WO2007012724A1 - Derives de 1 , 2 , 4-thiadiazole utiles comme antifongiques , compositions contenant ces composes et leurs utilisations - Google Patents
Derives de 1 , 2 , 4-thiadiazole utiles comme antifongiques , compositions contenant ces composes et leurs utilisations Download PDFInfo
- Publication number
- WO2007012724A1 WO2007012724A1 PCT/FR2006/001708 FR2006001708W WO2007012724A1 WO 2007012724 A1 WO2007012724 A1 WO 2007012724A1 FR 2006001708 W FR2006001708 W FR 2006001708W WO 2007012724 A1 WO2007012724 A1 WO 2007012724A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- thiadiazole
- groups
- thiadiazol
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 0 CC1(*)C=Cc2cc(C)ccc2C=C1 Chemical compound CC1(*)C=Cc2cc(C)ccc2C=C1 0.000 description 4
- VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N CC1=Cc(cccc2)c2OC1=O Chemical compound CC1=Cc(cccc2)c2OC1=O VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1 Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWJDBNNHAOHRCU-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(CS(C2=NC(CCCOC)=C=CS2)(=C)=O)c1 Chemical compound Cc1cccc(CS(C2=NC(CCCOC)=C=CS2)(=C)=O)c1 NWJDBNNHAOHRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1 Chemical compound Cc1ccccc1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N Cc1nccnc1 Chemical compound Cc1nccnc1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present relates to the field of prophylaxis and treatment of fungal infections in humans or animals.
- the invention particularly relates to antifungal compounds and preventive or curative pharmaceutical compositions for use in human or veterinary medicine, or in the field of agriculture or horticulture.
- fungi do not cause diseases in humans or animals in good health.
- infection with a fungus may require the use of sometimes lengthy medical treatments, particularly in patients who have undergone organ transplants, chemotherapy treatment, as well as in immunocompromised patients such as patients infected with an HIV virus. .
- Superficial fungal infections include tinea capitis, tinea corporis, tinea pedis, onchomycosis, perionychomycosis, pityriasis versicolor, oral candidiasis, and other candidiasis such as vaginal candidiasis, the respiratory tract, the esophagus and the urinary tract.
- candidiases may be mentioned systemic and mucocutaneous, cryptococcosis, aspergillosis, mucormycosis or paracoccidioidomycoses.
- Candida infections are caused by Candida albicans, although in recent years more than half of Candida infections have been caused by strains other than Candida albicans, such as Candida glabrata and Candida krusei.
- Other important fungal infections are the various aspergillosis caused by Aspergillus, and in particular by Aspergillus fumigatus.
- Other fungal infections commonly encountered include Fusarium and Trichosporon infections.
- Fungal infections of the skin are usually treated with creams for topical application.
- systemic fungal infections and infections of the skin and mucous membranes that are not resolved by topical applications are treated with pharmaceutical compositions for systemic administration.
- systemic drugs are used to treat common fungal infections such as tinea that is localized on the skin or candidiases that can be localized in the throat or vagina.
- systemic drugs are also used to treat deep systemic infections such as histoplasmosis, blastomycosis and aspergillosis that can affect the lungs and other organs.
- Azoles are inhibitors of the synthesis of the predominant sterol component of fungal membranes, ergosterol.
- Echinocandins such as Caspofungin, are inhibitors of the synthesis of 1,3- ⁇ -glucan, which is a component of the fungal wall.
- the invention provides novel antifungal compounds of formula (I) as defined herein.
- the invention also provides antifungal pharmaceutical compositions for use in human or veterinary medicine, which comprise a compound of formula (I).
- the invention also relates to a compound of formula (I) as defined in the present description for its use as a medicament.
- the invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a human or veterinary antifungal pharmaceutical composition.
- thiadiazole compounds which have antifungal activity against a wide variety of fungi, including fungi of the species Candida, Aspergillus, Scedosporium, Mucor, and Cryptococcus, it is to say the main species of fungi that cause fungal infections in humans or animals.
- novel thiadiazole compounds according to the invention has been shown to be active at low dose against fungal strains resistant to active antifungal agents used on a large scale, such as amphotericin B.
- novel thiadiazole compounds according to the invention are not toxic in vivo, at doses for which they have antifungal activity.
- the subject of the invention is compounds having the following formula (I):
- R 1 represents: - a hydrogen atom
- a cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, a linear or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, (CH 2) n OH with n integer ranging from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms,
- a group -OR 3 with R 3 as defined in f) below; a group ⁇ (CH 2 ) n -R 3, where n is an integer ranging from 1 to 6 and R 3 is as defined in f) below;
- R 2 represents:
- a linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, (CH 2) n OH with n an integer ranging from 0 to 1, an aminoalkyl primary or secondary of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms,
- a cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, a linear or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, - (CH 2) n OH with n integer ranging from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms,
- an aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups Rs as defined in k) below, which may be identical or different, two Rs groups which can form between them a group -O- (CH2) mO- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said aryl,
- a first aryl fused with a second aryl one or both aryls being substituted with one or more R 8 groups as defined in k) below, identical or different, two R 8 groups being able to form between them a group; -O- (CH 2 ) m -O- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to an aryl,
- an aromatic or non-aromatic heterocycle having from 5 to 6 members, comprising from 1 to 3 heteroatoms, which are identical or different, chosen from nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S), said heterocycle being fused together to an aryl, the heterocycle, aryl or both rings being unsubstituted or substituted by one or more groups R 8 as defined in k) below, identical or different, two R 8 groups which can form between them a -O- (CH 2 ) m -O- group where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said aryl, c) X is a group selected from -SO- and -SO 2 -, d) Y represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, said alkyl or cycloalkyl being unsubstituted or substituted by one or more identical or different groups selected from a hydrogen
- R 3 represents: a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, - (CH 2) n OH with an integer n ranging from from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, a group -OR 6 , with R 6 as defined in i) below;
- R 4 and R 5 represent, independently of one another:
- a hydrogen atom a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, - (CH 2) n OH with n an integer from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, a group -C (O) R 6 , -C (O) OR 6 , -C (O) NHR 6 , -SO 2 Re, -SO 2 NHR 6 , -CH 2 -C (O) -OR 6 , -CH (CH 3 ) -CH 2 -C (O) -OR 6 or -SO 2 R 6 , with R 6 as defined in i) below;
- R 7 a group R 7 , with R 7 as defined in i) below; h) R 4 and R 5 may together form:
- R 6 represents:
- R 7 represents:
- aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups Rn as defined in n) below, which are identical or different, two groups Rn which can form between them a group -O- (CH 2 ) m -O- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said aryl,
- an aromatic or non-aromatic heterocycle having from 5 to 6 members, comprising from 1 to 3 heteroatoms, which are identical or different, chosen from nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S), said heterocycle being non substituted or substituted with one or more Rn groups, which are identical or different as defined in n) below, two Rn groups being able to form between them a group -O- (CH 2 ) m -O- where m is an integer of 1 to 3, said group forming a heterocycle fused to said heterocycle, k) R 8 represents:
- a linear or branched alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom; - (CH2) n OH with n an integer ranging from 0 to 1; , a primary or secondary aminoalkyl of 1 to
- Rg a group chosen from -Rg, -OR 9 , -C (O) -O-Rg, -C (O) NHR 9 or -OCH 2 R 9 , with Rg as defined in I) below;
- a linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, - (CH 2) n OH with n an integer ranging from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms,
- aryl which is unsubstituted or substituted with one or more Rio groups as defined in m) below, which may be identical or different, two Rio groups which can form between them a group -O- (CH 2 ) m -O- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said aryl,
- an aromatic or non-aromatic heterocycle having from 5 to 6 members, comprising from 1 to 3 heteroatoms, which are identical or different, chosen from nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S), said heterocycle being non substituted or substituted by one or more Rio groups as defined in m) below, identical or different, two groups R 10 capable of forming between them a group -O- (CH 2 ) m -O- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said heterocycle,
- an aromatic or non-aromatic heterocycle having from 5 to 6 members, comprising from 1 to 3 heteroatoms, which are identical or different, chosen from nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S), said heterocycle being fused together to an aryl, the heterocycle, aryl or both rings being unsubstituted or substituted by one or more Rio groups as defined in m) below, identical or different, two Ri 0 groups that can form between them a group - O- (CH 2 ) mO- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said ring, m) Rio represents:
- Rn represents: - a hydrogen atom
- halogen atom a group 0-R 12 , with R 12 as defined in o) below;
- Ri 2 represents: - a hydrogen atom
- R 1 and R 3 represent independently of one another: a hydrogen atom;
- halogen is meant according to the invention a halogen atom selected from bromine, chlorine, iodine and fluorine.
- oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms the following oxyalkyls are preferably used according to the invention:
- cycloalkyl is meant according to the invention a non-aromatic ring having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms, said cyclic alkyl being partially unsaturated.
- Cycloalkyl includes cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl rings.
- aryl is meant according to the invention an aromatic carbocyclic radical having 6 carbon atoms.
- An aryl substituted with one or more R 8 groups is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different R 8 groups.
- heterocycle means a 5- to 6-membered ring system in which from 1 to 3 atoms of the ring or rings is, independently of one another, selected from nitrogen (N). , oxygen (O) or sulfur (S).
- N nitrogen
- O oxygen
- S sulfur
- the Q group is absent and the Y group is linked directly to the R 2 group by a single bond.
- the group Q has one of the meanings defined in the present description.
- heterocycles formed by two groups Rs, Rio or Rn are chosen from the following heterocycles:
- the groups Ri 0 likely to be present in a compound of formula (I) according to the invention may be:
- the groups Rn likely to be present in a compound of formula (I) according to the invention may be:
- a first preferred family of compounds of formula (I) is the family for which:
- - Ri is a hydrogen atom
- - Y means -CH 2 -, - Q is absent,
- a second preferred family of compounds of formula (I) according to the invention consists of the family for which:
- - Ri represents the group -NR 4 R 5 with R 4 and R 5 as defined below - X means -SO 2 -,
- - Y means -CH2-
- - R 2 has any of the meanings specified in this specification; - R 4 and R 5 represent, independently of one another:
- a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, and preferably a methyl group, unsubstituted or substituted by one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, - (CH 2) n OH with n an integer from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms,
- R 7 a group R 7 , with R 7 as defined below;
- R 7 represents:
- an aryl which is unsubstituted or substituted with one or more Ru groups, which are identical or different, two Rn groups being able to form between them a group -O- (CH 2 ) m -O- where m is an integer of 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said aryl, and preferentially a phenyl
- an aromatic or non-aromatic heterocycle having from 5 to 6 members, comprising from 1 to 3 heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S), and preferably a thiazole; or a pyrimidine, said heterocycle being unsubstituted or substituted with one or more identical or different Rn groups as defined below, two Rn groups being able to form between them a -O- (CH 2 ) m -O- group where m is an integer of 1 to 3, said group forming a heterocycle fused to said heterocycle, - Ri 1 represents:
- Ri 2 represents:
- a hydrogen atom a linear or branched alkyl having from 1 to 4 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, preferably a methyl;
- Ri 3 ⁇ t Ri 4 represent independently of one another: - a hydrogen atom
- a third preferred family of compounds of formula (I) is the family for which:
- Ri represents the group -OR 3 with R 3 as defined below
- - Y means -CH 2 -, - Q is absent,
- R 3 represents:
- a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, - (CH 2) n OH with n an integer ranging from 0 to 1, a primary or secondary aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, and preferably a methyl or isopropyl - a group -OR 6 , with R 6 as defined below;
- R 7 a group chosen from -CH 2 R 7 , -OR 7 and -SR 7 , with R 7 as defined below
- R 6 represents:
- a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group, unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom,
- R 7 represents:
- R 1 - unsubstituted or substituted aryl by one or more groups R 1, identical or different, two Rn groups may together form a -0- (CH 2 VrO- where m is an integer from 1 to 2, said group forming a heterocycle fused to said aryl, and preferentially a phenyl
- an aromatic or non-aromatic heterocycle having from 5 to 6 members, comprising from 1 to 3 heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S), and preferably a thiazole; or a pyridine, said heterocycle being unsubstituted or substituted with one or more identical or different Rn groups as defined below, two R 11 groups being able to form between them a -O- (CH 2 ) m -O- group where m is an integer of 1 to 3, said group forming a heterocycle fused to said heterocycle,
- Ri 1 represents:
- halogen atom and preferentially a fluorine - a Q-Ri 2 group , with Ri 2 as defined below, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by one or more identical or different halogen atoms, and preferentially a trifluoromethyl;
- Ri 2 represents:
- a linear or branched alkyl having from 1 to 4 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with one or more identical or different groups chosen from a halogen atom, preferably a methyl;
- Ri 3 and Ri 4 represent independently of one another:
- a fourth preferred family of compounds of formula (I) is the family for which: R 1 represents the group -OR 3 , with R 3 as defined in the present description,
- - X means -SO- or -SO 2 -
- the other groups R 2 , Y and Q when the latter is present, can take on any of the respective meanings of these groups specified in the present description.
- the compounds of formula (I) belonging to the fourth family of compounds above have a group X which means -SO 2 -.
- a fifth preferred family of compounds of formula (I) is the family for which:
- R 1 represents the group -NR 4 R 5, with R 4 and R 5 as defined in the present description
- - X means -SO- or -SO 2 -
- the compounds of formula (I) belonging to the fifth family of compounds above have a group X which signifies -SO 2 -.
- group X which signifies -SO 2 -.
- R 4 and R 5 together form a piperidine ring
- said ring is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different groups chosen from -R 6 , -C (O) R 6 , -C (O) OR 6 , - SO 2 R 6 , -CH 2 -C (O) -OR 6 or -SO 2 R 6 , with R 6 as defined in the present description.
- R 4 and R 5 together form a pyrrolidine ring
- said ring is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 identical or different groups chosen -R 6 , -C (O) R 6 , -C (O ) OR 6 , -SO 2 R 6 , -CH 2 -C (O) -OR 6 or -SO 2 R 6 , with R 6 as defined in the present description.
- R 4 and R 5 together form a morpholine ring
- said ring is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 identical or different groups chosen from -R 6 , -C (O) R 6 , -C ( O) OR 6 , - SO 2 R 6 , -CH 2 -C (O) -OR 6 or -SO 2 R 6 , with R 6 as defined in the present description.
- R 4 and Inform together a piperazine ring said ring is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 identical or different groups chosen from -R 6 , -C (O) R 6 , -C (O) OR 6 , -
- R 1 is chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, -OR 3 , -NR 4 R 5 and -CH 2 R 3 .
- the group R 3 is preferably chosen from -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 R 7 , -CH 2 -C (O) -O-R 61 -OR 6 , with the groups R 6 and R 7 having one of the meanings specified in the present description.
- R 3 is -CH 2 R 7
- the group R 7 preferably signifies a group chosen from the following groups:
- V / (2) which comprises 1, 2, 3, 4, or 5 groups Rn, preferably 1 or 2 groups Rn, with Rn having one of the meanings specified in the present description.
- the group or groups Rn; identical or different, is (are) chosen from -pCH 3 , -mCH 3 , -OCH 3 , -pCF 3 , -mCF 3 , -OCF 3 , -pNHAcetyl, -mNHAcetyl, -oNHAcetyl, -pNH 2 , -mNH 2 , -0NH 2 , -pF, -mF, -oF, -pCI, -mCI and -oCl b)
- R 1 represents a group -NR 4 Rs
- the groups R 4 and R 5 represent preferably, independently the one of the other, H, -CH 3 , -C (O) R 6 , -CH 2 -C (O) -OR 61 -CH (CH (
- the group R 6 is preferably chosen from H and -CH 3 . According to a first preferred aspect, the group R 7 is
- the group or groups Rn is (are) chosen from -pCH 3 , -mCH 3 , -OCH 3 , -pCF 3 , -mCF 3 , -OCF 3 , -pNHAcetyl, -mNHAcetyl, -oNHAcetyl, -pNH 2 , -mNH 2 , -oNH 2 , -pF, -mF, -oF, -pCI, -mCI and -oCI
- R 7 is a group
- the group Rn is preferably selected from H, -CH 3 , -CF 3 , -
- R 1 is -CH 2 R 3
- R 3 may have any of the meanings specified in this specification.
- the group R 3 is chosen from - R 7 , -SR 7 , -OR 7 and -OR 6 , with R 7 and R 6 having any of the meanings specified in the present description.
- R 7 is a group selected from ⁇ ⁇ / which comprises 1, 2, 3, 4, or 5 groups Rn, preferably 1 or 2 groups Rn, with R11 having one of the meanings specified in the present description.
- the group or groups Rn; identical or different is (are) chosen from -pCH 3 , -mCH 3 , -OCH 3 , -pCF 3 , -mCF 3 , -OCF 3) -pNHAcetyl, -mNHAcetyl, -oNHAcetyl, -pNH 2 , -mNH 2 , -ONH 2 , -pF, -mF, -oF, -pCI, -mCI and -oCI
- Re is chosen from -CH 3 and -CH 2 CH 3 .
