为H，R3为CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2C4H5N2、CH2C6H5OH、CH2C8H6N、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH4N3，R4为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基；
X-为-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-
R5为C1-14烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，或C1-14烷基(C4-6杂环基)，或C1-14烷基(C3-10环烷基)，其中所述的烷基或环烷基具有：
1)0个、1个、2个或3个羟基，或
2)-NR6R7基团，或
3)1个-NR6R7基团及1个或2个羟基；
R6代表-H或C1-5烷基；且R7代表-H或C1-5烷基。
根据本发明的优选实施例，所述的药学上可接受的盐为与酸形成的盐。
根据本发明的优选实施例，所述的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸中的一种或多种。
根据本发明的优选实施例，所述的溶剂合物为水合物或乙醇合物。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述多黏菌素衍生物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。
上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照多黏菌素现有剂量。
本发明的第二个目的在于提供如上所述的多粘菌素衍生物的制备方法，其特征在于，
当n＝1时，所述多粘菌素衍生物的合成路线为：
；
或者
当n＝0时，通式(Ⅰ)的多粘菌素衍生物的合成路线为：
；
其中：
R1为CH(CH3)2或CH2C6H5，
n为0或1，
当n为0时：
R2为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，
当n为1时：
R2为H，R3为CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2C4H5N2、CH2C6H5OH、CH2C8H6N、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH4N3，R4为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基；
X-为-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-
R5为C1-14烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，或C1-14烷基(C4-6杂环基)，或C1-14烷基(C3-10环烷基)，其中所述的烷基或环烷基具有：
1)0个、1个、2个或3个羟基，或
2)-NR6R7基团，或
3)1个-NR6R7基团及1个或2个羟基；
R6代表-H或C1-5烷基；且R7代表-H或C1-5烷基。
本发明的第三个目的在于提供如上所述的多粘菌素衍生物在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
根据本发明的优选实施例，提供如上所述的多粘菌素衍生物在制备治疗革兰氏阴性菌感染性疾病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的多粘菌素衍生物的有益效果在于本发明的如通式(Ⅰ)多粘菌素衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂合物具有良好的抗菌作用，尤其是抗革兰氏阴性菌的作用，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
本发明中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃-30℃。
以下实施例中，使用的洗脱溶液和预洗溶液的浓度百分比均为体积百分比，所述的收率是指摩尔收率。以下实施例中涉及的各化合物的结构如表1所示。
表1、各化合物的结构
实施例1中间体1多粘菌素B九肽的合成
将PMB(2.0g)超声溶解于磷酸钾缓冲液中(pH＝7.5,25ml)，在50℃搅拌下，加入木瓜蛋白酶(3.0U/mg)及在50℃进一步反应1h，HPLC监测反应进程。反应结束后，用甲醇淬灭反应体系，真空浓缩上清液，实用Sephadex G-10和C18纯化多粘菌素B九肽粗品，用0-25％含水甲醇洗脱，浓缩洗脱液得到白色固体产物中间体1多粘菌素B九肽(简称PMBN)，m/z963.57[M+H]+。
实施例2中间体2四-(Boc)多粘菌素B九肽的合成
