EP1272485A1 - Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides - Google Patents

Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides

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EP1272485A1
EP1272485A1 EP01921468A EP01921468A EP1272485A1 EP 1272485 A1 EP1272485 A1 EP 1272485A1 EP 01921468 A EP01921468 A EP 01921468A EP 01921468 A EP01921468 A EP 01921468A EP 1272485 A1 EP1272485 A1 EP 1272485A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
compounds
radical
represent
atom
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01921468A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Didier Babin
Yannick Benedetti
Fabienne Chatreaux
John Bernard Weston
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, their preparation process and their application as fungicides.
  • Ri, R 2 , R 3 , R5 and R 6 identical or different from each other in any position on the rings which carry them, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, O -alkyl, S (0) n -alkyl, alkenyl, O-alkenyl, S (0) n -alkenyl, alkynyl, O-alkynyl, S (0) n -alkynyl containing up to 8 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, n representing the number 0, 1 or 2, or represent a radical N0 2 , NH 2 or C ⁇ N, R X / R 2 / R 3 on the one hand and R 5 and R 6 on the other hand being able to form cycles two by two,.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an OH, OSO3H or OPO (OH) 2 radical,
  • R 4 A represents a radical R 4 which can take one of the values indicated above for Ri, R 2 , R3, R5 or R 6 , and can also represent an unsubstituted or substituted heterocycle, an aryl or O-aryl group containing up to 14 unsubstituted or substituted carbon atoms, a cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms unsubstituted or substituted by an aryl optionally substituted by one or more halogen atoms and which may also represent an oxygen or nitrogen chain linked to the phenyl or heteroaryl nucleus by an oxygen or nitrogen atom, A and B identical or different from each other represent a d atom hydrogen or an oxygen or nitrogen chain linked to the phenyl nucleus by an oxygen or nitrogen atom,
  • C and D which are identical or different from each other, represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms or form together with the carbons which carry them a ring optionally substituted by one or more halogen atoms, one or more alkyl radicals containing up to 8 carbon atoms or together form a double bond, excluding the compounds of formula (IA) :
  • At least one of the substituents R 4 A, R 5 , R 6 or R 7 of the heteroaryl radical represents a hydrogen atom.
  • addition salts with acids there may be mentioned those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids or with organic acids such as formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic acid, citric, maleic, fumaric, succinic, tartaric, alkanesulfonic, such as methane or ethane sulfonic acids, arylsulfonic such as benzene or paratoluenesulfonic acids.
  • Substituents A and B are preferably in position 5 or 7.
  • the alkyl, alkenyl or alkynyl radical is preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, decyl or dodecyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, or cyclic radical.
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine, or bromine
  • C and D form a cyclic radical
  • it may for example be a cyclopropyl radical optionally substituted by a fluorine atom or a dimethyl gem
  • the aryl radical is preferably the phenyl radical
  • the heterocycle radical may contain one or more heteroatoms, it is preferably a 5 or 6-membered radical optionally containing one or two double bonds, and one or more nitrogen atoms, for example
  • radicals being able to be substituted, they can especially be radicals
  • a more particular subject of the invention is the compounds of formula (I) defined above in which R 7 represents an OH, OS0 3 H or OPO (OH) 2 radical.
  • a more specific subject of the invention is the compounds of formula (I), in which A or B does not represent a hydrogen atom.
  • r represents the number 0 or 1
  • s represents an integer varying from 0 to S
  • W represents an oxygen atom or a radical -N (Rn) -
  • Ru representing a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms
  • Ru can also form a ring with the nitrogen atom which carries it and another atom in the chain (CO) r (CH 2 ) S -Z
  • Z represents a hydrogen atom , a radical S0 3 H or OSO3H, PO (OH) 2 or OPO (OH) 2 , or C0 2 H as well as the alkali, alkaline earth or amine salts of these radicals, or a radical
  • R 8 and R 9 representing a hydrogen atom, an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, Rio representing an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, R 8 and R 9 may form a ring optionally containing a other heteroatom, and being optionally substituted, or else Z represents an optionally substituted heterocyclic radical.
  • OSO 3 H O- sugar (pyranose, furanose), a radical
  • a more particular subject of the invention is the compounds of formula (I), in which represents a nitrogen atom.
  • a and B can represent a chain NHCOOR'i, NHCOR'2, NH-CONR ' 3 R' 4 ,
  • R'i, R ' 2 , R' 3 and R ' 4 representing alkyl radicals containing up to 8 carbon atoms NHC0C0 2 H, NH-C0 2 P (0) (OH) 2 , NHS0 3 H, NHP0 3 H 2 , as well as the alkali, alkaline earth and amine salts of the latter two compounds
  • R 4A represents an oxygen or nitrogen chain, it is preferably one of the preferred values indicated above for A and B, or else one of the 5 or 6-membered heterocycles containing one or more atoms of nitrogen and one or more double bonds.
  • a more particular subject of the invention is the compounds of Examples 3, 6, 10, 12 and 13.
  • the compounds of formula (I) have interesting antifungal properties; they are particularly active on Candida albicans and other Candida such as Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis and parapsilosis, on Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Cryptococcus provisionoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyton.
  • the compounds of formula (I) can be used as medicaments in humans or animals, in particular for combating digestive, urinary, vaginal or skin candidiasis, cryptococcosis, for example neuromeningeal, pulmonary or skin cryptococcosis, bronchopulmonary and pulmonary aspergillosis and invasive aspergillosis of the immunocompromised.
  • the compounds of the invention can also be used in the prevention of fungal diseases in congenital or acquired immune depressed.
  • the compounds of the invention are not limited to pharmaceutical use, they can also be used as fungicides in fields other than pharmaceutical.
  • the subject of the invention is therefore, as antifungal compounds, the compounds of formula (I).
  • a subject of the invention is also the compounds of formula (I) as well as their pharmaceutically acceptable salts, as medicaments.
  • the invention particularly relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient. at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • These compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral route or by the local route as a topical application to the skin and the mucous membranes, but the preferred route is the oral route.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, cyclodextrins, vehicles aqueous or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, cyclodextrins, vehicles aqueous or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • compositions can also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water.
  • the dose administered is variable depending on the condition treated, the subject concerned, the route of administration and the product considered. It can be, for example, between 50 mg and 300 mg per day orally, in adults for the product of Example 3 or of Example 6.
  • the subject of the invention is also a method characterized in that a compound of formula (II) is subjected:
  • Y represents a mesyl or tosyl radical and the other substituents retain their previous meaning due to the action of a compound of formula (III)
  • the subject of the invention is also a method characterized in that a compound of formula (IV) is subjected:
  • alci, alk 2 and alk 3 represent an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, RI, R2, R3 and X retain their previous meaning, to the action of a compound of formula (V):
  • the invention further relates to a variant of the preceding methods, characterized in that a compound of formula (VI) is subjected:
  • the compounds of formula (VI) are new products prepared as indicated below in the experimental part.
