JP5808754B2 - 新規な第3級8−ヒドロキシキノリン−7−カルボキサミド誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
a)−H、
b)−F、
c)−Cl、
d)−Br、
e)−NO2、
f)−CF3、
g)−C1〜C6アルキル、
h)−(X)−NR4R5、
i)−CN、
j)−(Y)−R6、
k)任意選択で置換されている、−(CH2)n−アリール、または
l)任意選択で置換されている、−(CH2)n−複素環(heterocycle)であり、
式中、Xは、
a)−(CH2)n−、
b)−(SO2)−、
c)−(C=O)−、または
d)−(N−C=O)−であり、
式中、Yは、
a)−O−、
b)−S−、
c)−(SO2)−、
d)−(SO3)−、
e)−(C=0)−、
f)−(CO2)−、
g)−(CH2O)−、または
h)−(NHSO2)−であり、
式中、R2およびR3は、互いに独立に、
a)R2とR3が同時にはメチルではないという条件で、−C1〜C6アルキル、
b)任意選択で置換されている、−(CH2)n−アリール、
c)任意選択で置換されている、−(CH2)n−シクロアルキル、
d)任意選択で置換されている、−(CH2)n−複素環、
e)−(CH2)n−OR6、
f)−(CH2)n−CN、
g)−(CH2)n−NR4R5、
h)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成している、または
i)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、1つもしくは2つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合している
から選択され、
式中、R4およびR5は、互いに独立に、
a)−H、
b)−C1〜C6アルキル、
c)任意選択で置換されている、−(CH2)n−アリール、
d)任意選択で置換されている、−(CH2)n−シクロアルキル、
e)任意選択で置換されている、−(CH2)n−複素環、
f)−(CH2)n−OR6、
g)−(CH2)n−CN、
h)R4およびR5に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成している、または
j)R4およびR5に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、1つもしくは2つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、任意選択で置換された他の複素環と縮合している
から選択され、
式中、R6は、
a)−H、
b)−C1〜C6アルキル、
c)任意選択で置換されている、−(CH2)n−アリール、
d)任意選択で置換されている、−(CH2)n−シクロアルキル、または
e)任意選択で置換されている、−(CH2)n−複素環であり、
式中、nは0から6までの整数である)。
R1は、
a)−H、
b)−Br、または
c)−NO2であり、
R2およびR3は、互いに独立に、
a)R2とR3が同時にはメチルではないという条件で、−C1〜C6アルキル、
b)任意選択で置換されている、−(CH2)n−アリール、
c)任意選択で置換されている、−(CH2)n−シクロアルキル、
d)任意選択で置換されている、−(CH2)n−複素環、
e)−(CH2)n−OR6、
f)−(CH2)n−CN、
g)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成している、または
h)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、1つもしくは2つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合している
から選択され、
R6は、Hであり、
および/または、nは0から6までの、好ましくは0から2までの整数である。
R1は、Hであり、
R2およびR3は、Hとは異なり、独立に、
a)R2とR3が同時にはメチルではないという条件で、−C1〜C6アルキル、
b)任意選択で置換されている、−(CH2)n−アリールであり、または
c)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された5〜8員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、1つもしくは2つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合されており、
および/または、nは0から6までの、好ましくは0から2までの整数である。
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(4−(2−フェニルプロパン−2−イル)ベンジル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(モルホリノ)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェネチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(インドリン−1−イル)メタノン;
N−(フラン−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
N−(4−ブロモベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェニルキノリン−7−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−フェニルキノリン−7−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−N−(フラン−2−イルメチル)−8−ヒドロキシキノリン−7−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−8−ヒドロキシ−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)キノリン−7−カルボキサミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルキノリン−7−カルボキサミド;
(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(5−ブロモインドリン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(5−ニトロインドリン−1−イル)メタノン;
8−ヒドロキシ−N−フェニル−N−プロピルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
N−(3−ブロモベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(S)−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−フェニルエチル)キノリン−7−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−7−カルボキサミド;
(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
N−(2−ブロモベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン;
((4aS,8S,8aR)−8−ヒドロキシ−オクタヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−メチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン;
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−(8−ヒドロキシ−キノリン−7−イル)−メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−メチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−8−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)キノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン;
(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(3−メチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−(8−ヒドロキシ−キノリン−7−イル)−メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−ニトロインドリン−1−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(5−ブロモ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン;
(ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(3−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−イソプロピル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
(6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(7−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
(6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン。
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン(実施例10);
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノン(実施例6);
N−(4−ブロモフェニル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド(実施例29);
(デカヒドロ−1H−カルバゾール−9(9aH)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例49);
N−(4−クロロベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド(実施例56);
(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例70);
(7−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例61);
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例71);
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例72);
(5−クロロ−8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例73);
(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン(実施例74)。
特に示さない限り、すべての出発試薬は、市販品として入手できることが判明し、事前に精製を何もせずに使用した。本発明の化合物は、従来の合成手順を使用して容易に調製することができる。こうした反応において、それ自体が当業者には既知である変異体を使用することもできるが、変異体についてこれ以上詳細には述べない。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以降の反応スキームおよび実施例に照らせば、当業者には容易に明らかであろう。特に示さない限り、すべての変数は上で定義した通りである。
・方法A〜C:質量分析計シングル四重極ZQ(Waters)を接続した、Sample Managerを有するUPLCおよび2996PDA検出器(Waters)。ZQインターフェース:ESIポジティブモード。102から900amuまでのフルスキャン。キャピラリー3.2V、コーン25V、抽出器3V、RF0.3V、ソース温度115℃、脱溶媒温度350℃、ガス流量800L/時、コーン100L/時。カラム Aquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm)。流速0.6mL/分、カラム40℃、注入量2μL。移動相:A相=水/CH3CN 95/5+0.1%TFA、B相=水/CH3CN=5/95+0.1%TFA。
ソフトウェア
島津製作所 CLASS−VP 1.0.0.1
使用したカラムは、Waters Symmetry Prep C18カラムであり、その寸法は、内径19mm×長さ300mmである。固定相の粒径は7μmである。
A.水性溶媒=水/CH3CN 90/10+0.05%TFA。
B.有機溶媒=CH3CN/水 90/10+0.05%TFA。
針洗浄溶媒(needle rinse solvent)=i−PrOH。
一方法のみ使用した(5〜100%B)。該方法の流速は20mL/分であり、実行時間は、28分間の勾配と、その後7分のカラム洗浄および再平衡化ステップを含む、35分間であった。
ステップA:4−(2−フェニルプロパン−2−イル)ベンズアルデヒド
TFA(35mL)中に、プロパン−2,2−ジイルジベンゼン(3.93g、20mmol)と1−アザ−トリシクロ[3.3.1.1*3,7*]デカン(2.80g、20mmol)を含む懸濁液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、冷水上に注ぎ、固体K2CO3でアルカリ性(pH=9)にした。この水溶液をEt2O(3×250mL)で抽出し、分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc 95:5)で精製し、標記化合物(3.47g、15.46mmol)を得た。
メチルアミンの10Mエタノール溶液(4mL、40mmol)を、調製物1の4−(2−フェニルプロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(2.24g、10mmol)の無水エタノール溶液(30mL)に添加し、得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、次いでセライトのパッドを通して濾過し、この液体を減圧下で濃縮した。残留物を乾燥メタノール(25mL)に溶解し、0℃で、小部分ずつNaBH4(456mg、12mmol)で処理した。添加完了後、反応混合物を1時間40℃に加熱し、次いで窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで反応停止させ、減圧下で濃縮した。残留物をH2OとEt2Oに分配し、分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、次いで無水エタノールに溶解し、HClの4Nジオキサン溶液(4mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をiPrOHで摩砕し、標記化合物(1.71g、7.15mmol)を得た。
塩化チオニル(906mg、7.61mmol)を、8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸(1.2g、6.34mmol)を含む乾燥DCM(18mL)の冷溶液に、滴下して添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、次いで窒素下で4時間撹拌した。反応混合物を、次いで濃縮乾固して標記化合物(1.3g、6.26mmol)を得、これ以上精製を行うことなく次のステップで使用した。
調製物3:
ステップA:ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
(3aR,7aS)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(3.0g、9.9mmol)と10%Pd/C(300mg)とのMeOH溶液(100mL)を、パール装置(Parr apparatus)の中で、H2雰囲気中(300psi)で24時間振盪した。反応混合物を濾過し、この液体を濃縮乾固し、標記化合物(2.6g、16.99mmol)を白色粉末として得、これ以上精製を行うことなく使用した。
ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.0g、6.5mmol)の乾燥THF溶液(14mL)を、溶媒が穏やかに還流するような速度で撹拌される、乾燥THF(6mL)中のLiAlH4のスラリーに、滴下して添加した。得られた反応混合物を、20時間加熱還流し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を氷浴で冷却し、H2O(1mL)、20%NaOH水溶液(2.5mL)、およびH2O(2mL)を順次添加した。この混合物を濾過し、減圧下でTHFを除去した。この水相をET2Oで抽出し、分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物(690mg、5.52mmol)を白色粉末として得、これ以上精製を行うことなく次のステップで使用した。
氷酢酸(24mL)中に8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸(970mg、5.13mmol)を含む懸濁液に、臭素(819.8mg、5.13mmol)を滴下して添加した。反応混合物を1時間還流し、50℃まで放冷し、氷水上に注いだ。形成された黄色の固体を、ブフナー漏斗(Buchner funnel)で濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物(1.20g、4.51mmol)を淡褐色の固体として得、これ以上精製を行うことなく次のステップで使用した。
TEA(42mg、0.42mmol)、EDC.HCl(80mg、0.42mmol)、HOBt(57mg、0.418mmol)および調製物1のN−メチル−1−(4−(2−フェニルプロパン−2−イル)フェニル)メタンアミン(50mg、0.21mmol)を、DCM(2.5mL)中に8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸(48mg、0.25mmol)を含む懸濁液に、順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をH2Oで反応停止させ、次いでDCMで3回抽出した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM:MeOH 95:5)で精製し、標記化合物(39mg、0.1mmol)を灰色の固体として得た。LC−MS m/z(ESI+):411.2(MH+)、Rt=2.42分(方法A)。
THF(8mL)中に調製物2の8−ヒドロキシキノリン−7−カルボニルクロリド(70mg、0.35mmol)とデカヒドロイソキノリン(62.6mg、0.45mmol)とを含む溶液と、DIPEA(259mg、2.0mmol)とを一晩50℃で加熱撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMとH2Oに分配した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM:MeOH 98:2)、次いで分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、減圧下でCH3CNを除去した。水相をDCMで抽出し、分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、標記化合物(49mg、0.16mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
THF(10mL)中の、8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸(189mg、1.0mmol)とジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(162.2mg、1.0mmol)との混合物を、窒素下で4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、イソインドリン(95.3mg、0.80mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで室温で一晩放置した。反応混合物を、次いでH2Oおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、DCMで二回抽出した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、SPE−SIカートリッジ(2g、DCMからDCM:MeOH 99:1)により精製し、標記化合物を淡褐色の固体として得た(123mg、0.42mmol)。
THF(10mL)中の、調製物4の5−ブロモ−8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸(150mg、0.56mmol)とジ(1H−イミダゾール−1-イル)メタノン(90.7mg、0.56mmol)との混合物を、窒素下で3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、イソインドリン(53mg、0.45mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、次いでH2Oおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、DCMで二回抽出した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、SPE−SIカートリッジ(2g、DCMからDCM:MeOH99:1)により精製し、標記化合物(39.1mg、0.11mmol)を淡褐色の固体として得た。
THF(6mL)中の、8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸(100mg、0.53mmol)とジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(86mg、0.53mmol)との混合物を、窒素下で4時間加熱還流した。反応生成物を室温まで放冷し、7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン塩酸塩(84.4mg、0.45mmol)およびTEA(0.062mL、0.45mmol)を添加した。得られた混合物を、120℃のMWオーブンで90分間、次いで140℃で2時間加熱した。反応混合物を、次いでH2Oおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、DCMで二回抽出した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、減圧下でCH3CNを除去した。水相をDCMで抽出し、分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、標記化合物(19mg、0.06mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
抗真菌活性を試験するために使用される微生物
紅色白癬菌(ATCC28188、PBI International)、毛瘡白癬菌(ATCC9533、PBI International)、黒色麹菌クロカビ(ATCC16404、PBI International)、スコプラリオプシス−ブレビカウリス(ATCC36840、DSMZ)、鵞口瘡カンジダ(ATCC90028、PBI International)、カンジダ−グラブラタ(ATCC 90030、DSMZ)。
菌株を凍結乾燥アンプルまたは凍結乾燥ペレットから調製した。懸濁液の単離をジャガイモ培地(PDA)上で行い、菌株の純度を試験した。次いで、微生物懸濁液をPDAプレート上に画線し、菌株の大量増殖を行った。
化合物の最小発育阻止濃度(MIC)を、臨床研究所規格委員会(NCCLS)に従って開発された方法を使用する、微量液体希釈試験(broth micro−dilution susceptibility test)を通して決定した(非特許文献21)(非特許文献22)。
一実験2回から得られた値の相乗平均として計算された、最も好ましい化合物のMIC値を表6に示す。
Claims (13)
- 一般式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩であって、
a)R2とR3が同時にはメチルではないという条件で、−C1〜C6アルキル、
b)−(CH2)n−アリール、4−ハロ−ベンジルもしくは4−ハロ−フェニル、
c)−(CH2)n−シクロアルキル、
d)−(CH2)n−複素環、
e)−(CH2)n−OR6、
f)−(CH2)n−CN、
g)−(CH2)n−NR4R5、
h)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5〜8員の単環複素環を形成している、
または
i)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、
(i)5〜8員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、1つもしくは2つの飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合している(但し、スピロ化合物を除く);または
(ii)ハロ置換および/もしくはヒドロキシ置換されたジヒドロキノリンを形成している、
から選択され、
式中、R4およびR5は、互いに独立に、
a)−H、
b)−C1〜C6アルキル、
c)−(CH2)n−アリール、
d)−(CH2)n−シクロアルキル、
e)−(CH2)n−複素環、
f)−(CH2)n−OR6、
g)−(CH2)n−CN、
h)R4およびR5に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5〜8員の単環複素環を形成している、または
j)R4およびR5に結合された窒素原子と一緒になって、5〜8員の単環複素環を形成しており、それが、1つもしくは2つの飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、他の複素環と縮合している、
から選択され、または
式中、R6は、
a)−H、
b)−C1〜C6アルキル、
c)−(CH2)n−アリール、
d)−(CH2)n−シクロアルキル、または
e)−(CH2)n−複素環、
から選択され、
式中、nは0から6までの整数であることを特徴とする、
化合物、または医薬として許容されるその塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R2およびR3は、互いに独立に、
a)R2とR3が同時にはメチルではないという条件で、−C1〜C6アルキル、
b)−(CH2)n−アリール、4−ハロ−ベンジルもしくは4−ハロ−フェニル、
c)−(CH2)n−シクロアルキル、
d)−(CH2)n−複素環、
e)−(CH2)n−OR6、
f)−(CH2)n−CN、
g)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する、5〜8員の単環複素環を形成している、
または
h)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、(i)5〜8員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、1つもしくは2つの不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合している;または(ii)ハロ置換および/もしくはヒドロキシ置換されたジヒドロキノリンを形成している、
から選択され、
および/または、R6は、Hである、
ことを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R2およびR3は、互いに独立に、
a)R2とR3が同時にはメチルではないという条件で、−C1〜C6アルキル、
b)−(CH2)n−アリール、4−ハロ−ベンジルもしくは4−ハロ−フェニル、または、
c)R2およびR3に結合された窒素原子と一緒になって、(i)5〜8員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、1つもしくは2つの不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合している;または(ii)ハロ置換および/もしくはヒドロキシ置換されたジヒドロキノリンを形成している、
から選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R2およびR3は、これらに結合された窒素原子と一緒になって、5〜8員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、1つもしくは2つの不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1から3個含有する他の複素環と縮合していることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、nは0から2までの整数であることを特徴とする化合物。
- 8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(4−(2−フェニルプロパン−2−イル)ベンジル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(モルホリノ)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェネチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(インドリン−1−イル)メタノン;
N−(フラン−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
N−(4−ブロモベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェニルキノリン−7−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−フェニルキノリン−7−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−N−(フラン−2−イルメチル)−8−ヒドロキシキノリン−7−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−8−ヒドロキシ−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)キノリン−7−カルボキサミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルキノリン−7−カルボキサミド;
(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(5−ブロモインドリン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(5−ニトロインドリン−1−イル)メタノン;
8−ヒドロキシ−N−フェニル−N−プロピルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
N−(3−ブロモベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(S)−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−フェニルエチル)キノリン−7−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−7−カルボキサミド;
(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
N−(2−ブロモベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン;
((4aS,8S,8aR)−8−ヒドロキシ−オクタヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−メチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン;
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−(8−ヒドロキシ−キノリン−7−イル)−メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−メチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−8−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)キノリン−7−カルボキサミド;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン;
(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(3−メチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−(8−ヒドロキシ−キノリン−7−イル)−メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−ニトロインドリン−1−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(5−ブロモ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン;
(ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(3−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(8−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(6−イソプロピル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(7−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン;
(6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン
(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノン;
N−(4−ブロモフェニル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(デカヒドロ−1H−カルバゾール−9(9aH)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
N−(4−クロロベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド;
(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(7−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(5−クロロ−8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン;
(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)メタノン、
からなる群から選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1から7のいずれかに記載の化合物であって、医薬品として使用するためであることを特徴とする化合物。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物であって、抗真菌剤として使用するためであることを特徴とする化合物。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物であって、真菌感染症の治療および/または予防に使用するためであることを特徴とする化合物。
- 請求項10に記載の使用するための化合物であって、前記真菌感染症は、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌、黒色麹菌クロカビ、スコプラリオプシス−ブレビカウリス、または、鵞口瘡カンジダもしくはカンジダ−グラブラタなどのカンジダ属に由来することを特徴とする化合物。
- 請求項10に記載の使用するための化合物であって、前記治療または予防の受容者は、哺乳動物、好ましくはヒトであることを特徴とする化合物。
- 少なくとも、請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、少なくとも、医薬として許容される担体、賦形剤、および/または補助剤とともに含有する、医薬製剤。
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