- the group Y is preferably selected from the groups -SO and -SO 2 .
- the group X is preferably chosen from the groups -CH 2 - and -CH (CH 3 ) -.
- the Q group is absent and the X group is linked directly to the group R 2 by a simple chemical bond.
- the group Q is present and has any of the meanings specified in the present description.
- Q is chosen from the groups -CH 2 -O- and -CO-.
- the group R 2 can take any of the meanings specified in the present description.
- the group R 2 is chosen from the following groups:
- the group R 8 can take any of the meanings specified in the present description.
- the groups (8), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) and (17) above have one or two groups R 8 .
- the group R 8 is chosen from H, -OH, Cl, Rio, -rnORg, -pORg, -OR 9 , -ImC (O) -OR 9 and -oO-CH 2 -R 9 .
- the group Rio may take any of the meanings specified in this specification.
- the group R 0 is selected from -pCH 3, -pOCH 3, - OCH 2 O-, -MF, -PF, -pCN, -OC, -PCI, -MCI, mCF 3 and -ptBu.
- the group R 8 denotes a group chosen from -mORg, -pORg, -OR 9 , -ITiC (O) -O-Rg and -OO-CH 2 -R 9
- the group R 9 may take any one of meanings specified in this description.
- the group R 9 is chosen from -CH 3 , -
- R 10 may take any of the meanings specified in this specification.
- R 10 is preferably selected from groups H, and pF.
- the group R 2 represents -ORg.
- R 9 can take any of the meanings specified in the present description.
- Rg means the group -
- a first series of preferred compounds of formula (I) according to the invention are the following compounds:
- a second series of compounds of formula (I) according to the invention are the following compounds, for which the group Ri means -OR 3 and the group X signifies -SO 2 -:
- a third series of compounds of formula (I) according to the invention are the following compounds, for which the group Ri means -NR 4 Rs and the group X denotes -SO2-:
- the set of compounds of formula (I) according to the invention can be prepared according to the process which is schematized below.
- the amidine derivative (intermediate 1) is reacted with perchloromethyl mercaptan in a suitable solvent at low temperature for a period of about two hours. Then the reaction is continued to room temperature for about 18 hours. The reaction medium is then washed with water and the organic phase is dried, for example on magnesium sulfate, before filtration and concentration in order to obtain the crude final product. The crude product is subjected to a purification step to obtain 3- "R" -5-chloro-1,2,4-thiadiazole (intermediate 2).
- the intermediate 2 is mixed with thiourea in a suitable solvent and heated at about 65 0 C for about 1 hour, before cooling, and then evaporation of the solvent.
- intermediate 3 is mixed with a bromide of the radical R selected and potassium carbonate in a suitable solvent and stirred at room temperature for about 18 hours.
- a solution of intermediate 4 in chloroform is cooled to about 0 ° C.
- m-chloroperoxybenzoic acid mCPBA
- the resulting reaction mixture is then diluted in an organic solvent and then subjected to several washing steps.
- the organic phase is dried, filtered and concentrated in order to obtain the crude final product.
- the crude end product is purified to obtain 3- "R" -5-sulfonyl-1,2,4-thiadiazole (intermediate 5).
- compositions comprising a compound of formula (I) according to the invention
- the compounds of formula (I) possess antifungal activity and therefore constitute active ingredients which can be used in any type of antifungal composition, especially in the medical field and in the field of agriculture or horticulture.
- the compounds of formula (I) are useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for human or veterinary use, for treating fungal infections.
- the compounds of formula (I), at least for some of them, are active against fungi strains resistant to other active antifungal agents such as amphotericin B, in particular against Candida strains. albicans resistant to amphotericin B.
- the invention also relates to a human or veterinary pharmaceutical composition
- a human or veterinary pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) as defined in the present description, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- a human or veterinary pharmaceutical composition according to the invention may also comprise one or more other active ingredients, including one or more other antifungal compounds.
- Other active ingredients which may be included in a pharmaceutical composition according to the invention include antihistaminic agents, anti-inflammatory agents, disinfectants or local anesthetic agents.
- compositions comprising at least one compound of formula (I) are suitable for topical, oral, enteral, parenteral or intravenous administration.
- compositions that are suitable for oral, enteral, parenteral or intravenous administration.
- compositions which are suitable for topical administration may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions microspheres or nanospheres, suspensions of lipid vesicles or vesicles based on various polymers.
- a pharmaceutical composition according to the invention can be in the form of tablets which can be manufactured from solid compositions comprising at least one compound of formula (I) in combination with various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate, or glycine.
- various disintegrating agents can be used such as starch (corn, potato, tapioca, etc.), alginic acid or a silicate.
- Binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, or acacia can be used.
- Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, or talc can be used.
- Such solid compositions, in the form of a powder can be used for the manufacture of gelatin capsules.
- lactose or else a polyethylene glycol of high molecular weight it is also possible to use lactose or else a polyethylene glycol of high molecular weight.
- the compound of formula (I) may be combined with various sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, optionally also with emulsifying agents or suspending agents, in combination with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin or any combination of these excipients.
- a pharmaceutical composition according to the invention may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
- parenteral administration it is possible in particular to use oily or aqueous solutions or else suspensions, emulsions or implants, including suppositories.
- a compound of formula (I) may be dispersed in a liquid vehicle such as a physiological saline fluid or a saline solution containing 5% by weight of dextrose, which are conventionally used for the preparation of injectable pharmaceutical formulations.
- controlled release compositions may be used, for example compositions in which the compound of formula (I) is protected from the external environment by a plurality of coating layers which degrade in a different manner, for example in contact with a neutral or basic medium (gastro-resistive coating layers) or in contact with an aqueous medium (coating layers comprising soluble polymers or which degrade in water).
- a pharmaceutical composition according to the invention may be in liquid, pasty or solid form. It may in particular be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels, liquid breads ("sticks"), shampoos or washing bases , including soaps. It may especially be in the form of liquids or powders adapted for aerosol administration.
- a compound of formula (I) may be combined with pharmaceutical vehicles such as water, glycerol, ethanol, propylene glycol, fatty alcohols, triglycerides, esters of fatty acids or else mineral oils.
- a pharmaceutical composition according to the invention may be in the form of creams or ointments, including fatty ointments, ointments form of emulsions and ointments soluble in water.
- a cream may contain an oil-in-water emulsion, a water-in-oil emulsion or a water-free emulsion, for example based on hydrophilic petrolatum.
- a pharmaceutical composition according to the invention may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres, suspensions of lipid vesicles or vesicles based on various polymers. It can also be in the form of patches, also called "patches" for controlled release of the active ingredient.
- the compound of formula (I), or the composition comprising the compound of formula (I) is introduced into a pressurized aerosol container with a gaseous or liquid propellant, such as dichlorofluoromethane, carbon dioxide, nitrogen or propane.
- a gaseous or liquid propellant such as dichlorofluoromethane, carbon dioxide, nitrogen or propane.
- a pharmaceutical composition according to the invention comprises a compound of formula (I) in an amount suitable for administering a daily dose of 0.01 mg / kg of body weight of the patient or the animal, to 100 mg / kg body weight of the patient or animal, for example for administration of the total daily dose in one to three doses.
- the invention also relates to a compound of formula (I) as defined in the present description for use as a medicament for human or veterinary use.
- the invention also relates to the use of a compound of formula (I) as defined in the present description for the manufacture of an antifungal drug.
- An anti-fungal drug according to the invention is especially intended for the treatment of fungal infections caused by pathogenic fungi, including pathogenic fungi selected from Candida albicans, Candida glabrata and Cryptococcus neoformans.
- an antifungal drug according to the invention is especially intended for the treatment of fungal infections caused by filamentous fungi, including filamentous fungi chosen from Aspergillus fumigates,
- An anti-fungal drug according to the invention can be used especially in the treatment of fungal infections caused by fungi belonging to the following species: Acremonium, Absidia
- Absidia corymbifera eg Absidia corymbifera
- Aspergillus eg, A. clavatus, A. flavus, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, A. earths, A. versicolo ⁇ , Blastomyces
- Malassezia eg, M. furfur
- Microsporum eg, M. canis, M. gypseum
- Mucor Paracoccidioides (eg, P. brasiliensis), Penicillium (eg P. marne ⁇ ei), Phialophora, Pneumocystis (eg P. carinii),
- Pseudallescheria eg, P. boydii
- Rhizopus eg, R. microsporus var rhizopodiformis, R. oryzae
- Saccharomyces eg, S. cereviisae
- Scopulariopsis Sporothrix (eg, S. schenckii), Trichophyton (eg, T. mentagrophytes, T. rubrum), Trichosporon (eg, T. asahii, T. cutaneum).
- An anti-fungal drug according to the invention is especially intended for the treatment of dermatophytosis, pityriasis versicolor, candidiasis, cryptococcosis, geotrichosis, trichosporosis, 006/001708
- an antifungal drug according to the invention may be useful in the treatment of humans or animals against fungi causes infections of various parts of the body, including the skin, hair, nails, the oral and nasal mucosa, the gastrointestinal tract, the bronchi, the lungs, the endocardium, the brain, the meninges, the urinary tract, the vaginal mucosa, the eyes, the kidneys, the auditory canals, the bones, the spleen, liver, joints, muscles or tendons.
- the invention also relates to a method for the therapeutic treatment of a human or an animal, in particular a non-human mammal, which comprises a step in which the human or animal is administered a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I).
- a compound of formula (I) or a composition comprising a compound of formula (I) is preferably administered topically.
- a compound of formula (I) or a composition comprising a compound of formula (I) is preferably administered orally, enterally, parenterally or intravenously.
- the invention also relates to an antifungal composition comprising a compound of formula (I) as defined in the present description, intended for use in the field of agriculture or horticulture.
- compositions comprising a compound of formula (I) may be advantageously used on plants and seeds, for example to prevent or to treat the development of fungi.
- a composition comprising a compound of formula (I) may be in the form of powders, granules, aqueous solutions, dispersions, emulsions, or powdered or liquid forms suitable for dispersion by an aerosol device.
- such compositions may be in the form of dispersible powders, granules, grains or concentrates, for their dilution before use.
- compositions for agriculture may contain, in combination with a compound of formula (I), various liquid or solid vehicles, and / or various diluents and adjuvants conventionally used in the field of compositions for agriculture or horticulture, such compositions are made by any known technique for the preparation of seed or plant treatment compositions for agriculture or horticulture.
- compositions for agriculture or for horticulture may also comprise one or more active agents, other than the compound of formula (I), for example one or more other compounds having a fungicidal activity, a pesticidal activity or an insecticidal activity.
- active agents other than the compound of formula (I)
- Such compositions for agriculture or horticulture can be applied directly to the foliage, stems, branches, seeds or roots. Alternatively, these compositions may be applied to the soil or added to treatment media, for example, growth compositions, fertilizers, etc. -
- the purification is carried out by flash chromatography on silica gel with a mixture of petroleum ether / ethyl acetate (95: 5) to give 10 g of 3-methoxy-5-chloro-1, 2,4-thiadiazole 2 in the form of a pale yellow oil.
- Example 2 describes the synthesis of compounds of formula (I) in which the group R 1 represents -OR 3 , with (i) the group R 3 which can take any of the meanings defined in the present description and (ii) the groups R2, X, Y and Q (when Q is present) which can take any of the meanings defined in the present description.
- the compounds of formula (I) which are the subject of example 2 can be prepared according to the protocol described in example 1.
- the compounds of formula (I) object of Example 2 can be prepared according to the synthesis protocol specified below, which is illustrated by the synthesis of the compound 3- (2-methoxyethoxy) -5 - [(3- methylphenyl) -methanesulfonyl] -1,2,4-thiadiazole (No. 1-1).
- a solution of methanesulfenyl chloride, trichloro- (4.24 ml, 0.0388 mol) in 20 ml of CHCl 3 is added for 20 minutes to a solution of 2-methoxyethylimidocarbamate hydrochloride (6.00 g, 0.degree. 0388 mol) in 50 mL of CHCl 3 which is cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere.
- a solution of sodium hydroxide (4.66 g, 0.116 mol) in 40 ml of water is added for 15 minutes to the cooled solution. The mixture is stirred at laboratory temperature overnight.
- Protocol 77% mCPBA (77: 23, m-chloroperbenzoic acid: 3-chlorobenzoic acid, 1.90 g, Sigma-Aldrich) was added to a solution of 3- (2-methoxyethoxy) -5 - [(3 1-methylbenzylthio] -1,2,4-thiadiazole (1.20 g, 0.00405 mol; Kalexsyn); in 50 mL of EtOAc and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was extracted with three times a volume of
- Example 3 describes the synthesis of compounds of formula (I) in which the group R 1 represents -NR 4 R 5 , with (i) the groups R 4 and R 5 which can take any of the meanings defined herein. description and (ii) the groups R2, X, Y and Q (when Q is present) which can take any of the meanings defined in the present description.
- the compounds of formula (I) which are the subject of example 3 may be prepared according to the protocol described in example 1.
- the compounds of formula (I) object of Example 3 can be prepared according to the synthesis protocol specified below, which is illustrated by the synthesis of the compound [5- (3- (4- fluorophenoxy) -phenylmethanesulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -amine (# 2-
- the light yellow precipitate was filtered and washed with 95% cold ethanol.
- the second and third collections were obtained by concentrating the filtrate. All fractions were dried to a constant weight in a vacuum desiccator.
- the main fraction had a weight of 37.88 g and a melting point of 205-208 ° C., and a purity of 94.2% determined by HPLC analysis with a retention time of 5.26 min.
- the second fraction had a weight of 0.7 g of solid, melting point 208-210 to 0 C and a purity of 98.2% determined by HPLC with a retention time of 5.26 min.
- the third fraction also called final fraction, had a weight of 1. 59 g of solid, but a melting point greater than 23O 0 C. The third fraction was consequently eliminated.
- the total yield was 40.17 g, 60.7%.
- the reaction mixture was warmed to laboratory temperature, then filtered to give a white solid (14 mg), which was then washed with water. Analysis of the resulting solid by NMR was consistent with the expected structure for this product.
- the filtrate contained mainly the starting material, which was characterized by a broad peak at 1.37 min of retention time.
- the filtrate was added dropwise to a premixed solution of NH 2 Cl.
- the reaction mixture was stirred overnight at 0 ° C. It was warmed to laboratory temperature and then filtered to obtain 67 mg of the final product (37% yield), which was combined with the material. isolated previously.
- Example 4 the Minimum Inhibitory Concentrations of various compounds of formula (I) as defined in the present description were determined against various strains of fungi, in particular against the following strains of fungi: Candida albicans ATCC 10231 ( IP 4872), Candida albicans IP 1663.86, Candida glabrata ATCC 66032, Aspergillus fumigatus IP 1082.74, Aspergillus fumigatus AMC013.8.00, Aspergillus niger ATCC 16404, Scedosporium inflatum IP 1974.91, Mucor circinelloides IP 1873.89 and Cryptococcus neoformans ATCC 66031.
- the in vivo activity of certain compounds of formula (I) with respect to protection against infection with Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872) with known antifungal compounds such as amphotericin was also compared. B and voriconazole.
- MIC90 minimum inhibitory concentrations
- Cultures were performed in RPMI-1640 medium (Difco) and fungal growth was measured for each culture after 48, 72, 96 and 144 hours of incubation at 35 ° C by measuring the optical density at 530 nm.
- Candida albicans ATCC 10231 cells (IP 4872) were cultured on an agar medium and were collected pedant their exponential growth phase, after 48 hours of culture at 35-37 0 C, with 2 ml of saline solution. Then, the cell suspension of Candida albicans was diluted in RPMI medium. A count of the cell density was performed to prepare the diluted solution for injecting the mice.
- mice Several lots of ten mice were prepared for the tests.
- mice infected with Candida albicans were injected with 10 6 cfu (Colony Forming Units).
- mice were first injected with 10 6 cfu of Candida albicans and then injected 15 minutes later with the various products tested: saline placebo, Amphotericin B, Voriconazole and compound of formula (I) .
- the survival rate in each batch of mice tested was determined from Day 0 to Day 8 after injection of Candida albicans.
- the MICs (Minimum Inhibitory Concentrations) of amphotericin B are 0.18 ⁇ g ⁇ ml -1 or lower in these tests, except on the resistant strain IP 1663.86.
- the MICs of voriconazole are 0.18 ⁇ g ⁇ ml '1 or less, except for the strain Scedosporium inflatum where the MIC is equal to 6 ⁇ g ⁇ ml -1 .
- the compounds of formula (I) show good activities on yeasts with MICs ranging from 0.18 to 3 ⁇ g.ml -1 , including on the Candida albicans strain resistant to amphotericin B. These compounds are also active on filamentous fungi Aspergillus spp, MICs range from 0.18 to 3 ⁇ g.ml "1 as the reference molecules, on Mucor circenelloides, MICs are 0.18 ⁇ g.ml " 1 or lower, on Cryptococcus neoformans, MICs range from 0.18 to 1, 5 ⁇ m.ml "1 .