  • PREPARATION 1 3- [4- [2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3-oxo 3H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl] -2 (E) -propenal .
  • Stage A 1, 1-dimethylethyl 2- [[[(4-iodophenyl) -amino] -carbonyl] -hydrazine-carboxylate.
  • a mixture of 20 g of l-iodo-4-isocyanoto-benzene and 100 ml of tetrahydrofuran (THF) is cooled to 0 ° C., then introduced at a temperature below -10 ° C., 11.84 g of tert-butylcarbazate (BOCNHNH 2 ) in 100 ml of THF.
  • THF tetrahydrofuran
  • Stage B N- (4-iodophenyl) -hydrazinecarboxamide.
  • the mixture is stirred at reflux for 2 hours 30 minutes, a mixture containing 30 g of product from the previous stage, 250 ml of THF and 30 ml of a 6N hydrochloric acid solution. Cool to 0 ° C and add 150 ml of ethyl ether. Agitation is carried out for 1 hour 30 minutes at 0 ° C. We spin, rinse and dry. 22.69 g of sought product is obtained.
  • Stage D 2, -dihydro-4- (4-iodophenyl) -2- (1-methylpropyl) -3H- 1,2,4-triazol-3-one.
  • Stage E 3- [4- [2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3-OXO-3H- 1,2,4-triazol-4-yl] phenyl] -2 (E) -propenoate methyl.
  • Stage G 3- [4- [2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3-oxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl] phenyl] -2 (E) -propenal .
  • PREPARATION 3 3- [4- [2,4-dih ⁇ dro-2- ((1S, 2R) -2-h ⁇ drox ⁇ -l-methylpropyl) -3-oxo-3H-1,2,4 / triazol-4-yl ] phenyl] -2 (E) - propenal.
  • Stlade B 2,4-dihydro-2- ((1S, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl) -4- (4-iodophenyl) -3H-1, 2, 4-1riazol-3 -one.
  • the mixture is brought to 110 ° C. for 2 hours 30 minutes.
  • stage C of preparation 1 0.861 g of 2,4-dihydro-4- (4-iodophenyl) -3H-1, 2, 4-triazol-3- one (stage C of preparation 1), 8 ml of methyl isobutyl ketone, 0.829 g of K2CO3 , 86 mg of Aliquat 336 and 0.913 g of product from the previous stage. Leave to return to room temperature, add water, decant, wash with water.
  • Stage C 3- [4- [2,4-dihydro-2- ((1S, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl) -3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl ] phenyl] -2 (E) - methyl propenoate.
  • Stage D 2,4-dihydro-2- ((1S, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl) -4- [4- (3-hydroxy-1 (E) -propenyl) hényl] -3H-1 , 2, 4-triazol-3-one.
  • Stage F preparation 1 By operating as above (Stage F preparation 1), the desired product was obtained.
  • Stage E 3- [4- [2,4-dihydro-2- ((1S, 2R) -2-hydroxy-1-methyl-propyl) -3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4 -yl] phenyl] -2 (E) -propenal.
  • Stage C Cis ( ⁇ ) 6- [[2- (2,4 dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl-methyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] - ethoxy] -1, 2, 3, 4-tetrahydro- 2- [3-tributylstannyl) -2 (E) -propenyl] -isoquinoleine.
  • EXAMPLE 1 2,4-dihydro-4- [4- [3- [6- [[(cis) -2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1- ⁇ lmethyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl] - methoxy] -1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinoleinyl] -1 (E) -propenyl] - phenyl] -2- (1-methylpropyl) -3H- 1, 2, 4-triazol-3-one.
  • EXAMPLE 2 4- [4- [3- [6- [[(cis) -2- (2,4-dichloro ⁇ henyl) -2- (1H- imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4- ⁇ l] methoxy] -1,2,3,4- tetrahydro-2-isoquinoleinyl] -1 (E) -propenyl] phenyl] -2- ((1S, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl) -3H- 1, 2, 4-triazol-3-one
  • Stage B cis-2- [3- (4-chlorophenyl) -2 (E) -propenyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl-methyl ) -1,3- dioxolan-4-yl] -methoxy] -5-nitro-1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinoleine
  • Stage C cis-2- [3 - (4-chlorophenyl) -2 (E) -propenyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl-methyl ) -1,3- dioxolan-4-yl] -methoxy] -1, 2, 3, 4-tetrahydro-5-isoquinoline-amine.
  • EXAMPLE 4 cis-7-chloro-2- [3- (4-chlorophenyl) -2 (E) - propenyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2 (1H-imidazol-1-yl-methyl) -1, 3-dioxan-4-yl] -methoxy] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline.
  • EXAMPLE 5 cis-1- [2- [3- (4-chlorophen ⁇ l) -2 (E) -propenyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2 (1H-imidazol-1- ⁇ l -methyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] -methoxy] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl] -2-pyrrolidinone.
  • Stage B cis-2- [3- (4-chlorophenyl) -2 (E) -propenyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2 (1H-imidazol-1-yl-methyl) -1, 3-dioxolan- 4-yl] -methoxy] -1, 2, 3, 4-tetrahydro-7-isoquinolineamine.
  • EXAMPLE 7 cis-2- [3- (4-chlorophenyl) -2 (E) -propenyl] -6,7-bis- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2 (1H-imidazol-1- yl-meth ⁇ l) -1, 3-dioxolan-4-yl] -methoxy] -1,2,3,4-tee rahydro-isoquinoline.
  • EXAMPLE 8 cis-2- [2-trans- (4-chlorophen ⁇ l) -cyclopropyl] - methyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2 (1H-imidazol-1-yl-methyl) -1,3-dioxolan-4-yl] -methoxy] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • EXAMPLE 9 cis-2- [3- [4- [(2-methoxyethoxy) methoxy] phenyl] - 2 (E) -propenyl] -6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2 (1H- imidazol-1-yl-methyl) -1,3-dioxolan-4-yl] -methoxy] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline.
  • EXAMPLE 10 cis-4- [3- [6- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl-methyl) -1,3-dioxan-4-yl] - methoxy] -1,2,3,4- tetrahydro-2-isoquinolinyl] -1 (E) -propenyl] -phenol.
  • a solution comprising 592 mg of product obtained in Example 10 in 20 ml of chloride is cooled to 0 ° C. methylene then add 960 ⁇ l of carbon tetrachloride, 24 mg of dimethylaminopyridine and 732 ⁇ l of diisopropyl ethylamine then drop by drop 628 ⁇ l of dibenzylphosphite.
  • mice weighing 18 to 22 g are used. We give them administers a quantity of Candida Albicans 44858 into the tail vein at the rate of 10 6 CFU per mouse (CFU: colony-forming unit). The mice are separated into 5 batches of 5 mice and they are treated as follows: One hour after infection
  • mice are treated with the product P 25 mg / kg orally group 2: the mice are treated with the product P intraperitoneally at a rate of 25 mg / kg - group 3: the mice are treated with the fluconazole ( 25mg / kg orally).
  • mice are treated with fluconazole (25 mg / kg intraperitoneally).
  • group 5 the mice do not receive any antifungal treatment.
  • the product at the dose used in the 2 modes of administration used has excellent activity.
  • test was carried out with an administration ' ' under order than those obtained with fluconazole.
  • MIC Minimum inhibitory concentration
  • Candida albicans cells are prepared as indicated in the Journal of Antimicrobial chemotherapy 38, 579-587, washed 3 times with 0.1 M phosphate solution and used immediately to determine the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • the MICs are determined by the modification of a microtiter plate according to the standard method of the National Committee for clinical laboratory standards.
  • RPMI-1640 is used as medium, and L-glutamine buffered to pH7 with a 0.15 M solution of MOPS (3- [N-morpholino] propane sulfonic acid).
  • MOPS 3- [N-morpholino] propane sulfonic acid
  • Candida albicans cells (1.5 X 10 3 cells / ml) are added to the wells of a 96-well plate containing RPMI-1640 and dilutions of antifungal agents. The results are read 48 hours after incubation at 35 ° C. and the MIC or minimum inhibitory concentration which inhibits the growth of Candida albicans cells is determined.
  • Minimum fungicide concentration 1.5 X 10 3 cells / ml
  • the plates are shaken and 10 ⁇ L of aliquot are removed from the wells which are placed on rectangular disks containing dextrose agar. The plates are incubated for 48 hours at 35 ° C; The minimum fungicidal concentration and the concentration of the antifungal agent at which the number of colony forming units is zero.

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I): dans lesquels p = 1 ou 2, X, X1 et X2 représentent N ou CH=, R1, R2, R3, R4A, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, alkyle, O-alkyle, S-(O)nalkyle, alkényle, O-alkényle, S-(O)n alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S-(O)nalkynyle, n = 0, 1 ou 2, ou NO2, NH2 ou C≡N ou R1, R2, R3 ou R5, R6 forment un cycle, ou R4A peut être cycloalkyle, hétérocycle, aryle, O-aryle ou chaîne oxygénée ou azotée, R7 représente H, OH, SO3H ou OPO(OH)2, A et B = hydrogène ou chaîne oxygénée ou azotée; C et D = hydrogène, halogène ou alkyle ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antifongiques.

Description

Nouveaux dérivés de la 1,2 , 3,4-tétrahγdroisoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides .
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1, 2, 3, 4-tétrahydroisoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides .
L'invention a pour objet, sous toutes les formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) :
dans lesquels p représente le nombre 1 ou 2 ,
X, Xx et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=,
Ri, R2, R3, R5 et R6 identiques ou différents l'un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S (0)n-alkyle, alkényle, O-alkényle, S(0)n -alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S (0) n-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0, 1 ou 2 , ou représentent un radical N02, NH2 ou C≡N, RX/ R2/ R3 d'une part et R5 et R6 d'autre part pouvant former des cycles deux à deux, . R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, OSO3H ou OPO(OH)2,
R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour Ri, R2, R3, R5 ou R6, et pouvant également représenter un hétérocycle non substitué ou substitué, un groupement aryle ou O-aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone non substitué ou substitué, un cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle par un atome d'oxygène ou d' azote,
C et D identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) :
dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (IA) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen 992502 déposée le 5 octobre 1999 par la société demanderesse.
Bien entendu, lorsque Xx et X2 représentent tous les deux un atome d'azote, l'un au moins des substituants R4A, R5, R6 ou R7 du radical hétéroaryle représente un atome d'hydrogène. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, alcane- sulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques .
Les subtituants A et B sont de préférence en position 5 ou 7.
Dans la définition des substituants, le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, ou un radical cyclique tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, lorsque C et D forment un radical cyclique, il peut s'agir par exemple d'un radical cyclopropyle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un gem diméthyle, le radical aryle est de préférence le radical phényle, le radical hétérocycle peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, il s'agit de préférence d'un radical à 5 ou 6 chaînons renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et un ou plusieurs atomes d'azote, comme par exemple
chacun de ces radicaux pouvant être substitués, il peut s'agir notamment des radicaux
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (Ix) :
dans laquelle X, Xi et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical -CH=, Rλ l R2, R3, R5, R6; R identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent, ceux dans lesquels X, Xi et X2 représentent un radical -CH=, ceux dans lesquels X représente un radical CH= et soit Xi, soit X2 représente un atome d'azote, ceux dans lesquels Rx et R2 représentent un atome d'halogène, ceux dans lesquels R4 est un atome d'halogène, et plus particulièrement ceux dans lesquels Ri et R2 et/ou R4 représentent un atome de chlore, ceux dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels C et D forment une double liaison, et parmi ceux-ci, particulièrement, ceux dans lesquels la géométrie de la double liaison est E, ceux dans lesquels le radical dioxoxaryle est en position cis.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) définie ci-dessus dans lesquels R7 représente un radical OH, OS03H ou OPO(OH)2.
L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (I) , dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement ceux dans lesquels A ou B représente un radical
W(CO)r(CH2)sZ
dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à S, W représente un atome d'oxygène ou un radical -N(Rn)-, Ru représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Ru pouvant également former un cycle avec l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO) r (CH2) S-Z, Z représente un atome d'hydrogène, un radical S03H ou OSO3H, PO (OH) 2 ou OPO(OH)2, ou C02H ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'aminés de ces radicaux, ou un radical
R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Rio représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R8 et R9 pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
C'est ainsi que A et B peuvent représenter notamment
OPO(OH)2 ' O
OSO3H, O- sucre (pyranose , furanose) , un radical
O O-C-CH — NH2 , OCO(CH2)4NH2 L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) , dans lesquels représente un atome d' azote.
Dans ce cas, A et B peuvent représenter une chaîne NHCOOR'i, NHCOR'2, NH-CONR ' 3R ' 4,
R'i, R'2, R'3 et R'4 représentant des radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone NHC0C02H, NH-C02P(0) (OH)2, NHS03H, NHP03H2, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et sels d'aminés de ces deux derniers composés
Lorsque R4A représente une chaîne oxygénée ou azotée, il s'agit de préférence d'une des valeurs préférées indiquée ci- dessus pour A et B, ou encore l'un des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons renfermant un ou plusieurs atomes d'azote et une ou plusieurs doubles liaisons.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés des exemples 3, 6, 10, 12 et 13.
Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis et parapsilosis, sur Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Cryptococcus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte . Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de 1 ' immunodéprimé .
Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.
Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques .
L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I) .
L'invention a également pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au. moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables . Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les cyclodextrines, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène .
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 3 ou de l'exemple 6.
L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
dans laquelle :
Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III)
dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction , de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et qui peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem 1979 22 (8)1003.
Certains produits de formule (III) sont des produits nouveaux / ils peuvent être préparés comme indiqué dans la partie expérimentale.
L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) :
dans laquelle alci, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, RI, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) :
dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. Les produits de formule (IV) sont des produits nouveaux qui peuvent être préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.
L'invention a en outre pour objet une variante des procédés précédents, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) :
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que précédemment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que précédemment, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
Les composés de formule (VI) sont des produits nouveaux préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION 1 : 3- [4- [2 ,4-dihydro-2- (1-méthylpropyl) -3-oxo- 3H-l,2,4-triazol-4-yl]phényl] -2 (E) -propénal. Stade A : 2- [ [ [ (4-iodophényl) -amino] -carbonyl] -hydrazine- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle .
On refroidit à 0°C un mélange de 20 g de l-iodo-4- isocyanoto-benzène et 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) , puis introduit à une température inférieure à -10°C, 11,84 g de tert-butylcarbazate (BOCNHNH2) dans 100 ml de THF. On agite une heure à 0°C et évapore sous pression réduite. On reprend à l'éther et agite 2 heures à la température ambiante. On essore, rince et sèche à 55°C. On obtient 30 g de produit recherché, fondant à 55°C.
Stade B : N- (4-iodophényl) -hydrazinecarboxamide . On agite au reflux pendant 2 heures 30, un mélange renfermant 30 g de produit du stade précédent, 250 ml de THF et 30 ml d'une solution acide chlorhydrique 6N. On refroidit à 0°C et ajoute 150 ml d'éther ethylique. On agite 1 heure 30 à 0°C. On essore, rince et sèche. On obtient 22,69 g de produit recherché.
Stade C : 2,4-dihydro-4- (4-iodophényl) -3H-1, 2 , 4-triazol-3- one .
On ajoute 15,46 g de potasse en poudre dans un mélange de 22,70 g de produit du stade précédent et 247 ml de butanol . On agite pendant 30 minutes et ajoute 16,4 g d'acétate de formamidine. On porte à 110°C et maintient à cette température pendant 5 heures. On amène à 0°C, ajoute 350 ml d'eau, agite 30 minutes à 0°C. On essore, rince à l'eau et à l'éther. On sèche à 50°C sous pression réduite et obtient 13,73 g de produit fondant à 258°C.
Stade D : 2 , -dihydro-4- (4-iodophényl) -2- (1-méthylpropyl) -3H- 1,2, 4-triazol-3-one .
On porte à 110°C~120°C pendant 4 heures un mélange de 1,15 g de produit du stade précédent, 10 ml de méthylisobutylcétone, 0,87 ml de bromobutane, 0 , 14 g d'aliquat 336 et 1,1 g de K2C03.obtenu. On laisse revenir à la température ambiante, filtre, rince et évapore à sec. On obtient un produit que l'on chromâtographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d' éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient ainsi 1,19 g de produit recherché.
Stade E : 3- [4- [2,4-dihydro-2- (1-méthylpropyl) -3-OXO-3H- 1, 2 , 4-triazol-4-yl] phényl] -2 (E) -propénoate de méthyle.
On porte à 110°C pendant 30 minutes, un mélange de 1,14 g de 3- (tributylstannyl) -2 (E) -propénoate de méthyle, 1,15 g du produit du stade précédent et 64 mg de dichlorobis (triphénylphosphine) -palladium (PdCl2 (PPh3) 2) • On ajoute 4 ml d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, 0,31 g de fluorure de potassium, 4 ml de diméthylformamide (DMF) et agite 1 heure à la température ambiante. On filtre, rince, décante et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 1,7 g de produit recherché. Stade F : 2, 4-dihydro-4- [4- (3-hydroxy-l (E) -propényDphényl] - 2- (1-méthylpropyl) -3H-1, 2, 4-triazol-3-one.
On ajoute 4,4 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) 1,5M dans le toluène dans une solution de 0,67 g de produit du stade précédent dans 7 ml de THF. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On porte à 0°C et verse une solution aqueuse de THF (1-1) . On filtre et rince. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,547 g du produit que l'on 'chromâtographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient 0,275 g de produit recherché.
Stade G : 3- [4- [2,4-dihydro-2- (1-méthylpropyl) -3-oxo-3H- 1,2, 4-triazol-4-yl] phényl] -2 (E) -propénal .
On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 0,268 g de produit du stade précédent, 5 ml de chlorure de méthylène et 1,10 g d'oxyde de manganèse. On filtre, rince et évapore à sec. On obtient 0,244 g de produit que l'on utilise tel quel.
PREPARATION 2 : Cis (±) 6- [[2- (2,4 dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-γl-méthyl) -l,3-dioxolan-4-γl] -méthoxy] -1,2,3,4- té rahydro-isoquinoléine Stade A :
On agite pendant 15 heures à la température ambiante une suspension renfermant 5,8 g de 1,2,3,4 tétrahydroiso- quinoléine 6-OH et 50 ml de THF. On ajoute à 20°C, 11,13 g de diterbutyl dicarbonate dans 25 ml de THF. On verse dans une solution glacée de carbonate acide de potassium. On extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu dans le pentane, amorce et lave les cristaux obtenus au pentane. On obtient 9,26 g de produit recherché F = 114°C. Stade B :
On introduit en 20 minutes à la température ambiante dans une solution de 24,63 g du produit préparé en stade A et 250 ml de DMF, 5,4 g d'hydrure de sodium à 55 = 60% en dispersion dans l'huile. On porte à 55°C pendant 2 heures. On laisse revenir à la température ambiante et introduit 54,6 g de méthane sulfonate de cis- (+) -2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolane-4-méthanol . On porte le mélange réactionnel à 80°C pendant 20 heures. On agite ensuite à la température ambiante pendant 72 heures. On verse sur de la glace, agite une heure, décante, sèche, filtre et concentre. On obtient 95,8 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane acétone (6/4) . On obtient ainsi 45 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C : Cis (±) 6- [[2- (2,4 dichlorophényl) -2- (lH-imidazol- 1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1, 2,3, 4-tétrahydro- isoquinoléine .
On refroidit à 10°C, 45 g du produit préparé au stade précédent en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'une solution renfermant 50 g de glace et 50 cm3 d'une solution acide chlorhydrique 12N. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On concentre sous pression réduite. On reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on reprend dans l'éther ethylique. On triture le produit obtenu, essore, rince et sèche. On obtient 60,8 g de produit que l'on verse dans 250 cm3 d'eau. On refroidit et coule 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 28 %. On agite une demi-heure et ajoute 150 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, filtre et concentre. On obtient 35,68 g de produit recherché.
PREPARATION 3 : 3- [4- [2 ,4-dihγdro-2- ( (1S ,2R) -2-hγdroxγ-l- méthylpropyl) -3-oxo-3H-l,2/4-triazol-4-yl]phényl] -2 (E) - propénal .
Stade A : 1,1-dioxide de (4R, 5R) -4, 5-diméthyl-l, 3, 2- dioxathiolane
On porte au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 0,45 g de 2 , 3-butanediol, 5 ml de tétrachlorure de carbone et 0,44 ml de chlorure de thionyle (S0C12) . On amène à 0°C et ajoute 5 ml d' acétonitrile, 1,5 mg de RuCl3 et 1,6 g de NaI04 On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On extrait à l'éther ethylique, lave à l'eau avec une solution de carbonate acide de sodium, au chlorure de sodium. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,6 g de produit que l'on reprend avec un mélange de 10 ml de CH3CN, 7 mg de chlorure de ruthénium (RuCl3) , 1,6 g de'périodate de sodium (NaI04) et 1 ml d'eau. On agite 2 heures à la température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On reprend au chlorure de méthylène, filtre et évapore à sec. On obtient 0,539 g de produit recherché.
" Stlade B : 2,4-dihydro-2- ( (1S,2R) -2-hydroxy-l-méthylpropyl) -4- (4-iodophényl) -3H-1, 2 , 4-1riazol-3 -one . On porte à 110°C pendant 2 heures 30 un mélange de
0,861 g de 2,4-dihydro-4- (4-iodophényl) -3H-1, 2 , 4-triazol-3- one (stade C de la préparation 1) , 8 ml de méthyl- isobutylcétone, 0,829 g de K2C03, 86 mg d'Aliquat 336 et 0,913 g de produit du stade précédent. On laisse revenir à la température ambiante, ajoute de l'eau, décante, lave à l'eau.
On évapore à sec, reprend avec 6 ml d'une solution d'acide bromhydrique (32%) . On porte 2 heures à 50°C et laisse revenir à la température ambiante . On extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,316 g de produit recherché.
Stade C : 3- [4- [2,4-dihydro-2- ( (1S,2R) -2-hydroxy-l- méthylpropyl) -3-oxo-3H-l, 2, 4-triazol-4-yl] phényl] -2 (E) - propénoate de méthyle.
En opérant comme précédemment (Stade E préparation 1) , on a obtenu le produit recherché.
Stade D : 2, 4-dihydro-2- ( (1S,2R) -2-hydroxy-l-méthylpropyl) -4- [4- (3-hydroxy-l (E) -propényl) hényl] -3H-1, 2, 4-triazol-3-one.
En opérant comme précédemment (Stade F préparation 1) , on a obtenu le produit recherché. Stade E : 3- [4- [2,4-dihydro-2- ( (1S,2R) -2-hydroxy-l-méthyl- propyl) -3-oxo-3H-l, 2 , 4-triazol-4-yl] phényl] -2 (E) -propénal.
En opérant comme précédemment (Stade G préparation 1) , on a obtenu le produit recherché. PREPARATION 4 : (E) -2- [3- (4-chlorophényl) -2-propényl] - 1,2,3,4-tétrahydro-6-isoquinolinol .
On agite pendant 36 heures à 25°C un mélange de 2 g de 1,2,3,4- tétrahydro-6-isoquinolinol et 2,5 g de (E) -1-chloro- 4- [3 -chloro-1-propenyl] -benzène, 2 g de carbonate de potassium et 50 ml de DMF. On chasse le DMF sous pression réduite. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On filtre et obtient 2,5 g de produit recherché. F = 233-234°C. PREPARATION 5 : trans (±) -2- (4-chlorophényl) -cyclopropane carboxaldéhyde .
On ajoute 8,1 ml de triéthylamine dans une solution de '1/4 g de trans (±) -2- (4-chlorophényl) -cyclopropane éthanol et 7 ml de DMSO. On ajoute à une température inférieure ou égale à 25°C, 3,2 g d'une solution de pyridine S03. On maintient sous agitation et verse dans un mélange eau-glace. On extrait à l'éther. On sèche et concentre. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 6-2. On obtient 76 mg de produit recherché. PREPARATION 6 : Cis (±) 6- [[2- (2,4 dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-γlméthyl) -l,3-dioxolan-4-γl] -méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydro-2- [3-tributγlstannyl) -2 (E) -propenyl] -isoquinoleine Stade A : 3- (tributylstannyl) -2 (E) -propen-1-ol
On dissout 12 g de 3- (tributylstannyl) -2 (E) -propénoate de méthyle dans 100 ml de THF. On refroidit à -78°C, on ajoute 67 ml d'hydrure de dibutylaluminium. On porte la température à 0°C, coule dans le méthanol, ajoute de l'eau et agite une nuit. On filtre les sels d'aluminium, lave à l'acétate d'éthyle, décante les phases organiques, sèche, concentre. On obtient 9 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange hexane acétate d'éthyle 8/2. On obtient 7,25 g du produit recherché. Stade B : (3 -bromo-1- (E) -propenyl) tributyl-stannane
On coule goutte à goutte en 30 minutes à 0°C une solution de 5,5 g de triphénylphosphine dans 10 ml de chlorure de méthylène dans une solution renfermant 5,2 g de du produit obtenu au stade A dans 50 ml de chlorure de méthylène et 6 g de tetrabromure de carbone. On maintient une heure à 0°C. On verse sur l'eau et extrait au chlorure de méthylène, on sèche, chromatographie sur silice en éluant à l'heptane et obtient 5,06 g de produit recherché. Stade C : Cis (±) 6- [[2- (2,4 dichlorophényl) -2- (lH-imidazol- 1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] - éthoxy] -1,2, 3 , 4-tétrahydro- 2- [3-tributylstannyl) -2 (E) -propenyl] -isoquinoleine.
On coule goutte à goutte sous agitation et atmosphère d'azote une solution de 5,06 g de produit préparé précédemment et 20 ml d'acétone, dans un mélange comprenant 5,68 g de Cis (±) 6- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl- méthyl) -1, 3-dioxolan-4-méthyl] -méthoxy] -1,2, 3,4-tétrahydro- isoquinoléine préparé selon le brevet n° WO 0020413, 1,5 g d'Ag20, 100 ml d'acétone et 50 ml de DMF. On maintient une nuit à la température ambiante. On filtre, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène, méthanol (95-5) . On obtient 6,66 g de produit recherché.
