KR20120107506A - 항진균제로서 사용하기 위한 이차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 의 이차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00015
.
상기 화합물은 항진균제로서 유용하다. 구체적으로는, 상기 화합물은 트리코파이톤 루브룸 (Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus Niger) 및 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis Brevicaulis) 에 대해 시험되었다. 상기 화합물은 또한 칸디다 알비칸스 (Candida Albicans) 및 칸디다 글라브라타 (Candida Glabrata) 와 같은 칸디다 (Candida) 종에 대해서도 활성이다.

Description

항진균제로서 사용하기 위한 이차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 {SECONDARY 8-HYDROXYQUINOLINE-7-CARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR USE AS ANTIFUNGAL AGENTS}
본 발명은 항진균제로서 사용하기 위한 이차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 구체적으로는, 상기 화합물은 트리코파이톤 루브룸 (Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus Niger) 및 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis Brevicaulis) 에 대해 시험되었다. 상기 화합물은 칸디다 알비칸스 (Candida Albicans) 및 칸디다 글라브라타 (Candida Glabrata) 와 같은 칸디다 (Candida) 종에 대해서도 활성이다.
병원성 진균은, 정상 대상에서 질환을 유도할 수 있는 진균 및 오직 위태롭게 아픈 숙주에서만 질환을 유발할 수 있는 덜 침입적인 진균의 2 개의 카테고리로 분류될 수 있다. 지난 20 년간, 침입적 기회감염 진균 감염 발생 및 연관된 이환율 및 사망률의 상당한 증가가 있었다. 이는 주로 혈관내 및 요로 카테터, 종합 비경구 영양법 및 혈액투석이 있는 또는 호흡기 시스템에 연결된 집중 관리 유닛 (ICU) 과 같은 것으로 중환자의 생존을 증가시켰던 현대 의학의 중요한 진보로 인한 것이다.
칸디다 (Candida) 종은 흔히 ICU 내 환자에서 병원내 혈류 감염을 일으킨다. 칸디다혈증의 UK 병원에서의 발병은 100,000 입원일 당 약 3 회이고, 모든 경우의 40% 내지 52% 가 ICU 에서 일어난다 (Schelenz S., J. Antimicrob . Chemother . 2008; 61, Suppl 1, 31-34). 상기 종류의 진균증은 종종 상당한 이환율 및 사망률과 연관된다.
이에 기인하는 사망률은 약 38% 이지만, 이는 5% 내지 71% 로 가변될 수 있다. 최근 몇년 동안 ICU 에 승인된 환자에서 침입성 폐 아스페르길루스증의 발병이 증가하였다. 질환 발병률은 0.3% 내지 5.8% 에 이르고, 전체적인 사망률은 80% 를 초과한다 (Trof R. J. et al, Intensive Care Med ., 2007; 33, 1694-1703). 위태롭게 아픈 환자는 ICU 에 머무르는 동안 면역조절의 혼란 발생 위험이 있고, 이는 이들을 진균 감염에 더욱 취약하게 한다. 만성 폐색 폐 질환, 스테로이드의 장기간 사용, 후기 간 질환, 만성 신장 대체 요법, 익사-직전 및 진성 당뇨병과 같은 위험 인자가 기술된다.
다수의 면역력손상 환자 특히, 실질 장기 및 골수 이식, 자가면역 증후군, 후천적 면역 결핍 증후군 (AIDS) 및 종양학 분야에서 또한 현저한 증가가 있었다.
골수 이식 집단 중 약 40% 에서 침입성 진균 감염이 발병하였다 (Khan S. A., Wingard J. R., Natl . Cancer Inst . Monogr. 2001; 29, 31-36). 칸디다 (Candida) 및 아스페르길루스 (Aspergillus) 종은 혈액암 및 골수 이식 환자에서 병원내 표면적이고 침입성인 진균증을 유발하는 가장 흔한 병원체이다. 상기 환자에서, 전신 칸디다증과 연관된 사망률은 매우 높다 (50-90%).
실질 장기 이식과 관련하여, 감염성 합병증은 폐-이식 환자에서 더욱 종종 일어난다. 면역억제 섭생에 더해, 감수성 증가는 주로 외부 환경에 일정한 노출로 인한 것이다. 면역억제 치료 강도와 함께, 침입성 진균 감염은 외과 수술 후 첫째날 동안 일어날 수 있으며, 이의 빈도는 첫번째 2 개월에 가장 높고 6 개월 후에 감소되나, 또한 이식 수년 후에도 일어날 수 있다 (Hamacher J. et al, Eur . Respir. J., 1999; 13, 180-186).
침입성 진균 감염은 또한 신장 및 간 이식과 같은 다른 종류의 실질 장기 이식에서 흔히 일어나고, 5 내지 50% 의 발병률이 보고되어 있다 (Dictar M. O. et al, Med Mycol ., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258).
진균증은 AIDS 환자에서 이환율의 주요 원인 중 하나이고, 상기 감염의 발병 및 중증도는 질환 전개 및 T-세포-매개 면역성의 결과적 손상에 따라 증가한다. 상이한 진균증의 발생은 거주 영역에 존재하는 풍토적 기회감염 진균과 밀접한 관계가 있다. 일반적으로 말하면 AIDS 환자에게 영향을 주는 대부분의 흔한 진균증은 히스토플라스마증, 블라스토마이세스증, 콕시디오이데스진균증 및 파라콕시디오진균증이다 (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med ., 1996; 164, 335-340).
점막 칸디다 (Candida) 감염은 또한 극히 흔하다. 정상 환자에서 모든 상기 진균증은 통상적으로 자가-제한적이나, 면역억제된 환자에서는 공격적이고 널리 퍼진 파급을 야기하는 고도로 침입성이 된다.
게다가, 현행 요법에 대해 내성이 생긴 유기체에 의해 야기된 진균증의 증가가 최근 몇년 동안 명백해졌다. 상기 현상은 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 에 의해 야기된 진균 감염 및 플루코나졸 및 기타 아졸에 대해 특별히 명백하다 (Bastert J. et al, Int . J. Antimicrob . Agents, 2001; 17, 81-91).
현재 이용가능한 항진균 약물은 이들의 제한된 활성 스펙트럼 및 이들의 사용과 연관된 많은 부작용으로 인해 완전히 만족스럽지 않다.
폴리엔 약물인 암포테리신 B (Amphotericin B) 는 예를 들어, 아스페르길루스 (Aspergillus), 자이고마이세테 (Zygomycete) 및 기타 곰팡이에 대해 활성이고, 이의 독성으로 인해 침입성 진균증의 치료를 위해 허가된 투여량은 1 일 당 3-5 mg/kg 이다. 침입성 아스페르길루스증이 있는 고도의 면역력손상 환자에서, 리포좀 캡슐화된 암포테리신 B 를 매일 3 mg/kg 투여하면, 환자의 50% 에서 호의적인 반응 및 72% 의 12-주 생존률을 산출하였다 (Cornely O. A. et al, Clin . Infect. Dis ., 2007; 44, 1289-1297). 약물은 환자의 14-16% 에서 신독성 및 저칼륨혈증을 유도하였다. 10 mg/kg 으로 매일 투여되는 경우, 암포테리신 B 는 임의의 부가적인 장점을 제공하지 않았고 높은 비율의 신독성 (31%) 을 야기하였다.
1970 년대 후반에 도입된 아졸 (Azole) 은 에르고스테롤 합성 차단제이다. 상기 계열에 속한 약물의 사용은 이들의 좁은 활성 스펙트럼에 의해 제한된다. 보리코나졸 (Voriconazole) 은 예를 들어, 침입성 아스페르길루스증의 치료에 대해서는 암포테리신 B 보다 더욱 활성이나, 자이고마이세테 (접합균류) 에 대항해서는 활성이 없다 (Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin . Infect . Dis ., 2003, 36, 630-637). 아졸 사용은 또한 여러 부작용의 유도에 의해 제한된다. 아졸은 포유동물 p450 효소와 상호작용하여 다른 약물의 대사 간섭을 야기하고, 또한 일부 아졸, 예컨대 케토코나졸은 Q-T 연장 및 염전성 심실빈맥 (torsade de pointes) 을 야기하는 심장 칼륨 채널 Kv1.5 를 차단할 수 있다 (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol . Exp . Ther ., 1998; 286, 727-735).
테르비나핀 (Terbinafine) 과 같은 알릴아민은 에르고스테롤 합성을 차단하는 스쿠알렌 에폭시다아제에 결합하여 이를 억제한다. 상기 약물은 피부사상균 (Dermatophytes: 데르마토파이테스) 에 대해 매우 강력한 반면, 칸디다 (Candida) 종에 대한 이들의 활성은 매우 열악하다. 일부 경우에서 알릴아민으로의 치료에는 심각한 피부 부작용이 따른다. 최근의 다국적 케이스-대조 연구 (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br . J. Dermatol ., 2007; 15, 989-996) 는 테르비나핀 전신 치료가 급성 일반적 발진 농포증 (AGEP) 의 전개와 강한 연관이 있음을 밝혀냈다. 상기 질환은 종종 백혈구증가증 및 열을 동반하는, 많은 무균성, 비-폴립성 농포의 급속한 발생을 특징으로 한다. AGEP 는 일반적으로 특정 약물로의 환자 치료에 기여하며 변형된 T 세포 활성과 관련된 것 같다. 테르비나핀 치료는 또한 홍반, 근무력 및 간질성 폐섬유증을 특징으로 하는 중증 자가면역 결합 조직 질환인 피부근육염을 야기할 수 있다 (Magro C. M. et al, J. Cutan . Pathol., 2008; 35, 74-81). 또한, 다양한 항진균성 의약과 같이, 테르비나핀은 심각한 간 손상을 야기할 수 있다 (Perveze Z. et al, Liver Transpl ., 2007; 13, 162-164).
그리세오풀빈 (Griseofulvin) 은 피부사상균 감염의 치료를 위해 1960 년에 도입된 벤조푸란이다. 본 화합물은 마이크로튜불 생성을 간섭함으로써 균증식억제 활성을 유도한다. 그리세오풀빈은 손발톱진균증의 치료에 제한된 활성을 나타내고, 종종 치료 중단을 초래할 수 있는 메스꺼움, 설사, 두통, 착란 및 피로와 같은 중증 부작용을 야기한다 (Korting H. C. et al, Antimicrob . Agents Chemother., 1993; 37, 2064-2068).
2 개의 N-히드록시 피리돈인, 시클로피록스 올라민 (Ciclopirox olamine) 및 옥토피록스 (Octopirox) 는 주로 다원자가 양이온을 킬레이팅시켜, 금속-의존적 효소의 억제를 야기함으로써 작용하는 것 같다. 이들은 상이한 진균 감염에 대해 사용되나, 이들의 용도는 국소적 치료에 제한된다.
에키노칸딘 (Echinocandin) (카스포풍긴 (Caspofungin), 미카풍긴 (Micafungin), 아니둘라풍긴 (Anidulafungin)) 은 반-합성 리포-펩티드이고 가장 최근에 도입된 항진균성 약물이다. 이들은 세포벽 유지에 필수적인 효소인 β-(1-3)-Dglucan 합성효소를 비-경쟁적으로 억제함으로써 작용하고, 침입성 칸디다증 및 아스페르길루스증의 정맥 치료에 주로 사용된다. 이들은 효모에 대해 살균성일 뿐 아니라 사상 진균에 대해서는 균증식억제성이다; 또한, 이들은 블라스토마이세스 (Blastomyces) 및 히스토플라즈마 (Histoplasma) 와 같은 이형태성 진균에 대해 꽤 비활성이다. 에키노칸딘은 일반적으로 잘 용인되나, 동물 생식 연구는 태아에 악영향을 보였다. 이러한 이유로 FDA 는 에키노칸딘을 임신-위험 카테고리 C 로 구분했다.
(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf).
WO98/11073 (US6310211)에는 항-바이러스제로서 8-히드록시-7-치환된 퀴놀린이 기재되어 있다.
US2003/0055071에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 화합물의 일반적인 계열이 기재되어 있다. 사실상, 상기 참조문헌에 기재된 대부분의 특정 화합물은 나프트히드리닐 잔기를 갖고 있다.
EP1375486에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 질소-함유 헤테로아릴 화합물이 기재되어 있다. N-벤질-8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드.
WO2008/14602에는 CLK-1 억제제로서 활성인 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.
EP1669348에는 특정한 이차 아미드가 포함된 매우 광범위한 화학식에 의해 정의된 항진균제가 기재되어 있다.
상기 기재된 것으로부터, 효과적인 항진균 약물에 대한 임상적 필요성이 최근 몇년간 현저히 증가하였다는 것이 입증된다. 불행히도 현재 이용가능한 약물, 예컨대 상기 언급된 참조문헌에 기재된 것들은, 그들의 좁은 작용 스펙트럼, 약동학적 특성 및 심각한 부작용으로 인해 만족스럽지 않다.
본 발명은 특별히, 강력한 항진균 활성을 타고난, 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체를 제공한다:
Figure pct00001
(식 중, R 0 은 하기이고:
? -H,
? -F,
? -Cl,
? -Br,
? -NO2,
? -CF3,
? -CO2R11,
? -(C=O)-NR14R15,
? -C1-C6 알킬,
? -CN,
? -(CH2)m-NR14R15,
? -(SO2)-NR14R15,
? -(N-C=O)-NR14R15,
? -W-R10,
? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클;
식 중, R 1 은 하기이고:
? -H,
? -C1-C3 알킬,
? -OH, 또는
? -CF3;
식 중, R 2 는 하기이고:
? -H, 또는
? 1 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐;
식 중, R 3 은 하기이고:
? -H,
? -C1-C3 알킬,
? -OH,
? -CF3,
? -CH=CH-푸라닐,
? 1 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -CH=CH-페닐,
? -CH=CH-피리디닐,
? 1 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-페닐,
? -NHV,
? -CH2NHV, 또는
? -CH2Z;
식 중, R 4 는 하기이고:
? -F,
? -Cl,
? -Br,
? -I,
? -NO2,
? -CF3,
? -CN,
? -CH2OH
? -C1-C6 알킬,
? -W-R10
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
? 1 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬,
? -SO2-NH-헤테로사이클,
? -(CH2)m-NR14R15,
? -(SO2)-NR14R15,
? -(C=O)-NR14R15, 또는
? -(N-C=O)-NR14R15;
식 중, R 5 는 하기이고:
? -H,
? -F,
? -Cl,
? -Br,
? -CF3,
? -W-R10,
? -C1-C6 알킬,
? 1 또는 2 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
? 1 또는 2 개의 R7 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클, 또는
? -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬;
식 중, R 6 은 하기이고:
? -F,
? -Cl, 또는
? -Br;
식 중, R 7 은 하기이고:
? -H,
? -F,
? -Cl,
? -Br,
? -OH, 또는
? -O-C1-C3 알킬;
식 중, R 8 은 하기이고:
? -C1-C4 알킬,
? -W-H,
? -CH2-W-H,
? 1 또는 2 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는
? 1 또는 2 개의 R7 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클;
식 중, R 9 는 하기이고:
? -C1-C7 알킬,
? -C3-C8 시클로알킬,
? -C(O)R11,
? -C(O)NHR11,
? -C(OH)R11,
? -CH2OH,
? -CO2R11, 또는
? 1 또는 2 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴;
식 중, R 10 은 하기이고:
? -H,
? -C1-C6 알킬,
? 1 또는 2 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
? -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬, 또는
? -CH(R12)R13;
식 중, R 11 은 하기이고:
? -H,
? -C1-C7 알킬,
? -(CH2)mX1, 또는
? -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬;
식 중, R 12 는 하기이고:
? -H,
? -(CH2)mCO2-C1-C6 알킬,
? 1 또는 2 개의 R7 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-페닐,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
? 1 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬,
? -C1-C4 알킬 NH-COOCH2-벤질, 또는
? -C1-C4 알킬-S-CH3;
식 중, R 13 은 하기이고:
? -NH-CO2C(CH3)3,
? -CN,
? -COOH, 또는
? -CO2R11;
식 중, R 14 및 R 15 는 서로 독립적으로 하기로부터 선택되고:
? -H,
? -C1-C6 알킬,
? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
? 1 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-시클로알킬,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
? -(CH2)m-W-R10,
? -(CH2)m-CN,
? 이들과 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
? 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1 또는 2 개의 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 기타 선택적으로 치환된 헤테로사이클에 융합된, 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
식 중, A 는 하기이고:
? -(CH2)m-X1,
? 1 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬,
? -(CH2)m-W-X2,
? -(CH2)m-W-CH2-X1, 또는
? -(CH2)m-CHR9-(CH2)m-X1;
식 중, X 1 은 하기이고:
? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클,
? -C1-C8 알킬,
? -CH(OH)-페닐,
? -S-페닐,
? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -NHSO2-페닐,
? -CN,
? -OH,
? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 또는
? -4-시아노-2,3,4,5-테트라플루오로-페닐;
식 중, X 2 는 하기이고:
? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클,
? -C1-C8 알킬,
? -CH(OH)-페닐, 또는
? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
식 중, W 는 하기이고:
? -NH-,
? -O-, 또는
? -S-;
식 중, V 는 하기이고:
? -R11,
? -C(O)R11,
? -SO2R11, 또는
? -C(O)NHR11;
식 중, Z 는 하기이고:
? -C1-C7 알킬,
? -C3-C8 시클로알킬,
? -C(O)R11,
? -C(O)NHR11, 또는
? -CO2R11;
식 중, 아릴은 하기이고:
? 페닐,
? 나프틸,
? 비페닐,
? 테트라히드로-나프틸, 또는
? 플루오레닐;
식 중, 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리 또는 또다른 헤테로시클릭에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 고리이고;
식 중, 시클로알킬은 상기 고리가 벤젠. 헤테로시클릭 또는 기타 탄화수소 고리에 연결된 임의의 비시클릭 기를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이고;
식 중, m 은 0 내지 6 의 정수임).
추가로 바람직하게는 화학식 (I) 에서:
R 0 , R 1 , R 2 및 R 3 은 H 이고;
A 는 -(CH2)m-X1 이고;
m 은 0 내지 1 의 정수이고;
X 1 는 하기이고:
? 1 또는 2 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클, 또는
? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
식 중, R 5 및 R 8 은 상기 정의된 바와 같고;
R 4 는 하기이고:
? -Cl,
? -Br,
? -CF3,
? -W-R10, 또는
? -(CH2)m-NR14R15;
W 는 산소이고;
R 10 은 하기이고:
? -H, 또는
? -C1-C6 알킬;
R 14 및 R 15 는 하기이고:
? -C1-C6 알킬, 또는
? 이들과 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
아릴은 바람직하게는 페닐이고;
및/또는 헤테로사이클은 바람직하게는 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 피리딘, 티오펜, 트리아졸, 티아졸, 이속사졸, 벤조티아졸, 피라진, 이미다졸 또는 푸란이다.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체" 는 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 소유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 이들 염 또는 유도체를 말한다. 이러한 염에는 무기 또는 유기 산을 가진 것들, 예를 들어, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 나트륨 염, 마그네슘 염이 포함되고; 이러한 유도체에는 에스테르, 에테르, 및 N-옥시드가 포함된다.
본 발명의 화합물은 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체는 비대칭 중심을 가질 수 있고 입체이성질체의 혼합물로서 또는 개별적인 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체로서 특별히 언급되는 경우를 제외하고는 발생될 수 있으며, 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제형과 관련되어 사용되는 바와 같은 구 "약학적으로 허용가능한" 은 생리학적으로 용인되며 전형적으로 포유동물 (예를 들어, 인간) 과 같은 동물에 투여되는 경우 원치않는 반응을 생성하지 않는 이러한 제형의 분자 실재 및 다른 성분을 말한다. 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 포유동물, 더욱 특별히 인간에서 사용하기 위해, FDA 또는 EMEA 와 같은 규제 기관에 의해 승인된, 또는 미국 또는 유럽 약전 또는 기타 일반적으로 인지된 약전에 열거된 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
8-히드록시-N-(티오펜-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-벤질-퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-클로로벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-페닐-퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(2-히드록시벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(푸란-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-브로모벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티엔-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-(디메틸아미노)벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(티아졸-2-일)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(4-모르폴리노벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(이속사졸-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-((4-페닐티아졸-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
8-히드록시-N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식 1 에 제시된 바와 같이, 적합한 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산 1-1 (또는 산 유도체, 예컨대 산 할라이드 또는 에스테르) 과 적절한 아민 1- 2 의 커플링에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00002
대안적으로는, 카르복실산의 히드록실기는 아민과의 커플링을 수행하기 전에 보호될 수 있고 (Bioorg . Med . Chem .,14, 2006, 5742-5755 또는 Synthesis, 12, 1997,1425-1428 또는 DE540842 호에 기재된 바와 같이), 최종 단계에서 탈보호된다.
카르복실산과 아민을 커플링하여 카르복사미드를 형성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 방법은 예를 들어, 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, 1992, pp. 417-425] 에 기재되어 있다.
방향족 히드록실기를 보호하고 탈보호하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons).
기재된 합성 절차는 단지 특징의 대표적인 것일 뿐이고 대안적인 합성 공정이 유기 화학의 당업자에게 잘 알려져 있음이 당업계에 명백할 것이다.
하기 실시예는 본 발명 및 이의 실시를 단지 설명하고자 하는 것이다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로서 해석되지 않는다.
실험부
1. 화학적 합성
다르게 표시되지 않는다면, 모든 출발 시약은 시판되는 것으로 밝혀졌고 임의의 이전 정제 없이 사용하였다. 본 발명의 화합물은 통상의 합성 절차를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 당업자에게 공지된 변형을 이용하는 것이 가능하나, 상세히 언급되지는 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물의 다른 제조 방법은 하기 반응 도식 및 실시예의 견지에서 당업자에게 명백할 것이다. 다르게 표시되지 않는다면, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
당업자에게 인지되는 듯이 참조는 "유사한" 절차를 사용할 수 있고, 이러한 절차는 미미한 변화, 예를 들어 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크-업 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 수반할 수 있다.
본 명세서, 특별히 표 및 실시예에 사용된 약어는 표 1 에 요약된다.
표 1
Figure pct00003
다르게 표시된 것을 제외하면, 모든 온도는 ℃ (섭씨) 또는 K (Kelvin) 으로 표현된다.
양자핵 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼을 Brucker 300MHz 상에 기록하였다. 화학적 이동을 백만부 (ppm, δ units) 로 표현한다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 기술하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), sxt (육중선), m (다중선), br. s (광범위 단일선) 로서 지칭된다.
하기 조건하에서 LC-MS 를 기록하였다:
방법 A-C: Mass Spectrometer Single Quadrupole ZQ (Waters) 와 접속된 Sample Manager 및 2996 PDA 검출기 (Waters) 가 있는 UPLC. ZQ 인터페이스: ESI 포지티브 모드. 102 에서 900 amu 까지의 풀 스캔. 모세관 3.2V, 콘 25V, 추출기 3V, RF 0.3V, 공급 온도 115℃, 탈용매화 온도 350℃, 기체 흐름 800 L/h, 콘 100 L/h.
? 방법 A: 컬럼 Aquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 mm, 1.7 ㎛). 유속 0.6 mL/분, 40℃ 에서 컬럼, 주입량 2 ㎕. 유동 상(Mobile phases): A 상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.1% TFA. 구배: 0-0.25 분 (A: 95%, B: 5%), 3.30 분 (A: 0%, B: 100%), 3.30-4.00 (A: 0%, B: 100%), 4.10 분 (A: 95%, B: 5%), 4.10-5.00 분 (A: 95%, B: 5%).
? 방법 B: 컬럼 Atlantis dC18 (100x2.1 mm, 3.0 ㎛). 유속 0.3 mL/분, 40℃ 에서 컬럼, 주입량 2 ㎕. 유동상: A 상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.1% TFA. 구배: 0-0.20 분 (A: 95%, B: 5%), 5.00 분 (A: 0%, B: 100%), 5.00-6.00 (A: 0%, B: 100%), 6.10 분 (A: 95%, B: 5%), 6.10-7.00 분 (A: 95%, B: 5%).
예 1:
Figure pct00004
8-히드록시-N-(티오펜-2- 일메틸 )퀴놀린-7- 카르복사미드
THF (8 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산 (100 mg, 0.53 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (86 mg, 0.53 mmol) 의 혼합물을 45℃ 로 밤새, 질소 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고 티오펜-2-일메탄아민 (30 mg, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT 에서 24h 동안 교반하였다. 부가적인 티오펜-2-일메탄아민 (15 mg, 0.1.3 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 60h 동안 RT 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭하고 THF 를 건조상태로 증발시켰다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 수상에 첨가하고 DCM 으로 2 회 농축하였다. 분리된 유기물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 SPE-SI 카트리지 (2 g, DCM → DCM:MeOH 99:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (40 mg, 0.14 mmol) 을 황색 갈색 고체로서 산출하였다.
LC-MS m/z (ESI+): 285.1 (MH+), Rt= 1.41 분 (방법 A).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (br. s, 1H); 8.91 (dd, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.31-7.48 (m, 2H); 7.09 (dd, 1H); 6.99 (dd, 1H); 4.40-4.92 (m, 2H)
상기 기재된 절차에 따라, 본 발명의 부가적인 화합물을 제조하였다 (표 2).
표 2
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
2. 활성 시험: 방법 및 결과
항진균 활성을 시험하는데 사용된 유기체
트리코파이톤 루브룸 (Tricophyton Rubrum) (ATCC 28188, PBI International); 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Tricophyton Mentagrophytes) (ATCC 9533, PBI International); 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus Niger) (ATCC 16404, PBI International); 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis Brevicaulis) (ATCC 36840, DSMZ); 칸디다 알비칸스 (Candida Albicans) (ATCC 90028, PBI International); 칸디다 글라브라타 (Candida Glabrata) (ATCC 90030, DSMZ).
준비 및 보존
균주는 동결-건조 앰플 또는 동결-건조 펠렛으로부터 준비되었다.
현탁액 단리물을 감자 덱스트로스 아가 (Potato Dextrose Agar: PDA) 상에서 제조하여 균주 순도를 시험하였다. 이후 균주의 덩어리 성장물로 PDA 플레이트 상에 스트리킹 미생물 현탁액을 만들었다.
30℃ 에서 48-72 시간 동안 (칸디다 효모) 및 7-10 일 동안 (균사 진균) 인큐베이션을 하였다.
효모 콜로니 및 균사 진균 분생자를 3-5 mL 의 RPMI 1640 + 50% 글리세롤로 수확하고 분취액을 -80℃ 에서 동결시켰다.
항진균 감수성 시험
화합물의 최소 억제 농도 (MIC) 를 [National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)] 에서 동의를 받아 개발된 방법을 사용하는 브로스 마이크로-희석 감수성 시험을 통해 측정하였다 (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Vol. 22, No. 16).
0.165M 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS) 및 10M NaOH 로 pH 7 로 완충되고 18 g 글루코스/리터가 보충된 L-글루타민 배지가 있는 RPMI 1640 에서 어세이를 실시하였다. 96 웰 멸균 플레이트 (접종물 크기: 1 x 105 CFU/mL) 를 사용하여 시험을 수행하였다. 화합물 저장액을 100% DMSO 중 12.8 mg/mL 로 제조하였다. 연속 2 배 희석액을 RPMI 1640 를 사용하는 플레이트에서 제조하였다. 최종 농도는 1% DMSO 에서 0.125 내지 128 ㎍/mL 에 달했다.
MIC 는 임의의 가시적인 성장을 방지하는 항진균제의 최저 농도로서 정의되고, 효모의 경우 48h 의 인큐베이션 (35℃) 및 균사 진균의 경우 5 일의 인큐베이션 (35℃) 후에 측정하였다.
결과
2 개의 단일 실험에서 수득된 값의 기하 평균으로서 계산된 가장 바람직한 화합물에 대한 MIC 값이 표 3 에 보고된다.
표 3
Figure pct00011
또한, EP1669348A1 호에서 E8 로서 분류된 화합물은 EP1669348A1 호에 기재된 화합물이나 본 발명에 포함되지 않는, 본 출원에 기재된 화합물의 계열과 EP1669348A1 호에 기재된 화합물 사이의 연결로서 사용될 수 있는 신규 화합물 (NiK-29298 로서 분류됨) 과 함께 합성되었다 (표 4).
표 4
Figure pct00012
본 출원에 기재된 유도체의 효능 측정에 사용된 동일한 유기체에 대해 시험된 상기 화합물에 대한 MIC 값은 표 5 에 보고된다.
표 5
Figure pct00013
인지될 수 있듯이, 표 3 에 나열된 모든 화합물은 효모, 피부사상균 및 곰팡이를 비롯한 시험된 모든 6 개의 균주에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물의 상기 넓은 스펙트럼은 대부분 피부사상균에 의해 유발되는 피부, 두피 및 손톱 감염; 대부분 효모에 의해 유발되는 질, 구강 및 장내 감염; 대부분 곰팡이에 의해 유발되는 귀, 폐, 눈 및 기타 전신 감염을 비롯하여 인간에서 또는 동물에서 모든 종류의 진균 감염에 대해 예상된 효능이 충분하였다.
반대로, EP1669348A1 호에 기재된 화합물 E8, 및 EP1669348A1 호에 기재된 동일한 퀴놀린 스캐폴드를 특징으로 하는 화합물 NiK-29298 은, 오로지 효모에 대해서만 활성이었고, 피부사상균 및 곰팡이를 비롯한 다른 균주에 대해서는 임의의 뚜렷한 활성을 나타내지 않는다.
작용 메카니즘
가장 강력하고 넓은 스펙트럼의 항진균제 중 하나인 시클로피록스가 Fe3 + 을 킬레이팅 함으로써, 즉 진균 세포로부터 철 이온을 빼냄으로써 진균 세포를 치사시키며, 이의 시험관 내 활성은 적절한 양의 Fe3 + 이온을 매질에 첨가함으로써만 억제된다는 것이 당업계에 알려져 있다. 시클로피록스는 또한 기이한 작용 메카니즘으로 인해 진균 균주에서 내성을 유도하지 않는 유일한 항진균제인 것으로 당업계에 알려져 있다.
작용 메카니즘 측정 방법
화합물의 작용 매카니즘이 철 이온의 킬레이션인 것인지를 입증하기 위해, 칸디다 글라브라타 (Candida glabrata) (ATCC 90030) 균주로의 MIC 측정을 시험 배지에 과량의 철 이온 (100 μM FeCl3) 을 첨가함으로써 수행하였다. 약물에 노출된 세포의 생존력을 금속 이온 Fe3 + 의 유무에 따라, 540 nm 에서의 OD 측정에 의해 평가하였다.
실시예 3, 4, 11 12 에 기재된 화합물, E8 및 NiK-29298 의 효능을 100 μM (100 마이크로몰) Fe3 + 의 존재 및 부재하에 칸디다 글라브라타 (Candida glabrata) 에서 평가하였다.
결과를 하기 도 1, 2 및 3 에 보고한다.
모든 도면에서, 선 및 점은 상이한 농도의 항진균제 (가로 좌표) 를 첨가함에 따른 진균 성장의 % 억제 (세로 좌표) 를 나타낸다. 청색 선 및 점은 이온 보충 없이 수행된 실험인 반면, 적색 선 및 점은 100 μM Fe3 + 의 존재하에 수행된 실험 결과를 나타낸다. 당업계에 공지된 바와 같이, 시클로피록스 효과는 Fe3 + 의 존재에 의해 완전히 억제되고, 칸디다 글라브라타 (Candida glabrata) 는 정상적으로 성장할 수 있다 (도 1). 반대로, Fe3 + 는 시클로피록스와 상이한 작용 메카니즘을 갖는다고 당업계에 공지된 항진균제인 암포테리신에 대해서는 효과가 없다.
본 발명의 모든 화합물은 시클로피록스와 유사한 거동을 갖는다, 즉 이들의 항진균 활성은 Fe3 + 의 존재에 의해 완전히 억제된다 (도 2).
반대로, EP1669348A1 호에 기재된 화합물 E8, 및 시클로피록스와 달리 그리고 본 발명의 화합물과 달리, EP1669348A1 호에 기재된 퀴놀론 스캐폴드를 갖는 화합물 NiK-29298 은 배지 배양물 내 Fe3 + 이온의 존재에 의해 억제되지 않는다.
요약하면, EP1669348A1 호에 기재된 화합물은 효모에 제한되는 좁은 작용 스펙트럼을 갖는 반면, 이들은 피부사상균 또는 곰팡이에 대항해 항진균 활성을 나타내지 않는다. 게다가, 이들의 작용 메카니즘은 철 킬레이션에 대해 의존적이다.
반대로, 본 발명의 화합물은 이들이 효모, 피부사상균 및 곰팡이까지 범위로 넓은 작용 스펙트럼을 갖는 강력한 항진균 활성을 갖는다는 점에서 EP1669348A1 호에 기재된 화합물보다 우수하다. 상기 특성은 피부, 두피, 손톱 감염, 뿐 아니라 질, 구강 및 장내 감염, 마지막으로 귀, 폐, 눈 및 기타 전신 감염을 비롯한 다양한 진균 감염에서 이들의 효능을 예측가능하게 한다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 이들의 작용 매카니즘이 진균 세포에 내성의 발달을 피할 수 있는 당업계에 알려진 매카니즘인 철 킬레이션이라는 점에서 EP1669348A1 호에 기재된 화합물보다 우수하다.

Claims (18)

  1. 항진균제로서 사용하기 위한, 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체로서,
    Figure pct00014

    여기서 R 0 은,
    ? -H,
    ? -F,
    ? -Cl,
    ? -Br,
    ? -NO2,
    ? -CF3,
    ? -CO2R11,
    ? -(C=O)-NR14R15,
    ? -C1-C6 알킬,
    ? -CN,
    ? -(CH2)m-NR14R15,
    ? -(SO2)-NR14R15,
    ? -(N-C=O)-NR14R15,
    ? -W-R10,
    ? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클 이고,
    R 1 은,
    ? -H,
    ? -C1-C3 알킬,
    ? -OH, 또는
    ? -CF3 이고,
    R 2 는,
    ? -H, 또는
    ? 1 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이고,
    R 3 은,
    ? -H,
    ? -C1-C3 알킬,
    ? -OH,
    ? -CF3,
    ? -CH=CH-푸라닐,
    ? 1 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -CH=CH-페닐,
    ? -CH=CH-피리디닐,
    ? 1 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-페닐,
    ? -NHV,
    ? -CH2NHV, 또는
    ? -CH2Z 이고,
    R 4 는,
    ? -F,
    ? -Cl,
    ? -Br,
    ? -I,
    ? -NO2,
    ? -CF3,
    ? -CN,
    ? -CH2OH
    ? -C1-C6 알킬,
    ? -W-R10
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
    ? 1 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬,
    ? -SO2-NH-헤테로사이클,
    ? -(CH2)m-NR14R15,
    ? -(SO2)-NR14R15,
    ? -(C=O)-NR14R15, 또는
    ? -(N-C=O)-NR14R15 이고,
    R 5 는,
    ? -H,
    ? -F,
    ? -Cl,
    ? -Br,
    ? -CF3,
    ? -W-R10,
    ? -C1-C6 알킬,
    ? 1 또는 2 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R7 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클, 또는
    ? -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬이고,
    R 6 은,
    ? -F,
    ? -Cl, 또는
    ? -Br 이고,
    R 7 은,
    ? -H,
    ? -F,
    ? -Cl,
    ? -Br,
    ? -OH, 또는
    ? -O-C1-C3 알킬이고,
    R 8 은,
    ? -C1-C4 알킬,
    ? -W-H,
    ? -CH2-W-H,
    ? 1 또는 2 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는
    ? 1 또는 2 개의 R7 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클 이고,
    R 9 는,
    ? -C1-C7 알킬,
    ? -C3-C8 시클로알킬,
    ? -C(O)R11,
    ? -C(O)NHR11,
    ? -C(OH)R11,
    ? -CH2OH,
    ? -CO2R11, 또는
    ? 1 또는 2 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴 이고,
    R 10 은,
    ? -H,
    ? -C1-C6 알킬,
    ? 1 또는 2 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
    ? -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬, 또는
    ? -CH(R12)R13 이고,
    R 11 은,
    ? -H,
    ? -C1-C7 알킬,
    ? -(CH2)mX1, 또는
    ? -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬 이고,
    R 12 는,
    ? -H,
    ? -(CH2)mCO2-C1-C6 알킬,
    ? 1 또는 2 개의 R7 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-페닐,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
    ? 1 개의 R6 으로 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬,
    ? -C1-C4 알킬 NH-COOCH2-벤질, 또는
    ? -C1-C4 알킬-S-CH3 이고,
    R 13 은,
    ? -NH-CO2C(CH3)3,
    ? -CN,
    ? -COOH, 또는
    ? -CO2R11 이고
    R 14 및 R 15 는,
    ? -H,
    ? -C1-C6 알킬,
    ? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴,
    ? 1 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-시클로알킬,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-헤테로사이클,
    ? -(CH2)m-W-R10, 및
    ? -(CH2)m-CN, 으로부터, 서로 독립적으로 선택되고,
    ? 이들과 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나,
    ? 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1 또는 2 개의 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 기타 선택적으로 치환된 헤테로사이클에 융합된, 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하며,
    A 는,
    ? -(CH2)m-X1,
    ? 1 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C3-C8 시클로알킬,
    ? -(CH2)m-W-X2,
    ? -(CH2)m-W-CH2-X1, 또는
    ? -(CH2)m-CHR9-(CH2)m-X1 이고,
    X 1 은,
    ? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클,
    ? -C1-C8 알킬,
    ? -CH(OH)-페닐,
    ? -S-페닐,
    ? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -NHSO2-페닐,
    ? -CN,
    ? -OH,
    ? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 또는
    ? -4-시아노-2,3,4,5-테트라플루오로-페닐 이고,
    X 2 는,
    ? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클,
    ? -C1-C8 알킬,
    ? -CH(OH)-페닐, 또는
    ? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬 이고,
    W 는,
    ? -NH-,
    ? -O-, 또는
    ? -S- 이고,
    V 는,
    ? -R11,
    ? -C(O)R11,
    ? -SO2R11, 또는
    ? -C(O)NHR11 이고,
    Z 는,
    ? -C1-C7 알킬,
    ? -C3-C8 시클로알킬,
    ? -C(O)R11,
    ? -C(O)NHR11, 또는
    ? -CO2R11 이고,
    아릴은,
    ? 페닐,
    ? 나프틸,
    ? 비페닐,
    ? 테트라히드로-나프틸, 또는
    ? 플루오레닐 이고,
    헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리 또는 또다른 헤테로시클릭에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 고리이고,
    - 시클로알킬은 상기 고리가 벤젠. 헤테로시클릭 또는 기타 탄화수소 고리에 연결된 임의의 비시클릭 기를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이며,
    m 은 0 내지 6 의 정수인, 화합물
  2. 제 1 항에 있어서, A 는 -(CH2)m-X1 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, m 은 0 내지 1 의 정수인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 1 는,
    ? 1 또는 2 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클, 또는
    ? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R 4 는,
    ? -Cl,
    ? -Br,
    ? -CF3,
    ? -W-R10, 또는
    ? -(CH2)m-NR14R15 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, W 는 산소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R 10 는,
    ? -H, 또는
    ? -C1-C6 알킬인 화합물
  8. 제 1 항에 있어서, R 14 및 R 15 는, 서로 독립적으로,
    ? -C1-C6 알킬이거나,
    ? 이들과 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하는, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 아릴은 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    A 는 -(CH2)m-X1 이고,
    X 1 는,
    ? 1, 2 또는 3 개의 R4 로 선택적으로 치환된 -아릴,
    ? 1 또는 2 개의 R5 로 선택적으로 치환된 -헤테로사이클, 또는
    ? 1 또는 2 개의 R8 로 선택적으로 치환된 -C3-C8 시클로알킬이고,
    R 4 는,
    ? -Cl,
    ? -Br,
    ? -CF3,
    ? -W-R10, 또는
    ? -(CH2)m-NR14R15 이고,
    R 5 는 -C1-C6 알킬이고,
    R 10 은,
    ? -H, 또는
    ? -C1-C6 알킬이고,
    R 14 및 R 15 는 -C1-C6 알킬이고,
    W 는 산소이고,
    m 은 0 내지 1 의 정수인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 헤테로사이클은 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 피리딘, 티오펜, 트리아졸, 티아졸, 이속사졸, 벤조티아졸, 피라진, 이미다졸 또는 푸란인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기의 것들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    8-히드록시-N-(티오펜-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-벤질-퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-클로로벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-페닐-퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(2-히드록시벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(푸란-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-브로모벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티엔-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-(디메틸아미노)벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(티아졸-2-일)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(4-모르폴리노벤질)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(이속사졸-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-((4-페닐티아졸-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드
    8-히드록시-N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-7-카르복사미드.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 진균 감염이 트리코파이톤 루브룸 (Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus Niger), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis Brevicaulis) 또는 칸디다 알비칸스 (Candida Albicans) 또는 칸디다 글라브라타 (Candida Glabrata) 와 같은 칸디다 (Candida) 로부터 유래되는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 진균 감염이 피부사상균 및/또는 곰팡이로부터 유래되는, 바람직하게는 트리코파이톤 루브룸 (Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus Niger) 및/또는 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis Brevicaulis) 로부터 유래되는 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 진균 감염이 효모로부터 유래되는 것이 아닌, 바람직하게는 칸디다 (Candida) 로부터 유래되는 것이 아닌 화합물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 및/또는 예방의 수여자가 포유동물인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 치료 및/또는 예방의 수여자가 사람인 화합물.
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