EA025563B1 - Новые третичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их применение - Google Patents

Новые третичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA025563B1
EA025563B1 EA201270670A EA201270670A EA025563B1 EA 025563 B1 EA025563 B1 EA 025563B1 EA 201270670 A EA201270670 A EA 201270670A EA 201270670 A EA201270670 A EA 201270670A EA 025563 B1 EA025563 B1 EA 025563B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methanone
hydroxyquinolin
hydroxy
carboxamide
alkyl
Prior art date
Application number
EA201270670A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270670A1 (ru
Inventor
Стефаниа Гальярди
Сордо Симоне Дель
Федерико Майлланд
Михела Легора
Original Assignee
Полихем С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42026678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025563(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Полихем С.А. filed Critical Полихем С.А.
Publication of EA201270670A1 publication Critical patent/EA201270670A1/ru
Publication of EA025563B1 publication Critical patent/EA025563B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В заявленном изобретении раскрыты новые третичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.где R=H, Rи Rтакие, как в формуле изобретения. Данные соединения эффективны в применении в качестве противогрибковых агентов. В частности, заявленные соединения прошли испытания в отношении Tricophyton Rubrum, Thcophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger и Scopulariopsis Brevicaulis. Данные соединения активны в отношении грибков рода Candida, как, например, Candida Albicans и Candida Glabrata.

Description

Заявленное изобретение относится к новым третичным производным 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для применения в качестве противогрибковых агентов, а также процессу их приготовления. В частности, данные соединения прошли испытания в отношении ТпсорНуЮп КиЬгит, ТпсорНуЮп Мсп1адгорНу1с5. ЛкрегдШик №дег и 8сори1агюрк1к Вгеугсаийк. Многие из данных соединений также активны в отношении грибков рода СапйШа. как, например, СапйШа Л1Ысаик и СапФйа С1аЬга1а.
Уровень техники изобретения
Патогенные грибы можно разделить на две категории: грибы, которые могут вызывать заболевания у здоровых организмов, и менее болезнетворные грибы, которые могут вызвать заболевания только у критически ослабленных организмов. В последние два десятилетия наблюдался значительный рост частоты возникновения агрессивно-патогенных грибковых инфекций и связанных с ними заболеваемости и смертности. Данное явление объясняется прежде всего стремительным прогрессом в современной медицине, благодаря которому удалось повысить выживаемость пациентов в критическом состоянии, например, находящихся в блоках интенсивной терапии (1СИ, БИТ) с сосудистым и мочевым катетерами, с полным парентеральным питанием и гемодиализом или подключенных к аппарату искусственного дыхания.
Грибки рода СапФйа обычно являются возбудителями внутрибольничных инфекций кровообращения среди пациентов БИТ. Частота возникновения внутрибольничной кандидемии в стационарах Великобритании составляет примерно 3% на 100,000 койко-дней, и от 40 до 52% всех случаев происходят в БИТ (8сНе1еп/ 8., 1. АпйпйсгоЬ. СНетоШег. 2008; 61, 8ирр1 1, 31-34). Данный тип микозов часто ассоциируют с высокими показателями заболеваемости и смертности. Приписываемый уровень смертности составляет примерно 38%, хотя он может варьироваться в пределах между 5 и 71%. В последние годы наблюдался растущий показатель частоты возникновения патогенного легочного аспергиллеза у пациентов БИТ. Частота возникновения заболевания варьируется в пределах от 0,3 до 5,8%, с общим уровнем смертности, превышающим 80% (Тго£ К. 1. е1 а1., 1п1епк1уе Саге Мей., 2007; 33, 1694-1703). Пациенты в критическом состоянии подвержены риску возникновения нарушений иммунорегуляции во время пребывания в БИТ, с высокой подверженностью грибковым инфекциям. Факторы риска включают, например, хроническую обструктивную болезнь легких, длительный прием стероидных препаратов, запущенные формы заболеваний печени (печеночной недостаточности), дисфункции, связанные с заместительной почечной терапией, высокий риск аспирации и сахарный диабет.
Наблюдался очень высокий рост также в числе иммунокомпрометированных пациентов, в особенности, в отделениях трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга, аутоиммунного синдрома, синдрома приобретенного иммунодефицита (А1И8, СПИД) и онкологии.
Примерно у 40% пациентов после трансплантации костного мозга развиваются патогенные грибковые инфекции (КНап 8. А., ХУшдагй 1. К., ЫаЙ. Сапсег 1пкТ Моподг. 2001; 29, 31-36). Грибки родов СапФйа и АкрегдШик являются наиболее частыми патогенными агентами - возбудителями внутрибольничных микозов легкой и тяжелой форм у пациентов с гемобластозами и после трансплантации костного мозга. У данных пациентов смертность, связанная с системным кандидозом, очень высока (50-90%).
Что касается пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, осложнения инфекционного генеза чаще встречаются у пациентов с пересаженными легкими. Помимо режима иммуносупрессии, повышенная предрасположенность [к грибковым инфекциям - прим.перев.], главным образом, объясняется постоянным контактом с окружающей средой. Параллельно с интенсивностью иммуносупрессивной терапии, агрессивная грибковая инфекция может возникнуть в течение первых дней после хирургического вмешательства, причем частота возникновения наиболее высока в первые 2 месяца при снижении после 6 месяцев, но с сохраняющейся вероятностью проявления в течение нескольких лет после трансплантации (Натасйег 1. е1 а1., Еиг. Кекри. 1., 1999; 13, 180-186).
Агрессивные грибковые инфекции также часто встречаются у пациентов после трансплантации других паренхиматозных органов, а именно, почек и печени; по статистическим данным, частота возникновения грибковых инфекций у данных пациентов составляет от 5 до 50% (Пю1аг М. О. е1 а1., Мей Мусо1., 2000; 38 8ирр1. 1, 251-258).
Микозы являются одной из главных причин смертности у пациентов со СПИД, причем частота возникновения и тяжесть протекания данных инфекций возрастает по мере прогрессирования основного заболевания и последующим развитием Т-лимфоцитарной иммунной недостаточности. Частота возникновения различных микозов тесно связана с присутствием в сфере обитания эндемически оппортунистических грибков. Обобщая, можно утверждать, что наиболее часто встречающимися УК пациентов с СПИД микозами являются гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз и паракокцидиомикоз (8агок1 С. А., Самек 8. Е, \\ек1 1. Мей, 1996; 164, 335-340).
Грибковые инфекции, вызванные родом СапФйа, также широко распространены.
У обычных пациентов все эти грибковые инфекции самокупирующиеся, а у иммунодепрессированных пациентов приобретают высокоинвазивную форму, с последующим распространением и размножением.
Кроме того, в последние годы стал очевиден рост уровня заболеваемости грибковыми инфекциями,
- 1 025563 устойчивыми в отношении современных препаратов.
Данное явление в особенности распространено в случае применения флуконазола и других азолов в лечении грибковых инфекций, вызванных СаиЛба а1Ысаи8 (Ва81ег1 1. е! а1., 1и!. 1. АийтютоЪ. Адей8, 2001; 17, 81-91).
Предлагаемые в настоящее время противогрибковые лекарственные препараты не удовлетворяют полностью требованиям вследствие ограниченного спектра активности и наличием осложняющих побочных эффектов.
Полиеновый препарат Амфотерицин В, например, так или иначе активен в отношении АкретдШик, 2удотусс1с и других плесневых грибков, но вследствие токсичности, разрешенная к применению дозировка для лечения инвазивного микоза составляет 3-5 мг/кг веса пациента в день. У высокоиммунокомпрометированных пациентов с инвазивным аспергиллезом, суточная доза 3 мг/кг веса пациента липосомального капсулированного Амфотерицина В вызвала положительный ответ у 50% пациентов и показатель выживаемости 12 недель 72% (Соте1у О. А. е! а1., СПп. Шей. Όίδ., 2007; 44, 1289-1297). Препарат вызвал нефротоксичность и гипокалиемию у 14-16% пациентов. При суточной дозе 10 мг/кг, Амфотерицин В не обеспечил дополнительный терапевтический эффект и вызвал высокую нефротоксичность (31%).
Азолы, появившиеся на рынке во второй половине 1970-х гг., представляют собой ингибиторы синтеза эргостерола. Применение лекарственных препаратов данной группы ограничено узким спектром активности. Вориконазол, например, более активен, чем Амфотерицин В, при лечении инвазивного аспергиллеза, но не обладает активностью в отношении зигомицетов (.ТоПикои Ь. В., КаиГГтаи С. А., СПп. 1пГес1. Όίδ., 2003, 36, 630-637). Применение азолов также ограничено некоторыми побочными эффектами. Азолы взаимодействуют с энзимами млекопитающих р450, что приводит к конфликту с метаболизмом других лекарственных препаратов и, дополнительно, некоторые азолы, как, например, кетоконазол, могут ингибировать кардио-калиевый канал Κν1.5, вызывая удлинение р-Т интервала и двунаправленную желудочковую тахикардию (Эшпате К., Коу М. Ь., Вго\\п А. Μ., 1. РНагтасо1. Ехр. ТПеи, 1998; 286, 727735). Аллиламины, как, например, тербинафин, связываются с и ингибируют сквален-эпоксидазу, вызывая блокирование синтеза эргостерола. Данные препараты очень активны в отношении ОегтаЮрПуЮх. в то время как их активность в отношении грибков рода СаиЛба очень низкая. В некоторых случаях, лечение аллиламинами вызывает тяжелые кожные нежелательные реакции. Результаты проведенного недавно в нескольких странах исследования методом случай-контроль (еито8САК) (ЗШогоГГ А. е! а1., Вг. 1. Оепт-ЦоЕ 2007; 15, 989-996) показали, что системная терапия тербинафином напрямую связана с развитием острого генерализованного экзантематозного пустулеза (АСЕР, ОГЭП). Данное заболевание характеризуется внезапным появлением множества стерильных, нефолликулярных пустул, обычно сопровождающимся лейкоцитозом и лихорадкой. ОГЭП обычно связывают с проводимой у пациента терапией некоторыми препаратами, как правило, вызывающей измененную активность Т-клеток. Терапия тербинафином также может вызвать дерматомиозит, острое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся эритемой, мышечной слабостью и интерстициальным пневмофиброзом (Мадго С. М. е! а1., 1. Сйаи. Ра1По1., 2008; 35, 74-81). Помимо этого, аналогично другим противогрибковым медпрепаратам, Тербинафин может вызвать тяжелую дисфункцию печени (Регхе/е Ζ. е! а1., Ыхег ТтаикрП, 2007; 13, 162-164).
Гризеофульвин представляет собой бензофуран, одобренный к применению в 1960 г. для лечения дерматофитовых инфекций. Препарат проявляет фунгистатическую активность путем нарушения процесса производства микротрубочек. Гризеофульвин проявляет минимальную активность в лечении онихомикозов и зачастую провоцирует тяжелые побочные эффекты, как, например, тошноту, диарею, головные боли, спутанность сознания и утомляемость (Котйид Н. С. е! а1., АиПтютоЪ. Адей8 СПетоЛет, 1993; 37, 2064-2068), которые могут послужить основанием для прекращения лечения.
Основное действие обоих Ν-гидроксипиридонов, циклопироксоламина и октопирокса, заключается в образовании хелатных (комплексных) соединений с многовалентными катионами, в результате чего происходит ингибирование металлзависимых энзимов. Они используются против различных грибковых инфекций, но их использование ограничено местным лечением. Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) предсталяют собой полусинтетические липопептиды, совсем недавно представленные на рынке противогрибковых препаратов. Они действуют путем неконкурентного ингибирования β(1-3)-О-глюкансинтазы (энзима, незаменимого для целостности клеточной мембраны) и главным образом используются для внутривенного введения при лечении инвазивных форм кандидоза и аспергиллеза. Они проявляют фунгицидные свойства в отношении дрожжевых грибков, а в отношении гифомицетов (мицелиальных грибков) - только фунгистатические свойства; помимо этого, они достаточно неактивны в отношении диморфных грибов, как, например, В1а81отусе8 и Н181ор1а8та.
Эхинокандины имеют, как правило, хорошую переносимость, но испытания на размножение, проведенные на животных, показали неблагоприятное воздействие на зародыш. По этой причине, Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами (РОА) включила эхинокандины в группу риска для применения беременными (Ьίιр://№№№.:Гάа.доν/теάтаΐсΗ/δАРЕТΥ/2004/та^_РI/Саηс^άа8_РI.рά£;
- 2 025563
Ы1р://№№№.£ба.доу/теб№а1сЬ/5аГе1у/2007/Лид_Р1/Мусатте_Р1.рб£).