EXEMPLE 1 : 2 , 4-dihydro-4- [4- [3- [6- [ [ (cis) -2- (2 ,4-dichloro- phényl) -2- (lH-imidazol-1-γlméthyl) -1 , 3-dioxolan-4-yl] - méthoxy] -1,2,3 ,4-tétrahydro-2-isoquinoleinyl] -1 (E) -propenyl] - phényl] -2- (1-méthylpropyl) -3H-1 ,2 ,4-triazol-3-one.
On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 0,325 g de produit de la préparation 2, 5 ml de méthanol, 0,23 g de produit de la préparation 1 et 121 μl d'acide acétique. On ajoute 0,067 g de NaBH3CN. On agite 3 heures à la température ambiante. On reprend avec un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On ajoute 0,4 ml d'ammoniaque. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,594 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol-ammoniaque (94-6-0,3). On obtient 0,194 g de produit recherché. SM : M+H+ = 715, 460, 256, 200.
EXEMPLE 2 : 4- [4- [3- [6- [ [ (cis) -2- (2,4-dichloroρhényl) -2- (1H- imidazol-1-ylméthyl) -l,3-dioxolan-4-γl]méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinoleinyl] -1 (E) -propenyl]phényl] -2- ( (1S,2R) -2-hydroxy-l-méthylpropyl) -3H-1 ,2 , 4-triazol-3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 3, on a obtenu le produit recherché. EXEMPLE 3 : cis-2- [3- (4-chlorophénγl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1 , 3- dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydro-5-isoquinoléin- aminé . Stade A :
3 g de (E) -2- [3- (4-chlorophényl) -2-propényl] -1, 2, 3 , 4- tétrahydro-6-isoquinolinol sont mis en suspension dans 20 ml d'ethanol. On ajoute 4,12 g de nitrate ferrique hydratée Fe(N03)3, 9H20 et, chauffe à 40°C pendant une nuit. On hydrolyse la réaction avec de l'eau et HC1,1N. On filtre le précipité et extrait les phases aqueuses résultantes avec CH2C12. On réunit le précipite et l'extrait sec et chromatographie le tout sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2-iPrOH (95-5) pour séparer les isomères 5 et 7 nitro. On obtient 2,9 g du produit .
Stade B : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1,3- dioxolan-4-yl] -méthoxy] -5-nitro-1, 2,3, 4-tétrahydro- isoquinoleine
On chauffe à 80°C pendant 8 heures 240 mg de produit du stade A et 372,5 mg de toluènesulfonate de cis- (±) -2- (2,4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan-4- méthanol, 24 ml de méthylisobutylcétone, 290 mg de carbonate de potassium, 74,5 mg d'Aliquat 336 et 240 ml d'eau. On laisse refroidir, filtre et rince. On concentre le filtrat sous pression réduite et obtient une huile que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- isopropanol (94-6) . On obtient 400 mg du produit recherché. Stade C : cis-2- [3 - (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1,3- dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1, 2 , 3 , 4-tétrahydro-5-isoquinoléin- amine .
On chauffe à 80°~85°C pendant 8 heures un mélange de 4,51 g de produit du stade précédent, 30 ml d'ethanol, 33 g de FeS04,7H20, 210 ml d'eau et 130 ml d'ammoniaque concentré à 20%. On filtre, rince à l'acétate d'éthyle, triture le solide à l'acétate d'éthyle et au carbonate acide de potassium et filtre. On décante et sèche. On obtient 4,2 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2-iPrOH-NH3 (92-0,8-0,3) et obtient 2,42 g de produit recherché. SM : M+H+ = 625. EXEMPLE 4 : cis-7-chloro-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) - propenyl] -6- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl- méthyl) -1 , 3-dioxan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydro- isoquinoléine .
On introduit 328 mg de composé de l'exemple précédent (stade B) dans un mélange de 3 ml d'une solution aqueuse à 20% de TiCl3 et 5 ml de méthanol. On agite 15 heures à la température ambiante, verse sur du carbonate acide de sodium, évapore le méthanol et extrait au chlorure de méthylène. On chromatographie sur silice en éluant avec le toluène- isopropanol (92-8) à 0,1% d'ammoniaque. On isole 117 mg de produit recherché. SM : M+H+ = 659 (4 Cl) .
EXEMPLE 5 : cis-1- [2- [3- (4-chlorophénγl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-γl-méthyl) -1 , 3- dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinyl] -2- pyrrolidinone .
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 125 mg de produit de l'exemple 3, 1 ml de chlorure de méthylène, 40 mg de ClCO(CH2)3Br et 30 mg de DMAP dans 1 ml de chlorure de méthylène. On verse sur un mélange de carbonate acide de potassium et d'acétate d'éthyle. On obtient 160 mg de produit brut, après une chromatographie, on obtient 80 mg de produit recherché. SM : M+H+ ≈ 694. EXEMPLE 6 : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1 ,3-dioxolan-
4-yl] -méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine . Stade A : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2, 4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan- 4-yl] -méthoxy] -7-nitro-1, 2,3, 4-tétrahydro-isoquinoleine . En opérant comme à l'exemple 3, on obtient le produit recherché. Rf = 0,35 (CH2C12-isopropanol 95-5). Stade B : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2, 4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan- 4-yl] -méthoxy] -1, 2, 3 , 4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine .
En opérant comme à l'exemple 3 à partir du produit du stade précédent, on a obtenu le produit recherché.
EXEMPLE 7 : cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6,7-bis- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl-méthγl) -1 ,3- dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3 ,4-té rahydro-isoquinoléine . En opérant comme précédemment à partir de la 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléoine 6,7-diol, on obtient le (E)-2-[3-(4- chlorophényl) -2-propényl] -1,2,3, 4-tétrahydro-5, 6-iso- quinoléin-diol que l'on condense avec le toluenesulfonate de cis-2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1,3- dioxolan-4-méthanol pour obtenir le produit recherché.
Rf = 0,37 (CH2Cl2-méthanol 9-1).
EXEMPLE 8 : cis-2- [2-trans- (4-chlorophénγl) -cyclopropyl] - méthyl] -6- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl- méthyl) -l,3-dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine .
On agite pendant 15 minutes à la température ambiante un mélange de 76,5 mg de produit de la préparation 5, 175 mg du produit de la préparation 2, 76 ml d'acide acétique, 3 ml de méthanol. On ajoute 27 mg de cyanoborohydrure de sodium
(NaBH3CN) . On agite pendant 15 heures. On amène le pH à 8,9 avec de l'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane- acétate d'éthyle (8-2) . On concentre et obtient 123 mg de produit recherché.
SM : M+H+ = 624, 460, 165.
EXEMPLE 9 : cis-2- [3- [4- [ (2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl] - 2 (E) -propenyl] -6- [ [2- (2 ,4-dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl- méthyl) -1 , 3-dioxolan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydro- isoquinoléine .
On ajuste à pH = 6 par addition de 250 ml d'acide acétique, une solution comprenant 2,3 g de produit obtenu comme à la préparation 2 et 1,3 g de 3- [4- [ (2-méthoxyéthoxy) méthoxy] hényl] -2 (E) -propènal dans 40 ml de méthanol. On ajoute ensuite 930 mg de cyanoborohydrure de sodium et agite
16 heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend dans l'acétate de sodium, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On recueille 4,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH 93-7) et obtient 2,52 g de produit attendu. rf = 0,30 (CH2Cl2/MeOH 93-7). EXEMPLE 10 : cis-4- [3- [6- [ [2- (2 ,4-dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-yl-méthyl) -l,3-dioxan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] -phénol.
On refroidit à 0°C 2 g du produit obtenu à l'exemple 9 dans 20 ml de chlorure de méthylène et ajoute 20 ml d'acide trifluoroacétique. On maintient 30 mn sous agitation à 0°C puis 30 mn à température ambiante. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu par du chlorure de méthylène, ajoute 20 ml d'eau, refroidit à 0°C, ajoute de l'ammoniaque concentré jusqu'à pH = 10, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, élimine les solvants sous pression réduidte et recueille 1,81 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant, rf = 0,40 (CH2Cl2/Méthanol 90-10). RMN (CDC13) : 2,81 (m) 2H : CH2 en 10 ; 2,89 (m) 2H : CH2 en 9 ; 3,25 (dd) 3,68 (dd) 2H - 3,74 (dd) 3,86 (dd) 2H : OCH2-CH-CH2-0 ; 4,36 (m) 1H : OCH2-CH-CH2-O ; 4,41 4,52 AB 2H : N-CH2-Cq ; 3,31 (dl) 2H : N-CH2-CH=CH-Φ ; 6,10 (td) 1H : N-CH2-CH=CH-Φ J=β,5 16HZ ; 6,48 (dl) 1H : N-CH2-CH=CH-Φ J=16HZ ; 3,65 (si) 2H : CH2 en 2 ; 6,54 (d) 1H : H7 ; 6,60 (dd) 1H : H5 ; 6,90 (d) 1H : H4 ; 6,79-7,12 AA'BB' O-Φ ; 7,47 (d) 1H : Ha ; 7,27
(masq) : Hb ; 7,61 (d) 1H : Hc ; 7,58 (s) 1H : H2 ' ; 7,00 (d) 1H : H4' et H5' .
EXEMPLE 11 : phosphate de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2 ,4-dichloro phényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1 , 3-dioxan-4-yl] - méthoxy] -1,2 , 3 ,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] - phényle] et de bis (phénylméthyle) .
On refroidit à 0°C une solution comprenant 592 mg de produit obtenu à l'exemple 10 dans 20 ml de chlorure de méthylène puis ajoute 960 μl de tétrachlorure de carbone, 24 mg de diméthylaminopyridine et 732 μl de diisopropyl éthylamine puis goutte à goutte 628 μl de dibenzylphosphite . On maintient 3 heures sous agitation à 0°C et ajoute 20 ml d'une solution molaire d'hydrogenophosphate de sodium, laisse revenir à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 725 mg de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH 93-7) et recueille 360 mg de produit pur attendu, rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH 93-7).
EXEMPLE 12 : phosphate de [cis-4- [3- [6- [ [2- (2 ,4-dichloro phényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthγl) -1 , 3-dioxan-4-yl] - méthoxy] -1,2 ,3 ,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] - phényle] (sel de trifluoroacé ate) .
On agite 5 heures à température ambiante 360 mg de produit obtenu à 1 ' exemple 11 dans 5 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'acide trifluroacétique. On élimine les solvants sous pression réduite et récupère 352 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH3CN/CH2C12/TFA 40-60-0,03) et obtient après lyophilisation 118 mg de produit attendu et 26 mg de l'intermédiaire monobenzylé phosphate de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-dichloro phényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxan-4-yl] -
•méthoxy] -1,2, 3 , 4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] - phényle] et de mono (phénylméthyle) (sel de trifluoroacétate) • produit attendu rf = 3,70 (CH3CN/H20-TFA 40-60-0,03) • produit monobenzylé rf = 5,08 (CH3CN/H2O 40-60) RMN (DMSO) du produit attendu.
3,10 (t) 3,46 (masqué) : N-CH2-CH2-CH-CH-CH2 ; 4,66 (s) : N-CH2-CH2-CH-CH- CH2 : 3,96 (m) CH2-CH=CH- : ΔE ; 6,30 (dt) : CH2-CH=CH- ; 6,85 (d,J=16) : CH2-CH=CH- ; 3,72 (m) 3,94 (m) : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,38 (m) : 0-CH2-CH-CH2-O ; 3,75 (m) 3,84 (m) : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 7,45 (dd) 7,61 (d) 7,64 (d) : dichlorophényl ; 7,12 (si) 7,23 (si) 8,10 (si) : CH imidazole ; 4,29 (s) : N-CH2 ; 6,79 (dd) 6,82 (d) 7,14 (d) et 7,20 7,46 : CH des noyaux phényle .
EXEMPLE 13 : sulfonate de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2 ,4-dichloro phényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1 , 3-dioxan-4-yl] - méthoxy] -1,2,3, 4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] - phényle] (sel de N,N-diéthyléthanamine) .
On agite 16 heures à température ambiante 236 mg de produit obtenu comme à l'exemple 10 dans 4 ml de diméthylfor- mamide en présence de 1 ml de pyridine et 1,5 g de sulfure de trioxyde de N,N-diméthylformamide complex. On ajoute ensuite 20 ml d'éther, élimine la phase surnageante et ajoute de nouveau 20 ml d'éther. On agite quelques minutes, essore le précipité et récupère 680 mg de produit brut que l'on purifie par 2 chromatographies sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH/TEA 87-13-1) . On obtient 239 mg de produit attendu rf = 0,40 (CH2Cl2/MeOH/TEA 87-13-1) . RMN : (CDC13)
1,27 (t) : N-(CH2ÇH3)3 ; 2,98 (q) : N-(CH2CH3)3 ; 3,31 (dl) 2H : N-CH2CH=CH-Φ ; 6,26 (td) 1H : N-CH2-CH=CH-Φ J=16 6,5 HZ ; 6,56 (dd) 1H : N-CH2-CH=CH-Φ J=lβ HZ ΔE ; 3,32 (m) 3,72 (dd) 2H - 3,75 (dd) 3,88 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,35 (m) 1H : O-CH2-ÇH-CH2-O ; 4,40 4,51 AB 2H : N-CH2-Cq ; 3,60 (si) 2H : CH2 en 2 ; 7,25 (dd) 1H : Hb ; 7,46 (d) 1H : Ha ; 7,50 (si) 1H : H2' ; 7,57 (d) 1H : Hc ; 6,61 (dd) 1H : H5 ; 6,57 (si) 1H : H7 ; 6,97 (dl) 2H : H4 ' et H5 ' ; 6,92 (d) 1H : H4 ; 7,34 (m) 4H : Φ 2,77 (tl) 2H : CH2 en 9 ; 2,91 (tl) 2H : CH2 en 10.
En opérant comme précédemment, on a préparé les produits suivants :
10
En opérant comme précédemment, on a préparé les produit suivants :
R4A prenant par exemple la valeur
On a préparé également les produits répondant à la formule
Compositions pharmaceutiques
On a préparé des composés renfermant
Produit de l'exemple 1 50 mg
Excipient q.s.p. 1 g
Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium. Activité biologique
Activité antifongique du produit de l'exemple 1 ou produit P. On utilise des souris femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de Candida Albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU : unité formant des colonies) . On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante : Une heure après 1 ' infection
- groupe 1 : les souris sont traitées avec le produit P 25mg/kg par voie orale groupe 2 : les souris sont traitées avec le produit P par voie intrapéritonéale à raison de 25mg/kg - groupe 3 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie orale) .
- groupe 4 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie intrapéritonéale) . groupe 5 : les souris ne reçoivent aucun traitement antifongique.
Pendant une période de 22 jours, on compte les souris mortes . Conclusion
Le produit à la dose utilisée dans les 2 modes d'administration utilisés présente une excellente activité.
De plus l'essai a été effectué avec une administration ' ' sous ordre que ceux obtenus avec le fluconazole.
Les mêmes traitements sont également efficaces dans le "modèle topique" avec les fungis dermiques par exemple trichophyton et dans le modèle sublétale. Concentration minimale inhibitrice (CMI)
Des cellules de Candida albicans sont préparées comme indiqué dan Journal of Antimicrobial chemotherapy 38, 579- 587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utilisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Les CMI sont déterminés par la modification d'une plaque microtitré selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire. On utilise comme milieu RPMI-1640, et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15 M de MOPS (acide 3-[N- morpholino] propane sulfonique) . On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d'agents antifongiques. On fait la lecture des résultats 48 heures après incubation à 35°C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans. Concentration minimale fongicide
Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire lOμL d'aliquot des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35°C ; La concentration minimale fongicide et la concentration de l'agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des colonies est zéro.

Claims

Revendications
1) Sous toutes les formes stéréoisomêres possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) :
dans lesquels . p représente le nombre 1 ou 2,
X, Xi et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH≈,
Ri, R2, R3, R5 et R6 identiques ou différents l'un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S (0)n-alkyle, alkényle, O-alkényle, S(0)n -alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S (0)n-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0, 1 ou 2 , ou représentent un radical N02, NH2 ou C≡N, Rl f R2 R3 d'une part et R5 et Re d'autre part pouvant former des cycles deux à deux, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, . R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour Rx, R2, R3, R5 ou R6, et pouvant également représenter un hétérocycle non substitué ou substitué, un groupement aryle ou O-aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone non substitué ou substitué, un cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote,
A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle par un atome d'oxygène ou d' azote,
C et D identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) :
dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
2) Les composés de formule générale (I) définie à la revendication 1, répondant à la formule :
dans laquelle X, Xi et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical -CH≈, Ri, R , R3, R5, R6, R identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels X, Xi et X2 représentent un radical -CH=. 4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, 2 ou 3, dans lesquels X représente un radical CH= et soit Xx, soit X2 représente un atome d'azote. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels Ri et R2 représentent un atome d'halogène.
6) Les composés de formule (I) définis à l'une des revendications 1 à 4, dans lesquels R4 est un atome d'halogène. 7) Les composés de formule (I) définis à la revendication 5 ou 6, dans lesquels l'halogène est un atome de chlore. 8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels R3 représente un atome d' hydrogène . 9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels C et D forment une double liaison.
10) Les composés de formule (I) définis à la revendication 9, dans lesquels la géométrie de la double liaison est E. 11) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lesquels le radical dioxoxaryle est en position cis.
12) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R7 représente un radical OH, OSO3H ou OPO(OH)2.
13) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène.
14) Les composés de formule (I) définis à la revendication 13, dans lesquels A ou B représente un radical
W(CO)r(CH2)sZ dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome d'oxygène ou un radical -N(Rn)-, Ru représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Ru pouvant également former un cycle avec l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r (CH2) S-Z, Z représente un atome d'hydrogène, un radical S03H ou OS03H,PO(OH)2 ou OPO(OH)2, ou C02H ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'aminés de ces radicaux, ou un radical
R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Ri0 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R8 et Rg pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroato e, et étant éventuellement substitué, ou bien Z représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
15) Les composés de formule (I) définis à la revendication 14, dans lesquels W représente un atome d'azote.
16) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent :
- cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6-[[2-(2,4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan-4- yl] -méthoxy] -1, 2, 3 , 4-tétrahydro-5-isoquinoléinamine,
- cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -6-[[2-(2,4- dichlorophényl) -2 (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxolan-4- yl] -méthoxy] -1, 2, 3 , 4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine,
- cis-4- [3- [6- [ [2- (2, -dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-yl- méthyl) -1, 3-dioxan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3 , 4-tétrahydro-2- isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] -phénol, - phosphate de [cis-4- [3- [6- [ [2- (2 , 4-dichloro phényl) -2- (1H- imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] -phényle] (sel de trifluoroacétate, - sulfonate de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2,4-dichloro phényl) -2- (lH-imidazol-1-yl-méthyl) -1, 3-dioxan-4-yl] -méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydro-2 -isoquinoléinyl] -1 (E) -propenyl] -phényle] (sel de N,N-diéthyléthanamine) .
17) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
18) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 17.
19) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
dans laquelle :
Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III)
dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction , de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré. 20) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (III) définis à la revendication 19. 21) Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV)
dans laquelle alci, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, RI, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) :
dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
22) Procédé des composés de formule (I) définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) :
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (VII) :
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
23) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (IV) définis à la revendication 21.
24) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (VI) définis à la revendication 22.
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