- the compounds of formula (I) have an excellent activity on Scedosporium inflatum which is at the origin of pathologies without treatment at present in humans (meningeal infection).
- control mice injected with Candida albicans and having received an amphotericin B injection had a survival rate of 100% on day 8 following infection with Candida albicans.
- mice injected with Candida albicans and dosed with 1 or 10 mg of [5- (3- (4-fluorophenoxy) -phenylmethanesulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -amine had a 100% survival on Day 4 after Candida albicans infection.
- the survival rate at Day 5 was 75% and the Survival rate at Day 7 was 60%.
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention fournit de nouveaux composés antifongiques de formule (I). L'invention fournit aussi des compositions pharmaceutiques antifongique pour l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, qui comprennent un composé de formule (I). L'invention est aussi relative à un composé de formule (I), pour son utilisation en tant que médicament. L'invention a également trait à l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique antifongique humaine ou vétérinaire. Formule (I) dans laquelle : X est un groupe choisi parmi -SO- et -SO2-,
Description
DERIVES DE 1, 2, 4-THIADIAZOLE UTILES COMME ANTIFONGIQUES, COMPOSITIONS CONTENANT CES COMPOSES ET LEURS UTILISATIONS
DOMAINE DE L'INVENTION La présente se rapporte au domaine de la prophylaxie et du traitement des infections fongiques chez l'homme ou l'animal.
L'invention concerne en particulier des composés antifongiques et des compositions pharmaceutiques préventives ou curatives pour une utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, ou encore dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.
ART ANTERIEUR
En général, les champignons ne provoquent pas de maladies chez l'homme ou l'animal en bonne santé. Cependant, une infection par un champignon peut requérir le recours à des traitements médicaux parfois longs, notamment chez des patients ayant subi une transplantation d'organe, un traitement par chimiothérapie, ainsi que chez les patients immunodéprimés tels que les patients infectés par un virus VIH.
On estime qu'environ 12 à 15 pour cent des maladies acquises dans les hôpitaux sont d'origine fongique. Les infections d'origine fongique sont très diverses et vont des allergies aux mycotoxicoses et aux mycoses. Les champignons sont les agents causals de nombreuses affections de gravité variable chez l'homme et les animaux, en particulier chez les mammifères. En particulier, selon les cas, les infections de l'homme ou l'animal par des champignons peuvent être superficielles, éventuellement locales, ou bien systémiques. Parmi les mycoses superficielles, on peut citer tinea capitis, tinea corporis, tinea pedis, onchomycose, perionychomycose, pityriasis versicolor, candidose buccale, ainsi que les autres candidoses telles que les candidoses vaginales, du tractus respiratoire, de l'œsophage et du tractus urinaire. Parmi les mycoses systémiques, on peut citer les candidoses
systémiques et mucocutanées, les cryptococcoses, les aspergilloses, les mucormycoses ou encore les paracoccidioidomycoses.
Les pathogènes fongiques les plus communs appartiennent à l'espèce Candida. La plupart des infections à Candida sont dues à Candida albicans bien que, dans les années récentes, plus de la moitié des infections à Candida soient dues à des souches autres que Candida albicans, comme par exemple Candida glabrata et Candida krusei. D'autres infections fongiques importantes sont les diverses aspergilloses provoquées par Aspergillus, et en particulier par Aspergillus fumigatus. Parmi les autres infections fongiques communément rencontrées, on peut citer aussi les infections par Fusarium et Trichosporon.
Les infections fongiques de la peau sont généralement traitées à l'aide de crèmes pour application topique. Cependant, les infections fongiques systémiques et les infections de la peau et des muqueuses qui ne sont pas résolues par des applications topiques sont traitées avec des compositions pharmaceutiques pour une administration systémique. On utilise par exemple des médicaments systémiques pour traiter des infections fongiques communes tels que tinea qui est localisée sur la peau ou encore des candidoses qui peuvent être localisées dans la gorge ou le vagin. Les médicaments systémiques sont aussi utilisés pour traiter les infections systémiques profondes telles que histoplasmoses, blastomycoses et aspergilloses qui peuvent affecter les poumons et d'autres organes.
Les médicaments antifongiques à large spectre qui sont utilisés en prophylaxie à l'hôpital possèdent souvent des effets indésirables susceptibles de mettre en cause la vie des patients, comme cela est connu par exemple pour l'amphotéricine.
On connaît aujourd'hui plusieurs grandes classes de principes actifs antifongiques, respectivement les azoles, les polyènes, les allylamines, la flucytosine et les echinocandines. Les azoles sont des inhibiteurs de la synthèse du composant de type stérol majoritaire des
membranes fongiques, l'ergostérol. Les echinocandines, telle que la Caspofungine, sont des inhibiteurs de la synthèse de 1 ,3-β-glucane, qui est un composant de la paroi des champignons.
L'incidence accrue des infections fongiques observée depuis plus de vingt ans et l'émergence de souches de champignons résistants aux médicaments connus rendent nécessaire l'identification de nouveaux principes actifs antifongiques.
Notamment, il existe un besoin dans l'état de la technique pour de nouveaux principes actifs antifongiques qui soient efficaces à rencontre d'une grande variété d'infections fongiques, qui soient pas ou peu toxiques pour l'homme ou l'animal.
En particulier, il existe un besoin pour la mise à disposition des malades de nouveaux principes actifs antifongiques qui soient efficaces à rencontre des souches de champignons résistantes aux principes actifs antifongiques connus.
RESUME DE L'INVENTION
L'invention fournit de nouveaux composés antifongiques de formule (I) telle que définie dans la présente description. L'invention fournit aussi des compositions pharmaceutiques antifongique pour l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, qui comprennent un composé de formule (I).
L'invention est aussi relative à un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description, pour son utilisation en tant que médicament.
L'invention a également trait à l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique antifongique humaine ou vétérinaire.
DESCRIPTION DETAILLEE PE L'INVENTION
II est fournit selon l'invention une nouvelle famille de composés thiadiazole qui possèdent une activité antifongique à rencontre d'une grande diversité de champignons, y compris à rencontre des champignons des espèces Candida, Aspergillus, Scedosporium, Mucor, et Cryptococcus, c'est à dire les principales espèces de champignons qui provoquent les infections fongiques chez l'homme ou l'animal.
De plus, on a montré que la famille de nouveaux composés thiadiazole selon l'invention était active à faible dose à rencontre de souches de champignons résistantes à des principes actifs antifongiques utilisés à grande échelle, comme l'amphotéricine B.
On a également montré selon l'invention que les nouveaux composés thiadiazole selon l'invention ne sont pas toxiques in vivo, aux doses pour lesquelles ils possèdent une activité antifongique. L'invention a pour objet des composés ayant la formule (I) suivante :
- un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, (Ch^)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe -OR3, avec R3 tel que défini en f) ci-dessous ;
- un groupe ~(CH2)n-R3, où n est un entier allant de 1 à 6 et R3 est tel que défini en f) ci-dessous ;
- un groupe -NR4Rs, avec R4 et R5 tels que définis en g) ci- dessous. R2 représente :
- un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, (CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rs tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rs pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un premier aryle fusionné avec un second aryle, l'un ou les deux aryles étant substitués par un ou plusieurs groupes R8 tels que définis en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné à un aryle,
- un aryle fusionné à un hétéroaryle ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit aryle, ledit hétéroaryle, ou à la fois ledit aryle et ledit hétéroaryle étant
substitués par un ou plusieurs groupes R8 tels que définis en k) ci- dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné à l'aryle, - un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R8 tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle aromatique ou non,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant fusionné à un aryle, l'hétérocycle, l'aryle ou les deux cycles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes R8 tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, c) X est un groupe choisi parmi -SO- et -SO2-, d) Y représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbones, un cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ledit alkyle ou ledit cycloalkyle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, - (CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, e) Q, lorsqu'il est présent, représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - (CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe choisi parmi -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NR6- et -CO-, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ; f) R3 représente : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe -OR6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ;
- un groupe -CH2-C(O)O-R6, avec R6 tel que défini en i) ci- dessous ;
- un groupe -C(O)-R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ; - un groupe -C(O)-NH-R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous
- un groupe choisi parmi -CH2R7, -OR7 et -SR7, avec R7 tel que défini en j) ci-dessous ; g) R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène, - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - (CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2Re, -SO2NHR6, - CH2-C(O)-O-R6, -CH(CH3)-CH2-C(O)-OR6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ;
- un groupe R7, avec R7 tel que défini en i) ci-dessous ; h) R4 et R5 peuvent former ensemble :
- un cycle choisi parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la pipérazine, le cycle étant non substitué ou le cycle étant substitué par un à trois groupes représentant, indépendamment l'un de l'autre, -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, - CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ; i) R6 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène j) R7 représente :
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn tels que définis en n) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis en n) ci-dessous, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, k) R8 représente :
- un atome d'hydrogène ;
_
- un atome d'halogène,
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué, ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à
4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe choisi parmi -Rg, -OR9, -C(O)-O-Rg, -C(O)NHR9 ou - OCH2R9, avec Rg tel que défini en I) ci-dessous ;
- un groupe Rio, avec Rio tel que défini en m) ci-dessous ; 9 représente :
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un premier aryle fusionné avec un second aryle, l'un ou les deux aryles étant substitués par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux
groupes R10 pouvant former entre eux un groupe -0-(CH2)m-0- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant fusionné à un aryle, l'hétérocycle, l'aryle ou les deux cycles étant non substitués ou substitués parun ou plusieurs groupes Rio tel que défini en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Ri0 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit cycle, m) Rio représente :
- un atome d'hydrogène ; - un atome d'halogène ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents,
- un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ; - un groupe O-R12, avec Ri2 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ;
- un groupe -NR13R14, avec R13 et R14 tels que définis en p) ci- dessous ; - un groupe -C(O)-O-Ri2, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec R12 tel que défini en o) ci- dessous ;
- un groupe -C(O)-Ri2, avec Ri2 tel que défini en o) ci-dessous ; n) Rn représente : - un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ;
- un groupe 0-R12, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, - un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ;
- un groupe NR13R14, avec R13 et R14 tels que définis en p) ci- dessous ; - un groupe -C(O)-O-R12, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec R12 tel que défini en 0) ci- dessous ;
- un groupe -C(O)-Ri2, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ; o) Ri2 représente : - un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, p) Ri3 et Ru représentent indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- le groupe -C(O)-CH3 ;
Par « halogène », on entend selon l'invention un atome d'halogène choisi parmi le brome, le chlore, l'iode et le fluor.
Par « aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone », on entend préférentiellement selon l'invention les aminoalkyles suivants :
Par « oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone », on entend préférentiellement selon l'invention les oxyalkyles suivants :
CH3 "'^CH3 , ..'0>^CH, , ^A . ^v^cH,, -"^O-^CH3 , "'^°-CH3 , ""^^
Par « cycloalkyle », on entend selon l'invention un cycle non aromatique ayant 3, 4 5, 6 ou 7 atomes de carbone, ledit alkyle cyclique pouvant être partiellement insaturé. Un « cycloalkyle » englobe les cycles cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Par « aryle », on entend selon l'invention un radical carbocyclique aromatique ayant 6 atomes de carbone.
Un aryle substitué par un ou plusieurs groupes R8 est substitué par 1 , 2, 3, 4 ou 5 groupes R8 identiques ou différents.
Par « hétérocycle », on entend selon l'invention un système cyclique de 5 à 6 chaînons, dans lequel de 1 à 3 atomes du ou des cycles est, indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S). Dans certains modes de réalisation d'un composé de formule (I) ci-dessus, le groupe Q est absent et le groupe Y est lié directement au groupe R2 par une liaison simple. Dans d'autres modes de réalisation d'un composé de formule (I), le groupe Q possède l'une des significations définies dans la présente description. Par deux groupes R8, deux groupes R10 ou deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle ou hétérocycle aromatique ou non aromatique, on entend respectivement (i) un groupe R8, R10 ou Rn de formule -O-(CH2)pi- où p1 est un entier de 0
à 1 et (ii) un groupe R8, Rio ou Rn de formule -O-(CH2)P2- où p2 est un entier de 0 à 1 , à condition que p1 +p2=m avec m qui est un entier de l à 2.
Préférentiellement, les hétérocycles formés par deux groupes Rs, Rio ou Rn sont choisis parmi les hétérocycles suivants :
Les groupes Ri0 susceptibles d'être présents dans un composé de formule (I) selon l'invention peuvent être :
- (i) tous identiques,
- (ii) tous différents,
- (iii) certains identiques entre eux, les autres différents entre eux.
Les groupes Rn susceptibles d'être présents dans un composé de formule (I) selon l'invention peuvent être :
- (i) tous identiques,
- (ii) tous différents,
- (iii) certains identiques entre eux, les autres différents entre eux.
Une première famille préférée de composés de formule (I) consiste en Ia famille pour laquelle :
- Ri est un atome d'hydrogène
- X signifie -SO2-,
- Y signifie -CH2-, - Q est absent,
- R2 a l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description ;
Une seconde famille préférée de composés de formule (I) selon l'invention consiste en la famille pour laquelle :
- Ri représente le groupe -NR4R5 avec R4 et R5 tels que définis ci- dessous - X signifie -SO2-,
- Y signifie -CH2-,
- Q est absent,
- R2 a l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description ; - R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et préférentiellement un groupe méthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, - CH2-C(O)-O-R6, -CH(CHa)-CH2-C(O)-OR6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini ci-dessous ; et préférentiellement CH2CO2H ou -
CH(CHs)-CH2-C(O)-OCH3
- un groupe R7, avec R7 tel que défini ci-dessous ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble :
- un cycle choisi parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la pipérazine, et préférentiellement la pipérazine ou la morpholine, le cycle étant non substitué ou substitué par un à trois groupes représentant, indépendamment l'un de l'autre, -R6, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -CH2-C(O)-O-R6 ou - SO2R6, avec R6 tel que défini ci-dessous ; - R6 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement un groupe méthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - R7 représente :
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Ru, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, et préférentiellement un phényle
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), et préférentiellement un thiazole ou une pyrimidine, ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis ci-dessous, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, - R-i 1 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ;
- un groupe O-R12
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, et préférentiellement un méthyle ;
- un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ; - un groupe NRi3Ru, avec Ri3 et R14 tels que définis ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec Ri2 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-Ri2, avec Ri2 tel que défini ci-dessous ;
- Ri2 représente :
- un atome d'hydrogène ; - un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, préférentiellement un méthyle ;
- Ri3 βt Ri4 représentent indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- le groupe -C(O)-CH3 ;
Une troisième famille préférée de composés de formule (I) consiste en la famille pour laquelle :
- Ri représente le groupe -OR3 avec R3 tel que défini ci-dessous
- X signifie -SO2-,
- Y signifie -CH2-, - Q est absent,
- R2 a l'une quelconque des significations spécifiées dans Ia présente description ;
- R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et préférentiellement un méthyle ou un isopropyle - un groupe -OR6, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-R6, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -CH2-C(O)O-Re, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-R6, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-R6, avec R6 tel que défini ci-dessous
- un groupe choisi parmi -CH2R7, -OR7 et -SR7, avec R7 tel que défini ci-dessous
- R6 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène,
- R7 représente :
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R-i 1, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -0-(CH2VrO- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, et préférentiellement un phényle
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), et préférentiellement un thiazole ou une pyridine, ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis ci-dessous, deux groupes R11 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle,
- R-i 1 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ; et préférentiellement un fluor - un groupe Q-Ri2, avec Ri2 tel que défini ci-dessous,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, et préférentiellement un trifluorométhyle ;
- un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ; - un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ;
- un groupe NR-13R14, avec R13 et Ru tels que définis ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-Ri2, avec Ri2 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous ; - un groupe -C(O)-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous ;
- Ri2 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, préférentiellement un méthyle ;
- Ri3 et Ri4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- le groupe -C(O)-CH3 ;
Une quatrième famille préférée de composés de formule (I) consiste en la famille pour laquelle : - R1 représente le groupe -OR3, avec R3 tel que défini dans la présente description,
- X signifie -SO- ou -SO2-,
- les autres groupes R2, Y et Q, lorsque ce dernier est présent, peuvent prendre l'une quelconque des significations respectives de ces groupes spécifiées dans le présente description.
Préférentiellement, les composés de formule (I) appartenant à la quatrième famille de composés ci-dessus possèdent un groupe X qui signifie -SO2-.
Une cinquième famille préférée de composés de formule (I) consiste en la famille pour laquelle :
- R1 représente le groupe -NR4R5, avec R4 et R5 tels que définis dans la présente description,
- X signifie -SO- ou -SO2-,
- les autres groupes R2, Y et Q1 lorsque ce dernier est présent, peuvent prendre l'une quelconque des significations respectives de ces groupes spécifiées dans le présente description.
Préférentiellement, les composés de formule (I) appartenant à la cinquième famille de composés ci-dessus possèdent un groupe X qui signifie -SO2-. D'autres caractéristiques de divers modes de réalisation des composés de formule (I) selon l'invention sont spécifiés ci-après.
Préférentiellement, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle pipéridine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2 ou 3 groupes identiques ou différents choisis parmi -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, - SO2R6, -CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans le présente description.
Préférentiellement, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle pyrrolidine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -SO2R6, -CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans le présente description.
Préférentiellement, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle morpholine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis parmi -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, - SO2R6, -CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans le présente description.
Préférentiellement, lorsque R4 et Informent ensemble un cycle pipérazine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis parmi -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -
SO2R6, -CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans le présente description.
Les significations préférentielles des groupes R1 à R14 d'un composé de formule (I) sont décrites ci-dessous. Le groupe Ri
Préférentiellement, Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -OR3, -NR4R5 et -CH2R3. a) Lorsque Ri représente -OR3, le groupe R3 est préférentiellement choisi parmi -CH3, -CH(CH3)2, -CH2R7, -CH2-C(O)-O- R61-OR6, avec les groupes R6 et R7 ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description. Lorsque R3 signifie -CH2R7, le groupe R7 signifie préférentiellement un groupe choisi parmi les groupes suivants :
V=/ (2) qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH3, -mCH3, -0CH3, -pCF3, -mCF3 , -0CF3, -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH2, -mNH2, -0NH2, - pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI b) Lorsque Ri représente un groupe - NR4Rs, les groupes R4 et R5 représentent préférentiellement, indépendamment l'un de l'autre , H, - CH3, -C(O)R6, -CH2-C(O)-O-R61 -CH(CHs)-C(O)-O-R6R7, ou bien R4 et R5
forment ensemble un cycle choisi parmi \ — / (5) et
(6), avec R6 et R7 ayant les significations spécifiées dans la présente description..
Le groupe R6 est préférentiellement choisi parmi H et -CH3. Selon un premier aspect préférentiel, le groupe R7 est
préférentiellement choisi parmi
qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes R-i 1, avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH3, -mCH3, -oCH3, -pCF3, -mCF3 , -OCF3, -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH2, -mNH2, -oNH2, - pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI
Selon un second aspect préférentiel, R7 est un groupe
NHAcétyl, F ou Cl. c) Lorsque Ri représente un groupe -CH2R3, R3 peut avoir l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.
Préférentiellement, le groupe R3 est choisi parmi - R7, -SR7, -OR7 et -OR6, avec R7 et R6 ayant l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. y-y-
Préférentiellement, R7 est un groupe choisi parmi \≈/ qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec R11 ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description.
Préférentiellement, le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH3, -mCH3, -0CH3, -pCF3, -mCF3 , -oCF3) -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH2, -mNH2, -oNH2, - pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI Préférentiellement, Re est choisi parmi -CH3 et -CH2CH3.
Le groupe Y
Le groupe Y est préférentiellement choisi parmi les groupes -SO et -SO2.
Le groupe X
Le groupe X est préférentiellement choisi parmi les groupes -CH2- et -CH(CH3)-.
Le groupe Q
Dans certains mode de réalisation d'un composé de formule (I) selon l'invention, le groupe Q est absent et le groupe X est lié directement au groupe R2 par une liaison chimique simple.
Dans d'autres modes de réalisation d'un composé de formule (I) selon l'invention, le groupe Q est présent et possède l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.
Préférentiellement, Q est choisi parmi les groupes -CH2-O- et - CO-.
Le groupe R?
Le groupe R2 peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.
Selon un premier aspect préférentiel, le groupe R2 est choisi parmi les groupes suivants :
Le groupe R8 peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.
Préférentiellement, les groupes (8), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) et (17) ci-dessus possèdent un ou deux groupes R8.
Préférentiellement, le groupe R8 est choisi parmi H, -OH, Cl, Rio, -rnORg, -pORg,-oOR9, -ImC(O)-O-R9 et -oO-CH2-R9.
Lorsque R8 signifie Ri0, le groupe Rio peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le groupe Ri0 est choisi parmi -pCH3, -pOCH3, - OCH2O-, -mF, -pF, -pCN, -oCi, -pCI, -mCi, mCF3 et -ptBu. Lorsque le groupe R8 signifie un groupe choisi parmi -mORg, - pORg,-oOR9, -ITiC(O)-O-Rg et -OO-CH2-R9, le groupe R9 peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le groupe R9 est choisi parmi -CH3, -
Selon un second aspect préférentiel, le groupe R2 signifie -ORg.
Le groupe R9 peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, Rg signifie le groupe -
CH2CH3.
Une première série de composés préférés de formule (I) selon l'invention sont les composés suivants :
5-(4-Méthylphényl)-méthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°1) ; 5-(4-Méthylphényl)-méthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°2) ;
3-Méthoxy-5-phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°3) ;
3-Méthoxy-5-phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°4) ;
5-Phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°5) ;
(5-Phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-amine (n°6) ; N-(5-Phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-acétamide(no7) ;
N~(5-Phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-acétamide (n°8) ;
[5-(Propane-1-sulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl]-amine (n°9);
5-(2-Phénoxy-éthanesulfonyI)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°10) ;
3-Méthoxy-5-(4-méthoxy-phénylmethanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°11 ) ;
3-Méthoxy-5-(4-phénoxy-phénylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°12) ;
3-Méthoxy-5-(2-phénoxy-éthanesuIfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°13) ;
5-(Benzo[1 ,3]dioxo-5-ylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°14) ;
3-Méthoxy-5-(1-phényl-éthanesulfonyl)-[1 ,2,43-thiadiazole (n°15) ;
5-Cyclohexylméthanesulfonyl-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°16) ;
3-Méthoxy-5-o-tolylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°17) ;
3-Méthoxy-5-(2-méthoxy-éthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°18) ; 1 -(4-Fluorophényl)-2-(3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonyl)-éthanone
(n°19) ;
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-benzoate de méthyle
(n°20) ;
5-(4-Benzyloxyphénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°21 ); 3-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonyl)-propionate d'éthyle (n°22) ;
5-(3-Fluorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°23);
5-(4-Fluorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°24);
4-(3-Méthoxy-[1,2,4]-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-benzonitrile (n°25);
5-(3-Chlorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°26); 5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]- thiadiazole (n°27);
3-Méthoxy-5-(3-trifluorométhylphénylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°28);
3-Méthoxy-5-p-tolylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°29); 5-(2,4-dichlorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°30);
3-Méthoxy-5-(naphthaIèn-2-yiméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazolθ (n°31 );
5-(4-fe/f-Butylphénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°32) ; 5-(3,5-Diméthylphénylméthanesulfony[)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°33) ;
3-Méthoxy-5-(tétrahydropyran-2-ylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°34) ;
5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°34- A) ;
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phényiméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}- amine (n°35) ;
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}- méthylamiπe (n°36) ; 1 -{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-
4-méthylpipérazine (n°37) ;
Acide ({5-[3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-
3-yl}-méthylamino) acétique (n°38) ;
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-(4- méthylthiazol-2-yl)-amine (n°39) ; {5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-(4- méthoxyphényl)-amine (n°40) ;
5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole
(n°41) ;
5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl-amine (n°42) ;
1 -[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl]-4-méthylpiperazine (n°43) ;
3-[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 )4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 >2,4- thiadiazol-3-yl-amino]-butyroate de méthyle (n°44) ; [5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-
3-yl]-(4-méthylthiazol-2-yl)-amine (n°45) ;
[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl]-(4,6-diméthyipyrimidin-2-yl)-amine (n°46) ;
[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yiméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl]-(4-méthoxyphényl)-amine (n°47) ;
(4,6-Diméthylpyrimidin-2-yl)-{5-[3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-amine (n°48) ;
5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°49) ;
5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine (n°50) ;
[5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamine (n°51 ) ;
1-[5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-4- méthylpipérazine (n°52) ; Acide {[5-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamino}-acétique (n°53) ;
[5-(Bθnzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2(4-thiadiazol-3-yl]-(4- méthylthiazol-2-yl)-amine (n°54) ;
[5-(BΘnzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4- méthoxyphényl)-amine (n°55) ; [5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4,6- diméthylpyrimidin-2-yl)-amine (n°56) ;
5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine (n°57) ;
4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-morpholinΘ (n°58) ;
Acide {[5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-méthylamino}- acétique (n°59) ;
[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4-méthylthiazol-2-yi)- amine (n°60) ;
[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4-méthoxyphényl)- amine (n°61 ) ; (4,6-Diméthylpyrimidin-2-yl)-[5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl]-amine (n°62) ;
3-lsopropoxy-5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°63) ;
3-(4-Fluorophénoxy)-5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 )2,4-thiadiazole
(n°64) ; 2-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-6-méthyl-4- trifluorométhylpyridine (n°65) ;
N-{4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-phényI}- acétamide (n°66) ;
4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxyméthyl]-pyridine (n°67) ;
[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-acétate d'éthyle
(n°68) ; δ^-MéthoxyéthanesulfonylJ-S-^-méthyphényO-sulfanylméthyl]-! ^^- thiadiazole (n°69) ; 5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-3-[(4-méthyphényl)-oxyméthyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°70) ;
5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-3-(4-fluorophénoxy)-
1 ,2,4-thiadiazolθ (no71 ) ;
N-{4-[5-(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yloxy]-phényl}-acétamide (n°72) ; {5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yloxy}-acétate d'éthylθ (n°73) ;
5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-3-isopropoxy-1 ,2,4- thiadiazole (n°74) ;
5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyI]-3-[(4-méthylphényl)- sulfanylméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°75) ;
5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesu!fonyl]-3-[(4-méthylphényl)- oxyméthyl]-1 ,2,4-thiadiazolθ (n°76) ;
4-{5-[(2,3-Dihydro-bΘnzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxyméthyl}-pyridine (n°77) ; {5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-
3-yl-oxy}-acétate d'éthyle (n°78) ;
N-(4-{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxy}-phényl)-acétamide (n°79) ;
5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-mθthanesulfonyl]-3-(4-fluoro- phénoxy)-1 ,2,4-thiadiazole (n°80) ;
2-{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxy}-6-méthyl-4-trifluorométhylpyridine (n°81 ) ;
5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanθsulfonyi]-3-[(4- méthylphényl)-sulfanylméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°82) ; 5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 >4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-3-[(4- méthylphényl)-oxyméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°83) ;
5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-3- méthoxyméthyl-1 ,2,4-thiadiazole (n°84) ;
{5-[3-(4-F!uorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- oxy}-acétate de méthyle (n°85) ;
4-{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiacliazol-3-yl- oxyméthyl}-pyridine (n°86) ;
5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-3-méthoxyméthyl-1 ,2,4- thiadiazolθ (n°87) ; 4-Fluoro-3-[4-(-5-sulfonylméthyl-1 ,2,4-thiadiazole)-phénoxy]-pyricline
(n°88) ;
4-Fluoro-3-[4-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-phénoxy]- pyridine (n°89) ;
5-[4-(4-Fluoropyridin-3-yl-oxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazoI-3- yl-amine (n°90) ;
2-lsopropoxy-5-(1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-pyrazine (n°91 ) ;
2-lsopropoxy-5-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazolΘ-5-sulfonylméthyl)-pyrazine
(n°92) ;
5-[5-(lsopropoxypyrazin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- aminé (n°93) ;
3-(1 ,2,4-Thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°94);
3-(3-Méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°95);
3-(3-Amino-1 ,2,4-thiadiazo!e-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°96);
1 -(1 ,2,4-Thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-isoquinoline (n°97); 1-(3-Methoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-isoquinoline (n°98);
5-[(lsoquinolin-1-yl)-méthanθsulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-ylamine (n°99);
5-[(4-Phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°100);
3-Méthoxy-5-[(4-phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole
(n°101); 5-[(4-Phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine
(n°102);
5-Chloro-7-(1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-quinolin-8-ol (n°103); δ-Chloro-Z^S-méthoxy-i ^^-thiadiazole-δ-sulfonylmethyO-quinolin-δ-ol
(n°104); 7-(3-Amino-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-5-chloro-quinolin-8-ol
(n°105); et
5-Chloro-7-(3-méthoxyméthyl-1,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)- quinolin-8-ol (n°106).
Une seconde série de composés de formule (I) selon l'invention sont les composés suivants, pour lesquels le groupe Ri signifie -OR3 et le groupe X siginifie -SO2- :
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3~méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-1 ) ;
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(4-chlorophényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-2) ;
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-3) ;
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-trifluorométhylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-4) ; 3-(2-Phénoxyéthoxy)-5-(4-fluorophényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-5) ; et
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-(2-phénoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n° 1 -
6).
Une troisième série de composés de formule (I) selon l'invention sont les composés suivants, pour lesquels le groupe Ri signifie -NR4Rs et le groupe X siginifie -SO2- :
[5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- amine (n°2-1) ; [5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-y!)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-
3-yl]-amine (n°2-2) ;
[5-(2-phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine
(n°2-3) ;
Benzyl-[5-(3-fluorométhylphényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamine (n°2-4) ;et
[5-(3-trifluorométhylphényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (n°2-5).
Procédé de préparation des composés de formule (I)
L'ensemble des composés de formule (I) selon l'invention peut être préparé selon le procédé qui est schématisé ci-dessous.
Dans une première étape, le dérivé amidine (intermédiaire 1) est mis à réagir avec du perchlorométhyl mercaptan dans un solvant approprié à température basse pendant une durée d'environ deux heures. Puis, la réaction est poursuivie jusqu'à la température ambiante pendant environ 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau et la phase organique est séchée, par exemple sur du sulfate de magnésium, avant filtration et concentration afin d'obtenir le produit final brut. Le produit brut est soumis à une étape de purification pour obtenir le 3-« R »-5-chloro-1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 2). Dans une seconde étape, l'intermédiaire 2 est mélangé à de la thiourée dans un solvant approprié et chauffé à environ 650C pendant environ 1 heure, avant refroidissement, puis évaporation du solvant. Le résidu est dilué dans une phase aqueuse et on réalise une ou plusieurs étapes d'extraction de la phase organique. La phase organique obtenue
est lavée, séchée, puis concentrée afin d'obtenir le 3-« R »-5-mercapto- 1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 3).
Dans une troisième étape, l'intermédiaire 3 est mélangé avec un bromure du radical R choisi et du carbonate de potassium dans un solvant approprié et agité à température ambiante pendant environ 18
" heures. Puis, le milieu réactionnel est dilué dans un solvant organique et lavé à l'eau. Puis, la phase organique est séchée, filtrée, puis concentrée afin de fournir le produit final brut. Puis, le produit final brut est purifié pour obtenir le 3-« R »-5-mercaptoéther-1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 4).
Dans une quatrième étape, une solution de l'intermédiaire 4 dans le chloroforme est refroidie à environ O0C. Puis, on ajoute de l'acide m- chloroperoxybenzoïque (mCPBA) et le milieu réactionnel est porté jusqu'à température ambiante pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel résultant est ensuite dilué dans une solvant organique, puis soumis à plusieurs étapes de lavage. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée afin d'obtenir le produit final brut. Puis, le produit final brut est purifié afin d'obtenir le 3-« R »-5-sulfonyl-1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 5). Des modes de réalisation particulier du procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention sont détaillés dans les exemples.
Les données analytiques (i) de spectre RMN et (ii) de spectre de masse de plusieurs composés de formule (I) sont présentées dans le Tableau 1 , à Ia fin de la présente description.
Compositions comprenant un composé de formule (I) selon l'invention
Comme cela a déjà été mentionné précédemment dans la présente description, les composés de formule (I) possèdent une activité antifongique et constituent donc des principes actifs utilisables dans tout
type de composition antifongique, notamment dans le domaine médical et dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.
En particulier, les composés de formule (I) sont utiles en tant que principes actifs dans des compositions pharmaceutiques pour usage humain ou vétérinaire, destinées à traiter des infections par des champignons.
Notamment, les composés de formule (I), au moins pour certains d'entre eux, sont actifs à rencontre de souches de champignons résistantes à d'autres principes actifs antifongiques tel que l'amphotéricine B, en particulier à rencontre de souches de Candida albicans résistantes à l'amphotéricine B.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire selon l'invention peut aussi comprendre un ou plusieurs autres principes actifs, y compris un ou plusieurs autres composés antifongiques. Comme autres principes actifs susceptibles d'être inclus dans une composition pharmaceutique selon l'invention, on peut citer notamment des agents anti-histaminiques, des agents anti-inflammatoires, des agents désinfectants ou encore des agents anesthésiques locaux.
Les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) sont adaptées pour une administration topique, orale, entérale, parentérale ou intraveineuse.
Pour traiter les infections fongiques systémiques, on a recours préférentiellement aux compositions qui sont adaptées pour une administration orale, entérale, parentérale ou intraveineuse.
Pour traiter les infections fongiques de la peau, on a recoures préférentiellement aux compositions qui sont adaptées pour une administration topique.