Заявка ЕР 1375486 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Данный дженериковый класс включает производные 8гидрокси-хинолина, замещенные при помощи разнообразных заместителей, например, замещенные карбоксамид-группы в 7-позиции. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка ЕР 1541558 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Фактически, специфические соединения, раскрытые в данном источнике, всегда содержат заместитель в пиридиловом кольце и предпочтительно являются 3-(4фторбензил)-8-гидроксихинолинами. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка νθ 98/11073 (И8 6310211) раскрывает класс дженериковых антивирусных соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка νθ 02/30426 раскрывает класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Фактически, большинство специфических соединений, раскрытых в данном источнике, содержат остаток нафтидринила. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка νθ 02/30930 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявки И8 0326330 и И8 0326328 раскрывают противогрибковые соединения, содержащие комбинацию двух противогрибковых агентов, один из которых является соединением хинолина или циннолина. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка νθ 96/32015 раскрывает синергические противогрибковые композиции, содержащие производные хинолина и ингибиторы комплекса цитохрома III. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка И8 6194413 раскрывает производные пиколинойла, которые по данным исследований признаны эффективными в лечении вирусных, грибковых или бактериальных инфекций.
Патент ЕР 1669348 раскрывает противогрибковые агенты, определенные всеобъемлющей формулой, которая включает некоторые вторичные амиды.
Из описанного выше очевидно, что в последние несколько лет наметилась явная тенденция в насущной необходимости проведения клинических испытаний противогрибковых лекарственных препаратов. К сожалению, присутствующие на рынке лекарственные препараты несовершенны вследствие узкого спектра действия, фармакокинетических характеристик и тяжелых побочных эффектов.
Описание изобретения
Заявленное изобретение, в частности, относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим ярко выраженной противогрибковой активностью
в котором К2 и К3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -С1-С6-алкила, при условии, что К2 и К3 оба не являются метилом,
2) -(СН2)п-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С1-С6-алкилом, фенил-С1-С6-алкилом,
3) -(СН2)п-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила, необязательно замещенный С1-С6-алкилом,
4) -(СН2)п-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 712-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8,
5) -(СИ2)п-ОК&
- 3 025563
6) -(СН2)П-СМ,
7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, причем 5-8-членный гетеромоноцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями: -Ср3, -С(СН3)3, метил, фенил, -(=О)2, -Ν-(ΟΗ3)2, (-8(=0)), (-8О2); или
8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (ί) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, С1-С6-алкилом, -О-С1-С6-алкилом, -СР3, Ν02, или (ίί) гало и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина;
причем К6 выбирают из:
1) -н,
2) -С1-С6-алкила, где η - целое число от 0 до 6.
В соответствии со значением в описании заявленного изобретения, термин С1 -С6 алкил обозначает алкильные линейные или с разветвленной цепью группы с 1-6 атомами углерода и содержит все гексили пентил- алкильные изомеры, а также н-, изо-, сек- и т-бутил, н- и изопропил, этил и метил.
Термин циклоалкил обозначает циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы цикло пропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.
Термин арил относится к ароматическим моно- и поликарбоциклическим кольцевым системам, причем отдельные карбоциклические кольца в множественно-кольцевых системах могут подвергнуть слитию или присоединению друг к другу посредством одинарной связи. Применимые арильные группы включают, но не ограничены, фенил, нафтил и бифенил.
Термин гетероцикл (и его вариации, как, например гетероциклический) в широком смысле относится к 4-8-членным моноциклическим кольцам, 7-12-членным бициклическим кольцевым системам или 11-16-членной трициклической кольцевой системе, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено, и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8, причем гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окислены, а атом водорода может быть факультативно кватернизован. Г етероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, при условии, что результатом такого присоединения является получение стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, подразумевается, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, вне зависимости, является ли этот атом гетероатомом или углеродным атомом, при условии, что результатом является получение стабильной химической структуры. Термин гетеромоноцикл (и его вариации, как, например гетеромоноциклический) относится к 4-8-членному моноциклическому кольцу, которое насыщено либо ненасыщено, и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8, причем гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окислены, а атом азота может быть факультативно кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, при условии, что результатом такого присоединения является получение стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо является ароматическим гетероциклическим кольцом, его можно определить как гетероароматическое кольцо. Если иным образом явственно не следует из описания, ненасыщенное кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, ненасыщенный моноциклический С6 карбоцикл относится к циклогексану, циклогексадиену и бензолу.
Термин замещенный охватывает моно- и полизамещение обозначенным заместителем в той степени, в которой данное замещение возможно с точки зрения осуществимости химической реакции. Например, карбоцикл или гетероцикл, замещенный более чем одним заместителем, может иметь множественные заместители на одном и том же кольцевом атоме в той степени, в которой данное замещение в которой данное замещение возможно с точки зрения осуществимости химической реакции. Кольцевой атом серы в насыщенном гетероцикле может, например, как правило быть замещен одной (-8(=0)-) или двумя оксогруппами (-8О2-).
Фармацевтически приемлемые соли или производные относятся к таким солям или производным, которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного препарата, и являются приемлемыми по параметрам биологической и прочей совместимости. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соль гидробромида, гидрохлорида, сульфата, фосфата, натрия, магния; такие производные включают сложные и простые эфиры и оксиды азота. Соединения в соответствии с заявленным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли или производные могут иметь ассиметричные центры и могут представлять собой, если иначе не указано, смеси стереоизомеров, или отдельные диастереоизомеры, или энантиомеры, любых изомерических форм в соответствии с заявленным изобретением.
Фраза фармацевтически приемлемые, в том смысле, в котором она используется в связи с композициями, содержащими соединения в соответствии с заявленным изобретением, относится к молекулярным субстанциям и прочим ингредиентам таких субстанций, которые физиологически приемлемы и не
- 4 025563 вызывают нежелательных реакций при введении животному - млекопитающему (а также, человеку). В предпочтительном использовании в данном описании, термин фармацевтически приемлемые означает допущенные к применению органом контроля, например, Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами (ΡΌΆ) или Европейским агентством по аттестации лекарственных препаратов (ЕМЕА), или включенными в сборник Фармакопеи США или Европейской Фармакопеи (другой всемирно признанной фармакопеи) для применения у млекопитающих, а также у человека.
Предпочтительно в формуле (I)
К2 и К3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -Ц-Сб-алкила, при условии, что К2 и К3 оба не являются метилом,
2) -(СН2)п-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С1-Сб-алкилом, фенил-С1 -Сб-алкилом,
3) -(СН2)п-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила, необязательно замещенный С1 -Сб-алкилом, или
4) -(СН2)п-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 712-членную бициклическую или 11-1б-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено, и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8,
5) -(СН2)п-ОКб,
6) -(ОДп-СЦ
7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, или
8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (ί) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, С1-Сб-алкилом, -О-С1-Сб-алкилом, -СР3, ΝΟ2, или (ίί) гало и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина;
и/или причем Кб представляет собой Н.
Более предпочтительно в формуле (I)
К2 и К3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -С1-Сб-алкила, при условии, что К2 и К3 оба не являются метилом,
2) -(СН2)п-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С1-Сб-алкилом, фенил-С1-Сб-алкилом, или
3) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (ί) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, С1-Сб-алкилом, -О-С1-Сб-алкилом, -СР3, ΝΟ2, или (ίί) гало и/или гидрокси замещенного дигидрохинолина;
В соответствии с заявленным изобретением, в соединении формулы (I) К2 и К3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, С1Сб-алкилом, -О-С1-Сб-алкилом, -СР3, NΟ2.
Упомянутое выше п - целое число от 0 до 2.
Предпочтительные соединения согласно заявленному изобретению включают, но не ограничены, соединениями, выбираемыми из группы, состоящей из
- 5 025563
8-Гидрокси-Ы-метил-М-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид;
М-Бензил-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(морфолин)метанон;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(пиперидин-1-ил)метанон;
8-Гидрокси-Н-метил-М-фенэтилхинолин-7-карбоксамид;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(индолин-1-ил)метанон;
М-(Фуран-2-ипметил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
(3,4-Дигид рохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; М-(4-Бромбензил)-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид; 8-Гидрокси-1\1-(4-метоксифенил)-М-метилхинолин-7-карбоксамид; (6,7-Диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7ил)метакон;
8-Гидрокси-Н-метил-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид;
8-Гидрокси-М-метил-Ы-фенилхинолин-7-карбоксамид;
М-(4-Хлорфенил)-8-гидрокси-1\1-метилхинолин-7-карбоксамид;
М-Этил-8-гидрокси-М-фенилхинолин-7-карбоксамид;
М-Циклогексил-8-гидрокси-М-метипхинолин-7-карбоксамид;
8-Гидрокси-М-метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-7-карбоксамид,
8-Гидрокси-М-метил-М-(1-метилпирролидин-3-ил)хинолин-7-карбоксамид,
М-(2-Цианоэтил)-М-(фуран-2-илметил)-8-гидроксихинолин-7-карбоксамид,
М-(2-Цианоэтил)-8-гидрокси-М-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)хинолин-7карбоксамид,
М-Этил-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид,
8-Гидрокси-М-метил-М-пропипхинолин-7-карбоксамид, (3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон, (5-Броминдолин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон, (8-Гидроксихинолин-7-ил)(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон, (8-Гидроксихинолин-7-ил)(5-нитроиндолин-1-ил)метанон,
8-Гидрокси-М-фенил-М-пропилхинолин-7-карбоксамид, (8-Гидроксихинолин-7-ил)(октагидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон,
М-(4-Фторбензил)-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид,
М-(3-Бромбензил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид, (8-Гидроксихинолин-7-ил)(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)метанон, (4-трет-Бутилпиперидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон, (3)-8-Г идрокси-Ы-метил-Щ1 -фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид, М-Бензил-8-гидрокси-М-(2-гидроксиэтил)хинолин-7-карбоксамид, (3,3-Диметил пиперидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон, М-(2-Бромбензил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид, (8-Г идроксихинолин-7-ил)(4-фенилпиперидин-1 -ил)метанон, ((4а$,8$,8аИ)-8-Гидрокси-октагид рохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7ил)метанон, (8-Гид роксихинолин-7-ил)(2-метилпиперидин-1 -ил)метанон, (8-Г идроксихинолин-7-ил)(2-фенилпиперидин-1 -ил)метанон, (1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)-(8-гидрокси-хинолин-7-ил)-метанон, (8-Гид роксихинолин-7-ил)(4-метилпиперидин-1 -ил)метанон, (ГС)-8-Гидрокси-М-(1-фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид, (8-Гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпирролидин-1-ил)метанон, (2,5-Диметил пирролидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон, (8-Гид роксихинолин-7-ил)(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон, (3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(3-метилпиперидин-1 -ил)метанон;
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(пирролидин-1 -ил)метанон;
(1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]дек-8-ил)-(8-гидрокси-хинолин-7-ил )-метанон; (8-Гидроксихинолин-7-ил)(6-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(6-нитроиндолин-1 -ил)метанон; (8-Гидроксихинолин-7-ил)(7-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)ил)метанон;
(5-Бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон;
(Гексагидро-1 Н-изоиндол-2(ЗН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(2-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (8-Гидроксихинолин-7-ил)(3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (8-Гидроксихинолин-7-ил)(4-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (8-Фтор-3,4-дигид рохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-изопропил-3,4-дигид рохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (6-Хлор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-Гидроксихинолин-7-ил)(7-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (6-Бром-3,4-дигид рохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (2Н-Бензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон.
Наиболее предпочтительные соединения согласно заявленному изобретению включают, но не ограничены, соединениями, выбираемыми из группы, состоящей из (8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон (пример 10);
- 6 025563 (8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон (пример 6); М-(4-бромфенил)-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид (пример 29); (декагидро-1Н-карбазол-9(9аН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 49); Ы-(4-хлорбензил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид (пример 56); (5,7-дифтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 70);
(7-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 61); (5-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 71);
(6-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 72); (5-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 73); (2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 74).
Соединения в соответствии с заявленным изобретением можно приготовить путем связывания приемлемых 8-гидроксихинолин-7-карбоновых кислот 1-1 (или производных кислот, как например галоидангидридов или сложных эфиров) с соответствующими аминами 1-2, как представлено на нижеследующей общей схеме 1.
Альтернативно, гидроксильную группу карбоновой кислоты можно защитить (как описано в Вюогд. Меб. СЬет., 14, 2006, 5742-5755 или 8уп1Ье515, 12, 1997, 1425-1428 или ΌΕ 540842) до реакции связывания с амином и снять защиту в последнем этапе.
Способы связывания карбоновых кислот с аминами для получения карбоксамидов хорошо известны из уровня техники. Приемлемые способы описаны, например, в 1еггу МагсЬ, Абуапсеб Огдатс СЬет181гу, 4-е издание, 1оЬп Абеу & 8опз, 1992, стр. 417-425.
Способы защиты и снятия защиты ароматических гидроксильных групп хорошо известны из уровня техники. Защиту групп осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Огееп Т.А. апб Аи18 Р.О.М. (1991) Рго1есбпд Огоирз ίη Огдатс 8уп1Ье515, ίοΐιη Абеу е1 8оп5). Схемы 2-3 далее по тексту иллюстрируют и подробно разъясняют химические соединения, представленные на схеме 1.
