CN112755174A - 多粘菌素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗菌药物领域，具体涉及一种有机酸修饰多粘菌素的制备方法和应用,同时还包括有机酸修饰多粘菌素的纳米粒的制备和应用。本发明所述的有机酸修饰多粘菌素结构如如式Ⅰ所示，其中，R1、R2、X如权利要求和说明书所述。所述有机酸修饰的多粘菌素通过共价键将有机酸分子连接到多粘菌素的羟基上，形成稳定的化合物，并且由于有机酸疏水性的不同，饱和度的不同，酯键的位置和数量不同使化合物释放原型药物的速率不同；同时，本发明制备了采用有机酸修饰的多粘菌素的纳米粒，此纳米粒延长了多粘菌素体内的半衰期，降低了药物的毒性。

Description

多粘菌素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗菌药物领域，具体涉及一种有机酸修饰多粘菌素及其制备方法和应用,同时还包括所述的有机酸修饰多粘菌素的纳米粒的制备和应用。
背景技术
近十年来，随着抗生素滥用，细菌耐药问题越来越严重，全球每年死于细菌感染的患者数量约两百万，预计2050年这一数字将达到1千万。多药耐药菌中尤其以铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯杆菌等阴性菌最为严重。如今人们的生命安全再次受到细菌的威胁。因而各国提出了促进抗生素研发的政策。然而，抗生素的研发却相对迟缓，多粘菌素作为抗革兰氏阴性菌的“最后一道防线”，重新被用于临床并受到科学家的广泛关注。
多粘菌素(polymyxin)是从多粘杆菌培养液中获得的一种多肽类抗生素，包括5种不同的类型(多粘菌素A,B,C,D和E)，目前仅多粘菌素B(poly B)和多粘菌素E(poly E)用于临床。多粘菌素带有5个游离氨基，在生理pH下呈正电荷，能够与革兰氏阴性菌外膜上脂多糖(LPS)的带负电荷的磷酸根产生静电吸引，导致Ca2+,Mg2+离子不能在LPS表面稳定存在，致使细菌外膜结构混乱，渗透性增加；然后多粘菌素进入细菌外膜，损伤细胞质膜，导致内含物外泄，使细菌死亡。且多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，与其他抗生素之间交叉耐药较少。20世纪40年代得到认可,20世纪50年代后期应用于临床。但在20世纪70年代时,由于它们潜在的肾毒性和神经毒性以及其他毒性较低的抗生素的出现,使得多粘菌素的使用频率降低。近些年,多粘菌素在其他药物治疗无效的革兰氏阴性杆菌感染如多重耐药细菌(MDR)和泛耐药细菌(XDR)的挽救性治疗方案中扮演着重要的角色。
目前上市的多粘菌素类抗生素药物主要是多粘菌E甲磺酸钠(CMS)、多粘菌素B注射液等。CMS既可用于雾化治疗囊性纤维化患者的肺部感染，也可用于肌注和静脉滴注。其是甲磺酸与多粘菌素E上的氨基形成酰胺键产生的前药，在体内水解生成多粘菌素E发挥作用，体内水解产物有25种。多粘菌素B注射液目前仅在少数国家可以被应用。限制多粘菌素类药物应用的主要原因是多粘菌素类药物均存在比较严重的毒副作用(如肾毒性、血管刺激、神经毒性等)，其中肾毒性是主要原因，多粘菌素的肾毒性主要是因为多粘菌素经肾排泄的过程中被肾小管重吸收,导致多粘菌素在肾小管中富集,造成肾小管坏死,有时也伴随血清肌酐、尿素氮等指标升高。并且肾毒性呈剂量依赖性，严重限制了该类药物的临床使用。
因此，临床上迫切需要一种高效低毒的多粘菌素类药物。
发明内容
针对上述技术问题，本发明人经过长期研究发现：通过共价键将有机酸连接到多粘菌素E的羟基上，形成可水解的有机酸修饰的多粘菌素，然后利用其形成稳定的纳米递药体系使多粘菌素持续缓慢的释放，延长半衰期，最终达到降低毒性的目的。
本发明的一个目的是提供一种高效低毒的有机酸修饰的多粘菌素。
本发明的一个目的是提供上述有机酸修饰的多粘菌素的制备方法。
本发明的一个目的是提供含有上述有机酸修饰的多粘菌素的纳米递药系统。
本发明的另外一个目的是提供所述的有机酸修饰的多粘菌素或含有上述有机酸修饰的多粘菌素的纳米递药系统在降低毒性中的应用。
具体地说，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种有机酸修饰的多粘菌素，所述有机酸修饰的多粘菌素是通过共价键将有机酸连接到多粘菌素上的羟基上形成的，其中，所述的有机酸包括油酸、亚油酸、棕榈酸、辛酸、醋酸、胆固醇单琥珀酸酯等；所述共价键可以是一个或两个；所述多粘菌素可以为多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E；所述的将有机酸连接到多粘菌素羟基上的共价键为酯键。
具体地，本发明提供一种如下式Ⅰ所示的有机酸修饰的多粘菌素(polymyxin)或其药用盐、异构体，所述有机酸修饰的多粘菌素以下也称为XX酸-多粘菌素或2XX酸-多粘菌素：
Figure BDA0002954188860000021
进一步地，本发明提供了式II所示的有机酸修饰的多粘菌素或其药用盐、异构体：
Figure BDA0002954188860000031
其中，R1是C1-C10直链或支链烷基，优选为C3-C8直链或支链烷基，更优选为C7-C8直链或支链烷基；
具体地，R1为
Figure BDA0002954188860000032
R2是H或
Figure BDA0002954188860000033
两个R2可以同时为
Figure BDA0002954188860000034
但不同时为H；
Figure BDA0002954188860000035
是羧酸类有机酸酯化反应后羧酸部分结构。羧酸类有机酸(R-COOH)可以是单链有机酸，如硬脂酸，辛酸，棕榈酸，醋酸，也可以是双链或多链有机酸；有机酸可以是饱和链，也可以是不饱和链，如油酸，亚油酸等；有机酸可以是带有芳香环的有机酸，如胆固醇单琥珀酸酯等，也可以是由有机酸为桥梁形成的羧酸类化合物，如硬脂富马酸。
进一步地，R2是H、
Figure BDA0002954188860000036
Figure BDA0002954188860000037
Figure BDA0002954188860000041
且各R2不同时为H；
X是亮氨酸或苯丙氨酸。
优选地，本发明所述多粘菌素可以是多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E。
更优选地，所述多粘菌素可以是多粘菌素E或多粘菌素B；
当X＝苯丙氨酸，
Figure BDA0002954188860000042
时，式Ⅰ所示结构为有机酸-多粘菌素B；
当X＝亮氨酸时，式I所示结构为有机酸-多粘菌素E；
更进一步地，当
Figure BDA0002954188860000043
时，式Ⅰ为有机酸-多粘菌素E1；当
Figure BDA0002954188860000044
时，式Ⅰ所示结构为有机酸-多粘菌素E2。
本发明中，在所述有机酸修饰的多粘菌素中，有机酸修饰的位点可以为式Ⅰ中R2中的任意一个或是两个，优选的位点为R2上其中的一个。
更优选地，本发明的式Ⅰ所示的有机酸修饰的多粘菌素具有如下结构：
Figure BDA0002954188860000045
或
Figure BDA0002954188860000051
更优选地，本发明的式Ⅰ所示的有机酸修饰的多粘菌素为油酸修饰的多粘菌素E，胆固醇单琥珀酸酯修饰的多粘菌素E。
Figure BDA0002954188860000052
或者：
Figure BDA0002954188860000053
胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E：
Figure BDA0002954188860000054
或者：
Figure BDA0002954188860000061
另一方面，本发明还提供所述有机酸修饰多粘菌素的制备方法。
本发明所述的有机酸修饰的多粘菌素是通过酯化反应，首先将多粘菌素上活泼的氨基用(BOC)2O(二碳酸二叔丁酯)保护，然后与有机酸在催化剂作用下连接形成酯键，最后脱酸酐生成。具体反应路线如下：
Figure BDA0002954188860000062
Figure BDA0002954188860000071
在以上反应路线中，R1，R2，X的定义与上述式Ⅰ或II中的定义相同，优选的，M可以是EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DCC(二环己基碳二亚胺),NHS(N-羟基琥珀酰亚胺),HOBt(1-羟基苯并三唑)中的一个或是几个组合，N可以是盐酸或三氟乙酸。(BOC)2O(二碳酸二叔丁酯)保护反应时，(BOC)2O摩尔数应大于或等于多粘菌素的氨基摩尔数。
进一步地，本发明的有机酸修饰的多粘菌素可以作为主药与药学上可接受的载体或赋形剂制备药学上可接受的纳米制剂，所述的纳米制剂可以是脂质体，固体脂质纳米粒，所述的固体脂质纳米粒可以为PLGA纳米粒，聚谷氨酸纳米粒，白蛋白纳米粒等等。
更优地，本发明优选有机酸修饰的多粘菌素E的聚谷氨酸纳米粒，且其制备简单，载药量高。
所述的有机酸修饰的多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒制备过程如下：
将PEG化聚谷氨酸溶解在Tris等缓冲液中，搅拌下加入合成后的有机酸修饰的多粘菌素E，再加入聚谷氨酸搅拌1h。
所述的有机酸修饰的多粘菌素E：聚谷氨酸：PEG化聚谷氨酸的用量比可以为1：0：0.1-1:1:1，优选为1:0.625:0.45-1:1:1，更优地为1：0.625：0.45。
所述的有机酸修饰的多粘菌素E可以为油酸-多粘菌素E、胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E、醋酸-多粘菌素E、棕榈酸-多粘菌素E。
另一方面，本发明还提供所述有机酸修饰的多粘菌素在制备用于治疗由革兰氏阴性菌引发的感染的药物中的用途。
本发明中，所述由革兰氏阴性菌引发的感染，包括，但不限于，肺部感染；尿路感染；败血病；皮肤等局部感染和脑膜炎和烧伤后感染等。
本发明中，所述革兰氏阴性菌包括，但不限于，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌和克雷伯杆菌等。
本发明涉及的有机酸修饰的多粘菌素及其纳米粒尤其适用于铜绿假单胞菌、大肠感染引起的感染。
本发明还提供了所述的有机酸修饰的多粘菌素或其纳米制剂在降低药物毒性中的应用。
本发明所述的有机酸修饰的多粘菌素具有更强的疏水作用，可以降低多粘菌素纳米制剂的稀释不稳定性，因此将其制备成纳米制剂更加有利于延长药物的半衰期，降低药物的毒性。
有益效果：
一方面，多粘菌素与有机酸通过酯键结合多粘菌素的羟基只有两个，体内最多存在药物的形式22种药物形式，比修饰氨基25种代谢产物要少28种，有利于提高药物安全性，另一方面，通过有机酸与多粘菌素上羟基形成酯键，酯键的稳定性低于酰胺键，使得药物在一定程度上更易水解。有机酸修饰后多粘菌素的疏水性增加，使其在纳米制剂上的稀释稳定性增强，而纳米制剂使得有机酸修饰的多粘菌素更加缓释，延长多粘菌素在体内的循环半衰期，有效抑制细菌生长，减少了药物在肾脏的蓄积，降低了多粘菌素，尤其是多粘菌素E的肾毒性。
附图说明
图1：实施例1所得到的Boc-polymyxin E的核磁图谱；
图2：实施例1所得到的Boc-polymyxin E的高分辨质谱图；
图3：实施例2所得到的油酸-多粘菌素E的核磁图谱；
图4：实施例2所得到的油酸-多粘菌素E的高分辨质谱图；
图5：实施例3所得到的胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E的核磁图谱；
图6:实施例3所得到的胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E的高分辨质谱图；
图7：实施例4所得到的2醋酸-多粘菌素E的核磁图谱；
图8:实施例4所得到的2醋酸-多粘菌素E的高分辨质谱图；
图9：实施例5所得到的2棕榈酸-多粘菌素E的核磁图谱；
图10:实施例5所得到的2棕榈酸-多粘菌素E的高分辨质谱图；
图11：有机酸修饰的多粘菌素E的释放研究。
图12：实施例8粒径分布图谱；
图13：实施例8的透射电镜图；
图14：实施例9中，多粘菌素E和实施例8肺部给药后药物在肺部滞留；
图15：实施例10中，多粘菌素E和实施例8治疗由铜绿假单胞菌引起的急性肺炎的20h肺部细菌数；*代表P<0.05，**代表P<0.01；
图16：实施例10中，多粘菌素E和实施例8治疗由铜绿假单胞菌引起的急性肺炎的20h小鼠存活率；
图17：实施例11中小鼠肾组织切片结果；
A为0.9％NaCl，B为多粘菌素E组，C组实施例8组。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施仅用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件或者按照各制造商所建议的条件。
多粘菌素E原料药(polymyxin E，大连美仑生物技术有限公司)；胆固醇单琥珀酸酯(麦克林有限公司)；Boc酸酐(Di-tert-butyl decarbonate北京偶合试剂有限公司)；cy5-NHS eater(花菁染料Cy5-N-羟基琥珀酰亚胺酯,大连美仑生物技术有限公司)；三乙胺、二氯甲烷、甲醇、N,N二甲基甲酰胺(DMF)均为分析纯；LB营养琼脂(北京奥博星生物技术有限责任公司)；LB培养基(鼎国生物技术有限公司；大肠埃希菌CMCC(B)44103,金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003，铜绿假单胞菌CMCC(B)10104，2a27-2,(中国医学细菌保藏管理中心)；血尿素氮试剂盒、血清肌酐试剂盒(南京建成生物工程研究所)；电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；恒温水浴振荡器(20203，沈阳园竹科技有限公司)；培养箱(DH3600A天津市科斯特仪器有限公司)，紫外分光光度计(WFZ UV-2000尤尼柯(上海)仪器有限公司)；制备液相(创新通恒仪器有限公司)；小动物活体成像仪(美国Carestream Health)；KM小鼠(昆明小鼠，SPF级，雄，18-22g)
实施例1：(BOC)2O(二碳酸二叔丁酯)保护的多粘菌素E
1g多粘菌素E，溶于12-13ml超纯水中，Boc酸酐1.09g(5×1.4eq)溶于15ml DMF，二者混合搅拌，加入600μl三乙胺，搅拌过夜。加入饱和NaCl溶液，再用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，油泵抽干，即得Boc酸与多粘菌素E氨基反应的产物(Boc-polymyxin E)。对上述结构进行核磁和高分辨质谱验证，结果分别见图1和图2。结果显示多粘菌素E的氨基被Boc酸酐保护完全，成功合成了反应所需要的中间产物，避免了下一步有机酸与多粘菌素E的氨基进行反应。
实施例2油酸-多粘菌素E的制备
称取128mg油酸(1.5eq)，102mg EDCI(1.1eq)，500mg Boc-polymyxin E，催化量的DMAP，溶解在二氯甲烷中，反应过夜后旋干，加入石油醚，洗涤，离心获得沉淀。再将沉淀在二氯甲烷中复溶，加入4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸，室温反应8h，除去溶剂，反复加入二氯甲烷，旋干，直至得到固体。利用反相制备液相，流动相为53％乙腈-水(0.04％三氟乙酸)，C18色谱柱(250×10mm，5μm)，流速：2ml/min，检测波长：214nm。收集样品峰，得到产物。对上述终产物的结构进行核磁和高分辨质谱验证，油酸-多粘菌素E的核磁1H谱见图3，高分辨质谱见图4，证明成功合成了油酸-多粘菌素E。
实施例3：胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E的制备
称取220.54mg胆固醇单琥珀酸酯(1.1eq)，102mg EDCI(1.1eq)，500mg Boc-polymyxin E，催化量的DMAP，溶解在二氯甲烷中，反应过夜后旋干，加入石油醚，洗涤，离心获得沉淀。再将沉淀在二氯甲烷中复溶，加入4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸，室温反应8h，除去溶剂，反复加入二氯甲烷，旋干，直至得到固体。利用反相制备液相，流动相为72％乙腈-水(0.04％三氟乙酸)，C18色谱柱(250×10mm，5μm)，流速：2.5ml/min，检测波长：214nm。收集样品峰，得到产物。对上述终产物的结构进行核磁和高分辨质谱验证，胆固醇单琥珀酸脂-多粘菌素E的核磁1H谱见图5，高分辨质谱见图6，证明成功合成了胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E。
实施例4：2醋酸-多粘菌素E的制备
称取45mg醋酸(2.5eq)，102mg EDCI(1.1eq)，500mg Boc-polymyxin E，催化量的DMAP，溶解在二氯甲烷中，反应过夜后旋干，加入石油醚，洗涤，离心获得沉淀。再将沉淀在二氯甲烷中复溶，加入4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸，室温反应8h，除去溶剂，反复加入二氯甲烷，旋干，直至得到固体。利用反相制备液相，流动相为30％乙腈-水(0.04％三氟乙酸)，C18色谱柱(250×10mm，5μm)，流速：2ml/min，检测波长：214nm。收集样品峰，得到产物。对上述终产物的结构进行核磁和高分辨质谱验证，2醋酸-多粘菌素E的核磁1H谱见图7，高分辨质谱见图8，证明成功合成了2醋酸-多粘菌素E。
实施例5：2棕榈酸-多粘菌素E的制备
称取194mg棕榈酸(2.5eq)，102mg EDCI(1.1eq)，500mg Boc-polymyxin E，催化量的DMAP，溶解在二氯甲烷中，反应过夜后旋干，加入石油醚，洗涤，离心获得沉淀。再将沉淀在二氯甲烷中复溶，加入4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸，室温反应8h，除去溶剂，反复加入二氯甲烷，旋干，直至得到固体。利用反相制备液相，流动相为70％乙腈-水(0.04％三氟乙酸)，C18色谱柱(250×10mm，5μm)，流速：2ml/min，检测波长：214nm。收集样品峰，得到产物。对上述终产物的结构进行核磁和高分辨质谱验证，2棕榈酸-多粘菌素E的核磁1H谱见图9，高分辨质谱见图10，证明成功合成了2棕榈酸-多粘菌素E。
实施例6：测定有机酸修饰多粘菌素E的体外活性
称取一定量的实施例2，3，4，5合成的有机酸修饰的多粘菌素E和多粘菌素E，溶解到水中，配置成为128μg/ml的溶液，然后采用二倍梯度稀释法稀释样品浓度至0.5μg/ml。将标准菌株(大肠埃希菌CMCC(B)44103,金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003，铜绿假单胞菌CMCC(B)10104)于100mlLB培养基中，180rpm，37℃孵育12h。用LB培养基稀释至菌液为1×106CFU/ml，然后在96孔板中分别加入100μl菌液和100μl上述溶液，混匀，37℃孵育18h。肉眼观察不长细菌的最低药物浓度，即为该化合物的最低抑菌浓度。结果见下表1。
表1有机酸修饰的多粘菌素E的最低抑菌浓度(μg/ml)
Figure BDA0002954188860000111
由结果可知大部分有机酸酸修饰的多粘菌素E的对革兰氏阴性菌最低抑菌浓度增加，这是因为修饰后的有机物也许需要释放原型药多粘菌素E才能发挥药效，并且可以发现连接多粘菌素E上的疏水性越强，形成的酯键越多，最低抑菌浓度越大。但通过有机酸修饰后，如油酸-多粘菌素E，开始对金黄色葡萄球菌有效，说明通过有机酸修饰的多粘菌素E有望杀死革兰氏阴性菌的同时，对革兰氏阳性菌也有效。
实施例7：有机酸修饰的多粘菌素E释放研究
称取1mg上述实施例2、3、4、5合成的有机酸修饰的多粘菌素E,溶解到Tris(pH＝7.4)缓冲液中，37℃孵育，分别于固定时间点取样，利用HPLC测定多粘菌素E的释放量，计算有机酸修饰的多粘菌素E的原型药的释放百分量。结果见图11。通过2醋酸-多粘菌素E与2棕榈酸-多粘菌素E的释放可以知道碳链增加，解离速度下降，多粘菌素E的释放量减少；通过2棕榈酸-多粘菌素E与油酸-多粘菌素E的释放可以知道，单链比双链释放的原型药快；通过油酸-多粘菌素E和胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E的释放可以知道，酯键附近基团也会影响多粘菌素E的释放。综上所述，在上述化合物中胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E具有最佳的释放速率。
实施例8：胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒的制备
精密称量2.88mg PEG化聚谷氨酸溶解在500μl Tris(pH＝7.4)中溶解；精密称量6.40mg胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E溶解在上述溶液中，精密称量4.00mg聚谷氨酸加入上述溶液，超声，形成纳米粒。利用马尔文激光粒度仪测定纳米粒的粒径及zeta电位见图12，并用透射电镜观察纳米粒的形态外观见图13。结果表明：该纳米粒粒径为208nm，PDI为0.134，说明纳米粒粒径较为均一，电位为-24.8mV。透射电镜下显示纳米粒呈现均一的圆球型。
实施例9：实施例8中样品的肺部滞留
将KM小鼠随机分为3组，将胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E与cy5-NHS ester以摩尔比5：1溶解在hepes缓冲液中，搅拌过夜，然后按照实施例8制备cy5标记的胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒(实施例8组)。将多粘菌素E与cy5-NHS eater按照摩尔比5：1溶解在hepes缓冲液，搅拌过夜，形成cy5标记的多粘菌素E溶液(多粘菌素E组)。同时将cy5-NHS ester溶液组为cy5染料组。按8mg/kg多粘菌素E碱计算给药量，分别气管滴cy5标记的胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒、多粘菌素E溶液、cy5染料组，然后分别于0h，5h，10h,24h处死小鼠，取小鼠的心，肝，脾，肺，肾部进行离体呈像，观察药物在肺部和各个脏器的药物的蓄积情况(图14)。结果表明：多粘菌素E和cy5染料组在体内快速分布，经肾排出，而实施例8组在24h时荧光强度依旧特别高，且在其他器官未见明显分布，说明其降低了药物在脏器的分布，且能在肺部缓释。由此可知，经过胆固醇单琥珀酸酯修饰的多粘菌素E形成的聚谷氨酸纳米粒可以显著延长药物在肺部的滞留时间，降低肾等脏器的药物的分布，进而会降低由于药物在肾脏蓄积而引起的肾毒性。
实施例10：实施例8中样品的药效学研究
将45只KM小鼠随机分为3组，分别为0.9％NaCl组、多粘菌素E组和实施例8组，每组15只。在感染模型建立前3天连续腹腔注射给以剂量为100mg/kg的环磷酰胺注射液，用以降低小鼠免疫能力。将Pseudomonas aeruginosa 1×105CFU/20μl经气管滴注到小鼠肺部，感染2h后，再分别给予受试样品，0.9％NaCl组为对照组，多粘菌素E溶液组8mg/kg(按照多粘菌素E碱的形式计算给药剂量)，实施例8组8mg/kg(按照多粘菌素E碱的形式计算给药剂量)。分别在小鼠肺部感染2h和给予受试样品20h处死小鼠，取小鼠肺部于无菌袋中，加入5mlPBS碾碎，研磨，然后将肺液适当稀释，于LB营养琼脂培养基上计数菌落。结果见图15。同时记录给予受试组20h小鼠的存活率，见图16。结果表明：实施例8组和0.9％NaCl组相比可以降低肺部细菌数量，显著提高了小鼠的20h的存活率(100％vs 0％)，而且实施例8组的20h小鼠存活率同时高于多粘菌素E组。胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒生存率明显高于多粘菌素E，其原因主要有两个方面，一方面胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒具有明显的抗菌效果，另一方面胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒降低了多粘菌素E对于呼吸道的刺激，从实验过程中可以观察到多粘菌素E组多数小鼠给药后呼吸频率加快，而胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒组小鼠给药后呼吸基本无变化。综上所述，胆固醇单琥珀酸酯-多粘菌素E聚谷氨酸纳米粒可以有效抑制小鼠肺部的绿脓杆菌的生长，显著提高小鼠的存活率，还能够明显降低多粘菌素E对于呼吸道的刺激。
实施例11：实施例8中样品的肾毒性考察
将12只KM小鼠随机分为三组，分别为0.9％NaCl组、多粘菌素E组和实施例8组。将多粘菌素E组和实施例8组以8mg/kg/12h(多粘菌素碱形式计算给药剂量)剂量，连续7天气管滴注；0.9％NaCl组小鼠每次滴注相同体积的0.9％NaCl。七天后小鼠处死，取血清测定小鼠肌酐尿素氮水平，结果见表2；同时取肾组织进行H&E染色进行病理分析(见图17)。结果表明：多粘菌素E组小鼠尿素氮水平显著高于实施例8组和0.9％NaCl组，而肌酐值三组间均无显著性差异。尿素氮增加可能是由于肾小球损伤造成血液中尿素增加。通过H&E染色进行的病理分析验证了这一想法，发现多粘菌素E组小鼠肾脏中存在肾小体间隙变小，肾小体充血等病变，同时多粘菌素E组小鼠肾小管少许扩张，有少量细胞核突出，这是因为多粘菌素E可以被肾近端小管重吸收，进而蓄积在近端小管，当到达一定浓度后，造成肾近端小管细胞坏死。而实施例8组与0.9％NaCl组H&E染色结果无显著差异。综上所述，有机酸修饰的多粘菌素E制备的纳米粒即实施例8组显著降低了多粘菌素E的肾毒性。
表2实施例8中小鼠肌酐和尿素氮水平
Figure BDA0002954188860000131

Claims (11)

1.多粘菌素衍生物或其药用盐、异构体，其特征在于，通过共价键将有机酸分子连接到多粘菌素的羟基上，所述的多粘菌素为多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E；所述有机酸为单链、双链、多链、芳香的有机酸或由有机酸为桥梁形成的羧酸类化合物，优选为醋酸、辛酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、胆固醇单琥珀酸酯或硬脂富马酸；所述的有机酸连接到多粘菌素羟基上的共价键为酯键。
2.如权利要求1所述的多粘菌素衍生物或其药用盐、异构体：
Figure FDA0002954188850000011
其中，R1是C1-C10直链或支链烷基，优选为C3-C8直链或支链烷基，更优选为C7-C8直链或支链烷基；
R2是H或
Figure FDA0002954188850000012
两个R2可以同时为
Figure FDA0002954188850000013
但不能同时为H；
Figure FDA0002954188850000014
是羧酸类有机酸酯化反应后羧酸部分结构；羧酸类有机酸为单链、双链、多链、芳香的有机酸或由有机酸为桥梁形成的羧酸类化合物，优选为硬脂酸、辛酸、棕榈酸、醋酸、油酸、亚油酸、胆固醇单琥珀酸酯或硬脂富马酸。
X是苯丙氨酸或亮氨酸。
3.如权利要求2所述的多粘菌素衍生物或其药用盐、异构体，其结构式为：
Figure FDA0002954188850000015
4.如权利要求2或3所述的多粘菌素衍生物或其药用盐、异构体，其特征在于，R1为
Figure FDA0002954188850000021
5.如权利要求2-4任何一项所述的有机酸修饰的多粘菌素或其药用盐、异构体，其特征在于，R2是H或、
Figure FDA0002954188850000022
Figure FDA0002954188850000023
Figure FDA0002954188850000024
且R2不同时为H。
6.如下的多粘菌素衍生物或其药用盐、异构体：
Figure FDA0002954188850000025
Figure FDA0002954188850000031
7.权利要求2所述的式I或权利要求3所述的式II所示的有机酸修饰的多粘菌素或其药用盐、异构体的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0002954188850000041
其中，R1，R2,X如权利要求2或3所述。
8.权利要求1-6任何一项所述的有机酸修饰的多粘菌素或其药用盐、异构体的纳米制剂，其特征在于，所述的纳米制剂是脂质体或固体脂质纳米粒，所述的固体脂质纳米粒为PLGA纳米粒，聚谷氨酸纳米粒或白蛋白纳米粒，优选为聚谷氨酸纳米粒，所述的聚谷氨酸纳米粒重量组成为：有机酸修饰的多粘菌素E：聚谷氨酸：PEG化聚谷氨酸＝1：0：0.1-1:1:1，优选为1:0.625:0.45-1:1:1，更优地为1：0.62：0.45。
9.权利要求1-6任何一项所述的有机酸修饰的多粘菌素或其药用盐、异构体或权利要求8所述的纳米制剂在制备治疗由革兰氏阴性菌引发的感染疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的由革兰氏阴性菌引发的感染疾病包括败血症、尿路感染、肺部感染以及皮肤、眼、鼻旁窦，耳等局部感染，以及脑膜炎，心内膜炎，烧伤后感染
11.如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌或克雷伯杆菌。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114939172A (zh) * 2022-05-24 2022-08-26 温州医科大学附属第一医院 一种植物多酚修饰的抗生素纳米颗粒的制备方法及其产品和应用
WO2022262823A1 (zh) * 2021-06-18 2022-12-22 华南理工大学 活性氧自由基响应的多粘菌素前药化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101851270A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 梁浩 一种多粘菌素衍生物及其制备方法
US20150031602A1 (en) * 2011-11-18 2015-01-29 Cantab Anti-Infectives Limited Compounds
WO2017147958A1 (zh) * 2016-03-04 2017-09-08 广州英赛特生物技术有限公司 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用
CN109503702A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 多粘菌素衍生物、其制备方法和应用
CN110072878A (zh) * 2016-12-16 2019-07-30 中国医学科学院医药生物技术研究所 多粘菌素衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101851270A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 梁浩 一种多粘菌素衍生物及其制备方法
US20150031602A1 (en) * 2011-11-18 2015-01-29 Cantab Anti-Infectives Limited Compounds
WO2017147958A1 (zh) * 2016-03-04 2017-09-08 广州英赛特生物技术有限公司 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用
CN110072878A (zh) * 2016-12-16 2019-07-30 中国医学科学院医药生物技术研究所 多粘菌素衍生物及其制备方法和应用
CN109503702A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 多粘菌素衍生物、其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTTI VAARA: "New polymyxin derivatives that display improved efficacy in animal infection models as compared to polymyxin B and colistin", 《MEDICINAL RESEARCH REVIEWS》 *
夏江华等: "新型阳离子抗菌肽的脂肪链修饰及抗菌活性", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022262823A1 (zh) * 2021-06-18 2022-12-22 华南理工大学 活性氧自由基响应的多粘菌素前药化合物及其应用
CN114939172A (zh) * 2022-05-24 2022-08-26 温州医科大学附属第一医院 一种植物多酚修饰的抗生素纳米颗粒的制备方法及其产品和应用
CN114939172B (zh) * 2022-05-24 2024-01-26 温州医科大学附属第一医院 一种植物多酚修饰的抗生素纳米颗粒的制备方法及其产品和应用

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