Pour une administration par voie orale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut de présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou de nanosphères, de suspensions de vésicules lipidiques ou de vésicules à base de divers polymères.
Pour une administration orale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous la forme de comprimés qui peuvent être fabriqués à partir de compositions solides comprenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec divers excipients tels que la cellulose microcristalline, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, ou la glycine. On peut utiliser divers agents désintégrants tels que l'amidon (de maïs, de pommes de terre, de tapioca, etc.), de l'acide alginique ou encore un silicate. On peut utiliser des agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, le sucrose, la gélatine, ou encore l'acacia. On peut utiliser des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium, ou encore le talc. De telles compositions solides, sous forme d'une poudre, peuvent être utilisées pour la fabrication de capsules de gélatine. Pour des compositions solides, on peut aussi utiliser du lactose ou encore un polyéthylène glycol de haut poids moléculaire.
Pour fabriquer des compositions liquides pour administration orale, le composé de formule (I) peut être combiné avec divers agents édulcorants, agents d'arôme, agents colorants, éventuellement avec également des agents émulsifiants ou des agents de suspension, en combinaison avec des agents diluants tels que l'eau, l'éthanol, un propylène glycol, de la glycérine ou toute combinaison de ces agents excipients.
Pour une administration par voie parentérale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou injection.
Pour une administration par voie parentérale, on peut utiliser en particulier des solutions huileuses ou aqueuses ou encore des suspensions, des émulsions, ou des implants y compris des suppositoires. Par exemple, un composé de formule (I) peut être dispersé dans un véhicule liquide tel qu'un liquide salin physiologique ou encore une solution saline contenant 5% en poids de dextrose, qui sont classiquement utilisées pour la préparation de formulations pharmaceutiques injectables..
Pour une administration par voie entérale, on peut utiliser des compositions à libération contrôlée, par exemple des compositions dans lesquelles le composé de formule (I) est protégé du milieu extérieur par une pluralité de couches de revêtement qui se dégradent de manière différente, par exemple au contact d'un milieu neutre ou basique (couches de revêtement gastro-résitantes) ou au contact d'un milieu aqueux (couches de revêtement comprenant des polymères solubles ou qui se dégradent dans l'eau).
Pour une application par voie topique, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide. Elle peut notamment se présenter sous la forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de liquides de pains (« sticks »), de shampoings ou de bases lavantes, y compris de savons. Elle peut notamment se présenter sous la forme de liquides ou de poudres adaptés pour un administration par aérosol. Notamment, on peut combiner un composé de formule (I) avec des véhicules pharmaceutiques tels que de l'eau, du glycérol, de l'éthanol, du propylène glycol, des alcools gras, des triglycérides, des esters d'acides gras ou encore des huiles minérales. Pour une application par voie topique, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous forme de crèmes ou de pommades, y compris des pommades grasses, des pommades sous
forme d'émulsions et des pommades solubles dans l'eau. Une crème peut contenir une émulsion huile-dans-l'eau, une émulsion eau-dans- l'huile ou encore une émulsion exempte d'eau, par exemple à base de vaseline hydrophile. Pour une application par voie topique, une composition pharmaceutique selon l'invention peut aussi se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou de nanosphères, de suspensions de vésicules lipidiques ou de vésicules à base de divers polymères. Elle peut aussi se présenter sous la forme de timbres, aussi appelés « patches » permettant une libération contrôlée du principe actif.
Pour l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention sous forme d'un aérosol, le composé de formule (I), ou la composition comprenant le composé de formule (I), est introduit dans un conteneur aérosol sous pression avec un agent propulseur gazeux ou liquide, tel que du dichlorofluorométhane, du dioxyde de carbone, de l'azote ou encore du propane.
De préférence, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend un composé de formule (I) dans une quantité adaptée à l'administration d'une dose quotidienne de 0,01 mg/kg de poids corporel du patient ou de l'animal, à 100 mg/kg de poids corporel du patient ou de l'animal, par exemple en vue d'une administration de Ia dose totale quotidienne en une à trois prises.
L'invention est également relative à un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description pour son utilisation en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description pour la fabrication d'un médicament antifongique.
Un médicament antifongique selon l'invention est notamment destiné au traitement d'infections fongiques provoquées par des champignons pathogènes, y compris les champignons pathogènes
choisis parmi Candida albicans, Candida glabrata et Cryptococcus neoformans.
De manière générale, un médicament antifongique selon l'invention est notamment destiné au traitement d'infections fongiques provoquées par des champignons de type filamenteux, y compris les champignons filamenteux choisis parmi Aspergillus fumigatυs,
Aspergillus niger, Scedosporium inflatum et Mucor circinelloides.
Un médicament antifongique selon l'invention peut être utilise notamment dans le traitement d'infections fongiques provoquées par les champignons appartenant aux espèces suivantes : Acremonium, Absidia
(p. ex. Absidia corymbifera), Aspergillus (p. ex. A. clavatus, A. flavυs, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, A. terreυs, A. versicoloή, Blastomyces
(p. ex. B. dermatitidis), Candida (p. ex. C. albicans, C. glabrata, C. guillermondii, C. kefyr, C. krusei, C. parapsilosis, C. Stellatoidea, C. tropicalis, C. utilis), Cladosporium (p. ex. C. trichoides), Coccidiuides (p. ex. C. immitis), Cryptococcus (p. ex. C. neoformans), Cunninghamella
(p. ex. C. elegans), Dermatophyte, Exophiala (p. ex. E. dermatitidis, E. spinifera), Epidermophyton (p. ex. E. floccosum), Fonsecaea (p. ex. F pedrosoi), Fusarium (p. ex. F. solani), Geotrichum (p. ex. (G. candiddum), Histoplasma (p. ex. H. capsulatum var. capsulatum),
Malassezia (p. ex. M. furfur), Microsporum (p. ex. m. canis, M. gypseum),
Mucor, Paracoccidioides (p. ex. P. brasiliensis), Pénicillium (p. ex. P. marneïïei), Phialophora, Pneumocystis (p. ex. P. carinii),
Pseudallescheria (p. ex. P. boydii), Rhizopus (p. ex. R. microsporus var. rhizopodiformis, R. oryzae), Saccharomyces (p. ex. S. cereviisae),
Scopulariopsis, Sporothrix (p. ex. S. schenckii), Trichophyton (p. ex. T. mentagrophytes, T. rubrum), Trichosporon (p. ex. T. asahii, T. cutaneum).
Un médicament antifongique selon l'invention est notamment destiné au traitement des dermatophytoses, du pityriasis versicolor, des candidoses, des cryptococcoses, des geotrichoses, des trichosporoses,
006/001708
38
des aspergilloses, des penicillioses, des fusarioses, des zygomycoses, des sporotrichoses, des chromomycoses, des coccidiomycoses, des histoplasmoses, des blastomycoses, des paracoccidioimycoses, des pseudallescherioses, des mycetomes, des kératites mycotiques, des otomycoses ou encore des pneumocytoses.
Il est utile notamment dans le traitement des cryptococcoses neuroméningées, des cryptococcoses pulmonaires et des cryptococcoses cutanées. Il est utile notamment dans le traitement des aspergilloses broncho-pulmonaires et des aspergilloses invasives de l'immunodéprimé.
Il est aussi utile notamment dans le traitement des candidoses digestives, les candidoses urinaires, les candidoses vaginales ou encore les candidoses cutanées,
De manière générale, un médicament antifongique selon l'invention peut être utile dans le traitement de l'homme ou de l'animal à rencontre de champignons provoquent des infections de diverses parties du corps, y compris la peau, les cheveux, les ongles, les muqueuses buccale et nasale, le tractus gastro-intestinal, les bronches, les poumons, l'endocarde, le cerveau, les méninges, le tractus urinaire, la muqueuse vaginale, les yeux, les reins, les canaux auditifs, les os, la rate, le foie, les articulations, les muscles ou encore les tendons.
L'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique d'un homme ou d'un animal, en particulier d'un mammifère non humain, qui comprend une étape au cours de laquelle on administre à l'homme ou l'animal un composé de formule (I) ou une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I).
Pour le traitement d'infections fongiques de la peau ou des muqueuses, on administre préférentiellement un composé de formule (I) ou une composition comprenant un composé de formule (I) par voie topique.
Pour le traitement d'infections fongiques systémiques, on administre préférentiellement un composé de formule (I) ou une composition comprenant un composé de formule (I) par voie orale, entérale, parentérale ou intraveineuse. L'invention est également relative à une composition antifongique comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description, destinée à un usage dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.
De telles compositions comprenant un composé de formule (I) peuvent être avantageusement utilisées sur les plantes et les semences, par exemple pour prévenir ou pour traiter le développement de champignons. Dans cette application particulière, une composition comprenant un composé de formule (I) peut se présenter sous la forme de poudres, de granules, de solutions aqueuses, de dispersions, d'émulsions, ou encore de formes en poudre ou liquides adaptées pour la dispersion par un dispositif aérosol. Notamment, de telles compositions peuvent se présenter sous la forme de poudres dispersibles, de granules, de grains ou de concentrés, en vue de leur dilution avant usage. De telles compositions pour l'agriculture peuvent contenir, en combinaison avec un composé de formule (I), divers véhicules liquides ou solides, et/ou divers diluants et adjuvants classiquement utilisés dans le domaine des compositions pour l'agriculture ou l'horticulture, de telles compositions sont fabriquées selon toute technique connue de préparation de compositions de traitement des semences ou des plantes pour l'agriculture ou l'horticulture.
De telles compositions pour l'agriculture ou pour l'horticulture peuvent comprendre aussi un ou plusieurs agents actifs, autres que le composé de formule (I), par exemple un ou plusieurs autres composés possédant une activité fongicide, une activité pesticide ou une activité insecticide.
De telles compositions pour l'agriculture ou l'horticulture peuvent être appliquées directement sur le feuillage, les tiges, les branches, les semences ou les racines. Alternativement, ces compositions peuvent appliquées sur le sol ou ajoutées à des milieux de traitement, par exemple des compositions pour la croissance, des engrais, etc. -
La présente invention est en outre illustrée, sans pour autant y être limitée, par les exemples suivants.
EXEMPLES Exemple 1 : Procédé de préparation des composés de formule (I)
Le procédé général de préparation des composés de formule (I) est illustré sur le schéma ci-dessous.
Les procédés de préparation des intermédiaires 1 , 2, 3, 4 et du produit final 5 est décrit ci-dessous, dans le mode de réalisation des composés de formule(l) dans lesquels le groupe « R » consiste en un groupe méthoxyle.
1. Intermédiaire 2 : 3-méthoxv-5-chloro-1 ,2,4-thiadiazole, 2
(69.7 g, 1.73 mol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés goutte à goutte à un mélange du sel sulfurique d'o-méthyl isourée (50 g, 0.24 mol) et de perchloromethyl mercaptan (28.6 ml, 0.261 mol) dans le dichlorométhane
(300 ml) à -1 O0C pendant 2 heures. Le mélange est laissé remonter jusqu'à température ambiante et agiter pendant 18h. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau (2x100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentré sous vide pour donner le produit brut. La purification est effectuée par chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (95:5) pour fournir 10g de 3-methoxy-5-chloro~1 ,2,4-thiadiazole 2 sous forme d'une huile jaune pâle.
2. Intermédiaire 3 : 3-méthoxv-5-mercapto-1 ,2,4-thiadiazole, 3
Un mélange de 3-méthoxy-5-chloro-1 ,2,4-thiadiazole 2 (1.5 g, 10 mmol), thiourée (0.76 g, 10 mmol), tétrahydrofurane (20 ml) et d'eau (5 ml) est chauffé à 650C pendant 1 heure. La réaction est laissée refroidir à température ambiante et le tétrahydrofurane est évaporé sous vide. Le résidu est dilué avec 30 ml d'eau, basifié jusqu'à pH 8 par une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium puis extrait par 2x50 ml d'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par une solution d'HCl diluée puis de nouveau extraite à l'éther (3x50 ml). La phase organique est lavée par 50 ml d'une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide pour fournir (0.32 g, 22% rendement) de 3-méthoxy-5-mercapto-1 ,2,4-thiadiazole 3 sous forme d'un solide jaune.
3. Intermédiaire 4 : 3-méthoxy-5-mercaptoéther-1 ,2,4-thiadiazoles, 4
Un mélange de 3-méthoxy-5-mercapto-1 ,2,4-thiadiazole 3 (1.0 mmol), carbonate de potassium , (0.207 g, 1.5 mmol), bromure d'alkyle (1.2 mmol) et de diméthylformamide (2 ml) est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué par 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 2x 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide pour fournir le produit brut. La purification par chromatographie flash sur gel
de silice avec un mélange éther de pétrole/ acétate d'éthyle donne les composés 3~méthoxy-5-mercaptoéther-1 ,2,4~thiadiazoles 4 avec des rendements de 30 à 98%.
4. Produit final 5 : 3-méthoxv-5-sulfonvl-1 ,2,4-thiadiazoles, 5
Une solution de 3-méthoxy-5-mercaptoéther-1,2,4-thiadiazole 4 (0.167 mmol) et de chloroforme (5 ml) est refroidie à O0C. mCPBA (0.115 g, 0.66 mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante et agiter pendant 18 h. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml de dichlorométhane puis est lavé successivement avec 50 ml d'une solution à 10% de métabisulfite de sodium, 2x30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide pour donner le produit brut. Ce dernier est purifié par chromatographie flash sur gel de silice avec des mélanges de différentes proportions d'éther de pétrole / acétate d'éthyle pour fournir les 3-méthoxy-5-sulfonyl-1 ,2,4-thiadiazoles 5 avec des rendements de 21-78%.
Exemple 2 : Composés de formule (I) additionnels pour lesquels Ri représente le groupe -ORa
L'exemple 2 décrit la synthèse de composés de formule (I) dans lesquels le groupe Ri représente -OR3, avec (i) le groupe R3 qui peut prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description et (ii) les groupes R2, X, Y et Q (lorsque Q est présent) qui peuvent prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description.
De manière générale, les composés de formule (I) objet de l'exemple 2 peuvent être préparés conformément au protocole décrit à l'exemple 1.
Egalement, les composés de formule (I) objet de l'exemple 2 peuvent être préparés conformément au protocole de synthèse spécifié ci-dessous, qui est illustré par la synthèse du composé 3-(2- Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadia2θle (n°1-1 ).
1. Intermédiaire 1 : chlorhydrate de 3-(2-methoxyéthoxy)-amidînium
Le schéma de synthèse du composé intermédiaire 1 est décrit ci- dessous.
NH M S— NH, -f K0\/\0/ *~ ^V /«V JL "~~α A B C
Protocole de synthèse
Une solution de Cyanamide (8,2 g, 0,20 mol) dans le 2- Méthoxyéthanol (200,60 g, 2,6362 mol) a été traitée par ajout au goutte- à-goutte, sous réfrigération par de la glace, d'une solution de HCI 4 M dans le dioxane (55,5 ml_, 0,22 M). Puis, le mélange a été agité à température du laboratoire pendant 48 heures. Puis, on a prélevé une fraction aliquote du mélange final et on a évaporé le solvant et le réactif sous vide poussé, afin d'obtenir des cristaux d'un solide blanc, qui ont ensuite été filtrés et lavés extensivement avec du diéthyl éther. Le spectre RMN était conforme à la structure attendue. Après 24 heures, le reste du mélange réactionnel a été évaporé sous vide sévère (« severe bumping ») et les cristaux blancs ont été lavés extensivement avec de l'éther, puis séchés dans un dispositif dessiccateur sous vide, sur du K2CO3 anhydre (26,9 g, 89,5% de rendement). Le point de fusion était de 128-13O 0C.
2. Intermédiaire 2 : 5-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-1,2 ,4-thiadazole
Le schéma de synthèse du composé intermédiaire 2 est décrit ci- dessous.
A B
Conc: 9.14 IVl Conc: 9.14 M
Protocole de synthèse
Une solution de chlorure de Méthanesulfényl, trichloro- (4,24 ml_, 0,0388 mol) dans 20 mL de CHCI3 est ajoutée pendant 20 minutes à une solution d'hydrochlorure de 2-méthoxyéthyl imidocarbamate (6,00 g, 0,0388 mol) dans 50 mL de CHCI3 qui est refroidi dans un bains de glace sous atmosphère d'azote. Une solution d'hydroxyde de sodium (4,66 g, 0,116 mol) dans 40 mL d'eau est ajoutée pendant 15 minutes à la solution refroidie. Le mélange est agité à température du laboratoire pendant une nuit.
Les phases du mélange ont été séparées et le CH2CI2 a été extrait avec trois fois un volume de 50 mL de NaOH 1 ,ON. Puis, le mélange résultant a été séché sur du Na2SO4, puis a été évaporé. Le produit résultant a été soumis à une chromatographie dans un solvant 5% EtOAc/hexane, puis a été séché sous vide poussé pendant 4 heures, le rendement a été de 4,1 g. Le spectre RMN était conforme à la structure attendue.
3. Intermédiaire 3 : 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5«[(3-méthylΛhényI)- méthylthio]-1 ,2,4-thiadiazole.
Le schéma de synthèse du composé intermédiaire 3 est décrit ci- dessous.
A B
Conc: 2.79 M Conc: 2.79 M
Protocole
Une solution de 5-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-1 ,2A-thiadiazole (1 ,00 g, 0,00514 mol) dans 10 mL de CH3CN a été dégazée et a été placée sous atmosphère d'azote. On a ajouté du 3-méthylbenzyl mercaptan (0,690 mL, 0,00514 mol). Puis on a ajouté à la solution de thiadiazole du 1 ,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1 ,15 mL, 0,00771 mol) pendant 10 minutes à température du laboratoire et sous atmosphère d'azote. Après 0,5 heure sous atmosphère d'azote, on a évaporé le solvant et le produit résultant a été soumis à une chromatographie dans 2% EtOAc/CH2CI2. Le rendement était de 1 ,2 g d'une huile claire. Le spectre RMN et les données de spectrométrie de masse étaient conformes à la structure attendue.
4. Produit final : 3-(2-Méthoxvéthoxv)-5-r(3-méthvlphénvQ- méthanesulfonyl]-1,2,4-thiadiazole Le schéma de synthèse du produit final est décrit ci-dessous.
Protocole On a ajouté du mCPBA à 77% (77 :23, acide m- chloroperbenzoïque :acide 3-chlorobenzoïque, 1 ,90 g ; Sigma-AIdrich) à une solution de 3-(2-méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylbenzyl)thio]-1 ,2,4- thiadiazole (1 ,20 g, 0,00405 mol ; Kalexsyn) ; dans 50 mL de EtOAc et le mélange a été agité à température ambiante sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été extrait avec trois fois un volume de
50 mL de NaOH 1 ,0 N, puis séché sur du MgSO4.
Après évaporation du solvant, une huile trouble a été obtenue. Après chromatographie dans 1 % EtOAc/CH2CI2, on a obtenu 1,0 g d'une huile claire.
Puis, on a séché le produit à température du laboratoire sous vide poussé pendant une nuit. Les données de spectre RMN montrent la présence d'une petite quantité d'impuretés.
Puis, on a soumis le produit à une chhromatographie dans 20% EtOAc/hexane. Le rendement était de 0,80 g. Les spectres infrarouge, RMN et de spectrométrie de masse étaient conformes à la structure attendue.
On a soumis le produit à une chromatographie par HPLC (0,1%
TFA dans l'eau, 0,07% TFA dans le CH3CN, gradient d'eau de 95% à 5% pendant 10 minutes, et 5 minutes d'arrêt. Agilent Eclipse, colonne XBD
C8. Analyse à 254 nm et 210 nm). Le produit est obtenu à 99% de pureté, selon les données d'analyse à 210 nm et 254 nm.
Exemple 3 : Composés de formule (I) additionnels pour lesquels Ri représente le groupe -NRaRg
L'exemple 3 décrit la synthèse de composés de formule (I) dans lesquels le groupe Ri représente -NR4R5, avec (i) les groupes R4 et R5 qui peuvent prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description et (ii) les groupes R2, X, Y et Q (lorsque Q est présent) qui peuvent prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description. De manière générale, les composés de formule (I) objet de l'exemple 3 peuvent être préparés conformément au protocole décrit à l'exemple 1.
Egalement, les composés de formule (I) objet de l'exemple 3 peuvent être préparés conformément au protocole de synthèse spécifié ci-dessous, qui est illustré par la synthèse du composé [5-(3-(4-
fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (n°2-
1)
Le schéma général de synthèse des composés de formule (I) pour lesquels le groupe R1 signifie -NR4R5 est présenté ci-dessous.
1. Préparation de l'intermédiaire 2 Du cyanamide (13,25 g, 0,3152 mol) dans de l'éthanol à 95% (25 ml_) a été traité, via une seringue, par du disulfure de carbone (26 ,3 g, 0,345 mol, 21 ml_) avec agitation mécanique vigoureuse. Le mélange a été refroidi dans un bain de glace/sel qui a été maintenu à -100C. Pendant les 3,5 heures suivantes, une solution de KOH (35,3 g, 0,629 mol) dans de Péthanol à 95% a été ajoutée goutte-à-goutte sous agitation vigoureuse, tout en maintenant le bain de glace/sel à une température comprise entre -100C et -50C. Le mélange, qui contient un précipité lourd, a été agité vigoureusement pendant la nuit à température du laboratoire. Le précipité jaune clair a été filtré et lavé avec de l'éthanol à 95% froid. Les seconde et troisième collectes ont été obtenues en concentrant le filtrat. Toutes le fractions ont été séchées jusqu'à l'obtention d'un poids constant, dans un dessicateur sous vide. La fraction principale avait un poids de 37,88 g et un point de fusion de 205- 208 0C, et une pureté de 94,2% déterminée par analyse HPLC avec un temps de rétention de 5,26 min. La seconde fraction avait un poids de
0,7 g de solide, un point de fusion de 208-210 0C et une pureté de 98,2% déterminée par HPLC avec un temps de rétention de 5,26 min. La troisième fraction, aussi appelée fraction finale, avait un poids de 1 ,59 g de solide, mais un point de fusion supérieur à 23O0C. La troisième fraction a en conséquence été éliminée. Le rendement total était de 40,17 g, soit 60,7%.
2. Préparation de l'intermédiaire 3
Du Cyanodithioimidocarbonate de dipotassium (0,291 g, 0,00150 mol) dans de l'eau (4 mL) a été traité avec de l'acétone (3 mL), puis le mélange sous agitation a été refroidi dans un bain de glace/NaCI. Du 1- (bromoéthyl)-3-(4-fluorophénoxy)benzene (0,450 g, 0,00160 mol) dans de l'acétone (2 mL) a été ajouté goutte-à-goutte au mélange réactionnel, pendant 5 minutes. Le réacteur contenant le composé bromo a été rincé avec de l'acétone (1 mL), puis le liquide de rinçage résultant a été ajouté au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel a été réchauffé jusqu'à température du laboratoire. Dans le mélange réactionnel, on a observé une turbidité et la formation d'une huile. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à la température du laboratoire. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le solide restant a été trituré avec de l'acétone (11 mL), puis filtré afin d'éliminer le bromure de potassium. Le filtrat d'acétone a été évaporé et trituré avec du EtOAc, puis a été filtré à nouveau. Le EtOAc a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été purifié par distillation azéotropique en ajoutant du benzène (2 x 10 mL) pour donner un solide jaune (0,5 g). Le produit résultant a été recristallisé à partir d'un mélange benzène/hexane, pour donner 230 mg de produit final, qui donne une seule tâche de chromatographie dans un mélange 10% MeOH/CHCI3. Le produit final possède un point de fusion de 209- 210 0C, et un temps de rétention sur HPLC de 8,21 min.
3. Préparation de l'intermédiaire 4
A un flacon de 50 mL à fond rond contenant une solution d'hypochlorite de sodium à 10 % (0,358 mL, 0,14 mmol) à O0C, on a ajouté de l'hydroxyde d'ammonium (solution à 28-30% ; 0,070 mL, 0,14 mmol), puis on a ajouté immédiatement après l'intermédiaire 3 (50 mg, 0,14 mmol) en goutte-à-goutte, dans une solution d'eau (3 mL). Le mélange réactionnel a été agité pendant 3 heures à O0C. Les résultats d'analyse en spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide (LC/MS) a donné plusieurs pics, le pic à 1,75 min de temps de rétention ayant une masse ionique de 345(+), ce qui est en accord avec les résultats attendus pour le produit désiré. Le mélange réactionnel a été réchauffé jusqu'à température du laboratoire, puis a été filtré afin de donner un solide blanc (14 mg), qui a été ensuite lavé avec de l'eau. L'analyse du solide résultant par RMN était en accord avec la structure attendue pour ce produit. Le filtrat contenait principalement le matériau de départ, ce qui a été caractérisé par un large pic à 1 ,37 min de temps de rétention. Le filtrat a été ajouté au goutte-à-goutte à une solution prémélangée de NH2CI. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à O0C. Il a été réchauffé jusqu'à température du laboratoire, puis a été filtré pour obtenir 67 mg du produit final (37% de rendement), qui a été combiné avec le matériau isolé précédemment. Le produit final avait des caractéristiques de LC/MS suivantes : un temps de rétention de 1 ,75 min, un pic de spectrométrie de masse de MH (+) = 334,0.
4. Préparation du produit final 5 A l'intermédiaire sulfure 4 ci-dessus (0,0674 g, 0,000202 mol) dissous dans du chlorure de méthylène (3 mL) à température du laboratoire, on a ajouté de l'acide m-chloroperbenzoïque (0,100 g, 0,00042 mol, 77% MCPBA). Après une heure, le mélange réactionnel présentait trois pics, respectivement (i) un pic correspondant au MCPBA avec un temps de rétention de 0,97 min, (ii) un pic de sulfoxyde avec un temps de rétention de 1 ,39 min et (iii) un pic de sulfone avec un temps
de rétention de 1 ,60 min. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel a été dilué avec du chlorure de méthylène, puis lavé avec du NaOH 1 N (3 x 30 ml_), puis séché sur du sulfate de magnésium, avant élimination du solvant sous vide. Les résultats d'analyse en LC/MS ont indiqué deux pics, respectivement (i) un pic à 1 ,59 min de temps de rétention et de spectrométrie de masse de (-) 364,1 M(-) avec des traces de sulfoxyde présent à 1 ,43 min de temps de rétention. Le mélange réactionnel a été purifié par chromatographie avec un solvant hexane/acétate d'éthyle (95/5, 90/10), pour donner 56,1 mg de produit final (76 % de rendement). Les résultats d'analyse par RMN, par infrarouge, par LC/MS et le point de fusion étaient en accord avec les résultats attendus pour le produit final.
Les caractéristiques du produit final étaient les suivantes :
- RMN : IwrnOI 062006.10.1 , C13 IwrnOI 062006.11.1 - LC/MS (30_StdGrad LowMW) (i) temps de rétention = 1.58 min; (ii) M(-) = 364., MH(+) = 366.0 (2006_5177)
- Mass MH(+) = 365.9, M(-) = 364.0 (2006_5178)
- Point de fusion à 188-190 0C
- Temps de rétention par HPLC analytique = 8.122 min 100%
Exemple 4 : Activité antifongique des composés de formule (I).
Dans l'exemple 4, on a déterminé les Concentrations minimales Inhibitrices de divers composés de formule (I) tels que définis dans la présente description à rencontre de diverses souches de champignons, notamment à rencontre des souches de champignons suivantes : Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872), Candida albicans IP 1663.86, Candida glabrata ATCC 66032, Aspergillus fumigatus IP 1082.74, Aspergillus fumigatus AMC013.8.00, Aspergillus niger ATCC 16404, Scedosporium inflatum IP 1974.91, Mucor circinelloides IP 1873.89 et Cryptococcus neoformans ATCC 66031.
On a également comparé l'activité in vivo de certains composés de formule (I), vis-à-vis de la protection à rencontre d'une infection par Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872) avec des composés antifongiques connus comme l'amphotéricine B et le voriconazole.
A. Matériel et méthodes
A.1. Protocole des tests in vitro
Les concentrations minimales inhibitrices (MIC90) ont été déterminées selon les procédures standards approuvées et notamment les recommandations NCCLS M27-A pour les levures et M38-A pour les champignons filamenteux. Chaque composé a été testé en employant 8 dilutions successives.
Les cultures ont été effectuées dans le milieu RPMI-1640 (Difco) et la croissance des champignons a été mesurée pour chaque culture après 48, 72, 96 et 144 heures d'incubation à 35°C en mesurant la densité optique à 530 nm.
Chaque culture a été réalisée en duplicata. La MIC90 correspond à la plus basse dilution testée de chaque composé qui a conduit à une inhibition de 90 % de la croissance observée en absence de composé. Les molécules à activité anti-fongique connues, Amphothéricine B
(Fungizone TM) et Voriconazole (Vfend TM), ont été employées comme contrôles et leur MIC90 ont été déterminées selon les mêmes méthodes.
A.2.Protocole des tests in vivo On a utilisé des souris mâles de la lignée Swiss OF1 d'un poids de
18-20 g (âgées de 6 semaines) (Charles River, Les Oncins, 69592
L'AbresIe, France).
Des cellules de Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872) ont été cultivées sur un milieu d'agar et ont été collectées pédant leur phase de croissance exponentielle, après 48 heures de culture à 35-37 0C, avec 2 ml de solution saline. Puis, la suspension cellulaire de Candida albicans
a été diluée dans du milieu RPMI. Un comptage de la densité cellulaire a été effectué afin de préparer la solution diluée destinée à injecter les souris.
Plusieurs lots de dix souris ont été préparés pour la réalisation des tests.
Les lots de souris infectées par Candida albicans ont reçu une injection de 106 cfu (Colony Forming Units).
Pour les tests, les souris ont d'abord reçu une injection de de 106 cfu de Candida albicans, puis ont été injectées 15 minutes après avec les différents produits testés : solution saline placebo, Amphotéricine B, Voriconazole et composé de formule (I).
On a déterminé le taux de survie dans chaque lot de souris testé, du Jour 0 au Jour 8 après l'injection de Candida albicans.
B. Résultats
B.1. Activité in vitro
Les MICs (Concentrations Minimales inhibitrices) de l'amphotéricine B sont de 0,18 μg.ml'1 ou inférieures dans ces tests, sauf sur la souche résistante IP 1663.86. Les MICs du voriconazole sont de 0,18 μg.ml'1 ou inférieures exception faite de la souche Scedosporium inflatum où la MIC est égale à.6 μg.ml"1.
Les composés de formule (I) montrent de bonnes activités sur les levures avec des MIC allant de 0,18 à 3 μg.ml"1, y compris sur la souche Candida albicans résistante à l'amphotéricine B. Ces composé sont également actifs sur les champignons filamenteux. Sur les souches Aspergillus spp. les MICs vont de 0,18 à 3 μg.ml"1 comme les molécules de référence, sur Mucor circenelloides, les MICs sont de 0,18μg.ml"1 ou inférieures, sur Cryptococcus neoformans, les MICs vont de 0,18 à 1 ,5 μm.ml"1.
Les composés de formule (I) possèdent un excellente activité sur Scedosporium inflatum qui est à l'origine de pathologies sans traitement à l'heure actuelle chez l'homme (infection méningée).
Les résultats similaires après 24 et 48h sur les levures, mais aussi après 72 à 144h sur les champignons filamenteux, suggèrent une éventuelle stabilité de ces composés à 370C.
Des tests de l'activité antifongique in vitro de composés de formule (I) spécifiques, respectivement (i) un composé de l'exemple 2, le composé 3-{2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (Ri est -OR3) et (ii) un composé de l'exemple 3, le [5-(3-(4- fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (R-i est -NR4R5), ont aussi été réalisés.
Les résultats sont présentés respectivement dans les Tableaux 2 et 3 ci-dessous.
Tableau 2
Tableau 3
Les résultats d'activité in vivo qui ont été obtenus avec les composés de formule (I) montrent que les composés de formule (I) possèdent une très bonne activité antifongique, qui est du même ordre que le niveau d'activité antifongique qui est obtenue avec le voriconazole.
Sont commentés ci-dessous plus spécifiquement les résultats d'activité antifongique in vivo qui ont été obtenus respectivement avec (i) un composé de l'exemple 2, le composé 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3- méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (Ri est -OR3) et (ii) un composé de l'exemple 3, le [5-(3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (Ri est -NR4R5).
De manière générale, les souris témoins injectées avec Candida albicans et ayant reçu une injection d'amphotéricine B présentaient un taux de 100% de survie, au Jour 8 suivant l'infection par Candida albicans.
Les souris témoins injectées avec Candida albicans et ayant reçu une injection de solution saline placebo présentaient un taux de 60% de survie au Jour 5 après l'infection par Candida albicans et 0% de survie au Jour 7 après l'infection par Candida albicans.
Les souris injectées avec Candida albicans et ayant reçu le voriconazole présentaient un taux de survie de 90% au Jour 7 et au Jour 8 après l'infection par Candida albicans
Les souris injectées avec Candida albicans et ayant reçu une dose de 1 ou 10 mg de 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)- méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole présentaient un taux de survie de
90% au Jour 7 après l'infection par Candida albicans. Avec la dose de 1 mg de 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole, le taux de survie au Jour 8 était de 75%. Avec la dose de 10 mg de 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole, le taux de survie au Jour 8 était de 80%.
Les souris injectées avec Candida albicans et ayant reçu une dose de 1 ou 10 mg de [5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)- 1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine présentaient un taux de survie de 100% au Jour 4 après l'infection par Candida albicans. Avec la dose de 1 mg de [5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- amine, le taux de survie au Jour 5 était de 75% et le taux de survie au Jour 7 était de 60%. Avec la dose de 10 mg de [5-(3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4~thiadiazol-3-yl]-amine, le taux de survie au Jour 7 était de 100% et le taux de survie au Jour 8 était de 80%. Les résultats ci-dessus montrent que les composés de formule (I) possèdent une activité antifongique très similaire, et même parfois supérieure à l'activité antifongique du composé voriconazole.
Tableau 1 :
Spectre 1H NMR δH (400 Spectre de masse
Composé MHz; CDCl3; Me4Si) (m/z) (APCI)
BF304409 2.32 (3H5 s), 4.69 (2H, s), (1Q + (Composé n° 1) 7.11 (4H9 s), 8.89 (IH, s). 1^ ιiυυ /o' LM MJ ;
BF304651 4.19 (3H, s), 4.60 (2H, s),
5.95 (2H, s), 6.75, (2H, m), 315 (50%, [M+H]+) (Composé n° 14) 6.81 (IH, s), 7.30 (IH, s) BF304652 (Composé n° 15)
1.19 (3H, m), 1.31 (2H, m),
BF304653
1.70 (3H5 m), 1.95 (2H5 m), 977 n nno/ πvT+HI^ (Composé n° 16) 2.15 (IH, m), 3.35 (2H5 d), 2?? (1°°/o' [M HD
4.20 (3H5 s)
BF304654 2.45 (3H, s), 4.19 (3H5 s),
4.75 (2H, s), 7.15 (2H, m), 285 (100%, [M+H]+) (Composé n° 17) 7.25 (2H5 m) BF304655 .25 (3H5 s), 3.71 (2H, m),
239 (100%, [M+H]+) (Composé n° 18) .89 (2H5 m), 4.2 (3H5 s)
4.2 (3H5 S), 5.10 (2H5 S), 7.31
BF304656(Composé N°19) 317 (100%, [M+H]+) (2H, d), 8.00 (2H5 d)
BF304657 3.95 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.75 (2H5 s), 7.55 (2H5 m), 329 (100%, [M+H]+) ( Composé n° 20) 8.1 (2H5 m) BF304658 4.2 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.05 (2H5 s), 6.95 (2H5 m), 7.25 377 (100%, [M+H]+) (Composé n°21) (2H5 m), 7.39 (5H5 m)
BF304659 1.3 (3H5 1), 2.95 (2H5 1)5 3.75 (2H5 t), 4.15 (2H5 q), 4.20 281 (100%, [MH-H]+)
( Composé n° 22) (3H, s)
4.20 (3H5 s), 4.70 (2H5 s),
BF304660(Composé N° 23) 289 (100%, [M+H]4) 7.18 (3H, m)5 7.35 (lH5 m)
Claims
1. Un composé ayant la formule (I) suivante :
- un atome d'hydrogène,
- un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de
1 à 4 atomes de carbone, (CHb)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe -OR3, avec R3 tel que défini en f) ci-dessous ; - un groupe -(CH2)n-R3, où n est un entier allant de 1 à 6 et R3 est tel que défini en f) ci-dessous ;
- un groupe -NR4R5, avec R4 et R5 tels que définis en g) ci- dessous. b) R2 représente : - un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, (CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyje linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R8 tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un premier aryle fusionné avec un second aryle, l'un ou les deux aryles étant substitués par un ou plusieurs groupes R8 tels que définis en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné à un aryle,
- un aryle fusionné à un hétéroaryle ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit aryle, ledit hétéroaryle, ou à la fois ledit aryle et ledit hétéroaryle étant substitués par un ou plusieurs groupes R8 tels que définis en k) ci- dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné à l'aryle,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R8 tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R8 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle aromatique ou non, - un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant fusionné à un aryle, l'hétérocycle, l'aryle ou les deux cycles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes R8 tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rs pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycie fusionné audit aryle, c) X est un groupe choisi parmi -SO- et -SO2-, d) Y représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbones, un cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ledit alkyle ou ledit cycloalkyle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, - (CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, e) Q, lorsqu'il est présent, représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -
(CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe choisi parmi -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NR6- et -CO-, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ; f) R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques . ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à
4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe -OR6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ;
- un groupe -CH2-C(O)O-R6, avec R6 tel que défini en i) ci- dessous ; - un groupe -C(O)-R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous
- un groupe choisi parmi -CH2R7, -OR7 et -SR7, avec R7 tel que défini en j) ci-dessous ; g) R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - (CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, - CH2-C(O)-O-R6, -CH(CHa)-CH2-C(O)-OR6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ; - un groupe R7, avec R7 tel que défini en i) ci-dessous ; h) R4 et R5 peuvent former ensemble :
- un cycle choisi parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la pipérazine, le cycle étant non substitué ou le cycle étant substitué par un à trois groupes représentant, indépendamment l'un de l'autre, -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -
CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini en i) ci-dessous ; i) R6 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène j) R7 représente :
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R11 tels que définis en n) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O~(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis en n) ci-dessous, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, k) Rs représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène,
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué, ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, ~(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe choisi parmi -R9, -OR9, -C(O)-O-Rg, -C(O)NHRg ou - OCH2R9, avec R9 tel que défini en I) ci-dessous ; - un groupe R-io, avec Rio tel que défini en m) ci-dessous ;
I) Rg représente :
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à
4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O~ où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un premier aryle fusionné avec un second aryle, l'un ou les deux aryles étant substitués par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Ri0 tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, - un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant fusionné à un aryle, l'hétérocycle, l'aryle ou les deux cycles étant non substitués ou substitués parun ou plusieurs groupes R10 tel que défini en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit cycle, m) Rio représente : - un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ; - un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents,
- un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ; - un groupe 0-R12, avec Ri2 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ;
- un groupe -NR13R14, avec R13 et R14 tels que définis en p) ci- dessous ; - un groupe -C(O)-O-R12, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec R12 tel que défini en 0) ci- dessous ;
- un groupe -C(O)-R12, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ; n) Rn représente : - un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ;
- un groupe O-Ri2> avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents,
- un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de O à 1 ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ;
- un groupe NR13R14, avec Ri3 et R14 tels que définis en p) ci- dessous ;
- un groupe -C(O)-O-Ri2, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec Ri2 tel que défini en 0) ci- dessous ;
- un groupe -C(O)-Ri2, avec R12 tel que défini en o) ci-dessous ; o) Ri2 représente :
- un atome d'hydrogène ; - un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, p) R13 et Ru représentent indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- le groupe -C(O)-CH3 ;
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
- Ri est un atome d'hydrogène
- X signifie -SO2-,
- Y signifie -CH2-,
- Q est absent, - R2 a l'une quelconque des significations spécifiées dans la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
- Ri représente le groupe -NR4R5 avec R4 et R5 tels que définis ci- dessous
- X signifie -SO2-,
- Y signifie -CH2-,
- Q est absent,
- R2 a l'une quelconque des significations spécifiées dans la revendication 1 ;
- R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et préférentiellement un groupe méthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, - CH2-C(O)-O-R6, -CH(CHs)-CH2-C(O)-OR6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini ci-dessus ; et préférentiellement CH2CO2H ou -CH(CH3)-
CH2-C(O)-OCH3
- un groupe R7, avec R7 tel que défini ci-dessous ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble :
- un cycle choisi parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la pipérazine, et préférentiellement la pipérazine ou la morpholine, le cycle étant non substitué ou substitué par un à trois groupes représentant, indépendamment l'un de l'autre, -R6, -C(O)R6, - C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -CH2-C(O)-O-R6 ou - SO2R6, avec R6 tel que défini ci-dessous ; - R6 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement un groupe méthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène,
- R7 représente :
- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R11, identiques ou différents, deux groupes Ri1 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, et préférentiellement un phényle
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), et préférentiellement un thiazole ou une pyrimidine, ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis ci-dessus, deux groupes R11 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, - R-i 1 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un atome d'halogène ;
- un groupe O-R12
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, et préférentiellement un méthyle ;
- un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ; - un groupe NRi3Ri4, avec R13 et Ru tels que définis ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-Ri2, avec Ri2 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-Ri2, avec Ri2 tel que défini ci-dessous ; - Ri2 représente : - un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, préférentiellement un méthyle ; - R13 et R14 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- le groupe -C(O)-CH3 ;
4. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que : - Ri représente le groupe -OR3 avec R3 tel que défini ci-dessus
- X signifie -SO2-,
- Y signifie -CH2-,
- Q est absent, - R2 a l'une quelconque des significations spécifiées dans la revendication 1 ;
- R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2)nOH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et préférentiellement un méthyle ou un isopropyle
- un groupe -OR6, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-Re, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -CH2-C(O)O-Re, avec RQ tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-R6, avec R6 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-NH-R6, avec R6 tel que défini ci-dessous - un groupe choisi parmi -CH2R7, -OR7 et -SR7, avec R7 tel que défini ci-dessous ;
- R6 représente :
- un atome d'hydrogène ; - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène,
- R7 représente : - un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes
Ru, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -0-(CH2)m-0- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, et préférentiellement un phényle
- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), et préférentiellement un thiazole ou une pyridine, ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis ci-dessus, deux groupes R11 pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m~O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle,
- R-! 1 représente :
- un atome d'hydrogène ; - un atome d'halogène ; et préférentiellement un fluor
- un groupe O-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, et préférentiellement un trifluorométhyle ; - un groupe -O-(CH2)P- où p est un entier de 0 à 1 ;
- un groupe -CN ;
- un groupe NO2 ;
- un groupe NR13R-14, avec Ri3 et Ru tels que définis ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-O-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous ; - un groupe -C(O)-NH-R-i2, avec R12 tel que défini ci-dessous ;
- un groupe -C(O)-Ri2, avec R12 tel que défini ci-dessous ;
- Ri2 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, préférentiellement un méthyle ;
- R13 et R14 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène ; - un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
- le groupe -C(O)-CH3 ;
5. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que : - R1 représente le groupe -OR3, avec R3 tel que défini dans la revendication 1 ,
- X signifie -SO- ou -SO2-,
- les autres groupes R2, Y et Q, lorsque ce dernier est présent, peuvent prendre l'une quelconque des significations respectives de ces groupes spécifiées dans la revendication 1.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
- R1 représente le groupe -NR4Rs, avec R4 et R5 tels que définis dans la revendication 1 ,
- X signifie -SO- ou -SO2-,
- les autres groupes R2, Y et Q, lorsque ce dernier est présent, peuvent prendre l'une quelconque des significations respectives de ces groupes spécifiées dans la revendication 1.
7. Composé selon la revendication 1 ,. caractérisé en ce que, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle pipéridine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2 ou 3 groupes identiques ou différents choisis parmi -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -CH2-C(O)-O- R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans la revendication 1.
8. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle pyrrolidine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -CH2-C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans la revendication 1.
9. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle morpholine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1, 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis parmi -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -CH2- C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans la revendication 1.
10. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que, lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle pipérazine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis parmi -R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -SO2R6, -SO2NHR6, -CH2- C(O)-O-R6 ou -SO2R6, avec R6 tel que défini dans la revendication 1.
11. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, -OR3, -NR4R5 et -CH2R3.
12. Composé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que Ri représente -OR3 et le groupe R3 est choisi parmi -CH3, -CH(CH3)2, - CH2R7, -CH2-C(O)-O-R61-OR6, avec les groupes R6 et R7 ayant l'une des significations spécifiées dans la revendication 1.
13. Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R3 signifie -CH2R7, et le groupe R7 signifie un groupe choisi parmi les groupes
suivants : 
qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la revendication 1.
14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH3, -mCH3, -oCH3,
-pCF3, -mCF3 , -OCF3, -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH2, - mNH2, -oNH2, -pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI
15. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Ri représente un groupe -NR4Rs, les groupes R4 et R5 représentent préférentiellement, indépendamment l'un de l'autre , H, -CH3, -C(O)R6, - CH2-C(O)-O-R6, -CH(CH3)-C(O)-O-R6R7, ou bien R4 et R5 forment
ensemble un cycle choisi parmi 
avec Re et R7 ayant les significations spécifiées dans la revendication 1.
16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que Re est choisi parmi H et -CH3.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R7 est
choisi parmi — ( \=/ ) (2) et 
qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la revendication 1.
18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH3, - mCH3, -OCH3, -pCF3, -mCF3 , -0CF3, -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, - oNHAcétyl, -pNH2, -mNH2) -0NH2, -pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI
19. Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que R7 est un
groupe 
avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la revendication 1.
20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Rn est choisi parmi H, -CH3, -CF3, -NHAcétyl, F ou Cl.
21. Composé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que Ri représente un groupe -CHaR3 avec R3 ayant l'une quelconque des significations spécifiées dans la revendication 1.
22. Composé selon la revendication 21 , caractérisé en ce que le groupe R3 est choisi parmi - R7, -SR7, -OR7 et -OR6, avec R7 et R6 ayant l'une quelconque des significations spécifiées dans la revendication 1.
23. Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que R6 est choisi parmi -CH3 et -CH2CH3
24. Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce que R7 est un
groupe choisi parmi 
qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes R-11, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la revendication 1.
25. Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH3, - mCH3, -OCH3, -pCF3, -mCF3 , -OCF3, -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, - oNHAcétyl, -pNH2, -mNH2, -0NH2, -pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI
26. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé en ce que le groupe Y est préférentiellement choisi parmi les groupes -SO et -SO2.
27. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé en ce que le groupe X est préférentiellement choisi parmi les groupes -CH2- et -CH(CH3)-.
28. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé en ce que le groupe Q est absent et le groupe X est lié directement au groupe R2 par une liaison chimique simple.
29. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé en ce que Q est choisi parmi les groupes -CH2-O- et -CO-.
30. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, caractérisé en ce que le groupe R2 est choisi parmi les groupes suivants :
-CH3, -CH2CHs, 
V— /(9), 
(10),
31. Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que les groupes (8), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) et (17) ci-dessus possèdent un ou deux groupes R8.
32. Composé selon l'une des revendications 30 et 31 , caractérisé en ce que R8 est choisi parmi H, -OH, Cl, R10, -rnORg, -pOR9,-oOR9, -mC(0)-0- Rg et -OO-CH2-R9 avec Rg et R10 ayant l'une quelconque des significations spécifiées dans la revendication 1.
33. Composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que R8 signifie R10 et R10 le groupe Ri0 est choisi parmi -pCH3, -pOCH3, -OCH2O-, -mF, -pF, -pCN, -oCI, -pCI, -mCI, mCF3 et -ptBu.
34. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce que R8 signifie un groupe choisi parmi -mORg, -pOR9,-oORg, -mC(O)-O-Rg et -oO-CH2- R9, et le groupe Rg est choisi parmi -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
35. Composé selon la revendication 34, caractérisé en ce que R10 est choisi parmi les groupes H, et pF.
36. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 35, caractérisé en ce que R2 signifie -ORg, avec Rg ayant l'une des significations spécifiées dans la revendication 1.
37. Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que Rg signifie le groupe -CH2CH3.
38. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
5-(4-Méthylphényl)-méthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°1 ) ;
5-(4-Méthylphényl)-méthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°2) ; 3-Méthoxy-5-phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°3) ;
3-Méthoxy-5-phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°4) ;
5-Phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°5) ;
(5-Phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-amine (n°6) ;
N-(5-Phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-acétamide(n°7) ; N-(5-Phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-acétamide (n°8) ;
[5-(Propane-1-sulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl]-amine (n°9);
5-(2-Phénoxy-éthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°10) ;
3-Méthoxy-5-(4-méthoxy-phénylmethanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°11 ) ; 3-Méthoxy-5-(4-phénoxy-phénylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°12) ;
3-Méthoxy-5-(2-phénoxy-éthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°13) ;
5-(Benzo[1 ,3]dioxo-5-ylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°14) ; 3-Méthoxy-5-(1-phényl-éthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°15) ;
5-Cyclohexylméthanesulfonyl-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°16) ;
3-Méthoxy-5-o-tolylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°17) ;
3-Méthoxy-5-(2-méthoxy-éthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°18) ;
1-(4-Fluorophényl)-2-(3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonyl)-éthanone (n°19) ;
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-benzoate de méthyle
(n°20) ;
5-(4-Benzyloxyphénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°21 ); 3-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonyl)-propionate d'éthyle (n°22) ;
5-(3-Fluorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°23); 5-(4-Fluorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°24);
4-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-benzonitrilθ (no25); δ-CS-ChlorophénylméthanesulfonyO-S-méthoxy-ti 
5-(2,3-Dihydro-bΘnzo[1 ,4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]- thiadiazolθ (n°27);
3-Méthoxy-5-(3-trifluorométhylphénylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazolθ
(n°28);
3-Méthoxy-5-p-tolylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°29);
5-(2,4-dichlorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazolθ (n°30);
3-Méthoxy-5-(naphthalèn-2-ylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°31 ); δ^-terf-ButylphénylméthanesulfonyO-S-méthoxy-ti ^^Hhiadiazole
(n°32) ;
5-(3,5-Diméthylphénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°33) ; et
3-Méthoxy-5-(tétrahydropyran-2-ylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole
(n°34).