将中间体1多粘菌素B九肽(1.0g，1.04mmol)悬浮于水(1.5ml)，向体系中加入1,4-二氧六环(1.5ml)和三乙胺(1.5ml)，冰浴条件下体系搅拌10min，随后添加Boc-ON(1.08g，4.37mmol)，继续室温搅拌，HPLC监测反应进程。反应结束后，体系用EA萃取，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用二氯甲烷中0-20％甲醇(含有2％氨)洗脱剂，得到白色固体中间体2四-(Boc)多粘菌素B九肽，m/z 1363.78[M+H]+。
实施例3中间体3多粘菌素E九肽的合成
将PME(2.0g)超声溶解于磷酸钾缓冲液中(pH＝7.5,25ml)，在50℃搅拌下，加入木瓜蛋白酶(3.0U/mg)及在50℃进一步反应1h，HPLC监测反应进程。反应结束后，用甲醇淬灭反应体系，真空浓缩上清液，使用Sephadex G-10和C18纯化多粘菌素E九肽粗品，用0-25％含水甲醇洗脱，浓缩洗脱液得到白色固体产物中间体3多粘菌素E九肽(简称PMEN)，m/z929.58[M+H]+。
实施例4中间体4四-(Boc)多粘菌素E九肽的合成
将中间体3多粘菌素E九肽(1.0g，1.08mmol)悬浮于水(1.5ml)，向体系中加入1,4-二氧六环(1.5ml)和三乙胺(1.5ml)，冰浴条件下体系搅拌10min，随后添加Boc-ON(1.08g，4.37mmol)，继续室温搅拌，HPLC监测反应进程。反应结束后，体系用EA萃取，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用二氯甲烷中0-20％甲醇(含有2％氨)洗脱剂，得到白色固体中间体4四-(Boc)多粘菌素E九肽，m/z 1329.79[M+H]+。
实施例5 N-(([1,1’-联苯]-4-甲基)-[3-氨基十一烷酰]-多粘菌素B(化合物7)的 合成
将(S)-2-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸甲酯(845mg，3.64mmol)溶于甲醇(10ml)中，体系中加入联苯甲醛(797mg，4.37mmol)，NaCNBN3(275mg，4.37mmol)，无水ZnCl2(496mg，3.64mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物，m/z 399.22[M+H]+，为中间体5。
中间体5(905mg，2.27mmol)溶于无水DCM(5ml)中，体系中加入3-((叔丁氧羰基)氨基)十一烷基酸(822mg，2.73mmol)，EDCI(523mg，2.73mmol)，HOBt(369mg，2.73mmol)，N2保护条件下，室温反应，HPLC监测反应进程。反应结束后体系用EA萃取，有机相浓缩并进行柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10:1)为洗脱剂，产物为无色透明油状液体，m/z 682.44[M+H]+，为中间体6。
将中间体6(2.26g，3.31mmol)超声悬浮于水(10ml)和甲醇(2.5ml)中，向体系中加入LiOH-H2O(835mg，19.88mmol)，室温搅拌，HPLC监测反应进程。反应结束后，EA萃取，取水相，水相中加入柠檬酸溶液，EA萃取，浓缩即得产物，产物为淡黄色固体，m/z668.42[M+H]+，为中间体7。
中间体2(0.6g，0.44mmol)溶于无水DCM(2ml)中，体系中加入中间体7(294mg，0.44mmol)，EDCI(102mg，0.53mmol)，HOBt(72mg，0.53mmol)，N2保护条件下，室温反应，HPLC监测反应进程。反应结束后体系用EA萃取，有机相浓缩并进行柱层析，石油醚-乙酸乙酯(5:1)为洗脱剂，产物为白色固体，m/z 2013.18[M+H]+。将所得的白色固体(0.3g，0.15mmol)溶于DCM(1ml)中，加入TFA(171mg，110ul，1.5mmol)，室温反应，HPLC监测反应进程，反应结束后，旋干体系，并在MTBE中重结晶，过滤得到终产物，m/z 1412.87[M+H]+。获得化合物7：N-(([1,1’-联苯]-4-甲基)-[3-氨基十一烷酰]-多粘菌素B。
实施例6 N-正壬基-[4-甲基苯磺酰]-多粘菌素B(化合物5)的合成
将(S)-2-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸甲酯(1g，3.84mmol)溶于甲醇(10ml)中，体系中加入壬醛(601mg，4.23mmol)，NaCNBH3(266mg，4.23mmol)，无水ZnCl2(523mg，3.84mg)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物，m/z387.28[M+H]+，为中间体8(1.11g，2.88mmol)。
上步中间体8(1.11g，2.88mmol)溶于无水DCM(5ml)中，体系中加入对甲苯磺酰氯(604mg，3.17mmol)和三乙胺(437mg，4.32mmol)，室温反应，HPLC监测反应进程。反应结束后体系用EA萃取，有机相浓缩并进行柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10:1)为洗脱剂，产物为无色透明油状液体，m/z 541.29[M+H]+，为中间体9(987mg，1.82mmol)。
将上一步中间体9(987mg，1.82mmol)超声悬浮于水(10ml)和甲醇(2.5ml)中，向体系中加入LiOH-H2O(458mg，10.92mmol)，室温搅拌，HPLC监测反应进程。反应结束后，EA萃取，取水相，水相中加入柠檬酸溶液，EA萃取，浓缩即得产物，产物为淡黄色固体，m/z527.27[M+H]+，为中间体10(910mg，1.73mmol)。
将中间体10(1.16g，2.2mmol)溶于无水DCM(2ml)中，体系中加入中间体2(0.6g，0.44mmol)，HATU(837mg，2.2mmol)，DIPEA(284mg，2.2mmol)，N2保护条件下，室温反应，HPLC监测反应进程。反应结束后体系用EA萃取，有机相浓缩并进行柱层析，石油醚-乙酸乙酯(5:1)为洗脱剂，产物为白色固体。将所得的白色固体溶于DCM(1ml)中，加入TFA(0.15ml)，室温反应，HPLC监测反应进程，反应结束后，旋干体系，并在MTBE中重结晶，过滤得到终产物，m/z1343.78[M+H]+。获得化合物5：N-正壬基-[4-甲基苯磺酰]-多粘菌素B。
实施例7 N-苄基-N’-正辛基多粘菌素E(化合物8)的合成
将(S)-酪氨酸甲甲酯(5g，22.4mmol)溶于甲醇(20ml)中，体系中加入苯甲醛(2.6g，24.6mmol)，NaCNBH3(1.55g，24.6mmol)，无水ZnCl2(3.05g，22.4mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物，m/z 314.13[M+H]+，为中间体11(5.12g，16.4mmol)。
上步中间体11(5.12g，16.4mmol)溶于无水甲醇(10ml)中，体系中加入正辛醛(2.3g，18mmol)，NaCNBH3(1.13g，18mmol)，无水ZnCl2(2.24g，16.4mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物，m/z 426.26[M+H]+，为中间体12(4.6g，10.8mmol)。
将上一步中间体12(4.6g，10.8mmol)超声悬浮于水(20ml)和甲醇(5ml)中，向体系中加入LiOH-H2O(1.36g，32.4mmol)，室温搅拌，HPLC监测反应进程。反应结束后，EA萃取，取水相，水相中加入柠檬酸溶液，EA萃取，浓缩即得产物，产物为淡黄色固体，m/z412.24[M+H]+，为中间体13。
将中间体13(905mg，2.2mmol)溶于无水DCM(2ml)中，体系中加入中间体4(0.6g，0.44mmol)，HATU(837mg，2.2mmol)，DIPEA(284mg，2.2mmol)，N2保护条件下，室温反应，HPLC监测反应进程。反应结束后体系用EA萃取，有机相浓缩并进行柱层析，石油醚-乙酸乙酯(5:1)为洗脱剂，产物为白色固体。将所得的白色固体溶于DCM(1ml)中，加入TFA(0.15ml)，室温反应，HPLC监测反应进程，反应结束后，旋干体系，并在MTBE中重结晶，过滤得到终产物，m/z1294.82[M+H]+。获得化合物8：N-苄基-N’-正辛基多粘菌素E。
实施例8 N-(正辛基)-[2-氯苯氨酰]-多粘菌素E(化合物1)的合成
将(S)-天冬酰胺酸甲酯(5g，28.7mmol)溶于甲醇(20ml)中，体系中加入辛醛(4.05g，31.6mmol)，NaCNBH3(2.0g，31.6mmol)，无水ZnCl2(3.9g，28.7mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物，m/z 287.19[M+H]+，为中间体14(4.1g，14.4mmol)。
将邻氯苯胺(3g，23.6mmol)溶于干燥的DCM(50ml)中，体系中加入DIPEA(6.1g，47.2mmol)，并与条件下将三光气(2.33g，7.87mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液慢慢加入体系中，加毕，冰浴条件下继续反应3h，然后将中间体14(6.75g，23.6mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)加入体系中，室温反应过夜。次日，HPLC监测反应完全，将体系中的溶剂旋干，体系用EA/H2O萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到中间体15的粗品，将粗品进行硅胶柱层析，得到呈白色粉末的中间体15(8.19g，18.6mmol)，m/z440.19[M+H]+。
将上一步中间体15(5g，11.38mmol)超声悬浮于水(10ml)和甲醇(2.5ml)中，向体系中加入LiOH-H2O(1.43g，34.15mmol)，室温搅拌，HPLC监测反应进程。反应结束后，EA萃取，取水相，水相中加入柠檬酸溶液，EA萃取，浓缩即得产物，产物为淡黄色固体，m/z426.17[M+H]+，为中间体16(4.35g，10.24mmol)。
将中间体16(935mg，2.2mmol)溶于无水DCM(2ml)中，体系中加入中间体4(0.585g，0.44mmol)，HATU(837mg，2.2mmol)，DIPEA(284mg，2.2mmol)，N2保护条件下，室温反应，HPLC监测反应进程。反应结束后体系用EA萃取，有机相浓缩并进行柱层析，石油醚-乙酸乙酯(5:1)为洗脱剂，产物为白色固体。将所得的白色固体溶于DCM(1ml)中，加入TFA(0.2ml)，室温反应，HPLC监测反应进程，反应结束后，旋干体系，并在MTBE中重结晶，过滤得到终产物，m/z1308.75[M+H]+。获得化合物1：N-(正辛基)-[2-氯苯氨酰]-多粘菌素E。
实施例9 N-(正辛基)-(Boc)4-PME的合成
将四-(Boc)多粘菌素E九肽中间体4(0.585g，0.44mmol)溶于甲醇(5ml)中，体系中加入正辛醛(68mg，0.53mmol)，NaCNBH3(33mg，0.53mmol)，无水ZnCl2(60mg，0.44mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物中间体17，m/z1441.92[M+H]+，为N-(正辛基)-(Boc)4-PME。
实施例10 N-(正辛基)-[N,N-二甲基苯氨酰]-多粘菌素E(化合物18)的合成
将4-(二甲基氨基)苯胺(136mg，1mmol)溶于干燥的DCM(5ml)中，体系中加入DIPEA(260mg，2mmol)，并与条件下将三光气(99mg，0.33mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液慢慢加入体系中，加毕，冰浴条件下继续反应3h，然后将中间体17(1.44g，1mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)加入体系中，室温反应过夜。次日，HPLC监测反应完全，将体系中的溶剂旋干，体系用EA/H2O萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到中间体18的粗品，将粗品进行硅胶柱层析，得到呈白色粉末的中间体18(1.04g，0.65mmol)，m/z1604.00[M+H]+。将上步骤得到的中间体18溶于适量DCM(5ml)中，加入TFA(0.5ml)，室温搅拌2h，直接旋干体系，干燥，得到化合物18：N-(正辛基)-[N,N-二甲基苯氨酰]-多粘菌素E，m/z 1203.79[M+H]+。
实施例11化合物12的合成
将中间体4(0.585g，0.44mmol)溶于甲醇(5ml)中，体系中加入2-吗啉乙醛(68mg，0.53mmol)，NaCNBH3(33mg，0.53mmol)，无水ZnCl2(60mg，0.44mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物中间体19(380mg，0.26mmol)，m/z1442.88[M+H]+，为N-(2-吗啉乙基)-(Boc)4-PME。
将上一步中间体19(380mg，0.26mmol)溶于DCM(5ml)，向体系中加入N-Boc-苯丙氨酸(345mg，1.3mmol)，HATU(494mg，1.3mmol)，DIPEA(168mg，1.3mmol)，室温反应过夜。次日，HPLC监测反应完全，将体系中的溶剂旋干，体系用EA/H2O萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到中间体20的粗品，将粗品进行硅胶柱层析，得到呈白色粉末的中间体20(264mg，0.156mmol)，m/z 1690.00[M+H]+。
将上步骤得到的中间体20溶于适量DCM(5ml)中，加入TFA(0.1ml)，室温搅拌2h，直接旋干体系，干燥，得到化合物12，m/z 1189.73[M+H]+。
实施例12化合物15的合成
将中间体2(0.6g，0.44mmol)溶于甲醇(5ml)中，体系中加入正癸醛(83mg，0.53mmol)，NaCNBH3(33mg，0.53mmol)，无水ZnCl2(60mg，0.44mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物中间体21(463mg，0.31mmol)，m/z1503.93[M+H]+。
将上一步中间体21溶于DCM(5ml)，向体系中加入溴化苄(64mg，0.37mmol)，碳酸钾(86mg，0.62mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物中间体22(420mg，0.26mmol)，m/z 1593.98[M+H]+。
将上步骤得到的中间体22溶于适量DCM(5ml)中，加入TFA(0.1ml)，室温搅拌2h，直接旋干体系，干燥，得到化合物15，m/z 1193.77[M+H]+。
实施例13化合物21的合成
将中间体2(0.6g，0.44mmol)溶于甲醇(5ml)中，体系中加入呋喃甲醛(51mg，0.53mmol)，NaCNBH3(33mg，0.53mmol)，无水ZnCl2(60mg，0.44mmol)，体系在室温下搅拌过夜，HPLC监测反应进程。反应结束后，使用EA萃取体系，浓缩有机相并进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(15:1)为洗脱剂，得到白色固体产物中间体23(476mg，0.33mmol)，m/z1443.80[M+H]+。
将上一步中间体23溶于DCM(5ml)，向体系中加入辛磺酰氯(84mg，0.4mmol)，碳酸钾(91mg，0.66mmol)，体系在室温下搅拌过夜。次日，HPLC监测反应完全，将体系中的溶剂旋干，体系用EA/H2O萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到中间体24的粗品，将粗品进行硅胶柱层析，得到呈白色粉末的中间体24(374mg，0.23mmol)，m/z 1619.89[M+H]+。
将上步骤得到的中间体24溶于适量DCM(5ml)中，加入TFA(0.1ml)，室温搅拌2h，直接旋干体系，干燥，得到化合物21，m/z 1219.68[M+H]+。
与多黏菌素相比，本发明制备的化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物对于革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯肺炎菌具有良好的抑菌活性；与多黏菌素相比，本发明制备的化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物对于革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯肺炎菌抑菌活性显著提高，能够应用于制备治疗细菌感染及革兰氏阴性菌感染的药物。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的多粘菌素衍生物：
及其药学可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为CH(CH3)2或CH2C6H5，
n为0或1，
当n为0时：
R2为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，
当n为1时：
R2为H，R3为CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2C4H5N2、CH2C6H5OH、CH2C8H6N、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH4N3，R4为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基；
X-为-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-
R5为C1-14烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，或C1-14烷基(C4-6杂环基)，或C1-14烷基(C3-10环烷基)，其中所述的烷基或环烷基具有：
1)0个、1个、2个或3个羟基，或
2)-NR6R7基团，或
3)1个-NR6R7基团及1个或2个羟基；
R6代表-H或C1-5烷基；且R7代表-H或C1-5烷基。
2.根据权利要求1所述的多粘菌素衍生物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为与酸形成的盐。
3.根据权利要求2所述的多粘菌素衍生物，其特征在于，所述的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的多粘菌素衍生物，其特征在于，所述的溶剂合物为水合物或乙醇合物。
5.如权利要求1-4任意一项所述的多粘菌素衍生物的制备方法，其特征在于，
当n＝1时，所述多粘菌素衍生物的合成路线为：
；
或者
当n＝0时，通式(Ⅰ)的多粘菌素衍生物的合成路线为：
；
其中：
R1为CH(CH3)2或CH2C6H5，
n为0或1，
当n为0时：
R2为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，
当n为1时：
R2为H，R3为CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2C4H5N2、CH2C6H5OH、CH2C8H6N、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH4N3，R4为C7-14烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基；
X-为-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-
R5为C1-14烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基，或C1-14烷基(C4-6杂环基)，或C1-14烷基(C3-10环烷基)，其中所述的烷基或环烷基具有：
1)0个、1个、2个或3个羟基，或
2)-NR6R7基团，或
3)1个-NR6R7基团及1个或2个羟基；
R6代表-H或C1-5烷基；且R7代表-H或C1-5烷基。
6.如权利要求1-4任意一项所述的多粘菌素衍生物在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
7.如权利要求6所述的多粘菌素衍生物在制备治疗革兰氏阴性菌感染性疾病药物中的应用。
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