Если Κι - Вг, карбоновую кислоту 2-1 получают при помощи реакции предлагаемого на рынке в коммерческих объемах 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты с одним эквивалентом бромина в уксусной кислоте (Международная Публикация АО 98/11073, от 19 марта 1998 г.).
Если Κι - Р или С1, карбоновые кислоты 2-1 получают из предлагаемых на рынке в коммерческих объемах соответствующих исходных материалов 5-гало-8-гидроксихинолинов, с использованием способов, описанных в Международной Публикации АО 98/11073, от 19 марта 1998 г.
Если Κ| - ПО2, карбоновую кислоту 2-1 получили путем реакции соответствующего сложного этилового эфира со смесью НЫОз и Н28О4, с последующим щелочным гидролизом. Альтернативно, карбоновую кислоту 2-1 с К1=ЫО2 получили путем реакции 3-амино-2-гидрокси-5-нитробензойной кислотой с акролеином в 6Ν НС1. Соединения общей формулы 1-2 в соответствии со схемой 1 присутствуют на рынке в коммерческих объемах или приготовлены с использованием традиционных методов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники. В случае, если 1-2 представляли собой тетрагидрохинолины (3-2), не доступные в тот момент на рынке в коммерческих объемах, их получили путем восстановления соответствующих хинолинов 3-1 с использованием традиционных методов синтеза, как, например, с оксидом платины и Н2 или с Ζπ и соляной кислотой.
- 7 025563
Схема 3
н
3-2
3-1
Кейисйоп - Восстановление (прим.перев.)
Приготовление приемлемых замещенных, недоступных на рынке в коммерческих объемах, хинолинов 3-1 осуществили с использованием традиционных методов синтеза, не рассматриваемых подробно в описании заявленного изобретения. В данных реакциях, также возможно использовать варианты, которые сами по себе хорошо известны специалистам в данной области техники.
Специалисту в данной области техники совершенно понятно, что описанные синтетические реакции носят репрезентативный характер, при этом даже рядовым специалистам в области органической химии известны альтернативные процессы синтеза.
Предметом изобретения является также соединение с формулой
Ещё одним предметом изобретения является применение упомянутых выше соединений в качестве противогрибкового агента для лечения и/или профилактики грибковых инфекций у реципиента.
Упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую ТпсорНуЮп КиЬгит, ТпсорНуЮп Меп1адгорНу1е8, АкрегдШик №дег, §сори1атюр818 ВгсуюаиПз или СапШба, как, например, СапШба А1Ысап8 или СапШба С1аЬга!а. Реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее, в частности, человека.
Ещё одним предметом изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики грибковых инфекций, содержащая по крайней мере одно выше упомянутое соединение вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или адьювантом.
Следующие примеры носят иллюстративный характер для объяснения сути и вариантов практического воплощения заявленного изобретения. Примеры не носят ограничительного характера касательно сути или объема заявленных претензий по описанному изобретению.
Эксперименты
1. Химический синтез
Если не указано иначе, все исходные реагенты присутствовали на рынке в коммерческих объемах и использованы без какого-либо предварительного очищения. Соединения согласно заявленному изобретению можно полностью получить, применяя традиционный способ синтеза. В данных реакциях, также возможно использование вариантов, которые сами по себе известны специалистам с начальными познаниями в данной области техники, но не упоминаются в подробностях. Помимо этого, в контексте описанных схем химических реакций и примеров практического воплощения, специалистам с начальными познаниями в данной области техники могут также быть известны прочие методы получения соединений согласно заявленному изобретению. Если не указано иначе, все показатели определены выше.
При ссылке на использование аналогичной методики, в особенности с точки зрения восприятия специалистами в данной области техники, такая методика может включать небольшие вариации параметров, например, температуры реакции, объемов реагента/растворителя, времени реакции, условия выделения продуктов реакции или параметры хроматографической очистки. Аббревиатуры, используемые в данной заявке, в частности, в таблицах и в примерах, приведены в табл. 1.
- 8 025563
Таблица 1
и Р1_С (высокоточная жидкостная хроматография) Р, (время удерживания в мин)
1_С-М5 (жидкостная хроматография - масс- спектрометрия) ΕδΙ (ионизация электрораспылением)
НР1_С (высокоэффективная жидкостная хроматография) ΓΠΪη (минуты, мин)
ΟΗ3ΟΝ (ацетонитрил) ή (часы, ч)
рт (мкм) μΙ_ (микролитр, мкл)
тто1 (ммоль) ТРА (трифторуксусная кислота)
ρδί (фунтов на квадратный дюйм) Рс1/С (палладиевый катализатор на углеродном носителе)
РТ (комнатная температура) М\/У (микроволна)
5ΡΕ-5Ι (твердофазная экстракция на силикагеле) ΗΟΒΪ (1Г идроксибензотриазол)
ОСМ (дихлорметан) ТНР (Тетрагидрофуран)
К2СОз (углекислый калий) ϋΙΡΕΑ (Λ/,Λί- Диизопропилэтиламин)
Ма2$О4 (сульфат натрия) ЫаОН (гидроокись натрия)
Е12О (этиловый эфир) □А1Н4 (литий алюминий
гидрид)
ЕЮАс (этилацетат) ΝθΒΗ4 (борогидрид натрия)
ТЕА (триэтиламин) НС1 (соляная кислота)
/-РгОН (изопропиловый спирт) МеОН (метанол)
ϋΜδΟ (диметилсульфоксид) СРи (колониеобразующая единица)
ЕОС.НС1 (1-(3-Диметиламинопропил)-3- этилкарбодимиид гидрохлорид))
Если не указано иначе в тексте, все температуры указаны в °С (градусах Цельсия) или К (градусах Кельвина).
Спектры, полученные при помощи протонного ядерного магнитного резонанса (1Η-ΝΜΚ), зарегистрировали на установке Вгискег 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ррт, δ ιιηϊΐ8). Структуры расщепления описывают явственную мультиплетность и обозначают как 8 (синглет), й (дуплет), ΐ (триплет), с| (квартет), сцшИ (квинтет), 5x1 (секстет), т (мультиплет), Ъг. 8 (широкий синглет). Данные ЬС-Μδ записали при следующих условиях:
Метод А-В: ИРЬС при помощи устройства 8атр1е Мападег и 2996 детектором фотодиодной матрицы ΡΌΑ ЭеЮсЮг (Аа1ет8), связанный при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой ΖΟ (Аа1ет8). Интерфейс ΖΡ: ΕδΙ позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2У, конус 25У, центрифуга ЗУ, коэффициент удерживания 0.3У, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 800 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка Ацийу ИРЬС-ВЕН С18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм). Расход 0,6 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/СН3СN 95/5 + 0,1% ТРА, В фаза = вода/Сн3СN = 5/95 +0,1% ТРА.
Способ А: 0-0.25 мин (А: 95%, В: 5%), 3.30 мин (А: 0%, В: 100%), 3.30-4.00 (А: 0%, В: 100%), 4.10 мин (А: 95%, В: 5%), 4.10-5.00 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Б: 0-1.00 мин (А: 100%, В: 0%), 1.50 мин (А: 95%, В: 5%), 3.50 мин (А: 0%, В: 100%), 3.504.00 (А: 0%, В: 100%), 4.10 мин (А: 100%, В: 0%), 4.10-5.00 мин (А: 100%, В: 0%).
Способ В: 0-0.50 мин (А: 95%, В: 5%), 6.00 мин (А: 0%, В: 100%), 6.00-7.00 (А: 0%, В: 100%), 7.10 мин (А: 95%, В: 5%), 7.10-8.50 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Г: насос Аа1ет8 1525 НРЬС (\Уа1ег8) и 2996 детектор фотодиодной матрицы РИА ЭеЮсЮг (Аа1ет8), связанные при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой Ζρ (Аа1ет8). Интерфейс Ζρ: ΕδΙ позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2У, конус 25У, центрифуга 3У, коэффициент удерживания 0.3У, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 600 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка XЪпйде С18 (50x2.1 мм, 3.5 мкм). Расход 0,4 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 5 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/ ^3ΟΝ 95/5 + ΝΗ3 рН 9.5, В фаза = вода/Сн3СN = 5/95 + ΝΗ3 рН 9.5. 0-1.00 мин (А: 95%, В: 5%), 7.50 мин (А: 0%, В: 100%), 7.50-8.50 мин (А: 0%, В: 100%), 8.60 мин (А: 95%, В: 5%), 8.609.60 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Д: ИРЬС при помощи устройства δатр1е Мападег и 2996 детектором фотодиодной матри- 9 025563 цы РИА Эе1ес1ог (\Уа1ег5/ связанные при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой ΖΡ (^а1ег5). Интерфейс ΖΡ: ΕδΙ позитивный режим. Полное сканирование от 100 до 600 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.25У, конус 26У, центрифуга ЗУ, температура источника 120°С, температура десольватации 400°С, расход газа 800 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка АсцЩу иРЬС-ВЕН С18 (50x2.1 мм, 1.7 мкм). Расход 0,5 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/СН3СИ 95/5 + 0.1% ТРА, В фаза = вода/СН3СИ = 5/95 + 0.1% ТРА. 0 мин (А: 95%, В: 5%), 0.30 мин (А: 92%, В: 8%), 1.50 мин (А: 0%, В: 100%), 1.50-2.00 мин (А: 0%, В: 100%).
Способ Е: насос ^а1ег5 1525 НРЬС (^а1ег5) и 2996 детектор фотодиодной матрицы РИА Ие1ес1ог (^Уа1ег8), связанные при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой ΖΡ (^Уа1ег8). Интерфейс Ζρ: ΕδΙ позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2У, конус 25У, центрифуга ЗУ, коэффициент удерживания 0.3У, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 600 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка δνηегду С18 (20x2.0 мм, 2.5 мкм). Расход 0.7 мл/мин, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/СН3СИ 95/5 + ТРА 0.1%, В фаза = вода/СН3СИ = 5/95 + ТРА 0.1%. 0-0.25 мин (А: 95%, В: 5%), 3.50 мин (А: 0%, В: 100%), 3.50-4.50 мин (А: 0%, В: 100%), 4.60 мин (А: 95%, В: 5%), 4.60-6.00 мин (А: 95%, В: 5%).
Программное обеспечение, колонки и условия, используемые при препаративной НРЬС очистке
Программное обеспечение δ1ιίιη;·ιύζιι СЬА88-УР 1.0.0.1 Колонка
Используют колонку ^а1ег8 8утте!гу Ргер С18, с внутренним диаметром 19 мм и длиной 300 мм. Размер частиц неподвижной фазы 7 мкм.
Растворители
А. Водный раствор = вода/СН3СИ 90/10 + 0.05% ТРА.
Б. Органический растворитель = СН3СИ/вода 90/10 + 0.05% ТРА.
Растворитель для промывки иглы = 1РгОН.
Способ
Использовали только один способ (5-100% Б); при расходе 20 мл/мин и времени выполнения 35 мин, состоящий из градиента 28 мин, с последующей промывкой колонки 7 мин и этапом реэквилибрации.
Препарат 1
И-Метил-1-(4-(2-фенилпропан-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорид
Этап А: 4-(2-Фенилпропан-2-ил)бензальдегид
Суспензию пропан-2,2-диилдибензина (3,93 г, 20 ммоль) и 1-аза-трицикло[3.3.1.1*3,7*]декана (2,80 г, 20 ммоль) в ТРА (35 мл) нагрели при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры, вылили на холодную воду и подщелочили (рН 9) с твердым К2СО3. Водный раствор экстрагировали с Е12О (3x250 мл) и сепарированные органические вещества высушили над Иа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии (силикагель, петролейный эфир:Е1ОАс 95:5), получая титульное соединение (3,47 г, 15,46 ммоль).
Ή-ΝΜΚ (СИС13) δ: 10.00 (5, 1Н); 7.81 (т, 2Н); 7.42 (т, 2Н); 7.14-7.38 (т, 5Н); 1.74 (5, 6Н).
Этап Б: ^Метил-1-(4-(2-фенилпропан-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорид 10М раствор метиламина в этаноле (4 мл, 40 ммоль) добавили к раствору 4-(2-фенилпропан-2-ил)бензальдегида (2,24 г, 10 ммоль) Препарата 1 в абсолютированном этаноле (30 мл) и полученную смесь перемешали при комнатной температуре, под азотом, в течение ночного времени суток. Реакционную смесь затем отфильтровали через целлитную прокладку и жидкости подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток растворили в сухом метаноле (25 мл) и обработали порционно, при 0°С, с Ν;·ιΒΚ·ι (456 мг, 12 ммоль). По завершении добавления, реакционную смесь нагрели до 40°С в течение 1ч и затем перемешали при комнатной температуре, под азотом, в течение ночного времени суток. Реакционную смесь резко охладили с Н2О и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток распределили между Н2О и Е12О и сепарированные органические вещества высушили над №-ь8О+ отфильтровали и подвергли концентрированию до высушенного состояния. Остаток затем растворили в абсолютированном этаноле, добавили 4Ν раствор НС1 в диоксане (4 мл) и смесь перемешали при комнатной температуре в течение ночного времени суток. Смесь подвергли концентрированию под пониженным давлением, а полученный остаток растерли в порошок с 1РгОН, получая титульное соединение (1,71 г, 7,15 ммоль).