5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°34)
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}- aminé (n°35)
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}- méthylamine (n°36)
1-{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-
4-méthylpipérazine (n°37) Acide ({5-[3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-
3-yl}-méthylamino) acétique (n°38)
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-(4- méthylthiazol-2-yl)-amine (n°39)
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-(4- méthoxyphényl)-amine (n°40) 5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiacliazolθ
(n°41)
5-(2)3-Dihydro-benzo[1 )4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2l4-thiadiazol-3- yl-amine (n°42) 1 -[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfony!)-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl]-4-méthylpiperazine (n°43)
S-tδ^.S-Dihydro-benzoti^dioxin^-yl-méthanesulfonyO-i ^^- thiadiazol-3-yl-amino]-butyroate de méthyle (n°44)
[5-(2,3-Dihydro-bθnzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol- 3-yl]-(4-méthylthiazol-2-yl)-amine (n°45)
[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl]-(4,6-diméthylpyrimidin-2-yl)-amine (n°46)
[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 I4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl]-(4-méthoxyphényl)-amine (n°47) (4,6-Diméthylpyrimidin-2-yl)-{5-[3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-amine (n°4δ)
5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°49)
5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine
(n°50) [5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamine (n°51 )
1 -[5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-4- méthylpipérazine (n°52)
Acide {[5-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamino}-acétiquθ (n°53)
[5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4- méthylthiazol-2-yl)-amine (n°54)
[5-(Bθnzo[1 ,3]dioxol-5-y)méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4- méthoxyphényl)-amine (n°55) [5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4,6- diméthylpyrimidin-2-yl)-amine (n°56) 5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine (n°57)
4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2(4-thiadiazol-3-yl]-morpholinΘ (n°58)
Acide {[5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-méthylamino}- acétique (n°59) [5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4-méthylthia2θl-2-yl)- amine (n°60)
[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4-méthoxyphényI)- amine (n°61)
(4,6-Diméthylpyrimidin-2-yl)-[5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl]-amine (n°62)
3-lsopropoxy-5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°63)
3-(4-Fluorophénoxy)-5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole
(n°64)
2-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-6-méthyl-4- trifluorométhylpyridine (n°65)
N-{4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-phényl}- acétamide (n°66)
4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxyméthyl]-pyridine
(n°67) [5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-acétate d'éthyle
(n°68)
5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-3-[(4-méthyphényl)-sulfanylméthyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°69)
5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-3-[(4-méthyphényl)-oxyméthyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°70)
5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-3-(4-fluorophénoxy)-
1 ,2,4-thiadiazole (n°71)
N-{4-[5-(3-F!uoro-4-méthoxyphényl)-méthanΘSulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yloxy]-phényl}-acétamide (n°72) {5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yloxy}-acétate d'éthyle (n°73) 5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanθsulfonyl]-3-isopropoxy-1 ,2,4- thiadiazolθ (n°74)
5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanθsulfonyl]-3-[(4-méthylphényl)- sulfanylméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°75) 5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-3-[(4-méthylphényl)- oxyméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°76)
4-{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfony!]-1 )2,4- thiadiazol-3-yl-oxyméthyl}-pyridine (n°77)
{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-nnéthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol- 3-yl-oxy}-acétate d'éthyle (n°78)
N-(4-{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxy}-phényl)-acétamide (n°79)
5-[(2,3-Dihydro-bθnzo[1 ,4]dioxin-2-yI)-méthanesulfonyl]-3-(4-fluoro- phénoxy)-1 ,2,4-thiadiazole (n°80) 2-{5-[(2,3-Dihydro-b8nzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxy}-6-méthyl-4-trifluorométhylpyridine (n°81 )
5-[(2,3-Dihydro-bθnzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-3-[(4- méthyiphényl)-sulfanylméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°82)
5-[(2,3-Dihydro-bΘnzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-nnéthanesulfonyl]-3-[(4- méthylphényl)-oxyméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°83)
5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-3- méthoxyméthyl-1 ,2,4-thiadiazole (n°84)
{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- oxy}-acétate de méthyle (n°85) 4-{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- oxyméthyl}-pyridine (n°86)
5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-3-méthoxyméthyl-1 ,2,4- thiadiazole (n°87)
4-Fluoro-3-[4-(-5-sulfonylméthyl-1 ,2,4-thiadiazole)-phénoxy]-pyridine (n°88) 4-Fluoro-3-[4-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-phénoxy]- pyridine (n°89)
5-[4-(4-Fluoropyridin-3-yl-oxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl-amine (n°90) 2-lsopropoxy-5-(1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-pyrazine (n°91 )
2-lsopropoxy-5-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-pyrazine
(n°92)
5-[5-(lsopropoxypyrazin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- amine (n°93) 3-(1 ,2,4-Thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°94)
3-(3-Méthoxy-1 ,2,4-thiadiazolΘ-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°95)
3-(3-Amino-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonyIméthyl)-chromèn-2-one (n°96)
1-(1 ,2,4-Thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-isoquinoline (n°97)
1 -(3-Methoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonyIméthyl)-isoquinoline (n°98) 5-[(lsoquinolin-1-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-ylamine (n°99)
5-[(4-Phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°100)
3-Méthoxy-5-[(4-phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole
(n°101 )
5-[(4-Phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine (n°102)
5-Chloro-7-(1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-quinolin-8-ol (n°103)
5-Chloro-7-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylmethyl)-quinolin-8-oi
(n°104)
7-(3-Amino-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-5-chIoro-quinolin-8-ol (n°105)
5-Chloro-7-(3-méthoxyméthyl-1 ,2,4-thiadiazolΘ-5-sulfonylméthyl)- quinolin-8-ol (n°106)
39. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5~[(3-méthylphény!)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-1) ;
3-(2~Méthoxyéthoxy)-5-[(4-chlorophényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-2) ; 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-3) ;
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-trifluorométhylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-4) ;
3-(2-Phénoxyéthoxy)-5-(4-fluorophényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-5) ; et
3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-(2-phénoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°1-
6).
40. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
[5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- amine (n°2-1 ) ;
[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-
3-yl]-amine (n°2-2) ; [5-(2-phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine
(n°2-3) ;
Benzyl-[5-(3-fluorométhylphényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamine (n°2-4) ;et
[5-(3-trifluorométhylphényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (n°2-5).
41. Composition comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 38.
42. Composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 38, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
43. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 38, pour son utilisation en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire.
44. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 38, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire destinée à la prévention ou au traitement d'une infection provoquée par un champignon choisi parmi Acremonium, Absidia, Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cladosporium (p. ex. C. trichoides), Coccidiυides, Cryptococcus, Cunninghamella, Dermatophyte, Exophiala, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Geotrichum, Histoplasma, Malassezia (p. ex. M. furfuή, Microsporum, Mucor, Paracoccidioides, Pénicillium, Phialophora, Pneumocystis, Pseudallescheria, Rhizopus, Saccharomyces, Scopulariopsis, Sporothrix, Trichophyton et Trichosporon.
45. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 38, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire destinée à la prévention ou au traitement d'une infection choisie parmi les infections suivantes : dermatophytoses, pityriasis versicolor, candidoses, cryptococcoses, geotrichoses, trichosporoses, aspergilloses, penicillioses, fusarioses, zygomycoses, sporotrichoses, chromomycoses, coccidiomycoses, histoplasmoses, blastomycoses, paracoccidioimycoses, pseudallescherioses, mycetomes, kératites mycotiques, otomycoses et pneumocytoses.
46. Composition antifongique comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 38, destinée à un usage dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0552337 | 2005-07-27 | ||
| FR0552337A FR2889192A1 (fr) | 2005-07-27 | 2005-07-27 | Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2007012724A1 true WO2007012724A1 (fr) | 2007-02-01 |
Family
ID=35840547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2006/001708 WO2007012724A1 (fr) | 2005-07-27 | 2006-07-27 | Derives de 1 , 2 , 4-thiadiazole utiles comme antifongiques , compositions contenant ces composes et leurs utilisations |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2889192A1 (fr) |
| WO (1) | WO2007012724A1 (fr) |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012316A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-04-03 | 浙江工业大学 | N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-4-酰基-n-取代1，3，4-噻二唑基硫脲衍生物及其制备和应用 |
| JP2013515756A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリケム・エスエイ | 抗真菌剤として使用するための第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体 |
| JP2013515755A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリケム・エスエイ | 新規な第３級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体およびその使用 |
| JP2013515757A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリケム・エスエイ | 新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体 |
| US8940752B2 (en) | 2009-06-29 | 2015-01-27 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
| US9096600B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-08-04 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
| US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
| US9199982B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-12-01 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US9309251B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-12 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors |
| US9403847B2 (en) | 2009-12-18 | 2016-08-02 | Incyte Holdings Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as P13K inhibitors |
| US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
| US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
| US10336759B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-07-02 | Incyte Corporation | Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor |
| WO2021080189A1 (fr) * | 2019-10-25 | 2021-04-29 | 서울대학교산학협력단 | Composition pour blanchir la peau et son utilisation |
| CN113636984A (zh) * | 2021-08-18 | 2021-11-12 | 贵州大学 | 一类含吗啉基团的1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 |
| US11999751B2 (en) | 2021-08-24 | 2024-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3573317A (en) * | 1968-08-12 | 1971-03-30 | Olin Corp | 3-trichloromethyl-5-substituted-1,2,4-thiadiazoles |
| US3574223A (en) * | 1968-03-15 | 1971-04-06 | Ansul Co | 5-substituted-0,0-dialkyl-s -((1,2,4-thiadi-azol - 3 - yl) methyl) phosphorothioates and -dithioates |
| DE2142913A1 (de) * | 1970-09-09 | 1972-03-16 | Fisons Ltd , Felixstowe, Suffolk (Großbritannien) | Neue Diazoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1400202A (en) * | 1971-08-31 | 1975-07-16 | Ciba Geigy Ag | Thiadiazole derivatives |
| EP0273534A2 (fr) * | 1986-12-27 | 1988-07-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Dérivés d'oxa(thia) diazole |
| WO2001011965A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Aventis Cropscience Gmbh | Fongicides |
| WO2001054506A1 (fr) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Akkadix Corporation | Procedes d'elimination des nematodes et des oeufs de nematodes au moyen de bis-amino-1,2,4-thiadiazoles |
| EP0749433B1 (fr) * | 1994-03-10 | 2003-05-07 | Syngenta Limited | Composes cycliques heterocycliques ou carbocycliques a (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substitue a activite pesticide |
| WO2005026139A1 (fr) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Bayer Cropscience Ag | Difluoroalcenes nematicides |
| EP1574505A1 (fr) * | 2002-11-08 | 2005-09-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Composes de 1,2,4-thiadiazole et utilisation correspondante |
-
2005
- 2005-07-27 FR FR0552337A patent/FR2889192A1/fr not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-07-27 WO PCT/FR2006/001708 patent/WO2007012724A1/fr active Application Filing
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3574223A (en) * | 1968-03-15 | 1971-04-06 | Ansul Co | 5-substituted-0,0-dialkyl-s -((1,2,4-thiadi-azol - 3 - yl) methyl) phosphorothioates and -dithioates |
| US3573317A (en) * | 1968-08-12 | 1971-03-30 | Olin Corp | 3-trichloromethyl-5-substituted-1,2,4-thiadiazoles |
| DE2142913A1 (de) * | 1970-09-09 | 1972-03-16 | Fisons Ltd , Felixstowe, Suffolk (Großbritannien) | Neue Diazoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1400202A (en) * | 1971-08-31 | 1975-07-16 | Ciba Geigy Ag | Thiadiazole derivatives |
| EP0273534A2 (fr) * | 1986-12-27 | 1988-07-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Dérivés d'oxa(thia) diazole |
| EP0749433B1 (fr) * | 1994-03-10 | 2003-05-07 | Syngenta Limited | Composes cycliques heterocycliques ou carbocycliques a (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substitue a activite pesticide |
| WO2001011965A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Aventis Cropscience Gmbh | Fongicides |
| WO2001054506A1 (fr) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Akkadix Corporation | Procedes d'elimination des nematodes et des oeufs de nematodes au moyen de bis-amino-1,2,4-thiadiazoles |
| EP1574505A1 (fr) * | 2002-11-08 | 2005-09-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Composes de 1,2,4-thiadiazole et utilisation correspondante |
| WO2005026139A1 (fr) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Bayer Cropscience Ag | Difluoroalcenes nematicides |
Cited By (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8940752B2 (en) | 2009-06-29 | 2015-01-27 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US10428087B2 (en) | 2009-06-29 | 2019-10-01 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US9975907B2 (en) | 2009-06-29 | 2018-05-22 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US10829502B2 (en) | 2009-06-29 | 2020-11-10 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US11401280B2 (en) | 2009-06-29 | 2022-08-02 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US9434746B2 (en) | 2009-06-29 | 2016-09-06 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
| US9403847B2 (en) | 2009-12-18 | 2016-08-02 | Incyte Holdings Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as P13K inhibitors |
| JP2013515756A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリケム・エスエイ | 抗真菌剤として使用するための第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体 |
| JP2013515755A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリケム・エスエイ | 新規な第３級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体およびその使用 |
| JP2013515757A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリケム・エスエイ | 新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体 |
| US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
| US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
| US9527848B2 (en) | 2010-12-20 | 2016-12-27 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| US9096600B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-08-04 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| US9815839B2 (en) | 2010-12-20 | 2017-11-14 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
| US9707233B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-07-18 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US9730939B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-08-15 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US11433071B2 (en) | 2011-09-02 | 2022-09-06 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US9199982B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-12-01 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US10376513B2 (en) | 2011-09-02 | 2019-08-13 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US10646492B2 (en) | 2011-09-02 | 2020-05-12 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US11819505B2 (en) | 2011-09-02 | 2023-11-21 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US10092570B2 (en) | 2011-09-02 | 2018-10-09 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
| US9944646B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-04-17 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors |
| US10259818B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors |
| US9309251B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-12 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors |
| CN103012316B (zh) * | 2012-11-29 | 2015-03-25 | 浙江工业大学 | N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-4-酰基-n-取代1，3，4-噻二唑基硫脲衍生物及其制备和应用 |
| CN103012316A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-04-03 | 浙江工业大学 | N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-4-酰基-n-取代1，3，4-噻二唑基硫脲衍生物及其制备和应用 |
| US10479803B2 (en) | 2014-06-11 | 2019-11-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
| US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
| US11130767B2 (en) | 2014-06-11 | 2021-09-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
| US11084822B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-08-10 | Incyte Corporation | Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor |
| US10336759B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-07-02 | Incyte Corporation | Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor |
| US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
| US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| US10125150B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-11-13 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
| WO2021080189A1 (fr) * | 2019-10-25 | 2021-04-29 | 서울대학교산학협력단 | Composition pour blanchir la peau et son utilisation |
| CN113636984A (zh) * | 2021-08-18 | 2021-11-12 | 贵州大学 | 一类含吗啉基团的1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN113636984B (zh) * | 2021-08-18 | 2023-11-17 | 贵州大学 | 一类含吗啉基团的1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 |
| US11999751B2 (en) | 2021-08-24 | 2024-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2889192A1 (fr) | 2007-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007012724A1 (fr) | Derives de 1 , 2 , 4-thiadiazole utiles comme antifongiques , compositions contenant ces composes et leurs utilisations | |
| EP1675836B1 (fr) | Derives du 4-phenylthiazole et leur utilisation comme medicaments pour le traitement de maladies neurodegeneratives, la douleur et l'epilepsie | |
| US20130289088A1 (en) | Ester pro-drugs of [3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for lowering intraocular pressure | |
| CN111848600B (zh) | 2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其用途 | |
| JP2879454B2 (ja) | プロテインキナーゼｃ阻害剤として有用である新規なキノリルオキサゾール‐２‐オン類 | |
| US20100143455A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA2398772C (fr) | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2 4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NO316494B1 (no) | Anvendelse av forbindelse for fremstilling av medikament for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner | |
| CA2424802A1 (fr) | Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2376490A1 (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques | |
| CA1082716A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine | |
| US6319933B1 (en) | Azole derivatives | |
| EP1387837B1 (fr) | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments anti-fongiques | |
| EP1272485A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| US6710049B2 (en) | Azole compounds as anti-fungal agents | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| WO1984000007A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base d'hydrazones n-substituees et nouvelles hydrazones n-substituees | |
| US20040242896A1 (en) | Azole compounds as anti-fungal agents | |
| JPH062748B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| JP3702320B2 (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 | |
| EP2260841A2 (fr) | Composés à activité antiparasitaire et médicaments les renfermant | |
| BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. | |
| NZ245089A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP1409461B1 (fr) | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| KR930003488B1 (ko) | 신규 히단토인 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06778873 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |