JP2013515755A - 新規な第３級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体およびその使用 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）の新規な第３級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体、および医薬として許容されるその塩が開示される。これらの化合物は、抗真菌剤として有用である。詳細には、これらの化合物を、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌、黒色麹菌クロカビおよびスコプラリオプシス−ブレビカウリスに対して試験した。これらの化合物は、鵞口瘡カンジダおよびカンジダ−グラブラタなどのカンジダ種に対しても活性を有する。
【化１】

Description

本発明は、抗真菌剤として有用である、新規な第３級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体および医薬として許容されるその塩ならびにそれらを調製する工程を提供する。詳細には、これらの化合物を、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ Ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、黒色麹菌クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｎｉｇｅｒ）およびスコプラリオプシス−ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ Ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ）に対して試験した。これらの化合物のうちの多くは、鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジダ−グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ Ｇｌａｂｒａｔａ）などのカンジダ種に対しても活性を有する。
病原性真菌は、２つの範疇である、正常な対象に疾患を誘発することができる真菌と、それより侵襲性が低い、重篤な宿主にだけ疾患を生じることができる真菌に分けることができる。過去２０年間に、侵襲性の日和見真菌感染症の発生率ならびに関連する罹患率および死亡率は、相当に増加した。これは主に、重体患者、例えば、血管内カテーテルおよび尿カテーテルを着け、完全静脈栄養および血液透析を受け、または換気システムに接続されてＩＣＵ（集中治療室）にいるような者などの生存を増加させてきた、現代医学の大きな進歩に起因する。
カンジダ種は一般に、ＩＣＵの患者のうちに院内血流感染症を引き起こす。英国のカンジダ血症の入院中の発生率は、１００，０００病床日数あたり約３例であり、すべての症例の４０％から５２％がＩＣＵで発生している（非特許文献１）。この種の真菌症は、かなりの罹患率および死亡率を伴うことが多い。寄与死亡率は約３８％であるが、それは５％から７１％の間で変動する可能性がある。ここ数年間で、ＩＣＵに入院する患者において侵襲性肺アスペルギルス症の発生率が上昇した。該疾患の発生率は、０．３％から５．８％の範囲であり、全死亡率は８０％を超える（非特許文献２）。重篤患者は、ＩＣＵに滞在する間に免疫調節障害を発症する危険性があり、それにより、重篤患者は真菌感染症に弱くなる。慢性閉塞性肺疾患、ステロイドの長期使用、進行した肝疾患、長期の腎代償療法、溺水、および真性糖尿病などの危険因子が記載されている。
また、免疫不全患者の数も、臓器および骨髄移植、自己免疫症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）ならびに腫瘍学の分野で特に激増した。
骨髄移植集団のうちの約４０％が、侵襲性真菌感染症を発症する（非特許文献３）。カンジダ種およびアスペルギルス種は、造血器腫瘍患者および骨髄移植患者では、院内の表在性および侵襲性真菌症の原因となる最も一般的な病原菌である。こうした患者では、全身性カンジダ症に関連する死亡率は極めて高い（５０〜９０％）。
臓器移植に関しては、感染合併症は、肺移植患者において頻度が増大する。罹患性の増加は主に、免疫抑制療法に加えて、絶え間なく外部環境に曝されることに起因する。免疫抑制治療の強度に対応して、侵襲性真菌感染症は、手術後の最初の数日間に起こることがあり、その頻度は最初の２カ月間に最も多く６カ月後に減少するが、移植後数年経っても起こる可能性がある（非特許文献４）。
侵襲性真菌感染症は、例えば腎臓および肝臓移植など、他の種類の臓器移植にも頻発し、５から５０％の発生率が報告される（非特許文献５）。
真菌症は、ＡＩＤＳの患者における死因の主因の一つであり、こうした感染症の発生率および重症度は、疾患の進行および結果として起こるＴ細胞介在性免疫の障害のともに増加する。様々な真菌症の発生率は、居住地に存在する地域特有の日和見真菌に密接に関係している。一般的に言えば、ＡＩＤＳ患者に影響を及ぼす最も頻度が高い真菌症は、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症およびパラコクシジオイデス症である（非特許文献６）。
粘膜のカンジダ感染症も、非常によく見られる。通常の患者では、すべてのこうした真菌症は一般に自己限定性であるが、免疫抑制患者では高侵襲性となり、進行性の広範な播種をもたらす。
さらに、現行の治療法に耐性がある微生物によって引き起こされる真菌症の増加が、ここ数年で明らかになった。この現象は、鵞口瘡カンジダによって引き起こされる真菌感染症とフルコナゾールおよび他のアゾールに関して、特に明らかである（非特許文献７）。
現在利用できる抗真菌薬は、その限られた活性スペクトルおよびその使用に関連する重い副作用によって、十分に満足できるものではない。ポリエン系薬剤、例えばアムホテリシンＢは、アスペルギルス属、接合菌類（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅ）および他のカビ類に対していかなる方法でも活性を有し、侵襲性真菌症の治療に許可される投与量は、その毒性により一日あたり３〜５ｍｇ／ｋｇである。侵襲性アスペルギルス症を患う、高度に免疫不全な患者において、リポソームカプセル化したアムホテリシンＢを３ｍｇ／ｋｇで毎日投与すると、５０％の患者から良好な応答が得られ、また７２％の１２週生存率が得られた（非特許文献８）。この薬剤は、１４〜１６％の患者に腎毒性および低カリウム血症を誘発した。アムホテリシンＢを１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与すると、追加的な利益を何ら与えることなく、腎毒性の発生率が増加した（３１％）。
１９７０年代後半に導入されたアゾールは、エルゴステロール合成の遮断薬である。この系統に属する薬剤の使用は、その狭い活性スペクトルにより限定される。例えば、ボリコナゾールは、アムホテリシンＢよりも侵襲性アスペルギルス症の治療に活性があるが、接合菌類に対して活性がない（非特許文献９）。アゾールの採用は、幾つかの副作用の誘発によっても限定される。アゾールは、哺乳動物のｐ４５０酵素と相互作用して他の薬剤の代謝に干渉し、加えて、ケトコナゾールなどの幾つかのアゾールは、心臓のカリウムチャネルＫｖ１．５を遮断する可能性があり、ＱＴ延長および「トルサード・ド・ポワント」を引き起こす（非特許文献１０）。
テルビナフィンなどのアリルアミンは、スクアレンエポキシダーゼに結合し、阻害して、エルゴステロール合成を遮断する。これらの薬剤は、皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ）に対して極めて強力であるが、カンジダ種に対するその活性は極めて乏しい。場合によっては、アリルアミンでの治療後に重篤な皮膚の有害反応が起こる。最近の多国間症例対照試験（ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ）（ｅｕｒｏＳＣＡＲ）（非特許文献１１）によると、テルビナフィン全身治療は、急性汎発性発疹性膿疱症（ＡＧＥＰ）の発症に強く関連することが明らかになった。この疾患は、通常白血球増加および発熱を伴う、多くの無菌性の非濾胞性膿疱の急速な発生によって特徴付けられる。ＡＧＥＰは一般に、特定の薬剤を用いる患者の治療によるものであり、変化したＴ細胞活性に関係すると見られる。テルビナフィン治療は、皮膚筋炎、すなわち、紅斑、筋力低下、および間質性肺線維症によって特徴付けられる重篤な自己免疫性の結合組織病を誘発する恐れもある（非特許文献１２）。加えて、様々な抗真菌薬物と同様に、テルビナフィンは重篤な肝損傷を引き起こす恐れがある（非特許文献１３）。
グリセオフルビンは、皮膚糸状菌感染症を治療するために１９６０年に導入されたベンゾフラン（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）である。該化合物は、微小管生成に干渉することにより、その静菌活性を誘導する。グリセオフルビンは爪真菌症の治療では限定された活性を示し、治療の中止をもたらす可能性がある重篤な副作用、例えば、悪心、下痢、頭痛、錯乱および疲労などを引き起こすことが多い（非特許文献１４）。
２種類のＮ−ヒドロキシピリドン、すなわちシクロピロックスオラミンおよびオクトピロックスは、多価カチオンをキレート化することによって主に作用して、金属依存性の酵素を阻害すると見られる。これらは、様々な真菌感染症に対して採用されるが、その使用は局所治療に限定される。
エキノキャンディン（カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン）は、半合成のリポペプチドであり、最も新しく導入された抗真菌薬である。これらは、細胞壁の維持に必須な酵素であるβ−（１−３）−Ｄグルカンの合成を非競合的に阻害することによって作用し、侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の静脈内治療に主に使用される。これらは、酵母菌に対して殺真菌性であるが、糸状菌に対しては静真菌性であるに過ぎない。加えて、これらは、ブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）およびヒストプラスマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）などの二形性真菌に対して全く活性がない。エキノキャンディンは許容性が良好であるが、動物生殖試験により胎児への有害作用が示された。こうした理由から、ＦＤＡはエキノキャンディンを胎児危険度分類Ｃとしてリスト表示している（非特許文献１５、非特許文献１６）。
特許文献１は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的で極めて広範な化合物類を開示している。この広範で汎用的な部類には、多種多様な置換基、例えば７位で置換されたカルボキサミド基などによって置換された、８−ヒドロキシキノリン誘導体が含まれる。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献２は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的で極めて広範な化合物類を開示している。実際には、該参考文献に開示される特定の化合物は、必ずピリジル環に置換基を有し、好ましくは３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリンである。該参考文献に開示される特定の化合物は、いずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献３は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的な抗ウイルス化合物類を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的な化合物類を開示している。実際には、該参考文献に開示される特定の化合物の大部分が、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｄｒｉｄｉｎｙｌ）残基を有する。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも、本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的で極めて広範な化合物類を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献６および特許文献７は、２種類の殺菌剤の組み合わせを含み、そのうちの１種がキノリンまたはシンノリン化合物である、殺真菌性化合物を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献８は、キノリン誘導体およびシトクロム複合体ＩＩＩ阻害剤から作製される、相乗作用を持つ殺真菌性組成物を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
特許文献９は、ウイルス、真菌または細菌感染症の治療に有用であると報告される、ピコリノイル誘導体を開示している。
特許文献１０は、ある種の第２級アミドを含む極めて広範な式により定義される抗真菌剤を開示している。
欧州特許第１３７５４８６号明細書 欧州特許第１５４１５５８号明細書 国際公開第９８／１１０７３号パンフレット（米国特許第６３１０２１１号明細書） 国際公開第０２／３０４２６号パンフレット 国際公開第０２／３０９３０号パンフレット 米国特許第０３２６３３０号明細書 米国特許第０３２６３２８号明細書 国際公開第９６／３２０１５号パンフレット 米国特許第６１９４４１３号明細書 欧州特許出願公開第１６６９３４８号明細書 独国特許第５４０８４２号明細書
Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34 Trof R. J. et al, intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703 Khan S. A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001; 29, 31-36 Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186 Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258 Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-340 Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91 Cornely O. A. et al, Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297 Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637 Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735 Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996 Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81 Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007; 13, 162-164 Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 2064-2068 http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf Bioorg. Med. Chem., 14, 2006, 5742-5755 Synthesis, 12, 1997, 1425-1428 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, 1992, pp. 417-425 Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15 National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Vol. 22, No. 16
有効な抗真菌薬への臨床的必要性がここ数年で激増していることは上記先行技術文献から明らかである。残念なことに、上記先行技術文献に開示されるものなど、現在利用できる薬剤は、その狭い作用スペクトル、薬物動態特性および重篤な副作用により、満足できるものではない。
本発明は、強力な抗真菌活性を備えた、一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩および誘導体を特に提供する
Figure 2013515755
（式中、Ｒ1は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｆ、
ｃ）−Ｃｌ、
ｄ）−Ｂｒ、
ｅ）−ＮＯ2、
ｆ）−ＣＦ3、
ｇ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｈ）−（Ｘ）−ＮＲ4Ｒ5、
ｉ）−ＣＮ、
ｊ）−（Ｙ）−Ｒ6、
ｋ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−アリール、または
ｌ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）であり、
式中、Ｘは、
ａ）−（ＣＨ2）n−、
ｂ）−（ＳＯ2）−、
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−、または
ｄ）−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−であり、
式中、Ｙは、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−（ＳＯ2）−、
ｄ）−（ＳＯ3）−、
ｅ）−（Ｃ＝０）−、
ｆ）−（ＣＯ2）−、
ｇ）−（ＣＨ2Ｏ）−、または
ｈ）−（ＮＨＳＯ2）−であり、
式中、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、
ａ）Ｒ2とＲ3が同時にはメチルではないという条件で、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｂ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−アリール、
ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−複素環、
ｅ）−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、
ｆ）−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
ｇ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ4Ｒ5、
ｈ）Ｒ2およびＲ3に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または
ｉ）Ｒ2およびＲ3に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合している
から選択され、
式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−アリール、
ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
ｅ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−複素環、
ｆ）−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、
ｇ）−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
ｈ）Ｒ4およびＲ5に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または
ｊ）Ｒ4およびＲ5に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された他の複素環と縮合している
から選択され、
式中、Ｒ6は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−アリール、
ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、または
ｅ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−複素環であり、
式中、ｎは０から６までの整数である）。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のすべて、ならびに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される、アルカンの環式環を意味する。
用語「アリール」は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、該多環系において個々の炭素環式環は、縮合していても、単結合を介して互いに結合していてもよい。適切なアリール基には、それだけには限らないが、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
用語「複素環」（および「複素環式」などの、その変形）は、概して、４から８員の単環式環、７から１２員の二環式環系、または１１から１６員の三環式環系であって、これらのうちのいずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とからなる環または環系を指し、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。複素環式環は、結合により安定な構造が生じるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子に結合されてもよい。複素環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造がもたらされるのであれば、該置換基は、ヘテロ原子であれ炭素原子であれ、環におけるいずれの原子に結合されてもよいと理解される。
用語「単環複素環」（および「単環複素環式」などの、その変形）は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とからなる、飽和または不飽和の４から８員の単環式環を指し、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。複素環は、結合により安定な構造が生じるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子に結合されてもよい。複素環が芳香族の複素環である場合、該複素環は「芳香族複素環」と定義することができる。
そうでないと明確に表記されない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環Ｃ6炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
用語「置換された」は、単一または複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による一置換および多置換を含む。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一の環の原子に複数の置換基を有することができる。飽和複素環における環の硫黄原子は、例えば、１つの（−Ｓ（＝Ｏ）−）基または２つのオキソ基（−ＳＯ2−）で典型的に置換される。
「医薬として許容される塩または誘導体」は、親化合物の生物学的な効果および特性を有し、生物学的にまたはそれ以外に望ましくないことがない、これらの塩または誘導体を指す。かかる塩には、無機または有機酸を有するものが含まれ、例として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。かかる誘導体には、エステル、エーテルおよびＮ−オキシドが含まれる。
本発明の化合物およびその医薬として許容される塩または誘導体は、不斉中心を有することができ、明確に記載される場合を除き、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして、本発明に含まれるすべての異性体型で存在することができる。
「医薬として許容される」という語句は、本発明の化合物を含有する製剤に関して使用される場合、生理学的に許容可能で、哺乳動物などの動物（例えばヒト）に投与したときに、典型的には不都合な反応を生じない、分子的実体およびかかる製剤の他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容される」は、ＦＤＡまたはＥＭＥＡなどの監督機関によって認可されている、または、哺乳類、最も好ましくはヒトにおける使用に関して、米国もしくはヨーロッパ薬局方または他の一般的に承認されている薬局方のリストに記載されていることを意味する。
好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｂｒ、または
ｃ）−ＮＯ2であり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、
ａ）Ｒ2とＲ3が同時にはメチルではないという条件で、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｂ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−アリール、
ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−複素環、
ｅ）−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、
ｆ）−（ＣＨ2）n−ＣＮ、
ｇ）Ｒ2およびＲ3に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または
ｈ）Ｒ2およびＲ3に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合している
から選択され、
Ｒ6は、Ｈであり、
および／または、ｎは０から６までの、好ましくは０から２までの整数である。
さらに好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2およびＲ3は、Ｈとは異なり、独立に、
ａ）Ｒ2とＲ3が同時にはメチルではないという条件で、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｂ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ2）n−アリールであり、または
ｃ）Ｒ2およびＲ3に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合されており、
および／または、ｎは０から６までの、好ましくは０から２までの整数である。
本発明の好ましい実施形態によると、Ｒ2とＲ3は異なる。
本発明の好ましい化合物には、それだけには限らないが、以下からなる群から選択される化合物が含まれる：
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンジル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（モルホリノ）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルキノリン−７−カルボキサミド；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（インドリン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキノリン−７−カルボキサミド；
（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（５−ブロモインドリン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（５−ニトロインドリン−１−イル）メタノン；
８−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルキノリン−７−カルボキサミド；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（Ｓ）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−７−カルボキサミド；
（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン；
（（４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン；
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）キノリン−７−カルボキサミド；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン；
（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−ニトロインドリン−１−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
（５−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン；
（ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
（８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（７−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン。
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は以下から選択される：
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン（実施例１０）；
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン（実施例６）；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド（実施例２９）；
（デカヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（９ａＨ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例４９）；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド（実施例５６）；
（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例７０）；
（７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例６１）；
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例７１）；
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例７２）；
（５−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例７３）；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（実施例７４）。
本発明の化合物は、以下の概略チャート１に表されるように、適切な８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸１−１（または酸ハロゲン化物もしくはエステルなどの酸誘導体）を、適したアミン１−２とカップリングさせることによって調製することができる。
Figure 2013515755
あるいは、アミンとのカップリングを行う前に、カルボン酸のヒドロキシル基を保護し（非特許文献１７もしくは非特許文献１８または特許文献１１）、最終ステップで脱保護することができる。
カルボン酸にアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当技術分野で周知である。適切な方法は、例えば非特許文献１９に記載されている。
芳香族ヒドロキシル基を保護および脱保護する方法は、当技術分野で周知である。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（非特許文献２０）。
以下のチャート２〜３は、チャート１に描かれた化学反応を説明し、さらに詳細に述べる。
Figure 2013515755
ＡがＢｒである場合、カルボン酸２−１（以降の調製物４で調製される）は、市販の８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸を酢酸中で臭素１当量と反応させることによって得られた（１９９８年３月１９日公開の特許文献１１）。
ＡがＦまたはＣｌである場合、カルボン酸２−１は、対応する市販の出発材料である、５−ハロ−８−ヒドロキシキノリンから、１９９８年３月１９日公開の特許文献１１に記載される方法を使用して、調製することができる。
ＡがＮＯ2である場合、カルボン酸２−１は、対応するエチルエステルをＨＮＯ3とＨ2ＳＯ4の混合物と反応させ、続いてアルカリ加水分解することによって調製された。あるいは、Ａ＝ＮＯ2であるカルボン酸２−１は、３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸を６Ｎ ＨＣｌ中のプロペナールと反応させることによって調製された。
チャート１の一般式１−２の化合物は、市販品として入手できる、または当業者に周知である従来の合成手順を使用して調製された。１−２が、市販されていないテトラヒドロキノリン（３−２）である場合、これらは、例えば、酸化白金とＨ2、またはＺｎと塩酸とを用いる従来の合成手順を使用することにより、対応するキノリン３−１を還元することによって得られた。
Figure 2013515755
適切に置換された市販されていないキノリン３−１の調製は、これ以上詳しくは述べない、従来の合成手順を使用することによって為された。こうした反応において、それ自体が当業者に既知である変異体を使用することもできる。
記述した合成手順は、本質において代表的であるに過ぎず、代替の合成手順が有機化学における当業者に既知であることは、当業者には明白であろう。
以下の実施例は、本発明およびその実施を説明する役目を果たすのみである。該実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。
１．化学合成
特に示さない限り、すべての出発試薬は、市販品として入手できることが判明し、事前に精製を何もせずに使用した。本発明の化合物は、従来の合成手順を使用して容易に調製することができる。こうした反応において、それ自体が当業者には既知である変異体を使用することもできるが、変異体についてこれ以上詳細には述べない。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以降の反応スキームおよび実施例に照らせば、当業者には容易に明らかであろう。特に示さない限り、すべての変数は上で定義した通りである。
「類似した」手順の使用が言及される場合、当業者には理解されるであろうが、かかる手順は、例えば、反応温度、試薬／溶剤の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィの精製条件などの、軽微な変更を含む可能性がある。
本明細書、特に表および実施例に使用される略語を、表１にまとめる。
Figure 2013515755
特に示さない限り、すべての温度は℃（摂氏温度）またはＫ（ケルビン）で表す。
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｘｔ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ．ｓ（幅広の一重線）と表す。
ＬＣ−ＭＳは、以下の条件下で記録した。
・方法Ａ〜Ｃ：質量分析計シングル四重極ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）を接続した、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒを有するＵＰＬＣおよび２９９６ＰＤＡ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）。ＺＱインターフェース：ＥＳＩポジティブモード。１０２から９００ａｍｕまでのフルスキャン。キャピラリー３．２Ｖ、コーン２５Ｖ、抽出器３Ｖ、ＲＦ０．３Ｖ、ソース温度１１５℃、脱溶媒温度３５０℃、ガス流量８００Ｌ／時、コーン１００Ｌ／時。カラム Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）。流速０．６ｍＬ／分、カラム４０℃、注入量２μＬ。移動相：Ａ相＝水／ＣＨ3ＣＮ ９５／５＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水／ＣＨ3ＣＮ＝５／９５＋０．１％ＴＦＡ。
− 方法Ａ：０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
− 方法Ｂ：０〜１．００分（Ａ：１００％、Ｂ：０％）、１．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、３．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．５０〜４．００（Ａ：０％、Ｂ：１００％、）、４．１０分（Ａ：１００％、Ｂ：０％）、４．１０〜５．００分（Ａ：１００％、Ｂ：０％）。
− 方法Ｃ：０〜０．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、６．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜７．００（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、７．１０〜８．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
・方法Ｄ：質量分析計シングル四重極ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）を接続した、Ｗａｔｅｒｓ１５２５ＨＰＬＣポンプ（Ｗａｔｅｒｓ）および２９９６ＰＤＡ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）。ＺＱインターフェース：ＥＳＩポジティブモード。１０２から９００ａｍｕまでのフルスキャン。キャピラリー３．２Ｖ、コーン２５Ｖ、抽出器３Ｖ、ＲＦ０．３Ｖ、ソース温度１１５℃、脱溶媒温度３５０℃、ガス流量６００Ｌ／時、コーン１００Ｌ／時。カラム Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）。流速０．４ｍＬ／分、カラム４０℃、注入量５μＬ。移動相：Ａ相＝水／ＣＨ3ＣＮ ９５／５＋ＮＨ3 ｐＨ９．５、Ｂ相＝水／ＣＨ3ＣＮ＝５／９５＋ＮＨ3 ｐＨ９．５。０〜１．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、７．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．５０〜８．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、８．６０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、８．６０〜９．６０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
・方法Ｅ：質量分析計シングル四重極ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）を接続した、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒを有するＵＰＬＣおよび２９９６ＰＤＡ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）。ＺＱインターフェース：ＥＳＩポジティブモード。１００から６００ａｍｕまでのフルスキャン。キャピラリー３．２５Ｖ、コーン２６Ｖ、抽出器３Ｖ、ソース温度１２０℃、脱溶媒温度４００℃、ガス流量８００Ｌ／時、コーン１００Ｌ／時。カラム Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）。流速０．５ｍＬ／分、カラム４０℃、注入量２μＬ。移動相：Ａ相＝水／ＣＨ3ＣＮ ９５／５＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水／ＣＨ3ＣＮ＝５／９５＋０．１％ＴＦＡ。０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．３０分（Ａ：９２％、Ｂ：８％）、１．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、１．５０〜２．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）。
・方法Ｆ：質量分析計シングル四重極ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）を接続した、Ｗａｔｅｒｓ１５２５ＨＰＬＣポンプ（Ｗａｔｅｒｓ）および２９９６ＰＤＡ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）。ＺＱインターフェース：ＥＳＩポジティブモード。１０２から９００ａｍｕまでのフルスキャン。キャピラリー３．２Ｖ、コーン２５Ｖ、抽出器３Ｖ、ＲＦ０．３Ｖ、ソース温度１１５℃、脱溶媒温度３５０℃、ガス流量６００Ｌ／時、コーン１００Ｌ／時。カラム Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｃ１８（２０×２．０ｍｍ、２．５μｍ）。流速０．７ｍＬ／分、注入量２μＬ。移動相：Ａ相＝水／ＣＨ3ＣＮ ９５／５＋ＴＦＡ０．１％、Ｂ相＝水／ＣＨ3ＣＮ＝５／９５＋ＴＦＡ０．１％。０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、３．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．５０〜４．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．６０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．６０〜６．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
分取ＨＰＬＣ精製に使用するソフトウェア、カラムおよび条件
ソフトウェア
島津製作所 ＣＬＡＳＳ−ＶＰ １．０．０．１
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムであり、その寸法は、内径１９ｍｍ×長さ３００ｍｍである。固定相の粒径は７μｍである。
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水／ＣＨ3ＣＮ ９０／１０＋０．０５％ＴＦＡ。
Ｂ．有機溶媒＝ＣＨ3ＣＮ／水 ９０／１０＋０．０５％ＴＦＡ。
針洗浄溶媒（ｎｅｅｄｌｅ ｒｉｎｓｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）＝ｉ−ＰｒＯＨ。
方法
一方法のみ使用した（５〜１００％Ｂ）。該方法の流速は２０ｍＬ／分であり、実行時間は、２８分間の勾配と、その後７分のカラム洗浄および再平衡化ステップを含む、３５分間であった。
調製物１：
Figure 2013515755
Ｎ−メチル−１−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
ステップＡ：４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒド
ＴＦＡ（３５ｍＬ）中に、プロパン−２，２−ジイルジベンゼン（３．９３ｇ、２０ｍｍｏｌ）と１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１*３，７*］デカン（２．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、冷水上に注ぎ、固体Ｋ2ＣＯ3でアルカリ性（ｐＨ＝９）にした。この水溶液をＥｔ2Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製し、標記化合物（３．４７ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(s,1H);7.81(m,2H);7.42(m,2H);7.14-7.38(m,5H);1.74(s,6H).
ステップＢ：Ｎ−メチル−１−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
メチルアミンの１０Ｍエタノール溶液（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、調製物１の４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（３０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、次いでセライトのパッドを通して濾過し、この液体を減圧下で濃縮した。残留物を乾燥メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で、小部分ずつＮａＢＨ4（４５６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。添加完了後、反応混合物を１時間４０℃に加熱し、次いで窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで反応停止させ、減圧下で濃縮した。残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏに分配し、分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、次いで無水エタノールに溶解し、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をｉＰｒＯＨで摩砕し、標記化合物（１．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.25(br.s,2H);7.44(m,2H);7.10-7.36(m,7H);4.04(t,2H);2.51-2.57(m,3H);1.65(s,6H).
調製物２：
Figure 2013515755
８−ヒドロキシキノリン−７−カルボニルクロリド
塩化チオニル（９０６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を、８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（１．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）の冷溶液に、滴下して添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、次いで窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を、次いで濃縮乾固して標記化合物（１．３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を得、これ以上精製を行うことなく次のステップで使用した。
調製物３：
Figure 2013515755
オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール
ステップＡ：ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）とのＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を、パール装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）の中で、Ｈ2雰囲気中（３００ｐｓｉ）で２４時間振盪した。反応混合物を濾過し、この液体を濃縮乾固し、標記化合物（２．６ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）を白色粉末として得、これ以上精製を行うことなく使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(br.s,1H);2.73-3.05(m,2H);1.64-1.98(m,4H),1.40-1.64(m,4H).
ステップＢ：オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール
ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）を、溶媒が穏やかに還流するような速度で撹拌される、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4のスラリーに、滴下して添加した。得られた反応混合物を、２０時間加熱還流し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を氷浴で冷却し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）を順次添加した。この混合物を濾過し、減圧下でＴＨＦを除去した。この水相をＥＴ2Ｏで抽出し、分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（６９０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得、これ以上精製を行うことなく次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ+）：１２６．１（ＭＨ+）、Ｒt＝０．８０分（方法Ｅ）。
調製物４：
Figure 2013515755
５−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸
氷酢酸（２４ｍＬ）中に８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（９７０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、臭素（８１９．８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１時間還流し、５０℃まで放冷し、氷水上に注いだ。形成された黄色の固体を、ブフナー漏斗（Ｂｕｃｈｎｅｒ ｆｕｎｎｅｌ）で濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物（１．２０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得、これ以上精製を行うことなく次のステップで使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.90(dd,1H);8.58(dd,2H);8.12(s,1H);7.90(dd,1H).
実施例１：
Figure 2013515755
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンジル）キノリン−２−カルボキサミド
ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および調製物１のＮ−メチル−１−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで反応停止させ、次いでＤＣＭで３回抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）で精製し、標記化合物（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ+）：４１１．２（ＭＨ+）、Ｒt＝２．４２分（方法Ａ）。
1H-NMR(DMSO-d6,353K)δ:8.89(dd,1H);8.33(dd,1H);7.59(dd,1H);7.35-7.50(m,2H);7.11-7.32(m,9H);4.60(s,2H);2.88(s,3H);1.66(s,6H).
上述のものと類似した手順に従い、本発明のさらなる化合物を調製した（表２）。
Figure 2013515755
Figure 2013515755
実施例６：
Figure 2013515755
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中に調製物２の８−ヒドロキシキノリン−７−カルボニルクロリド（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とデカヒドロイソキノリン（６２．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とを含む溶液と、ＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とを一晩５０℃で加熱撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭとＨ2Ｏに分配した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９８：２）、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、減圧下でＣＨ3ＣＮを除去した。水相をＤＣＭで抽出し、分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、標記化合物（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ+）：３１１．２（ＭＨ+）、Ｒt＝２．６４〜２．７３分（方法Ｃ）。
1H-NMR(DMSO-d6,353K)δ:8.89(dd,1H);8.33(dd,1H);7.59(dd,1H);7.44(d,1H);7.35(d,1H);3.56-4.22(m,2H);3.24(dd,1H);3.16(ddd,1H);1.02-2.12(m,12H).
上述のものと類似した手順に従い、本発明のさらなる化合物を調製した（表３）。
Figure 2013515755
Figure 2013515755
実施例１０：
Figure 2013515755
（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１６２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、イソインドリン（９５．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで室温で一晩放置した。反応混合物を、次いでＨ2Ｏおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで二回抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳＰＥ−ＳＩカートリッジ（２ｇ、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９９：１）により精製し、標記化合物を淡褐色の固体として得た（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（（ＥＳＩ+）：２９１．２（ＭＨ+）、Ｒt＝３．４７分（方法Ｃ）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.98(dd,1H);8.54(dd,1H);7.74(dd,1H);7.58(m,1H);7.53(m,1H);7.38-7.47(m,1H);7.17-7.37(m,3H);4.90(s,2H);4.69(s,2H).
上述のものと類似した手順に従い、本発明のさらなる化合物を調製した（表４）。
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
実施例６０：
Figure 2013515755
（５−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、調製物５の５−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とジ（１Ｈ−イミダゾール−１-イル）メタノン（９０．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、イソインドリン（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、次いでＨ2Ｏおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで二回抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳＰＥ−ＳＩカートリッジ（２ｇ、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１）により精製し、標記化合物（３９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳｉ+）：３６９．０９（ＭＨ+）、Ｒt＝２．２１分（方法Ａ）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.80(br.s,1H);8.96-9.07(m,1H);8.45-8.54(m,1H);7.76-7.87(m,2H);7.42(d,1H);7.18-7.37(m,3H);4.88(s,2H);4.71(s,2H).
実施例６１：
Figure 2013515755
（７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で４時間加熱還流した。反応生成物を室温まで放冷し、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（８４．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃のＭＷオーブンで９０分間、次いで１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を、次いでＨ2Ｏおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで二回抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、減圧下でＣＨ3ＣＮを除去した。水相をＤＣＭで抽出し、分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、標記化合物（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ+）：３２３．１（ＭＨ+）、Ｒt＝１．７８分（方法Ａ）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.88(dd,1H);8.36(dd,1H);7.61(dd,1H);7.47(d,1H);7.43(d,1H);7.25-7.36(m,1H);7.20(dd,1H);6.85(td,1H);3.62-3.78(m,2H);2.80(t,2H);1.93(m,2H).
上述のものと類似した手順に従い、本発明のさらなる化合物を調製した（表５）。
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
Figure 2013515755
２．活性試験：方法および結果
抗真菌活性を試験するために使用される微生物
紅色白癬菌（ＡＴＣＣ２８１８８、ＰＢＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、毛瘡白癬菌（ＡＴＣＣ９５３３、ＰＢＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、黒色麹菌クロカビ（ＡＴＣＣ１６４０４、ＰＢＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、スコプラリオプシス−ブレビカウリス（ＡＴＣＣ３６８４０、ＤＳＭＺ）、鵞口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ９００２８、ＰＢＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、カンジダ−グラブラタ（ＡＴＣＣ ９００３０、ＤＳＭＺ）。
調製および保存
菌株を凍結乾燥アンプルまたは凍結乾燥ペレットから調製した。懸濁液の単離をジャガイモ培地（ＰＤＡ）上で行い、菌株の純度を試験した。次いで、微生物懸濁液をＰＤＡプレート上に画線し、菌株の大量増殖を行った。
インキュベーションは、３０℃で４８〜７２時間（カンジダ属酵母）、および７〜１０日間（糸状菌）であった。
酵母のコロニーおよび糸状菌の分生子を、３〜５ｍＬのＲＰＭＩ１６４０＋５０％グリセロールで収穫し、一定分量を−８０℃で凍結した。
抗真菌薬感受性試験
化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）に従って開発された方法を使用する、微量液体希釈試験（ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏ−ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）を通して決定した（非特許文献２１）（非特許文献２２）。
０．１６５Ｍ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）と１０Ｍ ＮａＯＨとでｐＨ７に緩衝化し、１８ｇグルコース／リットルを補った、Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ１６４０培地で、アッセイを行った。試験を、９６穴の滅菌プレート（接種サイズ １×１０5ＣＦＵ／ｍＬ）で実施した。化合物の原液を、１００％ＤＭＳＯ中１２．８ｍｇ／ｍＬで調製した。ＲＰＭＩ１６４０を使用して２倍希釈系列をプレート中に調製した。最終濃度は、１％ＤＭＳＯで０．１２５から１２８μｇ／ｍＬの範囲であった。
ＭＩＣは、視認できるいかなる増殖も妨げる抗真菌剤の最低濃度として定義され、酵母では４８時間のインキュベーション後（３５℃）、糸状菌では５日間のインキュベーション後（３５℃）に決定した。
結果
一実験２回から得られた値の相乗平均として計算された、最も好ましい化合物のＭＩＣ値を表６に示す。
Figure 2013515755

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは誘導体であって、
    Figure 2013515755
     式中、Ｒ１は、
    ａ）−Ｈ、
    ｂ）−Ｆ、
    ｃ）−Ｃｌ、
    ｄ）−Ｂｒ、
    ｅ）−ＮＯ２、
    ｆ）−ＣＦ３、
    ｇ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ｈ）−（Ｘ）−ＮＲ４Ｒ５、
    ｉ）−ＣＮ、
    ｊ）−（Ｙ）−Ｒ６、
    ｋ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または
    ｌ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、
    から選択され、
    式中、Ｘは、
    ａ）−（ＣＨ２）ｎ−、
    ｂ）−（ＳＯ２）−、
    ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−、または
    ｄ）−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−、
    から選択され、
    式中、Ｙは、
    ａ）−Ｏ−、
    ｂ）−Ｓ−、
    ｃ）−（ＳＯ２）−、
    ｄ）−（ＳＯ３）−、
    ｅ）−（Ｃ＝０）−、
    ｆ）−（ＣＯ２）−、
    ｇ）−（ＣＨ２Ｏ）−、または
    ｈ）−（ＮＨＳＯ２）−、
    から選択され、
    式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、
    ａ）Ｒ２とＲ３が同時にはメチルではないという条件で、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ｂ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
    ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
    ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、
    ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
    ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、
    ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
    ｈ）Ｒ２およびＲ３に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または、
    ｉ）Ｒ２およびＲ３に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、１つもしくは２つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合している、
    から選択され、
    式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、
    ａ）−Ｈ、
    ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
    ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
    ｅ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、
    ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
    ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、
    ｈ）Ｒ４およびＲ５に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または、
    ｊ）Ｒ４およびＲ５に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、それが、１つもしくは２つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された他の複素環と縮合している、
    から選択され、
    式中、Ｒ６は、
    ａ）−Ｈ、
    ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
    ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、または、
    ｅ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、
    から選択され、
    式中、ｎは０から６までの整数である、
    ことを特徴とする化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは誘導体。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｒ１は、
    ａ）−Ｈ、
    ｂ）−Ｂｒ、または、
    ｃ）−ＮＯ２、
    から選択され、
    Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、
    ａ）Ｒ２とＲ３が同時にはメチルではないという条件で、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ｂ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
    ｃ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
    ｄ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、
    ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
    ｆ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、
    ｇ）Ｒ２およびＲ３に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または、
    ｈ）Ｒ２およびＲ３に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、１つもしくは２つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合している、
    から選択され、および／または、
    Ｒ６は、Ｈである、
    ことを特徴とする化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ｒ１は、Ｈであり、および／または、
    Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、
    ａ）Ｒ２とＲ３が同時にはメチルではないという条件で、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ｂ）任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または、
    ｃ）Ｒ２およびＲ３に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、１つもしくは２つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合している、
    から選択されることを特徴とする化合物。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、任意選択で置換された前記−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、４−ハロ−ベンジルまたは４−ハロ−フェニルであることを特徴とする化合物。
  5. 請求項３に記載の化合物であって、縮合され任意選択で置換された５〜８員の前記単環複素環は、ハロ置換および／またはヒドロキシ置換されたジヒドロキノリンであることを特徴とする化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、これらに結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、１つもしくは２つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合していることを特徴とする化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、任意選択で置換された５〜８員の前記単環複素環は、１つもしくは２つの任意選択で置換された不飽和もしくは飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合していることを特徴とする化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、ｎは０から２までの整数であることを特徴とする化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンジル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（モルホリノ）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（インドリン−１−イル）メタノン；
    Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    Ｎ−（４−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルキノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シアノエチル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキノリン−７−カルボキサミド；
    （３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （５−ブロモインドリン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（５−ニトロインドリン−１−イル）メタノン；
    ８−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルキノリン−７−カルボキサミド；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （Ｓ）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）キノリン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−７−カルボキサミド；
    （３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    Ｎ−（２−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン；
    （（４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン；
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
    （Ｒ）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）キノリン−７−カルボキサミド；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン；
    （２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン；
    （３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
    （１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−（８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−ニトロインドリン−１−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （５−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン；
    （ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（７−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
    （６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン；
    （８−ヒドロキシキノリン−７−イル）（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （デカヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（９ａＨ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド；
    （５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （５−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    （２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
    からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
  11. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物であって、医薬品として使用するためであることを特徴とする化合物。
  12. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物であって、抗真菌剤として使用するためであることを特徴とする化合物。
  13. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物であって、真菌感染症の治療および／または予防に使用するためであることを特徴とする化合物。
  14. 請求項１３に記載の化合物であって、前記真菌感染症は、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌、黒色麹菌クロカビ、スコプラリオプシス−ブレビカウリス、または、鵞口瘡カンジダもしくはカンジダ−グラブラタなどのカンジダ属に由来することを特徴とする化合物。
  15. 請求項１３に記載の化合物であって、前記治療または予防の受容者は、哺乳動物、好ましくはヒトであることを特徴とする化合物。
  16. 少なくとも、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を、少なくとも、医薬として許容される担体、賦形剤、および／または補助剤とともに含有する、医薬製剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013515757A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体
JP2013515756A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 抗真菌剤として使用するための第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2817291A1 (en) * 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
US9751838B2 (en) 2012-10-02 2017-09-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as Epac inhibitors
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
USD976093S1 (en) 2020-09-22 2023-01-24 Milwaukee Electric Tool Corporation Staple collation
CN220302508U (zh) 2020-09-22 2024-01-05 米沃奇电动工具公司 动力式紧固件驱动器及钉排

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999016747A1 (fr) * 1997-09-30 1999-04-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives sulfonyle
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
JP2002505660A (ja) * 1996-09-10 2002-02-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウィルス剤としての８―ヒドロキシ―７―置換キノリン
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
WO2007012724A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-01 Cytomics Systems Derives de 1 , 2 , 4-thiadiazole utiles comme antifongiques , compositions contenant ces composes et leurs utilisations
WO2009140215A2 (en) * 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
JP2009544732A (ja) * 2006-07-26 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼの阻害剤
WO2011075630A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
JP2013510192A (ja) * 2009-11-10 2013-03-21 ファイザー・インク Ｎ１−ピラゾロスピロケトンアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬
JP2013515756A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 抗真菌剤として使用するための第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体
JP2013515757A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US326328A (en) 1885-09-15 Broiler
US326330A (en) 1885-09-15 Harness-support
DE540842C (de) 1930-08-06 1931-12-28 Chinosol Fabrik Akt Ges Verfahren zur Darstellung der 8-Acetyloxychinolin-7-carbonsaeure
BR9604823A (pt) 1995-04-08 1999-01-05 Basf Ag Processo para controlar funggs nocivos e pragas fúngicas mistura sinérgica adequada para controlar pragas fúngicas e uso de compostos
JP2001294572A (ja) * 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
AU1152702A (en) 2000-10-12 2002-04-22 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
US6919351B2 (en) 2000-10-12 2005-07-19 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
ATE411292T1 (de) 2001-03-01 2008-10-15 Shionogi & Co Stickstoffhaltige heteroarylverbindungen mit hiv- integrase inhibierender wirkung
US7358249B2 (en) 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
JP2002505660A (ja) * 1996-09-10 2002-02-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウィルス剤としての８―ヒドロキシ―７―置換キノリン
WO1999016747A1 (fr) * 1997-09-30 1999-04-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives sulfonyle
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
WO2007012724A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-01 Cytomics Systems Derives de 1 , 2 , 4-thiadiazole utiles comme antifongiques , compositions contenant ces composes et leurs utilisations
JP2009544732A (ja) * 2006-07-26 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼの阻害剤
WO2009140215A2 (en) * 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
JP2013510192A (ja) * 2009-11-10 2013-03-21 ファイザー・インク Ｎ１−ピラゾロスピロケトンアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬
WO2011075630A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
JP2013515756A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 抗真菌剤として使用するための第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体
JP2013515757A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5013001531; ＢＡＲＥＴ　Ｐ: 'Ｏ-ＴＲＥＮＳＯＸ：　Ａ　ＰＲＯＭＩＳＩＮＧ　ＷＡＴＥＲ-ＳＯＬＵＢＬＥ　ＩＲＯＮ　ＣＨＥＬＡＴＯＲ　（ＢＯＴＨ　ＦＥ（ＩＩＩ）　ＡＮＤ　ＦＥ（ＩＩ））　ＰＯＴＥＮＴＩＡＬＬＹ　以下備考' ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＴＨＥ　ＡＭＥＲＩＣＡＮ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＳＯＣＩＥＴＹ Ｖ１１７　Ｎ３８, 1995, Ｐ９７６０-９７６１ *
JPN6014032020; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３６, 1987, １-１２ *
JPN6014032021; Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７（２）, 1997, ９８-１０８ *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013515757A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体
JP2013515756A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 ポリケム・エスエイ 抗真菌剤として使用するための第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体

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