CN102686566A - 新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途 - Google Patents

新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途 Download PDF

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Abstract

Description

新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途
本发明提供用作抗真菌剂的新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其药学上可接受的盐，以及用于制备它们的方法。具体地，针对红色毛癣菌(Tricophyton Rubrum)、须癣毛癣菌(Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)和短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)测试这些化合物。这些化合物中的许多对念珠菌属(Candida)物种诸如白念珠菌(Candida Albicans)和光滑念珠菌(Candida Glabrata)还是有效的。
发明背景
致病性真菌可分为两类：能够在正常受试者内引起疾病的真菌和只能够在严重患病的宿主内产生疾病的侵袭性较弱的真菌。在过去的二十年，侵袭性机会性真菌感染的发生率和伴随的发病率与死亡率有明显增加。这主要是因为现代医学的较大进展增加了危重患者诸如重症加强护理病房(ICU)中带有血管内导管和导尿管、总的肠胃外营养和血液透析或连接于供氧系统的那些患者的存活。
念珠菌属物种通常导致ICU中患者的医院血流感染。英国念珠菌菌血症的住院发生率是每100,000床位天数约3例，且所有病例的40％至52％发生在ICU(Schelenz S.，J.Antimicrob.Chemother.2008；61，Suppl 1，31-34)。这一类型的霉菌病经常伴随着相当大的发病率和死亡率。归因死亡率是约38％，但是可在5％与71％之间变化。在近年间，在准许进入ICU的患者中侵袭性肺部曲霉病的发生率上升。该疾病发生率从0.3％至5.8％变化，且总死亡率超过80％(Trof R.J.等，Intensive Care Med.，2007；33，1694-1703)。严重患病的患者在ICU停留期间处于发展免疫调节的扰乱的风险中，这使得他们更易遭受真菌感染。已经描述了风险因素诸如慢性阻塞性肺病、长期使用类固醇、晚期肝病、长期肾替代疗法、接近溺死和糖尿病。
免疫妥协患者的数目也有显著增加，尤其是在实体器官和骨髓移植、自身免疫综合征、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和肿瘤学领域。
约40％的骨髓移植人群发展侵袭性真菌感染(Khan S.A.，Wingard J.R.，Natl.Cancer Inst.Monogr.2001；29，31-36)。念珠菌属和曲霉属(Aspergillus)物种是在血液恶性肿瘤和骨髓移植患者造成医院浅表性和侵袭性霉菌病的最常见病原体。在这些患者中，全身性念珠菌病带来的死亡率非常高(50-90％)。
有关实体器官移植，在肺移植患者中感染性并发症更常见。除了免疫抑制治疗方案以外，增加的易感性主要是因为经常暴露于外部环境。平行于免疫抑制治疗强度，侵袭性真菌感染可能在手术操作后的前几天发生，其频率在前两个月最高并在6个月后降低，但还可在移植后数年发生(Hamacher J.等，Eur.Respir.J.，1999；13，180-186)。
侵袭性真菌感染在其他类型的实体器官移植诸如肾和肝脏移植中也是频繁的，报道其发生率为5％至50％(Dictar M.O.等，Med Mycol.，2000；38Suppl.1，251-258)。
霉菌病是AIDS患者发病的主要原因之一，且这些感染的发生率和严重度随着疾病发展和随之发生的T-细胞介导的免疫的损伤而增加。不同霉菌病的发生率与居住地中存在的地方性机会性真菌紧密相关。一般来说，影响AIDS患者的最常见霉菌病是组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(Sarosi G.A.，Davies S.F.，West J.Med.，1996；164，335-340)。
念珠菌的粘膜感染也是极其常见的。在正常患者中，所有这些霉菌病通常是自身限制性的，但在免疫抑制患者中变得高度侵袭性，导致渐进性和普遍的传播。
而且，生物体对现有疗法的耐药性导致的霉菌病增加在近年变得明显。这一现象对于由白念珠菌导致的真菌感染和氟康唑与其他唑类尤其明显(Bastert J.等，Int.J.Antimicrob.Agents，2001；17，81-91)。
由于其活性范围有限和其使用带来的严重副作用，现在可获得的抗真菌药物不是完全令人满意的。
例如，多烯药物两性霉素B是对至少曲霉属、接合菌(Zygomycete)和其他霉菌有效的，且由于其毒性，用于治疗侵袭性霉菌病的批准剂量是每天3-5mg/kg。在患有侵袭性曲霉病的高度免疫妥协患者中，以每天3mg/kg施用脂质体包封的两性霉素B在50％的患者中得到了有利的响应和提供72％的12周存活率(Cornely O.A.等，Clin.Infect.Dis.，2007；44，1289-1297)。该药物在14-16％的患者引起肾毒性和低钾血。当以每天10mg/kg施用时，两性霉素B不提供任何另外的益处并导致更高比例的肾毒性(31％)。
在二十世纪70年代的后半期引入的唑类是麦角固醇合成的阻断剂。属于这一家族的药物的使用被它们窄的活性范围限制。例如，伏立康唑对于治疗侵袭性曲霉病比两性霉素B更有效，但对接合菌无活性(Johnson L.B.，Kauffman C.A.，Clin.Infect.Dis.，2003，36，630-637)。唑类的采用也被引起许多副作用而限制。唑类与哺乳动物p450酶相互作用，导致干扰其他药物的代谢，另外，一些唑类诸如酮康唑能够阻断心脏钾通道Kv1.5，导致Q-T延长和‘尖端扭转型室性心动过速’(Dumaine R.，Roy M.L.，Brown A.M.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998；286，727-735)。
烯丙胺类诸如特比萘芬结合于角鲨烯环氧酶并抑制它，导致麦角固醇合成的阻断。这些药物对皮肤癣菌(Dermatophytes)非常强效，但其对念珠菌属物种的活性非常差。在一些病例中，烯丙胺类治疗伴有严重的皮肤副反应。最近的多国病例-对照研究(euroSCAR)(Sidoroff A.等，Br.J.Dermatol.，2007；15，989-996)揭示，特比萘芬全身性治疗强烈地伴有急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)的发展。这一疾病的特征是迅速出现许多无菌性非毛囊性脓疱，通常伴随白细胞增多和发热。AGEP通常归因于以特定药物治疗患者，并表现为与改变的T细胞活性相关。特比萘芬治疗还可能引起皮肌炎，这是一种严重的自身免疫性结缔组织疾病，特征为红斑、肌无力和间质性肺纤维化(Magro C.M.等，J.Cutan.Pathol.，2008；35，74-81)。另外，如同多种抗真菌药物，特比萘芬可能导致严重的肝脏损伤(Perveze Z.等，Liver Transpl.，2007；13，162-164)。
灰黄霉素是在二十世纪60年代引入的一种苯并呋喃，用于治疗皮肤癣菌感染。该化合物通过干扰微管产生来引起其抑制真菌活性。灰黄霉素在治疗甲癣方面展示有限的活性，并经常导致严重的副作用诸如恶心、腹泻、头痛、意识障碍和疲乏(Korting H.C.等，Antimicrob.Agents Chemother.，1993；37，2064-2068)，可导致治疗停止。
两种N-羟基吡啶酮即环吡酮胺和羟甲辛吡酮，表现为主要通过螯合多价阳离子来作用，导致金属依赖性酶的抑制。采用它们来针对不同的真菌感染，但其使用限于局部治疗。
棘球白素(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)是半合成的脂-肽类，是最近引入的抗霉菌药。它们通过非竞争性地抑制维持细胞壁必需的酶β-(1-3)-D葡聚糖合酶来作用，主要用于静脉内治疗侵袭性念珠菌病和曲霉病。它们对酵母是杀真菌的但对丝状真菌仅是抑制真菌的；另外，它们对双相真菌诸如芽生菌属(Blastomyces)和组织胞浆菌属(Histoplasma)相当无效。棘球白素通常是良好耐受的，但动物生殖研究显示对胎儿的副作用。为此，FDA将棘球白素列为怀孕风险C类(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf；http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf)。
EP1375486公开具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常广的类别的化合物。这一广的通用类别包括在7-位被多种取代基取代的8-羟基-喹啉衍生物，所述取代基例如取代的羧酰胺基团。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
EP1541558公开具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常广的类别的化合物。事实上，这一参考文献中公开的具体化合物通常在吡啶环上带有取代基并优选地是3-(4-氟苄基)-8-羟基喹啉。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
WO98/11073(US6310211)公开具有HIV整合酶抑制活性的通用类别的抗病毒化合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
WO02/30426公开具有HIV整合酶抑制活性的通用类别的化合物。事实上，这一参考文献中公开的大多数具体化合物带有萘啶基残基。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
WO02/30930公开具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常广的类别的化合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
US0326330和US0326328公开包含两种杀真菌剂的组合的杀真菌组合物，其中之一是喹啉或噌啉化合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
WO96/32015公开由喹啉衍生物和细胞色素III复合物抑制剂制成的协同杀真菌组合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。
US6194413公开报告为可用于治疗病毒、真菌或细菌感染的吡啶甲酰基(picolinoyl)衍生物。
EP1669348公开以非常宽的式定义的抗真菌剂，包括某些仲酰胺。
从以上描述明显的是，在近几年对有效抗真菌药物的临床需求已经显著增加。遗憾地是，由于其窄的作用范围、药代动力学特性和严重副作用，目前可获得的药物诸如以上引用的参考文献中公开的那些药物不令人满意。
发明描述
本发明具体地提供被赋予强效抗真菌活性的通式(I)的化合物
Figure BDA00001828793600061
其中R1是：
a)-H、
b)-F、
c)-Cl、
d)-Br、
e)-NO2、
f)-CF3、
g)-C1-C6烷基、
h)-(X)-NR4R5、
i)-CN、
j)-(Y)-R6、
k)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、或
l)-(CH2)n-杂环，任选地被取代；
其中X是：
a)-(CH2)n-、
b)-(SO2)-、
c)-(C＝O)-、或
d)-(N-C＝O)-；
其中Y是：
a)-O-、
b)-S-、
c)-(SO2)-、
d)-(SO3)-、
e)-(C＝O)-、
f)-(CO2)-、
g)-(CH2O)-、或
h)-(NHSO2)-；
其中R2和R3彼此独立地选自：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
c)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-杂环，任选地被取代、
e)-(CH2)n-OR6、
f)-(CH2)n-CN、
g)-(CH2)n-NR4R5、
h)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氧和硫组成的组的杂原子的任选地取代的5元至8元的杂单环、或
i)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；
其中R4和R5彼此独立地选自：
a)-H、
b)-C1-C6烷基、
c)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、
e)-(CH2)n-杂环，任选地被取代、
f)-(CH2)n-OR6、
g)-(CH2)n-CN、
h)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的任选地取代的5元至8元的杂单环、或
j)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他任选地取代的杂环稠合；
其中R6是：
a)-H、
b)-C1-C6烷基、
c)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、或
e)-(CH2)n-杂环，任选地被取代；
其中n是0至6的整数；
或其药学上可接受的盐和衍生物。
本文所用的术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，并包括所有的己基和戊基烷基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。
术语“环烷基”是指环状环的烷，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基”是指芳香族单碳环系统和多碳环系统，其中多环系统中的单个碳环可经由单键彼此稠合或连接。适合的芳基基团包括但不限于，苯基、萘基和联苯基。
术语“杂环”(和其变化形式诸如“杂环的”)宽泛地是指4元至8元的单环、7元至12元的二环环系统或11元至16元的三环环系统，其任一个环是饱和或不饱和的，且其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成，且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环的环可在任何杂原子或碳原子处被连接，条件是连接导致产生稳定结构。当杂环的环具有取代基时，应理解取代基可连接于环中无论是杂原子或碳原子的任何原子，条件是导致稳定的化学结构。
术语“杂单环”(和其变化形式诸如“杂单环的”)是指饱和或不饱和的4元至8元的单环，且其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成，且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环的环可在任何杂原子或碳原子处被连接，条件是连接导致产生稳定结构。当杂环的环是芳香族杂环时，其可被定义为“杂芳香族环”。
除非相反地明确陈述，否则“不饱和”的环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
术语“取代的”包括被指定的取代基单取代和多取代到化学上允许的单取代和多取代的程度。例如，被多于一个取代基取代的碳环或杂环可在同一个环原子上具有多个取代基，到化学上允许的程度。饱和杂环中的环硫原子可例如通常被一个(-S(＝O)-)或两个氧基团(-SO2-)取代。
“药学上可接受的盐或衍生物”是指具备母体化合物的生物效力和特性，且不是生物学上或以其他方式不期望的那些盐或衍生物。这样的盐包括无机酸或有机酸的盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、钠盐、镁盐；这样的衍生物包括酯类、醚类和N-氧化物。
本发明的化合物和其药学上可接受的盐或衍生物可具有不对称中心，除了具体指明时之外，可作为立体异构体的混合物或作为单独的非对映异构体或对映异构体存在，且所有异构体形式被包括在本发明中。
与包含本发明化合物的制剂关联使用的短语“药学上可接受的”是指这样的制剂的分子部分和其他成分是生理上可耐受的且当施用于动物诸如哺乳动物(例如人类)时通常不产生不利的反应。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指被管理机构诸如FDA或EMEA批准的，或在美国药典或欧洲药典或其他一般公认药典中列出用于哺乳动物、更尤其是用于人类的。
优选地在式(I)中：
R1是：
a)-H、
b)-Br、或
c)-NO2；
R2和R3彼此独立地选自：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
c)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-杂环，任选地被取代、
e)-(CH2)n-OR6、
f)-(CH2)n-CN、
g)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氧和硫组成的组的杂原子的任选地取代的5元至8元的杂单环、或
h)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的不饱和或饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；
R6是H；
和/或n是0至6的整数，优选地0至2。
进一步优选地在式(I)中：
R1是H；
R2和R3不同于H且独立地是：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、或
c)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的不饱和或饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；
和/或n是0至6的整数，优选地0至2。
根据本发明的优选实施方案，R2不同于R3。
本发明的优选化合物包括但不限于选自由以下组成的组的化合物：
8-羟基-N-甲基-N-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苄基)喹啉-2-羧酰胺；
N-苄基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(吗啉代)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(哌啶-1-基)甲酮；
8-羟基-N-甲基-N-苯乙基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(二氢吲哚-1-基)甲酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
N-(4-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
8-羟基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-苯基喹啉-7-羧酰胺；
N-(4-氯苯基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
N-乙基-8-羟基-N-苯基喹啉-7-羧酰胺；
N-环己基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)喹啉-7-羧酰胺；
N-(2-氰乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-8-羟基喹啉-7-羧酰胺；
N-(2-氰乙基)-8-羟基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺；
N-乙基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-丙基喹啉-7-羧酰胺；
(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(5-溴二氢吲哚-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(5-硝基二氢吲哚-1-基)甲酮；
8-羟基-N-苯基-N-丙基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
N-(4-氟苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
N-(3-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-叔丁基哌啶-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(S)-8-羟基-N-甲基-N-(1-苯乙基)喹啉-7-羧酰胺；
N-苄基-8-羟基-N-(2-羟乙基)喹啉-7-羧酰胺；
(3，3-二甲基哌啶-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
N-(2-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮；
((4aS，8S，8aR)-8-羟基-八氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-苯基哌啶-1-基)甲酮；
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-(8-羟基-喹啉-7-基)-甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-8-羟基-N-(1-苯乙基)喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-(8-羟基-喹啉-7-基)-甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-硝基二氢吲哚-1-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮；
(六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-异丙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(7-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮。
在尤其优选的实施方案中，本发明的化合物选自：
(8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮(实施例10)；
(8-羟基喹啉-7-基)(八氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(实施例6)；
N-(4-溴苯基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺(实施例29)；
(十氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例49)；
N-(4-氯苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺(实施例56)；
(5，7-二氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例70)；
(7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例61)；
(5-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例71)；
(6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例72)；
(5-氯-8-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例73)；
(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮(实施例74)。
本发明的化合物可通过偶联适合的8-羟基喹啉-7-羧酸1-1(或酸衍生物诸如酰基卤或酯)与适合的胺1-2来制备，如由以下总图1表示的：
图1
Figure BDA00001828793600141
可选地，可在进行与胺偶联之前保护羧酸的羟基(如Bioorg.Med.Chem.，14，2006，5742-5755或Synthesis，12，1997，1425-1428或DE540842中所述)，然后最后阶段中脱保护。
用于偶联羧酸与胺来形成羧酰胺的方法是本领域公知的。适合的方法描述在例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley &Sons，1992，pp.417-425中。
用于保护和脱保护芳香族羟基的方法是本领域公知的。按照有机合成的标准方法操纵保护基(Green T.W.和Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groupsin Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。
下图2-3说明并详述图1中描绘的化学反应。
图2
Figure BDA00001828793600151
当A是Br时，羧酸2-1(在以下制品4中制备)通过将可商业获得的8-羟基喹啉-7-羧酸与一当量的溴在乙酸中反应来获得(1998年3月19日公布的国际公布WO98/11073)。
当A是F或Cl时，羧酸2-1可使用在1998年3月19日公布的国际公布WO98/11073中描述的方法从相应的可商业获得的起始材料5-卤代-8-羟基喹啉制备。
当A是NO2时，羧酸2-1通过将相应的乙基酯与HNO3和H2SO4的混合物反应，随后碱水解来制备。可选地，A＝NO2的羧酸2-1通过将3-氨基-2-羟基-5-硝基苯甲酸与丙烯醛在6N HCl中反应来制备。
图1的通式1-2的化合物是可商业获得的，或使用本领域技术人员公知的常规合成方案制备。当1-2是不可商业获得的四氢喹啉(3-2)时，它们通过使用常规合成方案诸如以氧化铂和H2或以Zn和盐酸还原相应的喹啉3-1来获得。
图3
Figure BDA00001828793600161
适当的取代的不可商业获得的喹啉3-1的制备通过使用常规合成方案实现，不更详细地提及。在这些反应中，还可能使用本身是本领域技术人员已知的变化形式。
对本领域技术人员明显的是，描述的合成方案本质上仅是代表性的，且替代的合成方法是有机化学领域技术人员已知的。
以下实施例仅为了说明本发明和其实施。实施例不解释为对本发明的范围或精神的限制。
实验部分
1.化学合成
除非另外指明，否则所有起始试剂都是可商业获得的，且不经任何预先纯化来使用。使用常规合成方案可容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，还可以使用本身是本领域技术人员已知的，但没有更详细提及的变体。而且，根据以下反应方案和实施例，用于制备本发明化合物的其他方法对于本领域技术人员将是容易明显的。除非另外指明，否则所有变量都如以上定义。
当提及使用“类似”方案时，如本领域技术人员将理解的，这样的方案可包括在例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件方面的微小改变。
本说明书中尤其是表格和实施例中使用的缩写概述在表1。
表1
Figure BDA00001828793600171
除非另外指明，否则所有温度都以℃(摄氏度)或K(开尔文)表示。
质子核磁共振(1H-NMR)光谱在Brucker 300MHz上记录。化学位移以百万分之几(ppm，δ单位)表示。裂分图案描述表观多重性，称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sxt(六重峰)、m(多重峰)、br.s(宽单峰)。
在以下条件下记录LC-MS：
·方法A-C：带有样品管理器和2996PDA检测器(Waters)的UPLC连接单四极杆质谱仪ZQ(Waters)。ZQ界面：ESI正电离模式。全扫描从102至900amu。毛细管电压3.2V，锥孔电压25V，提取锥孔电压3V，RF0.3V，源温115℃，脱溶剂温度350℃，脱溶剂气流量800L/h，锥孔气流量100L/h。柱Aquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)。流速0.6mL/min，柱在40℃，注入2μL。流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.1％TFA。
-方法A：0-0.25min(A：95％，B：5％)，3.30min(A：0％，B：100％)，3.30-4.00(A：0％，B：100％)，4.10min(A：95％，B：5％)，4.10-5.00min(A：95％，B：5％)。
-方法B：0-1.00min(A：100％，B：0％)，1.50min(A：95％，B：5％)，3.50min(A：0％，B：100％)，3.50-4.00(A：0％，B：100％)，4.10min(A：100％，B：0％)，4.10-5.00min(A：100％，B：0％)。
-方法C：0-0.50min(A：95％，B：5％)，6.00min(A：0％，B：100％)，6.00-7.00(A：0％，B：100％)，7.10min(A：95％，B：5％)，7.10-8.50min(A：95％，B：5％)。
·方法D：Waters 1525 HPLC泵(Waters)和2996 PDA检测器(Waters)，连接单四极杆质谱仪ZQ(Waters)。ZQ界面：ESI正电离模式。全扫描从102至900amu。毛细管电压3.2V，锥孔电压25V，提取锥孔电压3V，RF0.3V，源温115℃，脱溶剂温度350℃，脱溶剂气流量600L/h，锥孔气流量100L/h。柱X-bridge C18(50×2.1mm，3.5μm)。流速0.4mL/min，柱在40℃，注入5μL。流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+NH3pH 9.5，B相＝水/CH3CN＝5/95+NH3pH 9.5。0-1.00min(A：95％，B：5％)，7.50min(A：0％，B：100％)，7.50-8.50min(A：0％，B：100％)，8.60min(A：95％，B：5％)，8.60-9.60min(A：95％，B：5％)。
·方法E：带有样品管理器和2996PDA检测器(Waters)的UPLC连接单四极杆质谱仪ZQ(Waters)。ZQ界面：ESI正电离模式。全扫描从100至600amu。毛细管电压3.25V，锥孔电压26V，提取锥孔电压3V，源温120℃，脱溶剂温度400℃，脱溶剂气流量800L/h，锥孔气流量100L/h。柱Aquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)。流速0.5mL/min，柱在40℃，注入2μL。流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.1％TFA。0min(A：95％，B：5％)，0.30min(A：92％，B：8％)，1.50min(A：0％，B：100％)，1.50-2.00min(A：0％，B：100％)。
·方法F：Waters 1525HPLC泵(Waters)和2996PDA检测器(Waters)，连接单四极杆质谱仪ZQ(Waters)。ZQ界面：ESI正电离模式。全扫描从102至900amu。毛细管电压3.2V，锥孔电压25V，提取锥孔电压3V，RF0.3V，源温115℃，脱溶剂温度350℃，脱溶剂气流量600L/h，锥孔气流量100L/h。柱Synergy C18(20×2.0mm，2.5μm)。流速0.7mL/min，注入2μL。流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+TFA 0.1％，B相＝水/CH3CN＝5/95+TFA 0.1％。0-0.25min(A：95％，B：5％)，3.50min(A：0％，B：100％)，3.50-4.50min(A：0％，B：100％)，4.60min(A：95％，B：5％)，4.60-6.00min(A：95％，B：5％)。
用于制备HPLC纯化的软件、柱和条件
软件
Shimadzu CLASS-VP 1.0.0.1
柱
使用的柱是Waters Symmetry Prep C18柱，其尺寸是内径19mm乘以长度300mm。固定相粒径是7μm。
溶剂
A.水性溶剂＝水/CH3CN 90/10+0.05％TFA.
B.有机溶剂＝CH3CN/水90/10+0.05％TFA.
针头漂洗溶剂＝i-PrOH.
方法
仅使用一种方法(5-100％B)；其具有20mL/min的流速和35分钟的运行时间，这包括28分钟的梯度，随后是7分钟的柱冲洗和再平衡步骤。
制品1：
Figure BDA00001828793600191
N-甲基-1-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
步骤A：4-(2-苯基丙烷-2-基)苯甲醛
在100℃加热丙烷-2，2-二基二苯(3.93g，20mmol)和1-氮杂-三环[3.3.1.1*3，7*]癸烷(2.80g，20mmol)在TFA(35mL)中的悬液持续16小时。使反应混合物冷却到室温，将其倒入冷水，以固态K2CO3使其为碱性(pH＝9)。用Et2O(3×250mL)萃取水溶液，通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶，石油醚∶EtOAc 95∶5)纯化残留物，得到标题化合物(3.47g，15.46mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.00(s，1H)；7.81(m，2H)；7.42(m，2H)；7.14-7.38(m，5H)；1.74(s，6H)。
步骤B：N-甲基-1-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
将甲胺在乙醇(4mL，40mmol)中的10M溶液加入制品1的4-(2-苯基丙烷-2-基)苯甲醛(2.24g，10mmol)在无水乙醇(30mL)中的溶液，在氮气下在室温搅拌所得的混合物过夜。然后经CELITE垫过滤反应混合物，减压浓缩液体。将残留物溶解在无水甲醇(25mL)中并在0℃以NaBH4(456mg，12mmol)分批处理。完成添加后，将反应混合物加热至40℃持续1小时然后在氮气下在室温搅拌过夜。用H2O骤冷反应混合物并减压浓缩。将残留物在H2O与Et2O之间分配，通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并浓缩至干燥。然后将残留物溶解在无水乙醇中，加入HCl在二噁烷中的4N溶液(4mL)，在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩混合物，以iPrOH研磨获得的残留物，得到标题化合物(1.71g，7.15mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.25(br.s，2H)；7.44(m，2H)；7.10-7.36(m，7H)；4.04(t，2H)；2.51-2.57(m，3H)；1.65(s，6H)。
制品2：
Figure BDA00001828793600201
8-羟基喹啉-7-碳酰氯
将亚硫酰氯(906mg，7.61mmol)逐滴加入8-羟基喹啉-7-羧酸(1.2g，6.34mmol)在无水DCM(18mL)中的冷溶液。允许反应混合物升温到室温，然后在氮气下搅拌4小时。然后浓缩反应混合物至干燥，得到标题化合物(1.3g，6.26mmol)，无需任何进一步纯化地用于下一步骤。
制品3：
Figure BDA00001828793600211
八氢-1H-异吲哚
步骤A：六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在Parr装置中在H2氛(300psi)下摇动(3aR，7aS)-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.0g，19.9mmol)和10％ Pd/C(300mg)在MeOH(100mL)中的溶液持续24小时。过滤反应混合物，将液体浓缩至干燥，得到标题化合物(2.6g，16.99mmol)为白色粉末，无需任何进一步纯化地使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(br.s，1H)；2.73-3.05(m，2H)；1.64-1.98(m，4H)，1.40-1.64(m，4H)。
步骤B：八氢-1H-异吲哚
将六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.0g，6.5mmol)在无水THF中的溶液(14mL)逐滴加入LiAlH4在无水THF(6mL)中的搅拌浆料中，搅拌速率使得溶剂轻柔地回流。加热所得的反应混合物至回流持续20小时，然后冷却到室温。以冰浴冷却反应混合物，顺序地加入H2O(1mL)、20％NaOH水溶液(2.5mL)和H2O(2mL)。过滤混合物并减压去除THF。用Et2O萃取水相，通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(690mg，5.52mmol)为白色粉末，无需任何进一步纯化地用于下一步骤。
LC-MS m/z(ESI+)：126.1(MH+)，Rt＝0.80min(方法E)。
制品4：
Figure BDA00001828793600221
5-溴-8-羟基喹啉-7-羧酸
将溴(819.8mg，5.13mmol)逐滴加入8-羟基喹啉-7-羧酸(970mg，5.13mmol)在冰乙酸(24mL)中的悬液。回流反应混合物1小时，冷却至50℃并将其倒入冰水中。在布氏漏斗上过滤形成的黄色固体，以H2O洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(1.20g，4.51mmol)为浅棕色固体，无需任何进一步纯化地用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.90(dd，1H)；8.58(dd，2H)；8.12(s，1H)；7.90(dd，1H)。
实施例1：
Figure BDA00001828793600222
8-羟基-N-甲基-N-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苄基)喹啉-2-羧酰胺
将TEA(42mg，0.42mmol)、EDC.HCl(80mg，0.42mmol)、HOBt(57mg，0.418mmol)和制品1的N-甲基-1-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基)甲胺(50mg，0.21mmol)顺序地加入8-羟基喹啉-7-羧酸(48mg，0.25mmol)在DCM(2.5mL)的悬液中。在室温搅拌所得的反应混合物过夜。以H2O骤冷混合物，然后用DCM萃取三次。通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM∶MeOH 95∶5)纯化残留物，得到标题化合物(39mg，0.1mmol)为灰色固体。LC-MS m/z(ESI+)：411.2(MH+)，Rt＝2.42min(方法A)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)δ：8.89(dd，1H)；8.33(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.35-7.50(m，2H)；7.11-7.32(m，9H)；4.60(s，2H)；2.88(s，3H)；1.66(s，6H)。
按照与以上描述的方案类似的方案，制备本发明的另外的化合物(表2)。
表2
Figure BDA00001828793600231
实施例6：
(8-羟基喹啉-7-基)(八氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
搅拌制品2的8-羟基喹啉-7-碳酰氯(70mg，0.35mmol)和十氢异喹啉(62.6mg，0.45mmol)在THF(8mL)中的溶液与DIPEA(259mg，2.0mmol)并在50℃加热过夜。减压浓缩反应混合物，将残留物在DCM与H2O之间分配。通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM∶MeOH 98∶2)纯化残留物，然后通过制备HPLC纯化。合并含产物的级份，以碳酸氢钠的饱和水溶液使其为碱性，减压去除CH3CN。用DCM萃取水相，通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(49mg，0.16mmol)为米白色固体。
LC-MS m/z(ESI+)：311.2(MH+)，Rt＝2.64-2.73min(方法C)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)δ：8.89(dd，1H)；8.33(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.44(d，1H)；7.35(d，1H)；3.56-4.22(m，2H)；3.24(dd，1H)；3.16(ddd，1H)；1.02-2.12(m，12H)。
按照与以上描述的方案类似的方案，制备本发明的另外的化合物(表3)。
表3
Figure BDA00001828793600242
Figure BDA00001828793600251
实施例10：
Figure BDA00001828793600252
(8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮
在氮气下将8-羟基喹啉-7-羧酸(189mg，1.0mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(162.2mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的混合物加热至回流持续4小时。使反应混合物冷却到室温并加入异二氢吲哚(95.3mg，0.80mmol)。在室温搅拌所得的混合物3小时，然后在室温静置过夜。然后以H2O和碳酸氢钠的饱和水溶液骤冷反应混合物，用DCM萃取两次。通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并减压浓缩。通过SPE-SI筒(2g，DCM至DCM∶MeOH 99∶1)纯化残留物，得到标题化合物(123mg，0.42mmol)为浅棕色固体。
LC-MS m/z(ESI+)：291.2(MH+)，Rt＝3.47min(方法C)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.98(dd，1H)；8.54(dd，1H)；7.74(dd，1H)；7.58(m，1H)；7.53(m，1H)；7.38-7.47(m，1H)；7.17-7.37(m，3H)；4.90(s，2H)；4.69(s，2H)。
按照与以上描述的方案类似的方案，制备本发明的另外的化合物(表4)。
表4
Figure BDA00001828793600261
Figure BDA00001828793600271
Figure BDA00001828793600281
Figure BDA00001828793600291
Figure BDA00001828793600301
Figure BDA00001828793600311
Figure BDA00001828793600321
Figure BDA00001828793600331
Figure BDA00001828793600341
Figure BDA00001828793600351
Figure BDA00001828793600361
Figure BDA00001828793600371
Figure BDA00001828793600381
Figure BDA00001828793600391
实施例60：
(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮
在氮气下将制品5的5-溴-8-羟基喹啉-7-羧酸(150mg，0.56mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(90.7mg，0.56mmol)在THF(10mL)中的混合物加热至回流持续3小时。使反应混合物冷却到室温并加入异二氢吲哚(53mg，0.45mmol)。在室温搅拌所得的混合物过夜。然后以H2O和碳酸氢钠的饱和水溶液骤冷反应混合物，用DCM萃取两次。通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并减压浓缩。通过SPE-SI筒(2g，DCM至DCM∶MeOH 99∶1)纯化残留物，得到标题化合物(39.1mg，0.11mmol)为浅棕色固体。
LC-MS m/z(ESI+)：369.09(MH+)，Rt＝2.21min(方法A)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.80(br.s，1H)；8.96-9.07(m，1H)；8.45-8.54(m，1H)；7.76-7.87(m，2H)；7.42(d，1H)；7.18-7.37(m，3H)；4.88(s，2H)；4.71(s，2H)。
实施例61：
Figure BDA00001828793600401
(7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮
在氮气下将8-羟基喹啉-7-羧酸(100mg，0.53mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(86mg，0.53mmol)在THF(6mL)中的混合物加热至回流持续4小时。使反应混合物冷却到室温并加入7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(84.4mg，0.45mmol)和TEA(0.062mL，0.45mmol)。在微波炉中以120℃加热所得的混合物90min，然后以140℃加热2小时。然后以H2O和碳酸氢钠的饱和水溶液骤冷反应混合物，用DCM萃取两次。通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化残留物。合并含产物的级份，以碳酸氢钠的饱和水溶液使其为碱性，减压去除CH3CN。用DCM萃取水相，通过Na2SO4干燥分离的有机物，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(19mg，0.06mmol)为米白色固体。
LC-MS m/z(ESI+)：323.1(MH+)，Rt＝1.78min(方法A)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.88(dd，1H)；8.36(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.47(d，1H)；7.43(d，1H)；7.25-7.36(m，1H)；7.20(dd，1H)；6.85(td，1H)；3.62-3.78(m，2H)；2.80(t，2H)；1.93(m，2H)。
按照与以上描述的方案类似的方案，制备本发明的另外的化合物(表5)。
表5
Figure BDA00001828793600411
Figure BDA00001828793600421
Figure BDA00001828793600431
Figure BDA00001828793600441
2.活性测试：方法和结果
用于测试抗真菌活性的生物体
红色毛癣菌(ATCC 28188，PBI International)、须癣毛癣菌(ATCC 9533，PBI International)、黑曲霉(ATCC 16404，PBI International)、短帚霉(ATCC36840，DSMZ)、白念珠菌(ATCC 90028，PBI International)、光滑念珠菌(ATCC 90030，DSMZ)。
制备和保存
菌株从冻干的安瓿或冻干的小粒制备。
在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)上进行悬液的分离以测试菌株纯度。然后通过在PDA平板上将微生物悬液划线来进行菌株的大规模生长。
培养是在30℃进行48-72小时(念珠菌属酵母)和进行7-10天(丝状真菌)。
以3-5mL的RPMI 1640+50％甘油收获酵母的菌落和丝状真菌的分生孢子，将等份试样冷冻在-80℃。
抗真菌易感性测试
使用按照美国临床实验室标准委员会(National Committee for ClinicalLaboratory Standards，NCCLS)开发的方法(美国临床实验室标准委员会.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing ofYeasts；Approved standard-第二版M27-A2.2002；第22卷，第15期)(美国临床实验室标准委员会.Reference Method for Broth Dilution AntifungalSusceptibility Testing of Filamentous Fungi；Approved standard M38-A.2002；第22卷，第16期)，经由肉汤微量稀释易感性测试确定化合物的最小抑制浓度(MIC)。
在带有L-谷氨酰胺、以0.165M 3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)和10MNaOH缓冲到pH 7并补充有18g葡萄糖/升的RPMI 1640培养基中进行测定。使用96孔无菌板进行测试(接种量为1×105CFU/mL)。制备化合物母液为100％DMSO中12.8mg/mL。使用RPMI 1640在平板中制备一系列两倍稀释液。最终浓度在1％DMSO下从0.125至128μg/mL变化。
MIC定义为抗真菌剂阻止任何可见生长的最低浓度，在培养酵母(35℃)48小时后和培养丝状真菌(35℃)五天后确定。
结果
最优选化合物的MIC值计算为两次单独实验获得的数值的几何平均值，报告于表6。
表6
Figure BDA00001828793600461

Claims (16)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物
其中R1选自：
a)-H、
b)-F、
c)-Cl、
d)-Br、
e)-NO2、
f)-CF3、
g)-C1-C6烷基、
h)-(X)-NR4R5、
i)-CN、
j)-(Y)-R6、
k)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、或
l)-(CH2)n-杂环，任选地被取代；
其中X选自：
a)-(CH2)n-、
b)-(SO2)-、
c)-(C＝O)-、或
d)-(N-C＝O)-；
其中Y选自：
a)-O-、
b)-S-、
c)-(SO2)-、
d)-(SO3)-、
e)-(C＝O)-、
f)-(CO2)-、
g)-(CH2O)-、或
h)-(NHSO2)-；
其中R2和R3彼此独立地选自：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
c)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-杂环，任选地被取代、
e)-(CH2)n-OR6、
f)-(CH2)n-CN、
g)-(CH2)n-NR4R5、
h)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氧和硫组成的组的杂原子的任选地取代的5元至8元的杂单环、或
i)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；
其中R4和R5彼此独立地选自：
a)-H、
b)-C1-C6烷基、
c)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、
e)-(CH2)n-杂环，任选地被取代、
f)-(CH2)n-OR6、
g)-(CH2)n-CN、
h)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的任选地取代的5元至8元的杂单环、或
j)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他任选地取代的杂环稠合；
其中R6选自：
a)-H、
b)-C1-C6烷基、
c)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、或
e)-(CH2)n-杂环，任选地被取代；
且其中n是0至6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，
其中：R1选自：
a)-H、
b)-Br、或
c)-NO2；
其中R2和R3彼此独立地选自：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、
c)-(CH2)n-环烷基，任选地被取代、
d)-(CH2)n-杂环，任选地被取代、
e)-(CH2)n-OR6、
f)-(CH2)n-CN、
g)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氧和硫组成的组的杂原子的任选地取代的5元至8元的杂单环、或
h)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的不饱和或饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；
和/或其中R6是H。
3.如权利要求1所述的化合物，
其中R1是-H；
和/或其中R2和R3彼此独立地选自：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基，任选地被取代、或
c)与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的不饱和或饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述任选地取代的-(CH2)n-芳基是4-卤代-苄基或4-卤代-苯基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中所述稠合的并任选地取代的5元至8元的杂单环是卤素和/或羟基取代的二氢喹啉。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-H，且其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个任选地取代的不饱和或饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述任选地取代的5元至8元的杂单环与一个或两个任选地取代的不饱和或饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合。
8.如权利要求1所述的化合物，其中n是0至2的整数。
9.如权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：
8-羟基-N-甲基-N-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苄基)喹啉-2-羧酰胺；
N-苄基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(吗啉代)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(哌啶-1-基)甲酮；
8-羟基-N-甲基-N-苯乙基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(二氢吲哚-1-基)甲酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
N-(4-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
8-羟基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-苯基喹啉-7-羧酰胺；
N-(4-氯苯基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
N-乙基-8-羟基-N-苯基喹啉-7-羧酰胺；
N-环己基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)喹啉-7-羧酰胺；
N-(2-氰乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-8-羟基喹啉-7-羧酰胺；
N-(2-氰乙基)-8-羟基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺；
N-乙基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-丙基喹啉-7-羧酰胺；
(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(5-溴二氢吲哚-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(5-硝基二氢吲哚-1-基)甲酮；
8-羟基-N-苯基-N-丙基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
N-(4-氟苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
N-(3-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-叔丁基哌啶-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(S)-8-羟基-N-甲基-N-(1-苯乙基)喹啉-7-羧酰胺；
N-苄基-8-羟基-N-(2-羟乙基)喹啉-7-羧酰胺；
(3，3-二甲基哌啶-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
N-(2-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮；
((4aS，8S，8aR)-8-羟基-八氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-苯基哌啶-1-基)甲酮；
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-(8-羟基-喹啉-7-基)-甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-8-羟基-N-(1-苯乙基)喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-(8-羟基-喹啉-7-基)-甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-硝基二氢吲哚-1-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮；
(六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-异丙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(7-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮。
10.如权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：
(8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(八氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；
N-(4-溴苯基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(十氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
N-(4-氯苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(5，7-二氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(5-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(5-氯-8-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，用作药物。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，用作抗真菌剂。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防真菌感染。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述真菌感染是源于红色毛癣菌(Tricophyton Rubrum)、须癣毛癣菌(Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)、短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)、或念珠菌属(Candida)，诸如白念珠菌(Candida Albicans)或光滑念珠菌(CandidaGlabrata)。
15.如权利要求13所述的化合物，其中所述治疗或预防的接受者是哺乳动物，优选地是人类。
16.一种药物制剂，包含至少一种根据权利要求1至10中任一项的化合物连同至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或佐剂。
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