Ή-ΝΜΚ (ИМ8О-а6) δ: 9.25 (Ьг. 5, 2Н); 7.44 (т, 2Н); 7.10-7.36 (т, 7Н); 4.04 (I, 2Н); 2.51-2.57 (т, 3Н); 1.65 (5, 6Н).
- 10 025563
Препарат 2
8-Г идроксихинолин-7-карбонил хлорид
Тионилхлорид (906 мг, 7,61 ммоль) добавили по каплям в холодный раствор 8-гидроксихинолин-7карбоновой кислоты (1,2 г, 6,34 ммоль) в сухом ЭСМ (18 мл). Реакционную смесь оставили для нагревания до комнатной температуры, а затем перемешали под азотом в течение 4ч. Реакционную смесь затем подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (1,3 г, 6,26 ммоль), которое использовали в последующих этапах без дополнительной очистки.
Препарат 3
Октагидро-1Н-изоиндол
Этап А: Гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Раствор (3аК,7а8)-3а,4,7,7а-тетрагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (3,0 г, 19,9 ммоль) и 10% Ρά/С (300 мг) в МеОН (100 мл) подвергли перемешиванию со встряхиванием в Н2 атмосфере (300 фунтов на кв.дюйм) в установке Парра в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровали, а жидкости подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (2,6 г, 16,99 ммоль), без дополнительной очистки, в виде белого порошка.
Ή-ΝΜΚ (СЭС13) δ: 8.16 (Ьг. 5, 1Н); 2.73-3.05 (т, 2Н); 1.64-1.98 (т, 4Н), 1.40-1.64 (т, 4Н).
Этап Б: Октагидро-1Н-изоиндол
Раствор гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,0 г, 6,5 ммоль) в сухом ТНР (14 мл) добавили по каплям в перемешанную суспензию ЫА1Н4 в сухом ТНР (6 мл) при такой скорости, чтобы осторожно дефлегмировать растворитель. Реакционную смесь нагрели для дефлегмирования в течение 20ч и затем оставили охладить до комнатной температуры. Реакционную смесь охладили на ледяной ванне, а Н2О (1 мл), а 20% водный раствор №ЮН (2,5 мл) и Н2О (2 мл) добавили последовательно. Смесь отфильтровали и удалили ТНР под пониженным давлением. Экстрагировали водную фазу с Εΐ2Ο, а сепарированные органические вещества просушили над Ν;·ι28Ο4. отфильтровали и подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (690 мг, 5,52 ммоль) в виде белого порошка, который использовали в дальнейших этапах без дополнительной очистки. ЬС-М8 т/ζ (Ε8Ι+): 126.1 (МН+), К4= 0,80 мин (способ Д).
Препарат 4
5-Бром-8-гидроксихинолин-7-карбоновая кислота
Бромин (819,8 мг, 5,13 ммоль) добавили по каплям в суспензию 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (970 мг, 5,13 ммоль) в ледяную уксусную кислоту (24 мл). Реакционную смесь дефлегмировали в течение 1ч, дали остыть до 50°С и вылили на холодную воду. Образовавшееся твердое вещество желтого цвета отфильтровали через воронку Бюхнера, промыли с Н2О и высушили в вакууме, получая титульное соединение (1,20 г, 4,51 ммоль) в форме светло-коричневого твердого вещества, которое использовали в следующих этапах, без дополнительной очистки. 1Н-NΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 9.90 (άά, 1Н); 8.58 (άά, 2Н); 8.12 (5, 1Н); 7.90 (άά, 1Н).
Пример 1
8-Гидрокси-^метил^-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид
ТЕА (42 мг, 0,42 ммоль), ЕЭС.НС1 (80 мг, 0,42 ммоль), НОВ! (57 мг, 0,418 ммоль) и ^метил-1-(4- 11 025563 (2-фенилпропан-2-ил)фенил)метанамин (50 мг, 0,21 ммоль) препарата 1 добавили последовательно в суспензию 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (48 мг, 0,25 ммоль) в ЭСМ (2,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение ночного времени суток. Реакционную смесь резко охладили с Н2О и подвергли трижды экстрагированию с ЭСМ. Сепарированные органические вещества высушили над Να2δΟ4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии (силикагель, ОС.'М:МсОН 95:5), получая титульное соединение (39 мг, 0,1 ммоль) в виде серого твердого вещества. ЬС-Μδ т/ζ (ΕδΤ): 411.2 (МН+), Κί = 2.42 мин (способ А). Ή-ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά6, 353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.33 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.35-7.50 (т, 2Н); 7.11-7.32 (т, 9Н); 4.60 (к, 2Н); 2.88 (к, 3Н); 1.66 (к, 6Н).
Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 2).
Таблица 2
При мер Химическое название 1Η-ΝΜΡ рМЗО-ф) 1.С-М5 метод Κι [МНГ]
2 σχιχι ОН О Л/-Бензил-8-гидрокси-Л/- метилхинолин-7-карбоксамид (+№а2СО3) δ: 8.48 (ά, 1Н); 7.97 (ά, 1Н); 6.787.73 (т, 7Н); 6.49 (ф 1Н); 4.64 (Ьг. 5, 2Н); 2.89 (Ьг. ε, ЗН) А 1.53; 293
При мер Химическое название 1Η-ΝΜΚ (ϋΜ5Ο-ά6) 1_С-М5 метод к. [МН*]
3 т о ОН О (8-Г идроксихинолин-7- ил)(морфолин)метанон δ: 10.26 (Ьг. δ, 1Н); 8.91 (άά, 1Н); 8.37 (άά, 1Н); 7.62 (άά, 1Н); 7.47 (ά, 1Н); 7.39 (ά, 1Н); 3.61 (Ьг. 5, 4Н); 3.28 (Ьг. 5, 4Н) А 0.76; 259.1
4 (ΓΊΡχ О N он о (8-Г идроксихинолин-7- ил)(пиперидин-1-ил)метанон δ: 10.12 (Ьг. 5, 1Н); 8.90 (άά, 1Н); 8.36 (άά, 1Н); 7.61 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.35 (ά, 1Н); 3.27 (Ьг. 5, 4Н); 1.121.98 (т, 6Н) А 1.20; 257.2
5 ΟγΥγ-η он о \^° 8-Г идрокси-Л/-метип-Л/- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)хинолин-7-карбоксамид δ: 10.04 (Ьг. 5, 1Н); 8.65-8.95 (т, 1Н); 8.06-8.35 (т, 1Н); 7.44-7.72 (т, 1Н); 7.02-7.35 (пл, 7Н); 3.37 (5, ЗН) А 1.34; 279.1
Пример 6
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон
Раствор 8-гидроксихинолин-7-карбонил хлорида Препарата 2 (70 мг, 0,35 ммоль) и декагидроизохинолина (62,6 мг, 0,45 ммоль) в ТНР (8 мл) и ΌΙΡΕΆ (259 мг, 2,0 ммоль) перемешали и нагрели при 50°С в течение ночного времени суток. Реакционную смесь подвергли концентрированию под пониженным давлением и остаток распределили между ΌΟΜ и Н2О. Сепарированные органические вещества высушили над Να2δΟ4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии (силикагель, ОСМ:МсОН 98:2) а затем путем препаративной НРЬС. Содержащие продукт фракции комбинировали, подщелочили с насыщенным водным раствором двууглекислого натрия, а СН3СК удалили под пониженным давлением. Водную фазу экстрагировали с ΌΟΜ и сепарированные органические вещества высушили над №2δΟ4, отфильтровали и подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (49 мг, 0,16 ммоль) в виде белого с желтоватым оттенком твердого вещества. ЬС-Μδ т/ζ (ΕδΙ+): 311.2 (МН+), К4= 2.64-2.73 мин (способ В).
Ή-ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά6, 353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.33 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.44 (ά, 1Н); 7.35 (ά, 1Н);
- 12 025563
3.56-4.22 (т, 2Н); 3.24 (άά, 1Н); 3.16 (άάά, 1Н); 1.02-2.12 (т, 12Н). Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 3).
Таблица 3
Пример Химическое название Ή-ΝΜΒ (ϋΜδΟ-όβ) 1.С-М5 метод к,; [МН]
7 он о 8-Г идрокси-Л,-метил-Л/- фен этил хи н о л ин -7- карбоксамид δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.33 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Η>; 7.41 (ά, 1Η), 6.77-7.34 (т, 6Н); 3.61 (1, 2Н); 2.95 (5, ЗН); 2.89 (άά, 2Н) А 1.56; 307.1
8 ОН О (8- Гидроксихинолин-7- (353Κ)δ:8.93 (άά, 1Н); 8.38 (άά, 1Н); 7.81 (Ьг. 5, 1Н); 7.63 (άά, 1Н); 7.52 (ά, 1Н); 7.48 (ά, 1Н>; 7.19-7.33 (т, 1Н); 7.09-7.20 (т, 1Н); 7.03 А 1.56; 291.1
ил)(индолин-1-ил)метанон (Ιά, 1Н); 4.01 (1, 2Н), 3.11 (1, 2Н)
9 СОуО он О Л/-(Фуран-2-илметил)-8- гидрокси-Л/-метилхинолин-7- карбоксамид (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 7.61 (άά, 1Н); 7.55 (άά, 1Н); 7.46 (ά, 1Н); 7.37 (ά, 1Н); 6.41 (άά, 1Н); 6.33 (ά, 1Н); 4.61 (ε, 2Н); 2.94 (з, ЗН) А 1.28; 283.1
Пример 10
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон
Смесь 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (189 мг, 1,0 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (162,2 мг, 1,0 ммоль) в ТНР (10 тЬ) нагрели для дефлегмирования в течение 4 ч, под азотом. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры и добавили изоиндолин (95,3 мг, 0,80 ммоль). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 3ч и затем оставили при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь затем резко охладили с Н2О и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и дважды подвергли экстрагированию с ΌΟΜ. Сепарированные органические вещества высушили над Ν;·ι28Ο4. отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили с использованием картриджа 8ΡΕ-8Ι (2 д, ΌΟΜ в ЭСМ:МсОН 99:1) получая титульное соединение (123 мг, 0,42 ммоль) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЬС-М8 т/ζ (Ε8Ι+): 291.2 (МН+), р=3,47 мин (способ В) ’Н-ΝΜΡ (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8.98 (άά, 1Н); 8.54 (άά, 1Н); 7.74 (άά, 1Н); 7.58 (т, 1Н); 7.53 (т, 1Н); 7.38-7.47 (т, 1Н); 7.17-7.37 (т, 3Н); 4.90 (8, 2Н); 4.69 (δ, 2Н). Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 4).
- 13 025563
Таблица 4
Пример Химическое название 1Н ΝΜΡ (ϋΜδΟ-φ) ьс-мз метод к.; [МН+]
δ: 8.86 (άά, 1Н); 8.34
(άά, 1Н); 7.60 (άά,
I.. ϊ Τ II 1Н); 7.42 (5, 2Н), 1.55;
11 7.06-7.34 (т, 2Н); А
(3,4-Дигидрохинолин-1 (2Η)- 6.74-7.05 (т, 2Н); 305.2
ил)(8-гидроксихинолин-7- 3.74 (ί, 2Н); 2.82 (1,
ил)метанон 2Н); 1.81-2.09 (т, 2Н)
αυχί (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н);
ОН О 7.60 (άά, 1Н); 7.53 1.86;
12 Л/-(4-Бромбензил)-8- (т, 2Н); 7.36-7.49 (т, А
370.95
2Н); 7.31 (т, 2Н); 4.62 (ε, 2Н); 2.89 (ε,
гидрокси-Л/-метилхинолин
-7-карбоксамид ЗН)
ιδΤδ ι (353К) δ: 8.81 (άά,
Ν τ^ϊ'Υδ 1Н); 8.22 (άά, 1Н);
он 0 7.52 (άά, 1Н); 7.23- 1.38;
13 8-Гид рокси-/\/-(4- 7.33 (т, 2Н); 7.19 (т, А 309.1
метоксифенил)-/У- 2Н); 6.74 (т, 2Н);
метилхинолин-7- 3.65 (5, ЗН); 3.34 (5,
карбоксамид ЗН)
(353К) δ: 8.91 (άά,
ССиЭХ 1Н); 8.36 (άά, 1Н);
Тн I 7.61 (άά, 1Н); 7.47 (ά,
14 (6,7-Диметокси-3,4- дигидроизохинолин-2(1Н)- ил)(8-гидроксихинолин-7- ил)метанон 1Н); 7.39 (ά, 1Н); 6.75 (ε, 2Н); 4.63 (5, 2Н); 3.75 (5, ЗН); 3.72 (5, ЗН); 3.63-3.71 (т, 2Н); 2.75-2.83 (т, 2Н) А 1.42; 365.1
δ: 10.04 (Ьг. 5, 1Н);
8.65-8.95 (т, 1Н);
15 ОИ О 8.06-8.35 (т, 1Н); А 1.34;
8-Г идрокси-Л/-метил-/У- 7.44-7.72 (т, 1Н); 7.02-7.35 (т, 7Н); 279.1
фенилхинолин-7-
3.37 (δ, ЗН)
карбоксамид
тт“ΊδΊ δ: 10.09 (Ьг. 5, 1Н);
он ° 8.83 (άά, 1Н); 8.18- 1.61;
16 8.38 (т, 1Н); 7.55 А
/\/-(4-Хлорфенил)-8- (άά, 1Н); 7.14-7.42 313.1
гидрокси-Л/-метилхинолин- (т, 6Н); 3.36 (8, ЗН)
7-карбоксамид
т δ: 10.01 (Ьг. 5, 1Н);
<ΖΤΎΝΥΊ 8.80 (ά, 1Н); 8.22 (ά,
17 он о 4^1 1Н); 7.52 (άά, 1Н); А 1.52;
Л/-Этил-8-гидрокси-/V- фенилхинолин-7- 7.02-7.35 (т, 7Н); 3.72-3.99 (т, 2Н); 1.12 (1, ЗН) 293.2
карбоксамид
δΥδ 1 (353К) δ: 8.89 (άά,
1Н); 8.34 (άά, 1Н);
1 II I 1 7.59 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1.57;
18 Л/-Циклофенил-8-гид рокси-/V- 1Н); 7.32 (ά, 1Н); 3.88 (Ьг. 5, 1Н); 2.85 (5, А 285.2
метилхинолин-7- ЗН); 1.42-1.90 (т,
карбоксамид 8Н); 0.76-1.37 (т, 2Н)
(353К) δ: 8.90 (άά,
1Н); 8.35 (άά, 1Н);
7.60 (άά, 1Н); 7.46 (ά,
ОН О \^/Ν\ 1Н); 7.33 (ά, 1Н); 3.86 0.85;
19 (Ьг. 8, 1Н); 2.86 (8, А
8-Гид рокси-Л/-метил-/У-(1- ЗН); 2.75-2.84 (т, 300.2
метилпиперидин-4- 2Н); 2.14 (8, ЗН);
ил)хинолин-7-карбоксамид 1.73-2.06 (т, 4Н); 1.49-1.73 (т, 2Н)
δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.34
ΐδΥ> / (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.32
(ά, 1Н); 4.63 (Ьг. δ,
20 1Н); 2.95 (8, ЗН); А 0.81;
8-Гид рокси-Л/-метил-/У-(1- 2.61-2.81 (т, 2Н); 2.46 (άά, 1Н); 2.24 (8, ЗН); 2.14-2.24 (т, 286.2
метилпирролидин-3-
ил)хинолин-7-карбоксамид 1Н); 1.94-2.13 (т, 1Н); 1.69-1.96 (т, 1Н)
- 14 025563
21 СП , ° он о к и N Л/-(2-Цианоэтил)-Л/-(фуран- 2-илметил)-8- гидроксихинолин-7- карбоксамид (353К) δ: 8.91 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 7.61 (άά, 1Н); 7.55 (ά, 1Н); 7.46 (ά, 1Н); 7.38 (ά, 1Н); 6.40 (άά, 1Н); 6.34 (Ьг. 5, 1Н); 4.66 (§, 2Н); 3.66 (1, 2Н); 2.73 (1, 2Н) А 1.30; 322.1
т Н δ: 8.91 (άά, 1Н); 8.35
(άά, 1Н); 7.61 (άά,
ОН о к II 1Н); 7.48 (ά, 1Н); 7.37 (ά, 1Н); 3.94-4.18 (т, 1.50;
22 N /\/-(2-Цианоэтил)-8- 1Н); 3.52-3.84 (т, 5Н); 3.29-3.48 (т, А 326.0
гидрокси-/У- 1Н); 2.81 (ί, 2Н); 1.64-
((тетрагидрофуран-2- 1.96 (т, ЗН); 1.44 (Ьг.
ил)метил)хинолин-7- 5, 1Н)
карбоксамид
ИтН ι
(353К) δ: 8.90 (άά,
1Н); 8.34 (άά, 1Н);
23 он о 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά, А 0.96;
Л/-Этил-8-гидрокси-Л/- метилхинолин-7- 1Н); 7.34 (ά, 1Н); 3.40 (Ч, 2Н); 2.95 (δ, ЗН); 1.13(1, ЗН) 231.1
карбоксамид
(353К) δ: 9.59 (Ьг. δ,
1 1Н); 8.90 (άά, 1Н);
24 он о 8.34 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1Н); А 1.18;
8-Г идрокси-Л/-метил-Л/- 7.34 (ά, 1Н); 3.35 (1, 245.1
пропилхинолин-7- 2Н); 2.95 (δ, ЗН); 1.60
карбоксамид (5X1, 2Н); 0.85 (1, ЗН)
ПП ПП (353К) δ: 8.92 (άά,
1Н); 8.36 (άά, 1Н);
“ ° 7.62 (άά, 1Н); 7.48 (ά, 1.48;
25 (3,4-Дигидроизохинолин- 1Н); 7.40 (ά, 1Н); 7.04 А 305.2
2(1Н)-ил)(8- - 7.23 (т, 4Н); 4.72
гидроксихинолин-7- (δ, 2Н); 3.71 (ί, 2Н);
ил)метанон 2.89 (1, 2Н)
δ: 10.50 (Ьг. δ, 1Н);
8.94 (άά, 1Н); 8.41 (άά, 1Н); 8.12 (Ьг. δ, 1Н); 7.66 (άά, 1Н); 1.83;
26 (5-Броминдолин-1-ил)(8- 7.53 (ά, 1Н); 7.49 (ά, 1Н); 7.44-7.49 (т, 1Н); 7.42 (Ьг. δ, 1Н); А 370.8
гидроксихинолин-7-
ил)метанон 3.83-4.16 (т, 2Н); 3.11 (1, 2Н)
δ: 8.87 (άά, 1Н); 8.34
^‘Υϊ Ύιΐ (άά, 1Н); 7.59 (άά,
“ ° кН, 1Н); 7.43 (ά, 1Н); 7.39
I (ά, 1Н); 7.17 (ά, 1Н); 1.57;
27 (8-Г идроксихинолин-7- ил)(6-метокси-3,4- 6.74 (ά, 1Н); 6.47 (άά, 1Н); 3.70-3.81 (т, 2Н); 3.68 (5, ЗН); 2.82 А 335.2
дигидрохинолин-1 (2 Н)- (ί, 2Н); 1.88-2.08 (т,
ил)метанон гидрохлорид 2Н)
ПП гл δ; 10.66 (δ, 1Н); 8.95
(άά, 1Н); 8.43 (άά,
28 он 0 П/ М 1Н); 8.16 (δ, ЗН); 7.67 1.68;
(8-Г идроксихинолин-7- (άά, 1Н); 7.55 (ά, 1Н); 336.1
ил)(5-нитроиндолин-1 - 7.52 (ά, 1Н); 4.09 (1,
ил)метанон 2Н); 3.21 (ί, 2Н)
ПП ι δ: 10.11 (Ьг. δ, 1Н);
Ν τιΓ 1И 8.83 (άά, 1Н); 8.27
29 (άά, 1Н); 7.56 (άά, А 1.65;
Л/-(4-Бромфенил)-8- 1Н); 7.26-7.47 (т,4 359.0
гидрокси-/\/-метилхинолин- Н); 7.21 (т, 2Н); 3.36
7-карбоксамид (δ, ЗН)
- 15 025563
30 ох/ 8-Г идрокси-/У-фенил-Л/- пропилхинолин-7- карбоксамид (353К) δ: 8.80 (άά, 1Н); 8.21 (άά, 1Н); 7.51 (άά, 1Н); 7.28 (ά, 1Н); 7.24 (ά, 1Н); 7.21-7.28 (т, 2Н); 7.13-7.21 (т, 2Н); 7.04-7.11 (т, 1Н); 3.71-3.94 (т, 2Н); 1.59 (5X1, 2Н); 0.92 (1, ЗН) А 1.72; 307.2
31 ¢00 (8-Г идроксихинолин-7- ил)(октагидрохинолин- 1(2Н)-ил)метанон (353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.32 (ά, 1Н); 4.03-4.48 (т, 1Н); 3.56-3.99 (т, 1Н); 2.98 (ί, 1Н); 1.63-2.03 (т, 5Н); 0.93-1.63 (т, 8Н) А 1.73; 311.3
32 он о Л/-(4-Фторбензил)-8- гидрокси-М-метилхинолин- 7-карбоксамид (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.47 (ά, 1Н); 7.41 (ά, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.02-7.24 (т, 2Н); 4.64 (5, 2Н); 2.89 (5, ЗН) А 1.57; 311.2
33 Л/-(3-Бромбензил)-8- гидрокси-Л/-метилхинолин- 7-карбоксамид (353К) δ: 8.91 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 7.61 (άά, 1Н); 7.53 (Ьг. 5, 1Н); 7.47 (ά, 1Н); 7.47 (άΐ, 1Н); 7.40 (ά, 1Н); 7.347.40 (т, 1Н); 7.32 (1, 1Н); 4.66 (5, 2Н); 2.91 (5, ЗН) А 1.77; 371.1
34 (8-Г идроксихинолин-7- ил)(4- трифторметил)пиперидин- 1-ил)метанон (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.46 (ά, 1Н); 7.38 (ά, 1Н); 4.03-4.24 (т, 2Н); 2.93-3.08 (т, 2Н); 2.54-2.69 (т, 1Н); 1.88 (ά, 2Н); 1.52 (т, 2Н) А 1.51; 325.2
35 ОХО^ он о (4-шрет-бутилпиперидин- 1 -ил)(8-гидроксихинолин- 7-ил)метанон (353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.33 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.44 (ά, 1Н); 7.35 (ά, 1Н); 4.07-4.19 (т, 2Н); 2.77-2.92 (т, 2Н); 1.55-1.82 (т, 2Н); 1.12-1.39 (т, ЗН); 0.88 (5, 9Н) А 1.89; 313.3
36 ΟΟψχΟ он о = (5)-8-Г идрокси-Л/-метил-Л/- (1 -фенилэтил)хинолин-7- карбоксамид (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.48 (ά, 1Н); 7.22-7.44 (т, 6Н); 5.54 (Ьг. 8, 1Н); 2.68 (5, ЗН); 1.60 (ά, ЗН) А 1.64; 307.2
37 он 0X00 ОН 0 Л/-Бензил-8-гидрокси-Л/-(2- ги д роксиэти л )хи но л и н-7 - карбоксамид (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.46 (ά, 1Н); 7.41 (ά, 1Н); 7.13-7.38 (т, 5Н); 4.73 (5, 2Н); 3.51 (1, 2Н); 3.37 (1, 2Н) А 1.33; 323.2
38 σχα ОН 0 (3,3-Диметилпиперидин-1 - ил)(8-гидроксихинолин-7- ил)метанон (353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.35 (ά, 1Н); 3.32-3.49 (т, 2Н); 3.24 (5, 2Н); 1.50-1.68 (т, 2Н); 1.36-1.50 (т, 2Н) 0.92 (5, 6Н) А 1.54; 285.3
- 1б 025563
(353К) δ: 3.91 (άά,
ΛΑ ι Οι 1Н) 8.34 (άά, 1Н);
7.59-7.66 (т, 1Н);
7.6 (άά, 1Н); 7.48- 1.84;
ОН 0 Βί
39 7.55 (т, 1Н); 7.46 (ά, А
Л/-(2-Бромбензил)-8- 1Н) 7.42 (ά, 1Н); 371.2
гидрокси-М-метилхинолин- 7.38-7.46 (т, 1Н);
7-карбоксамид 7.24 (Ιά, 1Н); 4.74 (5, 2Н); 2.95 (5, ЗН)
(353К) δ: 8.90 (άά,
1Н) 8.35 (άά, 1Н);
γί 7.60 (άά, 1Н); 7.47 (ά,
ΓΎΊ Г 1Н) 7.41 (ά, 1Н);
ТТ 7.24-7.36 (т, 4Н); 1.85;
40 ОН О 7.14-7.24 (т, 1Н); А
333.3
(8-Г идроксихинолин-7- 4.13-4.26 (т, 2Н);
ил)(4-фенилпиперидин-1 - 3.01-3.13 (т, 2Н);
ил)метанон 2.85 (И, 1Н); 1.781.97 (т, 2Н); 1.531.78 (т, 2Н)
δ: 10.03 (Ьг. 5, 1Н);
От 8.9С (άά, 1Н); 8.36
II ι ί 1>н (άά 1Н); 7.61 (άά,
1Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.34
он о -к > но4 (ά, 1Н); 4.60-4.90 (т, 1.46;
41 ((4а8,83,8аР)-8-Гидрокси- октагидрохинолин-1 (2Н)- 1Н) 1Н) 4.07-4.57 (т, 3.72-3.90 (т, А 327.3
1Н) 3.41-3.67 (т,
ил)(8-гидроксихинолин-7- 1Н) 2.09-2.24 (т,
ил)метанон 1Н) 0.70-1.95 (т,
ЮН)
(353К) δ: 8.89 (άά,
1Н) 8.33 (άά, 1Н);
υψγ-υ 7.59 (άά, 1Н); 7.45 (ά,
1Н) 7.33 (ά, 1Н); 1.43;
42 4.29-4.58 (т, 1Н); А
(8-Гид роксихинолин-7- 3.80-3.93 (т, 1Н);
ил)(2-метилпиперидин-1- з.оз (ΐά, 1Н); 1.33-
ил)метанон 1.30 (т, 6Н); 1.22 (ά,
ЗН)
(353К) δ: 8.90 (άά,
Г\А О 1Н) 8.34 (άά, 1Н);
7.60 (άά, 1Н); 7.46 (ά,
Ν ΐ || τ 1Н) 7.35-7.44 (т,
он Ο 5Н) 7.15-7.32 (т, 1.98;
43 1Н) 5.60-5.67 (т, А 333.3
1Н) 3.67-4.02 (т,
(8-Г идроксихинолин-7- 1Н) 2.89-3.05 (т,
ил)(2-фенилпиперидин-1 - 1Н) 2.32-2.47 (т,
ил)метанон 1Н) 1.91-2.11 (т,
1Н) 1.39-1.72 (т, 4Н)
φγό δ: 10.48 (Ьг. §, 1Н); 3.93 (άά, 1Н); 8.39
(άά 1Н); 7.64 (άά, 1.24;
44 ОН 0 1Н); 7.50 (ά, 1Н); 7.47 А 307.2
(1,1 -Диоксотиоморфолин- (Ч. 1Н); 4.11 (Ьг. 8,
4-ил)-(8-гидрокси-хинолин- 2Н) 3.68 (Ьг. 8, 2Н);
7-ил)-метанон 3.22 (Ьг. δ, 4Н)
(353К) δ: 8.89 (άά,
ГА А 1Н) 8.34 (άά, 1Н);
7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά,
45 ОН 0 1Н) 7.35 (ά, 1Н); 4.00 А 1.45;
(8-Гид роксихинолин-7- ил)(4-метилпиперидин-1- ил)метанон (0, 2Н) ЗН) 2Н); 2.95 (άάά, 1.51-1.82 (т, 1.05-1.26 (т, 271.2
2Н) 0.96 (ά, ЗН)
(353К) δ: 8.90 (άά,
Οψγ!γΟ 1Н) 8.34 (άά, 1Н);
7.60 (άά, 1Н); 7.48 (ά,
46 ОН о 1Н) 7.41 (ά, 1Н); А 1.73;
(Е)-8-Г идрокси-/У-(1 - 7.33-7.42 (т, 5Н); 7.22-7.32 (т, 1Н); 307.3
фенилэтил)хинолин-7- 5.55 (Ьг. 5, 1Н); 2.68
карбоксамид (8, ЗН); 1.60 (ά, ЗН)
(353К) δ: 8.89 (άά,
Иг4! ГА 1Н) 8.34 (άά, 1Н);
1ДДА 7.60 (άά, 1Н); 7.42 (я,
2Н) 4.03-4.28 (т, 1.21;
47 1Н) 3.30-3.58 (т, А
(8-Г идроксихинолин-7- 2Н) 2.09 (Яд, 1Н);
ил)(2-метилпирролидин-1 - 1.74-2.01 (т, 2Н);
ил)метанон 1.60 (άάάά, 1Н); 1.16 (ά, ЗН)
- 17 025563
ΓΎΥ ''Ό (353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н);
7.59 (άά, 1Н); 7.46 (ά,
48 Τϊ \ он ο ' 1Н); 7.35 (ά, 1Н); А 1.39;
(2,5-Диметилпирролидин- 3.94- 4.25 (т, 2Н); 1.94- 2.25 (т, 2Н); 271.2
1 -ил)(8-гидроксихинолин- 1.48-1.78 (т, 2Н);
7-ил)метанон 1.16 (ά, 6Н)
он о ——Ζ δ: 10.05 (Ьг. 5, 1Н); 8.90 (άά, 1Н); 8.36 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 2.30
49 1Н); 7.44 (ά, 1Н); 7.32 А 351.2
(Декагидро-1 Н-карбазол- (ά, 1Н); 3.06-3.25 (т,
9(9аН)-ил)(8- 2Н); 0.51-2.16 (т,
гидроксихинолин-7- 18Н)
ил)метанон
00γΟ~Ο (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н);
7.60 (άά, 1Н); 7.45 (5,
2Н); 7.14-7.38 (т,
50 он о 5Н); 3.80-4.03 (т, А 1.83;
(8-Г идроксихинолин-7- ил)(3-фенилпирролидин-1 - ил)метанон 1Н); 3.63-3.77 (т, 1Н); 3.53-3.66 (т, 1Н); 3.34-3.55 (т, 2Н); 2.20-2.42 (т, 1Н); 1.93-2.18 (т, 1Н) 319.2
(353К) δ: 8.90 (άά,
(УХ 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά,
ОН О 1Н); 7.41 (ά, 1Н);
51 (3- 3.54-3.77 (т, 2Н); В 0.75;
Диметиламино)пирролиди 3.38-3.52 (т, 1Н); 286.3
н-1-ил)(8- 3.29 (άά, 1Н); 2.75-
гидроксихинолин-7- 2.91 (т, 1Н); 2.17 (δ,
ил)метанон 6Н); 1.97-2.12 (т, 1Н); 1.79 (т, 1Н)
(353К) δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н);
γγγ Υί 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά,
1Н); 7.35 (ά, 1Н);
3.70-4,04 (т, 2Н); 1.40;
52 ОН о 2.98 (άάά, 1Н); 2.69 А
(8-Г идроксихинолин-7- (άά, 1Н); 1.75-1.88 271.2
ил)(3-метилпиперидин-1 - (т, 1Н); 1.59-1.75 (т,
ил)метанон 2Н); 1.40-1.59 (т, 1Н); 1.09-1.27 (т, 1Н); 0.86 (ά, ЗН)
ΓΎΥ О
(353К) δ: 8.90 (άά,
1Н); 8.33 (άά, 1Н);
53 ОН О 7.60 (άά, 1Н); 7.45 (ά, А 1.01;
(8-Г идроксихинолин-7- ил)(пирролидин-1- 1Н); 7.41 (ά, 1Н); 3.34-3.64 (т, 4Н); 1.71-2.04 (т, 4Н) 243.2
ил)метанон
ΓΎΊ Гр
(353К) δ: 8.90 (άά,
Ν т т 1Н); 8.34 (άά, 1Н);
54 он о 7.60 (άά, 1Н); 7.46 (ά, 1.08;
(1,4-Диокса-8-аза- 1Н); 7.38 (ά, 1Н); 3.93 315.2
спиро[4.5]дек-8-ил)-(8- (δ, 4Н); 3.49-3.68 (т,
гидрокси-хинолин-7-ил)- 4Н); 1.63-1.79 (т, 4Н)
метанон
(353К) δ: 8.86 (άά,
ιίΥΥ ΥΊ 1Н); 8.31 (άά, 1Н);
^νΡυΡιι 7.58 (άά, 1Н); 7.41 (ά,
55 1Н); 7.39 (ά, 1Н); 7.13 (ά, 1Н); 6.90-7.02 (т, 1.81;
(8-Г идроксихинолин-7- 1Н); 6.58-6.78 (т, А 327.2
ил)(6-метил-3,4- 1Н); 3.67-3.86 (т,
дигидрохинолин-1 (2Н)- 2Н); 2.75-2.85 (т,
ил)метанон 2Н); 2.19 (5, ЗН); 1.99 (т, 2Н)
σχατ (353К) δ: 8.90 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н);
ί ϊ 7.60 (άά, 1Н); 7.47 (ά, 1.81;
56 Л/-(4-Хлорбензил)-8- 1Н); 7.41 (ά, 1Н); А
319.2
гидрокси-Л/-метилхинолин- 7.33-7.42 (т, 4Н); 4.65 (5, 2Н); 2.90 (8,
7-карбоксамид ЗН)
- 18 025563
57 он о οζ (8-Гид роксихинолин-7- ил)(6-нитроиндолин-1 - ил)метанон δ: 10.61 (Ьг. 5, 1Н); 8.88-9.01 (т, 2Н); 8.43 (άά, 1Н); 7.788.08 (т, 1Н); 7.68 (т, 1Н); 7.47-7.60 (т, ЗН); 3.95-4.22 (т, 2Н); 3.16-3.28 (т, 2Н) А 1.65; 336.1
ΓΎι П δ: 10.25 (Ьг. 5, 1Н);
8.87 (άά, 1Н); 8.36
ОН О (άά, 1Н); 7.61 (άά,
58 (8-Г идроксихинолин-7- 1Н); 7.65 (Ьг. 5, 1Н); 7.43-7.53 (т, 2Н); 7.36-7.43 (т, 1Н); А 2.03; 373.1
ил )(7-(трифторметил )-3,4- 7.24-7.34 (т, 1Н);
дигидрохинолин-1 (2Н)- ил)метанон 3.77 (ί, 2Н); 2.90 (1, 2Н); 1.98 (ςυΐη, 2Н)
т сР δ: 10.28 (Ьг. 5, 1Н); 8.91 (άά, 1Н); 8.36 (άά, 1Н); 7.62 (άά,
59 ОН о 1Н);7.45 (ά, 1Н); 7.39 1.62;
(Г ексагидро-1 Н-изоиндол- (ά, 1Н); 3.32-3.57 (т, 297.3
2(ЗН)-ил)(8- ЗН); 3.07-3.22 (т,
гидроксихинолин-7- 1Н); 2.06-2.32 (т,
ил)метанон 2Н); 1.27-1.60 (т, 8Н)
Пример 60
(5-Бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон
Смесь 5-бром-8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты препарата 4 (150 мг, 0,56 ммоль) и ди(1Нимидазол-1-ил)метанона (90,7 мг, 0,56 ммоль) в ТНР (10 мл) нагрели для дефлегмирования в течение 3 ч, под азотом. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры и добавили изоиндолин (53 мг, 0,45 ммоль). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение ночного времени суток. Реакционную смесь затем резко охладили с Н2О и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали с ИСМ. Сепарированные органические вещества высушили над Ыа28О4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили с использованием картриджа 8РЕ-81 (2 г, ИСМ - ИСМ:МеОН 99:1), получая титульное соединение (39,1 мг, 0,11 ммоль) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЬС-М8 т/ζ (Е81+): 369.09 (МН+), К,=2.21 мин (способ А).
Ή-ИМК (ИМ8О-й6) δ: 10.80 (Ьг. к, 1Н); 8.96-9.07 (т, 1Н); 8.45-8.54 (т, 1Н); 7.76-7.87 (т, 2Н); 7.42 (й, 1Н); 7.18-7.37 (т, 3Н); 4.88 (к, 2Н); 4.71 (к, 2Н).
Пример 61
(7 -Фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон
Смесь 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (86 мг, 0,53 ммоль) в ТНР (6 мл) нагрели для дефлегмирования в течение 4 ч, под азотом. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры и добавили 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин гидрохлорид (84,4 мг, 0,45 ммоль) и ТЕА (0,062 мл, 0,45 ммоль). Полученную смесь нагрели в М\У печи при 120°С в течение 90 мин и затем при 140°С в течение 2ч. Реакционную смесь затем резко охладили с Н2О и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали с ИСМ. Сепарированные органические вещества высушили над Ыа28О4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили с использованием препаративной НРЬС. Содержащие продукт фракции комбинировали, подщелочили с насыщенным водным раствором двууглекислого натрия, а СН3СЫ удалили под пониженным давлением. Водную фазу экстрагировали с ИСМ и сепарированные органические вещества высушили над Ыа28О4, отфильтровали и подвергли концентри- 19 025563 рованию до высушенного состояния, получая титульное соединение (19 мг, 0,06 ммоль) в качестве белого с желтым оттенком твердого вещества. ЬС-Μδ т/ζ (ΕδΙ+): 323.1 (МН+), Κί=1.78 шт (МеШоб А).
Ή-ΝΜΚ (ΌΜδΘ-ά6) δ: 8.88 (бб, 1Н); 8.36 (άά, 1Н); 7.61 (άά, 1Н); 7.47 (ά, 1Н); 7.43 (ά, 1Н); 7.25-7.36 (ш, 1Н); 7.20 (άά, 1Н); 6.85 (ΐά, 1Н); 3.62-3.78 (ш, 2Н); 2.80 (ί, 2Н); 1.93 (ш, 2Н).
Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 5).
Таблица 5
Пример Химическое название 1Н ΝΜΡ рмзо-ф) ьс-мз метод К,; [МН+]
δ: 10.00 (Ьг. е, 1Н);
.. .. Си 8.84 (άά, 1Н); 8.31 (άά, 1Н); 7.57 (άά,
|Т/ ΤΊ 1Н); 7.36 (з, 2Н);
62 ОН О 1 7.16 (ά, 1Н); 6.897.04 (т, 1Н); 6.867.06 (т, 1Н); 6.81 (Ьг. 5, 1Н); 4.57-4.72 А 1.73; 319.1
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(2- (т, 1Н); 2.59-2.86
метил-3,4-дигидрохинолин- (т, 2Н); 2.30-2.46
1(2Н)-ил)метанон (ГЛ, 1Н); 138-1.61 (т, 1Н); 1.14 (ά, ЗН)
I δ: 10.16 (Ьг. з, 1Н); 8.87 (άά, 1Н); 8.35
ΓΙΟ ιΊ (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.43 (5, 2Н);
Чτϊ'Ύιι 7.28 (Ьг. ε, 1Н); 7.06-
63 он о 7.22 (т, 1Н); 6.777.06 (т, 2Н); 3.81- А 1.81; 319.1
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(3- 4.01 (т, 1Н); 3.25 (άά, 1Н); 2.95 (άά,
метил-3,4-дигидрохинолин- 1Н); 2.48 (άά, 1Н);
1(2Н)-ил)метанон 1.99-2.25 (т, 1Н); 0.99 (ά, ЗН)
δ: 10.11 (Ьг. 5, 1Н);
8.86 (άά, 1Н); 8.34
(άά, 1Н); 7.59 (άά.
ιιΓ γΊ 1Н); 7.42 (5, 2Н), 7.07-7.34 (т, 2Н);
64 он 0 6.92-7.07 (т, 1Н); 6.71-6.92 (т, 1Н); с 2.65; 319.1
(8-Г идроксихинолин-7-ил)(4- 3.59-3.87 (т, 2Н);
метил-3,4-дигидрохинолин- 2.85-3.08 (т, 1Н);
1(2Н)-ил)метанон 2.01-2.24 (т, 1Н); 1.60 (т, 1Н); 1.33 (ά, ЗН)
δ: 10.15 (Ьг. з, 1Н);
8.86 (άά, 1Н); 8.34
ιιΓ'τΊ (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.44 (ά, 1Н);
65 он 0 7.40 (ά, 1Н); 6.977.21 (т, 2Н); 6.73- А 1.63; 323.1
(8-Фтор-3,4-д и гидрохинол ин- 6.97 (т, 1Н); 3.73
1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин- (Ьг. 5, 2Н); 2.85 (1.
7-ил)метанон 2Н); 1.82-2.09 (т, 2Н)
- 20 025563
66 са/θ θΗ ° νν (8-гидроксихинолин-7-ил)(6- изопропил-3,4- дигидрохинолин-1 (2Η )- ил)метанон (353К) δ: 8.86 ¢¢¢, 1Н); 8.31 (άά, 1Н); 7.58 (άά, 1Н); 7.40 (5, 2Н); 7.27 (ά, 1Н); 7.02 (ά, 1Н); 6.79 (άά, 1Н); 3.66-3.79 (т, 2Н); 2.76-2.90 (т, ЗН); 1.98 (ά4, 2Н); 1.16 (ά, 6Н) А 2.12; 347.1
δ: 10.19 (Ьг. 5, 1Н); 8.87 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 7.61 (άά,
67 °н ° (6-Хлор-3,4-дигидрохинолин- 1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин- 7-ил)метанон 1Н); 7.47 (ά, 1Н); 7.43 (ά, 1Н); 7.077.39 (т, 2Н); 6.94 (ά, 1Н); 3.73 (1, 2Н); 2.82 (ί, 2Н); 1.95 (т, 2Н) С 2.87; 338.95
ОфуСк δ: 8.86 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.41 (5, 2Н);
68 ОН 0 (8-Г идроксихинолин-7-ил)(7- метил-3,4-дигидрохинолин- 1(2Н)-ил)метанон 7.20 (Ьг. 5, 1Н); 7.03 (ά, 1Н); 6.80 (ά, 1Н); 3.69 (1, 2Н); 2.682.87 (т, 2Н); 2.02 (Ьг. 5, ЗН); 1.92 (т, 2Н) А 1.78; 319.1
ΥγΥ υί δ; 8.86 (άά, 1Н); 8.34
69 он ° 4>квг (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.32-7.51 (т, ЗН); 7.13-7.32 (т, 1Н); 6.88-7.13 (т, А 2.03; 382.96
(6-Бром-3,4-дигидрохинолин- 1Н); 3.73 (ΐ, 2Н);
1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин- 2.82 (1, 2Н); 1.85-
7-ил)метанон 2.06 (т, 2Н)
ОСХ Οι τιΝ гТ δ: 8.89 (άά, 1Н); 8.37 (άά, 1Н); 7.62 (άά,
ОН 0 1Н); 7.50 (ά, 1Н);
70 Υ Ρ (5,7-Дифтор-3,4- дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8- гидроксихинолин-7- ил)метанон 7.46 (ά, 1Н); 7.097.34 (т, 1Н); 6.93 (ίά, 1Н); 3.50-3.82 (т, 2Н); 2.68-2.82 (т, 2Н); 1.89-2.01 (т, 2Н) А 1.99; 341.1
δ: 10.23 (Ьг. 5, 1Н);
ΥγΥ Υ'-ι 8.87 (άά, 1Н); 8.35
ιΎ гТ' (άά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.47 (ά, 1Н);
71 ОН 0 7.43 (ά, 1Н); 7.16 (Ьг. 5, 1Н); 6.89-7.00 (т, А 1.82; 323.1
(5-Фтор-3,4-дигидрохинолин- 1Н); 6.75-6.89 (т,
1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин- 1Н); 3.65-3.85 (т,
7-ил)метанон 2Н); 2.80 (ί, 2Н); 1.90-2.07 (т, 2Н)
- 21 025563
δ: 8.85 (άά, 1Н); 8.34 (άά, 1Н); 7.59 (άά, 1Н); 7.44 (ά, 1Н);
72 °н ° (6-Фтор-3,4-дигидрохинолин- 1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин- 7-ил)метанон 7.23-7.43 (т, 2Н); 7.02 (άά, 1Н); 6.566.88 (т, 1Н); 3.593.86 (т, 2Н); 2.83 (1, 2Н); 1.86-2.07 (т, 2Н) А 2.60; 323.1
δ: 8.82 (άά, 1Н); 8.29 (άά, 1Н); 7.56 (άά,
Он 0 1Н); 7.44 (ά, 1Н);
73 (5-Хлор-8-гидрокси-3,4- дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8- гидроксихинолин-7- ил)метанон 7.32 (ά, 1Н); 6.97 (ά, 1Н); 6.45 (ά, 1Н); 3.47-3.79 (т, 2Н); 2.83 (ί, 2Н); 1.842.16 (т, 2Н) А 1.71; 355
δ: 10.37 (Ьг. 5, 1Н);
т о. ιΤ'Ύιΐ 8.90 (άά, 1Н); 8.38 (άά, 1Н); 7.63 (άά, 1Н); 7.54 (Ьг. 5, 1Н);
74 ОН ° 7.52 (т, 1Н); 7.48 (ά, 1.42;
(2Н-Бензо[Ь][1,4]оксазин- 1Н); 6.94-7.06 (т, 1Н); 6.90 (άά, 1Н); 306.9
4(ЗН)-ил)(8-гидроксихинолин- 6.75 (Ьг. δ, 1Н); 4.31
7-ил)метанон (1, 2Н); 3.83 (Ьг. 5, 2Н)
2. Определение активности
Методы и результаты
Микроорганизмы, используемые для определения противогрибковой активности ТпсЕорйу1ои КиЪгит (АТСС 28188, РВ1 1и1етайоиа1); Тпсйорйу1ои Меи1а§горйу1е8 (АТСС 9533, РВ1 1и1егиайоиа1); Акрегдй1и8 №§ег (АТСС 16404, РВ1 1и1егиайоиа1); 8сори1апор818 ВгехКаиШ (АТСС 36840, Ώ8ΜΖ); Саий1йа А1Ысаик (АТСС 90028, РВ1 1и1егиайоиа1); СаийЫа С1аЪга1а (АТСС 90030, Ώ8ΜΖ).
Приготовление и консервация
Штаммы приготовили из лиофилизированного препарата в ампулах или капсулах.
Изолирование суспензий провели на картофельном агаре с декстрозой (РБА) для определения чистоты штаммов. Затем осуществили массивный рост штаммов путем посева штрихом на чашках с РБА.
Инкубацию провели при 30°С в течение 48-72 ч (грибки Кандида) и в течение 7-10 дней (гифомицеты).
Дрожжегрибковые колонии и гифомицетные конидии собрали с 3-5 мл КРМ1-раствора 1640 + 50% глицерола и аликвоты заморозили при -80°С.
Определение противогрибковой чувствительности
Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) соединений определили посредством теста на противогрибковую чувствительность микровпитываемости питательной среды, с использованием метода, разработанного в рамках работ по соглашению с Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам (Νί'ί'Ε8) (№йоиа1 СоттШее Гог СИтса1 ЬаЪога1огу 81аийагй8. КеГегеисе МеШой Гог ВгоШ Бйийои АийГии§а1 8и8серйЪййу Те8Йи§ оГ Уеа818; Арргохей 81аийагй-8есоий Еййюи М27-А2. 2002; Уо1. 22, №. 15) (№йоиа1 СоттШее Гог С1тюа1 ЬаЪога1огу 81аийагй8. КеГегеисе МеШой Гог ВгоШ Бйийои АийГии§а1 8и8серйЪййу Те8Йи§ оГ Рйатеи1ои8 Рии§1; Арргохей 81аийагй М38-А. 2002; Уо1. 22, №. 16).
Опыты провели на КРМ1-растворе 1640 с Ь-глутаминовой средой, разбавленной буфером до рН 7 с 0,165М 3-(^морфолин)пропансульфоновой кислоты (МОР8) и 10М №ОН, с добавлением 18 г глюкозы на 1 литр. Опыты провели с использованием 96 луночного стерильного планшета (размер инокулята 1 х 105 КОЕ/мл). Стоковые растворы соединений приготовили при 12,8 мг/мл в 100% БМ8О. Приготовили серию разбавленных в 2 раза составов на планшете с использованием КРМ1-раствора 1640. Конечные концентрации варьировались в пределах от 0,125 до 128 мкг/мл при 1% БМ8О.
МПК трактуют как самую низкую концентрацию противогрибкового агента, которая предотвращает любой заметный рост, и определили после 48 ч инкубации в случае дрожжевых клеток (35°С) и после пяти дней инкубации в случае гифомицетов (35°С). Результаты
В табл. 6 представлены значения МПК для наиболее предпочтительных соединений, которые рассчитали как средние геометрические значения от значений, полученных в ходе проведения двух единичных экспериментов.

Claims (13)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1,4-диокса-8-аза-спиро [4,5]дек-8-ил)-(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-нитроиндолин-1-ил)метанон;
    (1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    1) -С1-Сб-алкила, при условии, что К2 и К3, оба, не являются метилом,
    1) -С1-С6-алкила, при условии, что К2 и К3, оба, не являются метилом,
    1) -н,
    1) -С1-С6-алкила, при условии, что К2 и К3, оба, не являются метилом,
    1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в котором К2 и К3 независимо друг от друга выбирают из:
  2. (2,5-диметилпирролидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    ^(2-бромбензил)-8-гидрокси-Цметилхинолин-7-карбоксамид;
    №(2-цианоэтил)-8-гидрокси-Н-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид;
    №этил-8-гидрокси-Н-метилхинолин-7-карбоксамид;
    №(2-цианоэтил)Ш-(фуран-2-илметил)-8-гидроксихинолин-7-карбоксамид;
    2) -(СН2)п-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С1-Сб-алкилом, фенил-С1-Сб-алкилом, или
    2) -(СН2)п-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С£-С6-алкилом, фенил-С] -С6-алкилом,
    2. Соединение по п.1, в котором К2 и К3 независимо друг от друга выбирают из:
    2) -С1-С6-алкила, где п - целое число от 0 до 6.
    2) -(СН2)п-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С£-С6-алкилом, фенил-С] -С6-алкилом,
  3. (3,3-диметилпиперидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    3) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (ί) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, С1-Сб-алкилом, -О-С1-Сб-алкилом, -СР3, ΝΟ2, или (ίί) гало- и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина;
    3. Соединение по п.1, в котором К2 и К3, независимо друг от друга, выбирают из:
    3) -(СН2)п-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклоок- 23 025563 тила, необязательно замещенного С1 -Сб-алкилом, или
    3) -(СН2)п-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила, необязательно замещенного С1-С6-алкилом,
  4. ^(4-хлорбензил)-8-гидрокси-Цметилхинолин-7-карбоксамид;
    ^(4-бромфенил)-8-гидрокси-Цметилхинолин-7-карбоксамид;
    (декагидро-1Н-карбазол-9(9аН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (4-трет-бутилпиперидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    №(4-хлорфенил)-8-гидроксиШ-метилхинолин-7-карбоксамид;
    №этил-8-гидрокси-Н-фенилхинолин-7-карбоксамид;
    №циклогексил-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид;
    №(4-бромбензил)-8-гидроксиШ-метилхинолин-7-карбоксамид;
    4. Соединение по п.1, в котором К2 и К3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещен галогеном, С1-Сб-алкилом, -О-С1-Сб-алкилом, -СР3, NΟ2.
    4) -(СН2)п-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 712-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8,
    4) -(СН2)п-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 712-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из Ν, О и δ,
  5. (5-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон.
    (5-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (5,7-дифтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7 -ил)метанон;
    (5-броминдолин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    5. Соединение по п.1, в котором п - целое число от 0 до 2.
    5) -(СН2)п-ОКб,
    5) -(СН2)п-ОК&
  6. (6-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (6-бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    6. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений:
    6) -№)η<Ν,
    6) -(СН2)п-С^
  7. 7. Соединение формулы
    (7-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, или
    7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, причем 5-8-членный гетеромоноцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями: -Ср3, -С(СН3)3, метил, фенил, -(=О)2, ТО-(СН3)2, (^(=О)), (^О2); или
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве противогрибкового агента.
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон;
    (8-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-изопропил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (6-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(7 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(7 -(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (5-бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон; (гексагидро-1Н-изоиндол-2(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(3 -фенилпирролидин-1 -ил)метанон; (3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(3 -метилпиперидин-1 -ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-метилпиперидин-1-ил)метанон;
    (К)-8-гидрокси-Ц( 1 -фенилэтил)хинолин-7 -карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпирролидин-1-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-фенилпиперидин-1-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпиперидин-1-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон;
    ((4аδ,8δ,8аΚ)-8-гидрокси-октагидрохинолин-1(2Η)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    ^)-8-гидрокси-Цметил-Ц( 1 -фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид;
    ^бензил-8-гидрокси-Ц(2-гидроксиэтил)хинолин-7-карбоксамид;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон;
    - 24 025563 ^(4-фторбензил)-8-гидрокси-Цметилхинолин-7-карбоксамид;
    N-(3 -бромбензил)-8-гидрокси-Цметилхинолин-7-карбоксамид;
    8-гидрокси-Н-фенил-Н-пропилхинолин-7-карбоксамид;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(5 -нитроиндолин-1 -ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(б-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон;
    8-гидрокси-Н-метил-Н-пропилхинолин-7-карбоксамид;
    8-гидроксиШ -метил-Ν-(1 -метилпирролидин-3 -ил)хинолин-7-карбоксамид;
    8-гидрокси-Ы-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-7-карбоксамид;
    8-гидрокси-Ы-метил-Н-фенилхинолин-7-карбоксамид;
    8-гидрокси-Н-метил-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид;
    8-гидрокси-Ы-(4-метоксифенил)-Н-метилхинолин-7-карбоксамид;
    (б,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(индолин-1-ил)метанон;
    №(фуран-2-илметил)-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид;
    8-гидрокси-Ы-метил-Н-фенэтилхинолин-7-карбоксамид;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(пиперидин-1-ил)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(морфолин)метанон;
    (8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон;
    8-гидрокси-Н-метил-Н-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид;
    №бензил-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид;
    8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (ί) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, С1-Сб-алкилом, -О-С1-Сб-алкилом, -СР3, ΝΟ2, или (ίί) гало и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина;
    и/или Кб представляет собой Н.
    8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (ί) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, С1-С6-алкилом, -О-С£-С6-алкилом, -СР3, NО2, или (ΐΐ) гало- и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина;
    причем Кб выбирают из:
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики грибковых инфекций у реципиента.
  10. 10. Применение по п.9, в котором упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую ТпсорНуЮп КиЪгит, ТпсорНуЮп Меп1адгорНу1е8, А8регдШи8 №дег, δсори1а^^ор8^8 Вгеу1саи118 или Сапй1йа, как, например, Сапй1йа А1Ысап8 или Сапй1йа С1аЪга1а.
  11. 11. Применение по п.9, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее.
  12. 12. Применение по п.11, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет со- 25 025563 бой человека.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики грибковых инфекций, содержащая по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-7 вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или адъювантом.
EA201270670A 2009-12-29 2010-12-28 Новые третичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их применение EA025563B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180902A EP2345643A1 (en) 2009-12-29 2009-12-29 New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof
PCT/EP2010/070790 WO2011080264A1 (en) 2009-12-29 2010-12-28 New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270670A1 EA201270670A1 (ru) 2013-03-29
EA025563B1 true EA025563B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=42026678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270670A EA025563B1 (ru) 2009-12-29 2010-12-28 Новые третичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их применение

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8729098B2 (ru)
EP (2) EP2345643A1 (ru)
JP (1) JP5808754B2 (ru)
KR (1) KR101666505B1 (ru)
CN (2) CN105384685A (ru)
AU (1) AU2010338267B2 (ru)
BR (1) BR112012015728A2 (ru)
CA (1) CA2783213C (ru)
CL (1) CL2012001757A1 (ru)
CY (1) CY1116493T1 (ru)
DK (1) DK2519505T3 (ru)
DO (1) DOP2012000186A (ru)
EA (1) EA025563B1 (ru)
EC (1) ECSP12012007A (ru)
ES (1) ES2540327T3 (ru)
GE (1) GEP20156244B (ru)
GT (1) GT201200216A (ru)
HK (1) HK1178526A1 (ru)
HR (1) HRP20150749T1 (ru)
HU (1) HUE027220T2 (ru)
IL (1) IL220427A (ru)
MA (1) MA33829B1 (ru)
MX (1) MX2012007748A (ru)
MY (1) MY161869A (ru)
NI (1) NI201200114A (ru)
NZ (1) NZ600788A (ru)
PE (1) PE20130179A1 (ru)
PL (1) PL2519505T3 (ru)
PT (1) PT2519505E (ru)
RS (1) RS54096B1 (ru)
SG (1) SG181586A1 (ru)
SI (1) SI2519505T1 (ru)
SM (1) SMT201500182B (ru)
TN (1) TN2012000320A1 (ru)
UA (1) UA107949C2 (ru)
WO (1) WO2011080264A1 (ru)
ZA (1) ZA201204347B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2345641A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives
EP2345642A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
WO2013124335A1 (en) * 2012-02-24 2013-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014053315A1 (en) * 2012-10-02 2014-04-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as epac inhibitors
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
USD976093S1 (en) 2020-09-22 2023-01-24 Milwaukee Electric Tool Corporation Staple collation
EP4217614A1 (en) 2020-09-22 2023-08-02 Milwaukee Electric Tool Corporation Staple and staple collation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
US6525042B1 (en) * 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
EP1669348A1 (en) * 2003-09-30 2006-06-14 Eisai Co., Ltd. Novel antifungal agent comprising heterocyclic compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US326330A (en) 1885-09-15 Harness-support
US326328A (en) 1885-09-15 Broiler
DE540842C (de) 1930-08-06 1931-12-28 Chinosol Fabrik Akt Ges Verfahren zur Darstellung der 8-Acetyloxychinolin-7-carbonsaeure
KR19980703696A (ko) 1995-04-08 1998-12-05 페라스타르크 퀴놀린 유도체 및 사이토크롬 ｂ/ｃ 억제제로 제조된 상승 작용적 살진균제 조성물
JP2001294572A (ja) * 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
WO2002030426A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
CZ20031028A3 (cs) 2000-10-12 2003-08-13 Merck & Co., Inc. Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy
CN1659143A (zh) 2001-03-01 2005-08-24 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的含氮杂芳基化合物
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
FR2889192A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
CA2659605A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
WO2009140215A2 (en) * 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
MX2012005429A (es) * 2009-11-10 2012-06-19 Pfizer Inhibidores de n1-pirazoloespirocetona acetil-coa carboxilasa.
TW201130842A (en) * 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
EP2345642A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
EP2345641A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US6525042B1 (en) * 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
EP1669348A1 (en) * 2003-09-30 2006-06-14 Eisai Co., Ltd. Novel antifungal agent comprising heterocyclic compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARET P ET AL: "O-TRENSOX: A promising water-soluble iron chelator (both Fe(III) and Fe(II)) potentially suitable for plant nutrition and iron chelation therapy", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 117, no. 38, 1 September 1995 (1995-09-01), US, pages 9760 - 9761, XP002575260, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja00143a021 *
GODARD A, ROBIN Y, QUEGUINER G: "Etude de la métallation des carbamates d'hydroxy-5, -6, -7 et -8 quinoléine", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY., ELSEVIER-SEQUOIA S.A. LAUSANNE., CH, vol. 336, no. 1-2, 8 December 1987 (1987-12-08), CH, pages 1 - 12, XP002575261, ISSN: 0022-328X, DOI: 10.1016/0022-328X(87)87152-8 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010338267A1 (en) 2012-07-19
EP2519505A1 (en) 2012-11-07
SMT201500182B (it) 2015-09-07
JP5808754B2 (ja) 2015-11-10
BR112012015728A2 (pt) 2019-09-24
EA201270670A1 (ru) 2013-03-29
ES2540327T3 (es) 2015-07-09
EP2519505B1 (en) 2015-05-27
CA2783213A1 (en) 2011-07-07
US8729098B2 (en) 2014-05-20
MY161869A (en) 2017-05-15
DOP2012000186A (es) 2013-01-15
HRP20150749T1 (hr) 2015-08-14
CL2012001757A1 (es) 2013-03-22
SI2519505T1 (sl) 2015-08-31
TN2012000320A1 (en) 2013-12-12
PL2519505T3 (pl) 2015-11-30
MA33829B1 (fr) 2012-12-03
WO2011080264A1 (en) 2011-07-07
PT2519505E (pt) 2015-09-03
DK2519505T3 (en) 2015-06-29
NI201200114A (es) 2013-04-22
PE20130179A1 (es) 2013-02-24
HK1178526A1 (en) 2013-09-13
CA2783213C (en) 2017-09-12
KR20120101563A (ko) 2012-09-13
GT201200216A (es) 2014-12-26
CY1116493T1 (el) 2017-03-15
ECSP12012007A (es) 2012-08-31
JP2013515755A (ja) 2013-05-09
AU2010338267B2 (en) 2014-03-27
NZ600788A (en) 2013-08-30
EP2345643A1 (en) 2011-07-20
US20120309751A1 (en) 2012-12-06
GEP20156244B (en) 2015-02-10
ZA201204347B (en) 2013-09-25
HUE027220T2 (hu) 2016-10-28
CN102686566A (zh) 2012-09-19
SG181586A1 (en) 2012-07-30
IL220427A (en) 2015-04-30
CN105384685A (zh) 2016-03-09
UA107949C2 (en) 2015-03-10
RS54096B1 (en) 2015-10-30
MX2012007748A (es) 2012-08-03
AU2010338267A2 (en) 2012-07-26
KR101666505B1 (ko) 2016-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025563B1 (ru) Новые третичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их применение
US9328072B2 (en) Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline
WO2021087018A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
JP2023501253A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン
KR101940338B1 (ko) Pim 키나제 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물
WO2006137485A1 (ja) 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
US9120769B2 (en) Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline
KR102337149B1 (ko) 인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
KR20190018651A (ko) 자가면역 질병의 치료를 위한 아미노아실인다졸 면역조절제
JP2021520388A (ja) 抗マラリア性ヘキサヒドロピリミジン類似体
NO300686B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-aminooktahydroindolizintriolderivater
CN114375290A (zh) 制备(6r,10s)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代基-1(6h)-嘧啶基}-1-(二氧甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氢-11,15-(亚甲桥基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮杂环十四炔-5(6h)-酮的新颖合成选项
CA3208851A1 (en) Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38
WO2021101836A1 (en) Antimalarial agents
AU2010338268A1 (en) Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
WO1996030372A1 (fr) Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production
WO2020219591A1 (en) Therapeutic methods and compounds
CZ20013977A3 (cs) Substituované benzolaktamové sloučeniny
CN102212030A (zh) 取代四氢咔唑类抗真菌化合物及其制备方法
CA3216785A1 (en) Phenyl -o-quinoline, quinazoline, thienopyridine, thienopyrimidine, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine compounds having anticancer activity
JPH06179685A (ja) ピロロチアゾールカルボキサミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU