CA2405126A1 - Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides - Google Patents
Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides Download PDFInfo
- Publication number
- CA2405126A1 CA2405126A1 CA002405126A CA2405126A CA2405126A1 CA 2405126 A1 CA2405126 A1 CA 2405126A1 CA 002405126 A CA002405126 A CA 002405126A CA 2405126 A CA2405126 A CA 2405126A CA 2405126 A1 CA2405126 A1 CA 2405126A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- radical
- atom
- represent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150117093 alc2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 101150058891 alc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HOQFUECJUVAXOJ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2CN1C\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 HOQFUECJUVAXOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BBUORRLDKZICID-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1C(=O)NN=C1 BBUORRLDKZICID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTKCRZRXYLOJIQ-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2C=NC=C2)OC(COC=2C=C3CCNCC3=CC=2)CO1 UTKCRZRXYLOJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- SDWVDEVILCQKPE-QWWZWVQMSA-N (4r,5r)-4,5-dimethyl-1,3,2-dioxathiolane Chemical compound C[C@H]1OSO[C@@H]1C SDWVDEVILCQKPE-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-en-1-ol Chemical compound C\C=C\O DOKHEARVIDLSFF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SCMZIFSYPJICCV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol Chemical compound C1NCCC2=CC(O)=CC=C21 SCMZIFSYPJICCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGWYDJNDZUYMY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-iodophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 UJGWYDJNDZUYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUGDIHCICSUSY-DTWKUNHWSA-N 2-[(2s,3r)-3-hydroxybutan-2-yl]-4-(4-iodophenyl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@@H](C)[C@H](O)C)N=CN1C1=CC=C(I)C=C1 QTUGDIHCICSUSY-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- TUTBRKSVMDXSRF-HEKLCECKSA-N 2-[(2s,3r)-3-hydroxybutan-2-yl]-4-[4-[(e)-3-hydroxyprop-1-enyl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@@H](C)[C@H](O)C)N=CN1C1=CC=C(\C=C\CO)C=C1 TUTBRKSVMDXSRF-HEKLCECKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMLFQYRKFXSJA-SNAWJCMRSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[(e)-3-hydroxyprop-1-enyl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(\C=C\CO)C=C1 UZMLFQYRKFXSJA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQIOTTTVFSVFRD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enyl(tributyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\CBr RQIOTTTVFSVFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-1-enylbenzene Chemical compound ClCC=CC1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150110920 FRO1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QXFZCZFPXHJEKU-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methanol methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O1C(CO)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 QXFZCZFPXHJEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PJLNVTRVZXMIPJ-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound N.ClCCl.CC(C)O PJLNVTRVZXMIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet les composés de formule (I): dans lesquels p = 1 ou 2, X, X1 et X2 représentent N ou CH=, R1, R2, R3, R4A, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, alkyle, O-alkyle, S-(O)nalkyle, alkényle, O- alkényle, S-(O)n alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S-(O)nalkynyle, n = 0, 1 ou 2, ou NO2, NH2 ou C.ident.N ou R1, R2, R3 ou R5, R6 forment un cycle, ou R4A peut être cycloalkyle, hétérocycle, aryle, O-aryle ou chaîne oxygénée ou azotée, R7 représente H, OH, SO3H ou OPO(OH)2, A et B = hydrogène ou chaîne oxygénée ou azotée; C et D = hydrogène, halogène ou alkyle ou forment ensemb le avec les carbones qui les portent un cycle. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antifongiques.
Description
Nouveaux dérivés de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides.
L'invention a pour objet, sous toutes les formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) .
1o N
N~
//
P
Rg R7 (I) ~ ~ A R4A
D Xy R5 / N X
dans lesquels p représente le nombre 1 ou 2, X, X1 et Xz identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=, R1, R2, R3, R5 et R.6 identiques ou diffërents l' un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S(O)n-alkyle, alkényle, O-alkényle, S(O)n -alkényle, alkynyle, 0-alkynyle, S(0)n-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0, 1 ou 2, ou représentent un radical N02, NH2 ou C---N, R1 ~ R2 ~ R3 d' une part et RS et R6 d'autre part pouvant former des cycles deux à
deux, . R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, OS03H ou OPO ( OH ) 2 , R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indïquées ci-dessus pour R1, R2, R3, RS ou R6, et
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides.
L'invention a pour objet, sous toutes les formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) .
1o N
N~
//
P
Rg R7 (I) ~ ~ A R4A
D Xy R5 / N X
dans lesquels p représente le nombre 1 ou 2, X, X1 et Xz identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=, R1, R2, R3, R5 et R.6 identiques ou diffërents l' un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S(O)n-alkyle, alkényle, O-alkényle, S(O)n -alkényle, alkynyle, 0-alkynyle, S(0)n-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0, 1 ou 2, ou représentent un radical N02, NH2 ou C---N, R1 ~ R2 ~ R3 d' une part et RS et R6 d'autre part pouvant former des cycles deux à
deux, . R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, OS03H ou OPO ( OH ) 2 , R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indïquées ci-dessus pour R1, R2, R3, RS ou R6, et
2 pouvant également représenter un hétérocycle non substitué ou substitué, un groupement aryle ou O-aryle renfermant jusqu'à
14 atomes de carbone non substitué ou substitué, un cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un aryle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phênyle par un atome d'oxygène ou d'azote, C et D identiques ou différents l'un de l'autre repré-sentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuel-lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à
l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) .
( IA) / N
3o R6 dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (IA) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen 992502 déposée le 5 octobre 1999 par la socïétê demanderesse.
Bien entendu, lorsque X1 et X2 représentent tous les deux un atome d'azote, l'un au moins des substituants R4A, R5, R6
14 atomes de carbone non substitué ou substitué, un cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un aryle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phênyle par un atome d'oxygène ou d'azote, C et D identiques ou différents l'un de l'autre repré-sentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuel-lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à
l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) .
( IA) / N
3o R6 dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (IA) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen 992502 déposée le 5 octobre 1999 par la socïétê demanderesse.
Bien entendu, lorsque X1 et X2 représentent tous les deux un atome d'azote, l'un au moins des substituants R4A, R5, R6
3 ou R~ du radical hétéroaryle représente un atome d'hydrogène.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minêraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, citrique, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, alcane-sulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques.
Les subtituants A et B sont de préférence en position 5 ou 7.
Dans la définition des substituants, le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, dêcyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, ou un radical cyclique tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, lorsque C et D forment un radical cyclique, il peut s'agir par exemple d'un radical cyclopropyle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un gem diméthyle, le radical aryle est de préférence le radical phényle, le radical hétérocycle peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, ï1 s'agit de préfêrence d'un radical à 5 ou 6 chaînons renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et un ou plusieurs atomes d'azote, comme par exemple 0 N \
N ~ Ç'-N
-N~ ~ .'N ~ ¿ \ ~ N N
N / \/
O
chacun de ces radicaux pouvant être substitués, il peut s'agir notamment des radicaux
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minêraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, citrique, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, alcane-sulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques.
Les subtituants A et B sont de préférence en position 5 ou 7.
Dans la définition des substituants, le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, dêcyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, ou un radical cyclique tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, lorsque C et D forment un radical cyclique, il peut s'agir par exemple d'un radical cyclopropyle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un gem diméthyle, le radical aryle est de préférence le radical phényle, le radical hétérocycle peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, ï1 s'agit de préfêrence d'un radical à 5 ou 6 chaînons renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et un ou plusieurs atomes d'azote, comme par exemple 0 N \
N ~ Ç'-N
-N~ ~ .'N ~ ¿ \ ~ N N
N / \/
O
chacun de ces radicaux pouvant être substitués, il peut s'agir notamment des radicaux
4 O N OH O N N \
~ / /N ~0 0 /N-~ ,N--~
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut cïter les composés de formule (I1) .
1o X R1 N
//
(Ii) O ~ R3 O A
I ~ C p X~~ R5 g ~ N
dans laquelle X, X1 et X~ identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical -CH=, R1, Rz, R3, R5, R6, R~ identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent, ceux dans lesquels X, X1 et X~ représentent un radical -CH=, ceux dans lesquels X
représente un radical CH= et soit X1, soit Xa représente un atome d'azote, ceux dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'halogène, ceux dans lesquels R4 est un atome d'halogène, et plus particulièrement ceux dans lesquels R1 et Ra et/ou R4 représentent un atome de chlore, ceux dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels C et D forment une double liaison, et parmi ceux-ci, particulièrement, ceux dans lesquels la géométrie de la double liaison est E, ceux dans lesquels le radïcal dioxoxaryle est en positïon cis.
L'ïnvention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) définie ci-dessus dans lesquels R~
représente un radical OH, OS03H ou OPO(OH)2.
L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (I), dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement ceux dans lesquels A ou B
représente un radical
~ / /N ~0 0 /N-~ ,N--~
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut cïter les composés de formule (I1) .
1o X R1 N
//
(Ii) O ~ R3 O A
I ~ C p X~~ R5 g ~ N
dans laquelle X, X1 et X~ identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical -CH=, R1, Rz, R3, R5, R6, R~ identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent, ceux dans lesquels X, X1 et X~ représentent un radical -CH=, ceux dans lesquels X
représente un radical CH= et soit X1, soit Xa représente un atome d'azote, ceux dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'halogène, ceux dans lesquels R4 est un atome d'halogène, et plus particulièrement ceux dans lesquels R1 et Ra et/ou R4 représentent un atome de chlore, ceux dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels C et D forment une double liaison, et parmi ceux-ci, particulièrement, ceux dans lesquels la géométrie de la double liaison est E, ceux dans lesquels le radïcal dioxoxaryle est en positïon cis.
L'ïnvention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) définie ci-dessus dans lesquels R~
représente un radical OH, OS03H ou OPO(OH)2.
L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (I), dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement ceux dans lesquels A ou B
représente un radical
5 W (CO) x (CHI) SZ
dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome d'oxygène ou un radical -N(R11)-, R11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R11 pouvant également former un cycle avéc l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r(CH~)S-Z, Z représente un atome d'hydrogène, un radical S03H ou OS03H, PO (OH) 2 ou OPO (OH) z, ou COZH ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'amines de ces radicaux, ou un radical R
R / a s N~ ou N/ R9 \R9 \R~o R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R1o représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Re et R9 pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z
représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
C'est ainsi que A et B peuvent représenter notamment OPO(OH)2 ' O-ë~~OPO(OH)2 , O-~~N~
O O
OS03H, O-sucre (pyranose, furanose), un radical O
O-C-CH2 NH2 , OCO(CH2)4NH2
dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome d'oxygène ou un radical -N(R11)-, R11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R11 pouvant également former un cycle avéc l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r(CH~)S-Z, Z représente un atome d'hydrogène, un radical S03H ou OS03H, PO (OH) 2 ou OPO (OH) z, ou COZH ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'amines de ces radicaux, ou un radical R
R / a s N~ ou N/ R9 \R9 \R~o R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R1o représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Re et R9 pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z
représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
C'est ainsi que A et B peuvent représenter notamment OPO(OH)2 ' O-ë~~OPO(OH)2 , O-~~N~
O O
OS03H, O-sucre (pyranose, furanose), un radical O
O-C-CH2 NH2 , OCO(CH2)4NH2
6 L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I), dans lesquels W représente un atome d'azote.
Dans ce cas, A et B peuvent représenter une chaîne NHCOOR' 1, NHCOR' 2, NH-CONR' 3R' 4, R'1, R'2, R'3 et R'4 représentant des radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone NHCOC02H, NH-COzP (0) (OH) 2, NHS03H, NHP03H2, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et sels d'amines de ces deux derniers composés -N (CH2)a avec a = 1 ou 2.
O
Lorsque R4A représente une chaîne oxygénée ou azotée, il s'agit de préférence d'une des valeurs préférêes indiquée ci-dessus pour A et B, ou encore l'un des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons renfermant un ou plusieurs atomes d'azote et une ou plusieurs doubles liaïsons. ..
L'inventïon a plus particulièrement pour objet les composés des exemples 3, 6, 10, 12 et 13.
Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis et parapsilosis, sur Aspergïllus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Cryptococcus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez
Dans ce cas, A et B peuvent représenter une chaîne NHCOOR' 1, NHCOR' 2, NH-CONR' 3R' 4, R'1, R'2, R'3 et R'4 représentant des radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone NHCOC02H, NH-COzP (0) (OH) 2, NHS03H, NHP03H2, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et sels d'amines de ces deux derniers composés -N (CH2)a avec a = 1 ou 2.
O
Lorsque R4A représente une chaîne oxygénée ou azotée, il s'agit de préférence d'une des valeurs préférêes indiquée ci-dessus pour A et B, ou encore l'un des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons renfermant un ou plusieurs atomes d'azote et une ou plusieurs doubles liaïsons. ..
L'inventïon a plus particulièrement pour objet les composés des exemples 3, 6, 10, 12 et 13.
Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis et parapsilosis, sur Aspergïllus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Cryptococcus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez
7 les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.
Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques.
L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I).
L'invention a également pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif aLi. moins un composé de formule ( I ) ou l' un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, maïs la voie préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les cyclodextrines, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La~dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le
Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques.
L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I).
L'invention a également pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif aLi. moins un composé de formule ( I ) ou l' un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, maïs la voie préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les cyclodextrines, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La~dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le
8 PCT/FRO1/01004 produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 3 ou de l'exemple 6.
L'invention a également pour objet un procédé caractë-risé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) .
< X R1 'N
\ R2 (II) p ~
O 'R3 OY
'dâns laquelle .
Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'actïon d'un composé de formule (III) HO
~ C X11 R5 (III) B / X~R
dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signïfication, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction , de substitution, d'addition ou à
l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
Les produits de formule (II) utilisës comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et qui peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans J. Med.
Chem 1979 22(8)1003.
Certains produits de formule (III) sont des produits nouveaux ; ils peuvent être préparés comme indiqué dans la partie expérimentale.
L'invention a également pour objet un procédé carac-térïsé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) .
L'invention a également pour objet un procédé caractë-risé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) .
< X R1 'N
\ R2 (II) p ~
O 'R3 OY
'dâns laquelle .
Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'actïon d'un composé de formule (III) HO
~ C X11 R5 (III) B / X~R
dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signïfication, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction , de substitution, d'addition ou à
l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
Les produits de formule (II) utilisës comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et qui peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans J. Med.
Chem 1979 22(8)1003.
Certains produits de formule (III) sont des produits nouveaux ; ils peuvent être préparés comme indiqué dans la partie expérimentale.
L'invention a également pour objet un procédé carac-térïsé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) .
9 N
. . i~ j 1 O'\ '~ ~R3 (IV) O A
O ~ C alc3 ~ o / ~~Sn aic2 alci dans laquelle alcl, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'.à 8 atomes de carbone, R1, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) .
X~ R~
(V) 2 o Han X2 dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
Les produits de formule (IV) sont des produits nouveaux qui peuvent être préparês comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.
L'invention a en outre pour objet une variante des procédés précédents, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) .
R~ A
' '4 C pX I R5 (v2) 5 ~ ~ _X~
O s dans laquelle les substituants conservent la même valeur que précédemment, à l'action d'un composé de formule (VII) .
~X
N
O "".,.
R3 (VII) O A
O
/ NH
B
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que précédemment, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le composê de formule (I) correspondant quë l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé dêsirê.
Les composés de formule (VI) sont des produits nouveaux préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
PRÉPARATION 1 . 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propënal.
Stade A . 2-[[[(4-iodophényl)-amino]-carbonyl]-hydrazine-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.
On refroidit à 0°C un mélange de 20 g de 1-iodo-4-isocyanoto-benzène et 100 ml de tétrahydrofuranne (THF), puis introduit à une température inférieure à -10°C, 11,84 g de tert-butylcarbazate (BOCNHNHZ) dans 100 ml de THF. On agite une heure à 0°C et évapore sous pression réduite. On reprend à l'éther et agite 2 heures à la température ambiante. On essore, rince et sèche à 55°C. On obtient 30 g de produit recherché, fondant à 55°C.
Stade B . N-(4-iodophényl)-hydrazinecarboxamide.
On agite au reflux pendant 2 heures 30, un mélange .
renfermant 30 g de produit du stade précédent, 250 ml de THF
et 3'0 ml d'une solution acide chlorhydrique 6N. On refroidit à 0°C et ajoute 150 ml d'éther éthylique. On agite 1 heure 30 à 0°C. On essore, rince et sèche. On obtient 22,69 g de produit recherché.
Stade C . 2,4-dihydro-4-(4-iodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On ajoute 15,46 g de potasse en poudre dans un mélange de 22,70 g de produit du stade précédent et 247 ml de butanol. On agite pendant 30 minutes et ajoute 16,4 g d'acétate de formamidïne. On porte à 110°C et maintient à
cette température pendant 5 heures. On amène à 0°C, ajoute 350 ml d'eau, agite 30 minutes à 0°C. On essore, rince à
l'eau et à l'éther. On sèche à 50°C sous pression réduite et obtient 13,73 g de produit fondant à 258°C.
Stade D . 2,4-dïhydro-4-(4-iodophënyl)-2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-trïazol-3-one.
On porte à 110°0120°C pendant 4 heures un mélange de 1,15 g de produit du stade précédent, 10 ml de méthylisobutylcétone, 0,87 ml de bromobutane, 0,14 g d'aliquat 336 et 1,1 g de K2C03.obtenu. On laisse revenir à la température ambiante, filtre, rince et évapore à sec. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient ainsi 1,19 g de produit recherché.
Stade E . 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénoate de méthyle.
On porte à 110°C pendant 30 minutes, un mêlange de 1,14 g de 3-(tributylstannyl)-2(E)-propénoate de méthyle, 1,15 g du produit du stade précédent et 64 mg de dichlorobis (triphénylphosphine)-palladium (PdClz(PPh3)z). On ajoute 4 ml d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, 0,31 g .~
de fluorure de potassium, 4 ml de diméthylformamide (DMF) et agite 1 heure à la température ambiante. On filtre, rince, décante et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 1,7 g de produit recherché.
Stade F . 2,4-dihydro-4-[4-(3-hydroxy-1(E)-propényl)phényl]-2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On ajoute 4,4 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) 1,5M dans le toluène dans une solution de 0,67 g de produit du stade précédent dans 7 ml de THF. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On porte à 0°C et verse une solution aqueuse de THF (1=1). On filtre et rince. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et êvapore à sec. On obtient 0,547 g du produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient 0,275 g de produit recherché.
Stade G . 3-[4-[2,4-dïhydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal.
On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 0,268 g de produit du stade précédent, 5 ml de chlorure de méthylène et 1,10 g d'oxyde de manganèse. On filtre, rince et évapore à sec. On obtient 0,244 g de produit que l'on utilise tel quel.
PRÉPARATION 2 . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine Stade A .
On agite pendant 15 heures à la température ambiante une suspension renfermant 5,8 g de 1,2,3,4 tétrahydroiso-quinoléine 6-OH et 50 ml de THF. On ajoute à 20°C, 11,13 g de diterbutyl dicarbonate dans 25 ml de THF. On verse dans une solution glacée de carbonate acide de potassium. On extrait à
l'acétate d'éthyle. On sèche. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu dans le pentane, amorce et lave les cristaux obtenus au pentane. On obtient 9,26 g de produit recherché F = 114°C.
Stade B .
On introduit en 20 minutes à la température ambiante dans une solution de 24,63 g du produit préparé en stade A et 250 ml de DMF, 5,4 g d'hydrure de sodium à 55 - 60~ en dispersion dans l'huile. On porte à 55°C pendant 2 heures. On laisse revenir à la température ambiante et introduit 54,6 g de méthane sulfonate de cis-(+)-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolane-4-méthanol. On porte le mélange réactionnel à 80°C pendant 20 heures. On agite ensuite à la tempêrature ambiante pendant 72 heures. On verse sur de la glace, agite une heure, décante, sèche, filtre et concentre. On obtient 95,8 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane acétone (6/4). On obtient ainsï 45 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(1H-imidazol 1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléine.
On refroidit à 10°C, 45 g du produit préparé au stade précédent en solutïon dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'une solution renfermant 50 g de glace et 50 cm3 d'une solution acide chlorhydrique 12N. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On concentre sous pression rêduite. On reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on reprend dans l'éther éthylique. On triture le produit obtenu, essore, rince et sèche. On obtient 60,8 g de produit que l'on verse dans 250 cm3 d'eau. On refroidit et coule 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 28 %.
On agite une demi-heure et ajoute 150 cm3 de chlorure de mêthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave, Bêche, filtre et concentre. On obtient 35,68 g de produit recherché.
PRÉPARATION 3 . 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal.
Stade A . l,l-dïoxide de (4R,5R)-4,5-diméthyl-1,3,2-dioxathiolane On porte au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 0,45 g de 2,3-butanediol, 5 ml de tétrachlorure de carbone et 0,44 ml de chlorure de thionyle (SOC12). On amène à 0°C et ajoute 5 ml d'acétonitrile, 1,5 mg de RuCl3 et 1,6 g de NaI04 On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau avec une solution de carbonate acïde de sodium, au chlorure de sodium. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,6 g de produit que l'on reprend avec un mélange de 10 ml de CH3CN, 7 mg de chlorure de ruthénium (RuCl3), 1,6 g de périodate de sodium (NaI04) et 1 ml d'eau. On agite 2 heures à la température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On reprend au chlorure de méthylène, fïltre et évapore~â sec. On obtient 0,539 g de produit recherché.
Stade B . 2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-4-(4-iodophënyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On porte à 110°C pendant 2 heures 30 un mélange de 0,861 g de 2,4-dihydro-4-(4-ïodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3-one (stade C de la préparation 1), 8 ml de méthyl-isobutylcëtone, 0,829 g de K2C03, 86 mg d'Aliquat 336 et 0,913 g de produit du stade précédent. On laisse revenir à la température ambiante, ajoute de l'eau, décante, lave à l'eau.
On évapore à sec, reprend avec 6 ml d'une solution d'acide bromhydrïque (32%). On porte 2 heures à 50°C et laisse revenir à la température ambiante. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,316 g de produit recherché.
Stade C . 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénoate de méthyle.
En opérant comme précédemment (Stade E préparation 1), on a obtenu le produit recherché.
Stade D . 2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-mëthylpropyl)-4-[4-(3-hydroxy-1(E)-propényl)phényl]-3H-1,2,4-triazol-3-one.
En opérant comme précédemment (Stade F préparation 1), on a obtenu le produit recherché.
Stade E . 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthyl-propyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal.
En opérant comme précédemment (Stade G préparation 1), on a obtenu le produit recherché.
PRÉPARATION 4 . (E)-2-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl]-1,2,3,4-tétrahydro-6-isoquinolinol.
On agite pendant 36 heures à 25°C un mélange de 2 g de 1,2,3,4- tétrahydro-6-isoquinolinol et 2,5 g de (E)-1-chloro-5 4-[3-chloro-1-propényl]-benzène, 2 g de carbonate de potassium et 50 ml de DMF. On chasse le DMF sous pression réduite. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On filtre et obtient 2,5 g de produit recherché. F = 233-234°C.
. . i~ j 1 O'\ '~ ~R3 (IV) O A
O ~ C alc3 ~ o / ~~Sn aic2 alci dans laquelle alcl, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'.à 8 atomes de carbone, R1, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) .
X~ R~
(V) 2 o Han X2 dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
Les produits de formule (IV) sont des produits nouveaux qui peuvent être préparês comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.
L'invention a en outre pour objet une variante des procédés précédents, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) .
R~ A
' '4 C pX I R5 (v2) 5 ~ ~ _X~
O s dans laquelle les substituants conservent la même valeur que précédemment, à l'action d'un composé de formule (VII) .
~X
N
O "".,.
R3 (VII) O A
O
/ NH
B
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que précédemment, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le composê de formule (I) correspondant quë l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé dêsirê.
Les composés de formule (VI) sont des produits nouveaux préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
PRÉPARATION 1 . 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propënal.
Stade A . 2-[[[(4-iodophényl)-amino]-carbonyl]-hydrazine-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.
On refroidit à 0°C un mélange de 20 g de 1-iodo-4-isocyanoto-benzène et 100 ml de tétrahydrofuranne (THF), puis introduit à une température inférieure à -10°C, 11,84 g de tert-butylcarbazate (BOCNHNHZ) dans 100 ml de THF. On agite une heure à 0°C et évapore sous pression réduite. On reprend à l'éther et agite 2 heures à la température ambiante. On essore, rince et sèche à 55°C. On obtient 30 g de produit recherché, fondant à 55°C.
Stade B . N-(4-iodophényl)-hydrazinecarboxamide.
On agite au reflux pendant 2 heures 30, un mélange .
renfermant 30 g de produit du stade précédent, 250 ml de THF
et 3'0 ml d'une solution acide chlorhydrique 6N. On refroidit à 0°C et ajoute 150 ml d'éther éthylique. On agite 1 heure 30 à 0°C. On essore, rince et sèche. On obtient 22,69 g de produit recherché.
Stade C . 2,4-dihydro-4-(4-iodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On ajoute 15,46 g de potasse en poudre dans un mélange de 22,70 g de produit du stade précédent et 247 ml de butanol. On agite pendant 30 minutes et ajoute 16,4 g d'acétate de formamidïne. On porte à 110°C et maintient à
cette température pendant 5 heures. On amène à 0°C, ajoute 350 ml d'eau, agite 30 minutes à 0°C. On essore, rince à
l'eau et à l'éther. On sèche à 50°C sous pression réduite et obtient 13,73 g de produit fondant à 258°C.
Stade D . 2,4-dïhydro-4-(4-iodophënyl)-2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-trïazol-3-one.
On porte à 110°0120°C pendant 4 heures un mélange de 1,15 g de produit du stade précédent, 10 ml de méthylisobutylcétone, 0,87 ml de bromobutane, 0,14 g d'aliquat 336 et 1,1 g de K2C03.obtenu. On laisse revenir à la température ambiante, filtre, rince et évapore à sec. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient ainsi 1,19 g de produit recherché.
Stade E . 3-[4-[2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénoate de méthyle.
On porte à 110°C pendant 30 minutes, un mêlange de 1,14 g de 3-(tributylstannyl)-2(E)-propénoate de méthyle, 1,15 g du produit du stade précédent et 64 mg de dichlorobis (triphénylphosphine)-palladium (PdClz(PPh3)z). On ajoute 4 ml d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, 0,31 g .~
de fluorure de potassium, 4 ml de diméthylformamide (DMF) et agite 1 heure à la température ambiante. On filtre, rince, décante et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 1,7 g de produit recherché.
Stade F . 2,4-dihydro-4-[4-(3-hydroxy-1(E)-propényl)phényl]-2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On ajoute 4,4 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) 1,5M dans le toluène dans une solution de 0,67 g de produit du stade précédent dans 7 ml de THF. On agite pendant 1 heure à la température ambiante. On porte à 0°C et verse une solution aqueuse de THF (1=1). On filtre et rince. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et êvapore à sec. On obtient 0,547 g du produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1. On obtient 0,275 g de produit recherché.
Stade G . 3-[4-[2,4-dïhydro-2-(1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal.
On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 0,268 g de produit du stade précédent, 5 ml de chlorure de méthylène et 1,10 g d'oxyde de manganèse. On filtre, rince et évapore à sec. On obtient 0,244 g de produit que l'on utilise tel quel.
PRÉPARATION 2 . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine Stade A .
On agite pendant 15 heures à la température ambiante une suspension renfermant 5,8 g de 1,2,3,4 tétrahydroiso-quinoléine 6-OH et 50 ml de THF. On ajoute à 20°C, 11,13 g de diterbutyl dicarbonate dans 25 ml de THF. On verse dans une solution glacée de carbonate acide de potassium. On extrait à
l'acétate d'éthyle. On sèche. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu dans le pentane, amorce et lave les cristaux obtenus au pentane. On obtient 9,26 g de produit recherché F = 114°C.
Stade B .
On introduit en 20 minutes à la température ambiante dans une solution de 24,63 g du produit préparé en stade A et 250 ml de DMF, 5,4 g d'hydrure de sodium à 55 - 60~ en dispersion dans l'huile. On porte à 55°C pendant 2 heures. On laisse revenir à la température ambiante et introduit 54,6 g de méthane sulfonate de cis-(+)-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolane-4-méthanol. On porte le mélange réactionnel à 80°C pendant 20 heures. On agite ensuite à la tempêrature ambiante pendant 72 heures. On verse sur de la glace, agite une heure, décante, sèche, filtre et concentre. On obtient 95,8 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange heptane acétone (6/4). On obtient ainsï 45 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(1H-imidazol 1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléine.
On refroidit à 10°C, 45 g du produit préparé au stade précédent en solutïon dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'une solution renfermant 50 g de glace et 50 cm3 d'une solution acide chlorhydrique 12N. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On concentre sous pression rêduite. On reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on reprend dans l'éther éthylique. On triture le produit obtenu, essore, rince et sèche. On obtient 60,8 g de produit que l'on verse dans 250 cm3 d'eau. On refroidit et coule 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 28 %.
On agite une demi-heure et ajoute 150 cm3 de chlorure de mêthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave, Bêche, filtre et concentre. On obtient 35,68 g de produit recherché.
PRÉPARATION 3 . 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal.
Stade A . l,l-dïoxide de (4R,5R)-4,5-diméthyl-1,3,2-dioxathiolane On porte au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 0,45 g de 2,3-butanediol, 5 ml de tétrachlorure de carbone et 0,44 ml de chlorure de thionyle (SOC12). On amène à 0°C et ajoute 5 ml d'acétonitrile, 1,5 mg de RuCl3 et 1,6 g de NaI04 On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau avec une solution de carbonate acïde de sodium, au chlorure de sodium. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,6 g de produit que l'on reprend avec un mélange de 10 ml de CH3CN, 7 mg de chlorure de ruthénium (RuCl3), 1,6 g de périodate de sodium (NaI04) et 1 ml d'eau. On agite 2 heures à la température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On reprend au chlorure de méthylène, fïltre et évapore~â sec. On obtient 0,539 g de produit recherché.
Stade B . 2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-4-(4-iodophënyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On porte à 110°C pendant 2 heures 30 un mélange de 0,861 g de 2,4-dihydro-4-(4-ïodophényl)-3H-1,2,4-triazol-3-one (stade C de la préparation 1), 8 ml de méthyl-isobutylcëtone, 0,829 g de K2C03, 86 mg d'Aliquat 336 et 0,913 g de produit du stade précédent. On laisse revenir à la température ambiante, ajoute de l'eau, décante, lave à l'eau.
On évapore à sec, reprend avec 6 ml d'une solution d'acide bromhydrïque (32%). On porte 2 heures à 50°C et laisse revenir à la température ambiante. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,316 g de produit recherché.
Stade C . 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénoate de méthyle.
En opérant comme précédemment (Stade E préparation 1), on a obtenu le produit recherché.
Stade D . 2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-mëthylpropyl)-4-[4-(3-hydroxy-1(E)-propényl)phényl]-3H-1,2,4-triazol-3-one.
En opérant comme précédemment (Stade F préparation 1), on a obtenu le produit recherché.
Stade E . 3-[4-[2,4-dihydro-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthyl-propyl)-3-oxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]phényl]-2(E)-propénal.
En opérant comme précédemment (Stade G préparation 1), on a obtenu le produit recherché.
PRÉPARATION 4 . (E)-2-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl]-1,2,3,4-tétrahydro-6-isoquinolinol.
On agite pendant 36 heures à 25°C un mélange de 2 g de 1,2,3,4- tétrahydro-6-isoquinolinol et 2,5 g de (E)-1-chloro-5 4-[3-chloro-1-propényl]-benzène, 2 g de carbonate de potassium et 50 ml de DMF. On chasse le DMF sous pression réduite. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On filtre et obtient 2,5 g de produit recherché. F = 233-234°C.
10 PRÉPARATION 5 . trans (~)-2-(4-chlorophényl)-cyclopropane carboxaldéhyde.
On ajoute 8,1 ml de triéthylamine dans une solution de ~1;4 g de trans (~)-2-(4-chlorophényl)-cyclopropane êthanol et 7 ml de DMSO. On ajoute à une température inférieure ou égale 15 à 25°C, 3,2 g d'une solution de pyridine S03. On maintient sous agitation et verse dans un mélange eau-glace. On extrait à l'éther. On sèche et concentre. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 6-2.
On obtient 76 mg de produit recherché.
PRÉPARATION 6 . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-[3-tributylstannyl)-2(E)-propényl]-isoquinoléine Stade A . 3-(tributylstannyl)-2(E)-propen-1-ol On dissout 12 g de 3-(tributylstannyl)-2(E)-propenoate de méthyle dans 100 ml de THF. On refroidit à -78°C, on ajoute 67 ml d'hydrure de dibutylaluminium. On porte la température à 0°C, coule dans le mêthanol, ajoute de l'eau et agite une nuit. On fïltre les sels d'aluminium, lave à
l'acétate d'éthyle, décante les phases organiques, sèche, concentre. On obtient 9 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange hexane acétate d'éthyle 8/2. On obtient 7,25 g du produit recherché.
Stade B . (3-bromo-1-(E)-propényl)tributyl-stannane On coule goutte à goutte en 30 minutes à 0°C une solution de 5,5 g de triphénylphosphine dans 10 ml de chlorure de méthylène dans une solution renfermant 5,2 g de du produit obtenu au stade A dans 50 ml de chlorure de méthylène et 6 g de tétrabromure de carbone. On maintient une heure à 0°C. On verse sur l'eau et extrait au chlorure de méthylène, on sèche, chromatographie sur silice en éluant à
l'heptane et obtient 5,06 g de produit recherché.
Stade C . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dïchlorophényl)-2-(1H-imidazol 1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro 2-[3-tributylstannyl)-2(E)-propényl]-isoquïnoléine.
On coule goutte à goutte sous agitation et atmosphère d'azote une solution de 5,06 g de produit préparé précé-demment et 20 ml d'acétone, dans un mélange comprenant 5,68 g de Cis (~) 6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-méthyl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléïne préparé selon le brevet n° WO 0020413, 1,5 g d'~Ag20, 100 ml d'acétone et 50 ml de DMF. On maintient une nuit à la température ambiante. On filtre, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (éluant . chlorure de méthylène, méthanol (95-5). On obtient 6,66 g de produit recherché.
EXEMPLE 1 . 2,4-dihydro-4-[4-[3-[6-[[(cis)-2-(2,4-dichloro-phényl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoleinyl]-1(E)-propényl]-phényl]-2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 0,325 g de produit de la préparation 2, 5 ml de méthanol, 0,23 g de produit de la préparation 1 et 121 ~.1 d'acide acétique. On ajoute 0,067 g de NaBH3CN. On agite 3 heures à la température ambiante. On reprend avec un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On ajoute 0,4 ml d'ammo-niaque. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,594 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol-ammoniaque (94-6-0,3). On obtient 0,194 g de produit recherché.
SM . M+H+ - 715, 460, 256, 200.
EXEMPLE 2 . 4- [4- [3- [ 6- [ j (cis) -2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (1H-35~ imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]mêthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoleinyl]-1(E)-propényl]phényl]-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 3, on a obtenu le produit recherché.
EXEMPLE 3 . cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2, 3,4-tétrahydro-5-isoquinoléin-amine.
Stade A .
3 g de (E) -2- [3- (4-chlorophényl) -2-propényl] -l, 2, 3, 4-tétrahydro-6-isoquinolinol sont mis en suspension dans 20 ml d'éthanol. On ajoute 4,12 g de nitrate ferrique hydratée Fe (N03 ) 3 , 9H20 et:. chauf f e à 4 0 ° C pendant une nuit . On hydrolyse la rêaction avec de l'eau et HCl,lN. On filtre le précipitê
et extrait les phases aqueuses résultantes avec CHzCl2. On 'réunit le précipité et l'extrait sec et chromatographie le tout sur silice en éluant avec le mélange CH~C12-iPrOH (95-5) pour séparer les isomères 5 et 7 vitro. On obtient 2,9 g du produit.
Stade B . cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl]'-6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-5-vitro-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine On chauffe à 80°C pendant 8 heures 240 mg de produit du stade A et 372,5 mg de toluènesulfonate de cis-(~)-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-méthanol, 24 ml de méthylisobutylcétone, 290 mg de carbonate de potassium, 74,5 mg d'Aliquat 336 et 240 ml d'eau. On laisse refroidir,. filtre et rïnce. On concentre le filtrat sous pression réduite et obtient une huile que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol (94-6). On obtient 400 mg du produit recherché.
Stade C . cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-5-isoquinoléin-amine.
On chauffe à 80°-.85°C pendant 8 heures un mëlange de 4,51 g de produit du stade précédent, 30 ml d'éthanol, 33 g de FeS04,7H20, 210 ml d'eau et 130 ml d'ammoniaque concentré à
20%. On filtre, rince à l'acétate d'éthyle, triture le solide à l'acétate d'éthyle et au carbonate acide de potassium et filtre. On décante et sèche. On obtient 4,2 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2C12-iPrOH-NH3 (92-0,8-0,3) et obtient 2,42 g de produit recherché. SM . M+H+ - 625.
EXEMPLE 4 . cis-7-chloro-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[j2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
On introduit 328 mg de composé de l'exemple précédent (stade B) dans un mélange de 3 ml d'une solution aqueuse à
20% de TiCl3 et 5 ml de méthanol. On agite 15 heures à la température ambiante, verse sur du carbonate acide de sodium, êvapore le méthanol et extrait au chlorure de méthylène. On chromatographie sur silice en éluant avec le toluène-isopropanol (92-8) à 0,1% d'ammoniaque. On isole 117 mg de produit recherché. SM . M+H+ - 659 (4 C1) .
EXEMPLE 5 . cis-1- [2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinyl]-2-pyrrolidinone.
On maintient sous agitation à la tempêrature ambiante pendant 24 heures un mélange de 125 mg de produit de l'exemple 3, 1 ml de chlorure de méthylène, 40 mg de C1C0(CHz)3Br et 30 mg de DMAP dans 1 ml de chlorure de méthylène. On verse sur un mélange de carbonate acide de potassium et d'acétate d'éthyle. On obtient 160 mg de produit brut, après une chromatographie, on obtient 80 mg de produit recherché . SM . M+H+ - 694 .
EXEMPLE 6 . cis-2-j3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[j2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine.
Stade A . cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-7-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléïne.
En opérant comme à l'exemple 3, on obtient le produit recherché. Rf = 0,35 (CH~C12-isopropanol 95-5).
Stade B . cïs-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine.
En opérant comme à l'exemple 3 à partir du produit du stade précédent, on a obtenu Ie produit recherché.
EXEMPLE 7 . cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6,7-bis-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
En opérant comme précédemment à partir de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléoine 6,7-diol, on obtient le (E)-2-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl]-1,2,3,4-tétrahydro-5,6-iso-quinoléin-diol que l'on condense avec le toluènesulfonate de cis-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-méthanol pour obtenir le produit recherché.
Rf = 0, 37 (CH2C12-méthanol 9-1) .
EXEMPLE 8 . cis-2-[2-trans-(4-chlorophényl)-cyclopropyl]-méthylJ-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
On agite pendant 15 minâtes à la température ambiante un mélange de 76,5 mg de produit de la préparation 5, 175 mg du produit de la préparation 2, 76 ml d'acide acêtique, 3 ml de méthanol. On ajoute 27 mg de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). On agite pendant 15 heures. On amène le pH à 8,9 avec de l'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). On concentre et obtient 123 mg de produit recherché.
SM . M+H+ - 624, 460, 165.
EXEMPLE 9 . cis-2-[3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl]-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-ylJ-méthoxyJ-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
On ajuste à pH = 6 par addition de 250 ml d'acide acêtique, une solution comprenant 2,3 g de produit obtenu comme à la préparation 2 et 1,3 g de 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy) méthoxy]phényl]-2(E)-propènal dans 40 ml de méthanol. On ajoute ensuite 930 mg de cyanoborohydrure de sodium et agite 16 heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend dans l'acétate de sodium, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à
sec sous pression réduite.
5 On recueille 4,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant CH2Clz/MeOH 93-7) et obtient 2,52 g de produit attendu.
rf = 0, 30 (CHzCla/MeOH 93-7) .
EXEMPLE 10 . cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H
10 imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4 tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phénol.
On refroidït à 0°C 2 g du produit obtenu à l'exemple 9 dâns 20 ml de chlorure de méthylène et ajoute 20 ml d'acide trifluoroacétique. On maintient 30 mn sous agitation à 0°C
15 puis 30 mn à température ambiante. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu par du chlorure de méthylène, ajoute 20 ml d'eau, refroidit à 0°C, ajoute de l'ammoniaque concentré jusqu'à pH = 10, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, êlimine les solvants sous 20 pression réduidte et recueille 1,81 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
rf = 0,40 (CH2Clz/Méthanol 90-10) .
RMN (CDC13) 2, 81 (m) 2H . CHZ en 10 ; 2, 89 (m) 2H . CH2 en 9 ; 3, 25 (dd) 3, 68 (dd) 2H - 3, 74 (dd) 3, 86 (dd) 2H . OCHz-CH-CHZ-0 ; 4, 36 (m) 1H . OCH~-CH-CHZ-0 ; 4,41 4,52 AB 2H . N-CHZ-Cq ; 3,31 (dl) 2H . N-CHZ-CH=CH-~ ; 6,10 (td) 1H . N-CHZ-CH=CH-~ J=6,5 16HZ ; 6,48 (dl) 1H . N-CHZ-CH=CH-~ J=16HZ ; 3,65 (s1) 2H .
CH2 en 2 ; 6, 54 (d) 1H . H7 ; 6, 60 (dd) 1H . H5 ; 6, 90 (d) 1H . H4 ; 6,79-7,12 AA'BB' 0-~ ; 7,47 (d) 1H . Ha ; 7,27 (masq) . Hb ; 7,61 (d) 1H . Hc ; 7,58 (s) 1H . H2' ; 7,00 (d) 1H . H4' et H5'.
EXEMPLE 11 . phosphate de mono[cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] et de bis(phénylméthyle).
On refroidit à 0°C une solution comprenant 592 mg de produit obtenu à l'exemple 10 dans 20 ml de chlorure de méthylène puis ajoute 960 ~1 de tétrachlorure de carbone, 24 mg de diméthylaminopyridine et 732 ~,l de diisopropyl éthylamine puis goutte à goutte 628 ~,1 de dibenzylphosphite.
On maintient 3 heures sous agitation à 0°C et ajoute 20 ml d'une solution molaire d'hydrogénophosphate de sodium, laisse revenir à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution. aqueuse de chlorure de sodium et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 725 mg de produit brut que l'on purifie par chroma-tographie sur silice (éluant CH2C12/MeOH 93-7) et recueille 360 mg de produit pur attendu.
rf = 0,35 (CHZC12/MeOH 93-7).
.EXEMPLE 12 . phosphate de [cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de trifluoroacétate).
On agite 5 heures à température ambiante 360 mg de produit obtenù à l'exemple 11 dans 5 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'acide trifluroacétique. On élimine les solvants sous pression réduite et rêcupère 352 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH3CN/CHZC12/TFA 40-60-0,03) et obtient après lyophilisation 118 mg de produit attendu et 26 mg de l'intermédiaire monobenzylé phosphate de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-~méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] et de mono(phénylméthyle) (sel de trifluoroacétate) ~ produit attendu rf = 3,70 (CH3CN/H20-TFA 40-60-0,03) ~ produit monobenzylé
rf = 5, 08 (CH3CN/Hz0 40-60) RMN (DMSO) du produit attendu.
3,10 (t) 3,46 (masqué) . N-CHI-CHZ-CH-CH-CHz ; 4,66 (s) N-CHZ-CHZ-CH-CH- CHZ . 3, 96 (m) CH2-CH=CH- . DE ; 6, 30 (dt) CH2-CH=CH- ; 6, 85 (d,J=16) . CHz-CH=CH- ; 3, 72 (m) 3, 94 (m) O-CHz-CH-CHa-O ; 4 , 3 8 (m) . 0-CHz-CH-CHZ-O ; 3 , 75 (m) 3 , 84 (m) . O-CHI-CH-CH2-O ; 7, 45 (dd) 7, 61 (d) 7, 64 (d) . dichlo-rophényl ; 7,12 (s1) 7,23 (s1) 8,10 (s1) . CH imidazole ;
4, 29 (s) . N-CH2 ; 6, 79 (dd) 6, 82 (d) 7, 14 (d) et 7, 20 7, 46 CH des noyaux phényle.
EXEMPLE 13 . sulfonate de mono[cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de N,N-diéthyléthanamine).
On agite 16 heures à température ambiante 236 mg de produit obtenu comme à l'exemple l0,dans 4 ml de diméthylfor-mamide en présence de 1 ml de pyridine et 1,5 g de sulfure de trioxyde de N,N-diméthylformamide complex. On ajoute ensuite ml d'éther, élimine la phase surnageante et ajoute de nouveau 20 ml d'éther. On agïte quelques minutes, essore le précipité et récupère 680 mg de produit brut que I'on purifie par 2 chromatographies sur silice (éluant CH2C12/MeOH/TEA
15 87-13-1). On obtient 239 mg de produït attendu rf = 0,40 (CH~C1~/MeOH/TEA 87-13-1) .
RMN . ( CDC13 ) 1, 27 (t) . N- (CHZCH3) 3 ; 2, 98 (q) . N- (CH2CH3) 3 ; 3, 31 (dl) 2H . N-CH2CH=CH-~ ; 6,26 (td) 1H . N-CH2-CH=CH-~ J=16 6,5 HZ ;
20 6, 56 (dd) 1H . N-CHZ-CH=CH-~ J=16 HZ 0E ; 3, 32 (m) 3, 72 (dd) 2H - 3,75 (dd) 3,88 (dd) 2H . O-CHZ-CH-CHI-O ; 4,35 (m) 1H .
0-CHz-CH-CH2-O ; 4,40 4,51 AB 2H . N-CH2-Cq ; 3,60 (s1) 2H .
CHz en 2 ; 7,25 (dd) 1H . Hb ; 7,46 (d) 1H . Ha ; 7,50 (s1) 1H . H2' ; 7, 57 (d) 1H . Hc ; 6, 61 (dd) 1H . H5 ; 6, 57 (s1) 1H . H~ ; 6, 97 (dl) 2H . H4' et HS' ; 6, 92 (d) 1H . H4 ; 7, 34 (m) 4H . ~ 2,77 (t1) 2H . CHz en 9 ; 2,91 (t1) 2H . CH2 en 10.
En opérant comme précédemment, on a préparé les produits suivants .
CI \ CI
,,,. /
N=~N~
O O
N \
CI \ CI
/
N
N
\ ~CHs \ ~O O
J \ /
l0 CI \ CI
N
\ 1 ~ \ ~.,~,,. \
CI
N \ /
2 0 CI \ CI
N=~N'~
25 \
J \ I /
\
/
CI \ CI
,''''/
N~N
O O
O ~ \ ~ \ /
/ N \ / O \
En opérant comme précédemment, on a prêparé les produit suivants .
CI \ CI
r ~/
N ,,,,, N=
O O
O \ \ R4A
~/ N \ ~J
N
R4A prenant par exemple la valeur N"CH3 H3C/ \CH3 On a préparé êgalement les produits répondant à la formule CI \ CI
,,,,.
N=~N~
O O
0 \ N \ R4A
/ N \ ~ i N
Compositions pharmaceutiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 50 mg Excipient q.s.p. 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium.
Activité biologique Activité antifongique du produit de l'exemple 1 ou produit P.
On utilise des sourïs femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de Candida Albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU . unité
formant des colonies). On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante .
5 Une heure après l'infection - groupe 1 . les souris sont traitées avec le produit P
25mg/kg par voie orale - groupe 2 . les sourïs sont traitées avec le produit P par voie intrapéritonéale à raison de 25mg/kg 10 - groupe 3 . les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie orale) .
- groupe 4 . les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie intrapéritonéale).
- groupe 5 . les sourïs ne reçoivent aucun traitement 15 antifongique.
Pendant une période de 22 jours, on compte les souris mortes.
Conclusion Le produit à la dose utilisée dans les 2 modes 20 d'administration utilisés présente une excellente activité.
De plus l'essai a été effectué avec une administration "
sous ordre que ceux obtenus avec le fluconazole.
Les mêmes traitements sont également efficaces dans le "modèle topique" avec les fungis dermiques par exemple 25 trichophyton et dans le modèle sublétale.
Concentration minimale inhibitrice (CMI) Des cellules de Candida albicans sont prêparées comme indiqué dan Journal of Antimicrobial chemotherapy 38, 579-587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utïlisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Les CMI sont détermïnés par la modification d'une plaque microtitrê selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire.
On utilise comme milieu RPMI-1640, et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15 M de MOPS (acide 3-[N-morpholino]propane sulfonique). On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d'agents antifongiques. On fait la lecture des rësultats 48 heures après incubation à 35°C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans.
Concentration minimale fongicide Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire 10~,L d'alïquot des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35°C ; La concentration minimale fongicide et la concentration de l'agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des côlonies est zéro.
On ajoute 8,1 ml de triéthylamine dans une solution de ~1;4 g de trans (~)-2-(4-chlorophényl)-cyclopropane êthanol et 7 ml de DMSO. On ajoute à une température inférieure ou égale 15 à 25°C, 3,2 g d'une solution de pyridine S03. On maintient sous agitation et verse dans un mélange eau-glace. On extrait à l'éther. On sèche et concentre. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 6-2.
On obtient 76 mg de produit recherché.
PRÉPARATION 6 . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-[3-tributylstannyl)-2(E)-propényl]-isoquinoléine Stade A . 3-(tributylstannyl)-2(E)-propen-1-ol On dissout 12 g de 3-(tributylstannyl)-2(E)-propenoate de méthyle dans 100 ml de THF. On refroidit à -78°C, on ajoute 67 ml d'hydrure de dibutylaluminium. On porte la température à 0°C, coule dans le mêthanol, ajoute de l'eau et agite une nuit. On fïltre les sels d'aluminium, lave à
l'acétate d'éthyle, décante les phases organiques, sèche, concentre. On obtient 9 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange hexane acétate d'éthyle 8/2. On obtient 7,25 g du produit recherché.
Stade B . (3-bromo-1-(E)-propényl)tributyl-stannane On coule goutte à goutte en 30 minutes à 0°C une solution de 5,5 g de triphénylphosphine dans 10 ml de chlorure de méthylène dans une solution renfermant 5,2 g de du produit obtenu au stade A dans 50 ml de chlorure de méthylène et 6 g de tétrabromure de carbone. On maintient une heure à 0°C. On verse sur l'eau et extrait au chlorure de méthylène, on sèche, chromatographie sur silice en éluant à
l'heptane et obtient 5,06 g de produit recherché.
Stade C . Cis (~) 6-[[2-(2,4 dïchlorophényl)-2-(1H-imidazol 1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro 2-[3-tributylstannyl)-2(E)-propényl]-isoquïnoléine.
On coule goutte à goutte sous agitation et atmosphère d'azote une solution de 5,06 g de produit préparé précé-demment et 20 ml d'acétone, dans un mélange comprenant 5,68 g de Cis (~) 6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-méthyl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléïne préparé selon le brevet n° WO 0020413, 1,5 g d'~Ag20, 100 ml d'acétone et 50 ml de DMF. On maintient une nuit à la température ambiante. On filtre, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (éluant . chlorure de méthylène, méthanol (95-5). On obtient 6,66 g de produit recherché.
EXEMPLE 1 . 2,4-dihydro-4-[4-[3-[6-[[(cis)-2-(2,4-dichloro-phényl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoleinyl]-1(E)-propényl]-phényl]-2-(1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 0,325 g de produit de la préparation 2, 5 ml de méthanol, 0,23 g de produit de la préparation 1 et 121 ~.1 d'acide acétique. On ajoute 0,067 g de NaBH3CN. On agite 3 heures à la température ambiante. On reprend avec un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On ajoute 0,4 ml d'ammo-niaque. On décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,594 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol-ammoniaque (94-6-0,3). On obtient 0,194 g de produit recherché.
SM . M+H+ - 715, 460, 256, 200.
EXEMPLE 2 . 4- [4- [3- [ 6- [ j (cis) -2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (1H-35~ imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]mêthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoleinyl]-1(E)-propényl]phényl]-2-((1S,2R)-2-hydroxy-1-méthylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one En opérant comme à l'exemple 1, à partir du produit de la préparation 3, on a obtenu le produit recherché.
EXEMPLE 3 . cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2, 3,4-tétrahydro-5-isoquinoléin-amine.
Stade A .
3 g de (E) -2- [3- (4-chlorophényl) -2-propényl] -l, 2, 3, 4-tétrahydro-6-isoquinolinol sont mis en suspension dans 20 ml d'éthanol. On ajoute 4,12 g de nitrate ferrique hydratée Fe (N03 ) 3 , 9H20 et:. chauf f e à 4 0 ° C pendant une nuit . On hydrolyse la rêaction avec de l'eau et HCl,lN. On filtre le précipitê
et extrait les phases aqueuses résultantes avec CHzCl2. On 'réunit le précipité et l'extrait sec et chromatographie le tout sur silice en éluant avec le mélange CH~C12-iPrOH (95-5) pour séparer les isomères 5 et 7 vitro. On obtient 2,9 g du produit.
Stade B . cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl]'-6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-5-vitro-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine On chauffe à 80°C pendant 8 heures 240 mg de produit du stade A et 372,5 mg de toluènesulfonate de cis-(~)-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-méthanol, 24 ml de méthylisobutylcétone, 290 mg de carbonate de potassium, 74,5 mg d'Aliquat 336 et 240 ml d'eau. On laisse refroidir,. filtre et rïnce. On concentre le filtrat sous pression réduite et obtient une huile que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol (94-6). On obtient 400 mg du produit recherché.
Stade C . cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-5-isoquinoléin-amine.
On chauffe à 80°-.85°C pendant 8 heures un mëlange de 4,51 g de produit du stade précédent, 30 ml d'éthanol, 33 g de FeS04,7H20, 210 ml d'eau et 130 ml d'ammoniaque concentré à
20%. On filtre, rince à l'acétate d'éthyle, triture le solide à l'acétate d'éthyle et au carbonate acide de potassium et filtre. On décante et sèche. On obtient 4,2 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2C12-iPrOH-NH3 (92-0,8-0,3) et obtient 2,42 g de produit recherché. SM . M+H+ - 625.
EXEMPLE 4 . cis-7-chloro-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[j2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
On introduit 328 mg de composé de l'exemple précédent (stade B) dans un mélange de 3 ml d'une solution aqueuse à
20% de TiCl3 et 5 ml de méthanol. On agite 15 heures à la température ambiante, verse sur du carbonate acide de sodium, êvapore le méthanol et extrait au chlorure de méthylène. On chromatographie sur silice en éluant avec le toluène-isopropanol (92-8) à 0,1% d'ammoniaque. On isole 117 mg de produit recherché. SM . M+H+ - 659 (4 C1) .
EXEMPLE 5 . cis-1- [2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinyl]-2-pyrrolidinone.
On maintient sous agitation à la tempêrature ambiante pendant 24 heures un mélange de 125 mg de produit de l'exemple 3, 1 ml de chlorure de méthylène, 40 mg de C1C0(CHz)3Br et 30 mg de DMAP dans 1 ml de chlorure de méthylène. On verse sur un mélange de carbonate acide de potassium et d'acétate d'éthyle. On obtient 160 mg de produit brut, après une chromatographie, on obtient 80 mg de produit recherché . SM . M+H+ - 694 .
EXEMPLE 6 . cis-2-j3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[j2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine.
Stade A . cis-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-7-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléïne.
En opérant comme à l'exemple 3, on obtient le produit recherché. Rf = 0,35 (CH~C12-isopropanol 95-5).
Stade B . cïs-2- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propényl] -6- [ [2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine.
En opérant comme à l'exemple 3 à partir du produit du stade précédent, on a obtenu Ie produit recherché.
EXEMPLE 7 . cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6,7-bis-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
En opérant comme précédemment à partir de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléoine 6,7-diol, on obtient le (E)-2-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl]-1,2,3,4-tétrahydro-5,6-iso-quinoléin-diol que l'on condense avec le toluènesulfonate de cis-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-méthanol pour obtenir le produit recherché.
Rf = 0, 37 (CH2C12-méthanol 9-1) .
EXEMPLE 8 . cis-2-[2-trans-(4-chlorophényl)-cyclopropyl]-méthylJ-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
On agite pendant 15 minâtes à la température ambiante un mélange de 76,5 mg de produit de la préparation 5, 175 mg du produit de la préparation 2, 76 ml d'acide acêtique, 3 ml de méthanol. On ajoute 27 mg de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). On agite pendant 15 heures. On amène le pH à 8,9 avec de l'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). On concentre et obtient 123 mg de produit recherché.
SM . M+H+ - 624, 460, 165.
EXEMPLE 9 . cis-2-[3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl]-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-ylJ-méthoxyJ-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.
On ajuste à pH = 6 par addition de 250 ml d'acide acêtique, une solution comprenant 2,3 g de produit obtenu comme à la préparation 2 et 1,3 g de 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy) méthoxy]phényl]-2(E)-propènal dans 40 ml de méthanol. On ajoute ensuite 930 mg de cyanoborohydrure de sodium et agite 16 heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend dans l'acétate de sodium, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à
sec sous pression réduite.
5 On recueille 4,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant CH2Clz/MeOH 93-7) et obtient 2,52 g de produit attendu.
rf = 0, 30 (CHzCla/MeOH 93-7) .
EXEMPLE 10 . cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H
10 imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4 tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phénol.
On refroidït à 0°C 2 g du produit obtenu à l'exemple 9 dâns 20 ml de chlorure de méthylène et ajoute 20 ml d'acide trifluoroacétique. On maintient 30 mn sous agitation à 0°C
15 puis 30 mn à température ambiante. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu par du chlorure de méthylène, ajoute 20 ml d'eau, refroidit à 0°C, ajoute de l'ammoniaque concentré jusqu'à pH = 10, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, êlimine les solvants sous 20 pression réduidte et recueille 1,81 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
rf = 0,40 (CH2Clz/Méthanol 90-10) .
RMN (CDC13) 2, 81 (m) 2H . CHZ en 10 ; 2, 89 (m) 2H . CH2 en 9 ; 3, 25 (dd) 3, 68 (dd) 2H - 3, 74 (dd) 3, 86 (dd) 2H . OCHz-CH-CHZ-0 ; 4, 36 (m) 1H . OCH~-CH-CHZ-0 ; 4,41 4,52 AB 2H . N-CHZ-Cq ; 3,31 (dl) 2H . N-CHZ-CH=CH-~ ; 6,10 (td) 1H . N-CHZ-CH=CH-~ J=6,5 16HZ ; 6,48 (dl) 1H . N-CHZ-CH=CH-~ J=16HZ ; 3,65 (s1) 2H .
CH2 en 2 ; 6, 54 (d) 1H . H7 ; 6, 60 (dd) 1H . H5 ; 6, 90 (d) 1H . H4 ; 6,79-7,12 AA'BB' 0-~ ; 7,47 (d) 1H . Ha ; 7,27 (masq) . Hb ; 7,61 (d) 1H . Hc ; 7,58 (s) 1H . H2' ; 7,00 (d) 1H . H4' et H5'.
EXEMPLE 11 . phosphate de mono[cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] et de bis(phénylméthyle).
On refroidit à 0°C une solution comprenant 592 mg de produit obtenu à l'exemple 10 dans 20 ml de chlorure de méthylène puis ajoute 960 ~1 de tétrachlorure de carbone, 24 mg de diméthylaminopyridine et 732 ~,l de diisopropyl éthylamine puis goutte à goutte 628 ~,1 de dibenzylphosphite.
On maintient 3 heures sous agitation à 0°C et ajoute 20 ml d'une solution molaire d'hydrogénophosphate de sodium, laisse revenir à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution. aqueuse de chlorure de sodium et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 725 mg de produit brut que l'on purifie par chroma-tographie sur silice (éluant CH2C12/MeOH 93-7) et recueille 360 mg de produit pur attendu.
rf = 0,35 (CHZC12/MeOH 93-7).
.EXEMPLE 12 . phosphate de [cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de trifluoroacétate).
On agite 5 heures à température ambiante 360 mg de produit obtenù à l'exemple 11 dans 5 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'acide trifluroacétique. On élimine les solvants sous pression réduite et rêcupère 352 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH3CN/CHZC12/TFA 40-60-0,03) et obtient après lyophilisation 118 mg de produit attendu et 26 mg de l'intermédiaire monobenzylé phosphate de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-~méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] et de mono(phénylméthyle) (sel de trifluoroacétate) ~ produit attendu rf = 3,70 (CH3CN/H20-TFA 40-60-0,03) ~ produit monobenzylé
rf = 5, 08 (CH3CN/Hz0 40-60) RMN (DMSO) du produit attendu.
3,10 (t) 3,46 (masqué) . N-CHI-CHZ-CH-CH-CHz ; 4,66 (s) N-CHZ-CHZ-CH-CH- CHZ . 3, 96 (m) CH2-CH=CH- . DE ; 6, 30 (dt) CH2-CH=CH- ; 6, 85 (d,J=16) . CHz-CH=CH- ; 3, 72 (m) 3, 94 (m) O-CHz-CH-CHa-O ; 4 , 3 8 (m) . 0-CHz-CH-CHZ-O ; 3 , 75 (m) 3 , 84 (m) . O-CHI-CH-CH2-O ; 7, 45 (dd) 7, 61 (d) 7, 64 (d) . dichlo-rophényl ; 7,12 (s1) 7,23 (s1) 8,10 (s1) . CH imidazole ;
4, 29 (s) . N-CH2 ; 6, 79 (dd) 6, 82 (d) 7, 14 (d) et 7, 20 7, 46 CH des noyaux phényle.
EXEMPLE 13 . sulfonate de mono[cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de N,N-diéthyléthanamine).
On agite 16 heures à température ambiante 236 mg de produit obtenu comme à l'exemple l0,dans 4 ml de diméthylfor-mamide en présence de 1 ml de pyridine et 1,5 g de sulfure de trioxyde de N,N-diméthylformamide complex. On ajoute ensuite ml d'éther, élimine la phase surnageante et ajoute de nouveau 20 ml d'éther. On agïte quelques minutes, essore le précipité et récupère 680 mg de produit brut que I'on purifie par 2 chromatographies sur silice (éluant CH2C12/MeOH/TEA
15 87-13-1). On obtient 239 mg de produït attendu rf = 0,40 (CH~C1~/MeOH/TEA 87-13-1) .
RMN . ( CDC13 ) 1, 27 (t) . N- (CHZCH3) 3 ; 2, 98 (q) . N- (CH2CH3) 3 ; 3, 31 (dl) 2H . N-CH2CH=CH-~ ; 6,26 (td) 1H . N-CH2-CH=CH-~ J=16 6,5 HZ ;
20 6, 56 (dd) 1H . N-CHZ-CH=CH-~ J=16 HZ 0E ; 3, 32 (m) 3, 72 (dd) 2H - 3,75 (dd) 3,88 (dd) 2H . O-CHZ-CH-CHI-O ; 4,35 (m) 1H .
0-CHz-CH-CH2-O ; 4,40 4,51 AB 2H . N-CH2-Cq ; 3,60 (s1) 2H .
CHz en 2 ; 7,25 (dd) 1H . Hb ; 7,46 (d) 1H . Ha ; 7,50 (s1) 1H . H2' ; 7, 57 (d) 1H . Hc ; 6, 61 (dd) 1H . H5 ; 6, 57 (s1) 1H . H~ ; 6, 97 (dl) 2H . H4' et HS' ; 6, 92 (d) 1H . H4 ; 7, 34 (m) 4H . ~ 2,77 (t1) 2H . CHz en 9 ; 2,91 (t1) 2H . CH2 en 10.
En opérant comme précédemment, on a préparé les produits suivants .
CI \ CI
,,,. /
N=~N~
O O
N \
CI \ CI
/
N
N
\ ~CHs \ ~O O
J \ /
l0 CI \ CI
N
\ 1 ~ \ ~.,~,,. \
CI
N \ /
2 0 CI \ CI
N=~N'~
25 \
J \ I /
\
/
CI \ CI
,''''/
N~N
O O
O ~ \ ~ \ /
/ N \ / O \
En opérant comme précédemment, on a prêparé les produit suivants .
CI \ CI
r ~/
N ,,,,, N=
O O
O \ \ R4A
~/ N \ ~J
N
R4A prenant par exemple la valeur N"CH3 H3C/ \CH3 On a préparé êgalement les produits répondant à la formule CI \ CI
,,,,.
N=~N~
O O
0 \ N \ R4A
/ N \ ~ i N
Compositions pharmaceutiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 50 mg Excipient q.s.p. 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium.
Activité biologique Activité antifongique du produit de l'exemple 1 ou produit P.
On utilise des sourïs femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de Candida Albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU . unité
formant des colonies). On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante .
5 Une heure après l'infection - groupe 1 . les souris sont traitées avec le produit P
25mg/kg par voie orale - groupe 2 . les sourïs sont traitées avec le produit P par voie intrapéritonéale à raison de 25mg/kg 10 - groupe 3 . les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie orale) .
- groupe 4 . les souris sont traitées avec le fluconazole (25mg/kg par voie intrapéritonéale).
- groupe 5 . les sourïs ne reçoivent aucun traitement 15 antifongique.
Pendant une période de 22 jours, on compte les souris mortes.
Conclusion Le produit à la dose utilisée dans les 2 modes 20 d'administration utilisés présente une excellente activité.
De plus l'essai a été effectué avec une administration "
sous ordre que ceux obtenus avec le fluconazole.
Les mêmes traitements sont également efficaces dans le "modèle topique" avec les fungis dermiques par exemple 25 trichophyton et dans le modèle sublétale.
Concentration minimale inhibitrice (CMI) Des cellules de Candida albicans sont prêparées comme indiqué dan Journal of Antimicrobial chemotherapy 38, 579-587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utïlisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Les CMI sont détermïnés par la modification d'une plaque microtitrê selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire.
On utilise comme milieu RPMI-1640, et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15 M de MOPS (acide 3-[N-morpholino]propane sulfonique). On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d'agents antifongiques. On fait la lecture des rësultats 48 heures après incubation à 35°C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans.
Concentration minimale fongicide Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire 10~,L d'alïquot des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35°C ; La concentration minimale fongicide et la concentration de l'agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des côlonies est zéro.
Claims (24)
1) Sous toutes les formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) :
dans lesquels .cndot. p représente le nombre 1 ou 2, .cndot. X, X1 et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=, .cndot. R1, R2, R3, R5 et R6 identiques ou différents l'un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S(O)n-alkyle, alkényle, O-alkényle, S(O)n -alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S(O)n-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0, 1 ou 2, ou repré-sentent un radical NO2, NH2 ou C.ident.N, R1, R2, R3 d'une part et R5 et R6 d'autre part pouvant former des cycles deux à deux, .cndot. R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, OSO3H ou OPO(OH)2, .cndot. R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R1, R2, R3, R5 ou R6, et pouvant également représenter un hétérocycle non substitué ou substitué, un groupement aryle ou O-aryle renfermant jusqu'à
14 atomes de carbone non substitué ou substitué, un cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un aryle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, . A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle par un atome d'oxygène ou d'azote, . C et D identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuel-lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à
l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) :
dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
dans lesquels .cndot. p représente le nombre 1 ou 2, .cndot. X, X1 et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical CH=, .cndot. R1, R2, R3, R5 et R6 identiques ou différents l'un de l'autre en position quelconque sur les cycles qui les portent, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, O-alkyle, S(O)n-alkyle, alkényle, O-alkényle, S(O)n -alkényle, alkynyle, O-alkynyle, S(O)n-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représentant le nombre 0, 1 ou 2, ou repré-sentent un radical NO2, NH2 ou C.ident.N, R1, R2, R3 d'une part et R5 et R6 d'autre part pouvant former des cycles deux à deux, .cndot. R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, OSO3H ou OPO(OH)2, .cndot. R4A représente un radical R4 pouvant prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R1, R2, R3, R5 ou R6, et pouvant également représenter un hétérocycle non substitué ou substitué, un groupement aryle ou O-aryle renfermant jusqu'à
14 atomes de carbone non substitué ou substitué, un cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un aryle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène et pouvant également représenter une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle ou hétéroaryle par un atome d'oxygène ou d'azote, . A et B identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne oxygénée ou azotée reliée au noyau phényle par un atome d'oxygène ou d'azote, . C et D identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou forment ensemble avec les carbones qui les portent un cycle éventuel-lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou forment ensemble une double liaison, à
l'exclusion des composés répondant à la formule (IA) :
dans lesquels les divers substituants conservent leur signification précédente, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
2) Les composés de formule générale (I) définie à la revendication 1, répondant à la formule :
dans laquelle X, X1 et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical -CH=, R1, R2, R3, R5, R6, R7 identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent.
dans laquelle X, X1 et X2 identiques ou différents représentent un atome d'azote ou un radical -CH=, R1, R2, R3, R5, R6, R7 identiques ou différents étant en position quelconque sur les cycles qui les portent.
3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels X, X1 et X2 représentent un radical -CH=
4) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, 2 ou 3, dans lesquels X représente un radical CH= et soit X1, soit X2 représente un atome d'azote.
5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'halogène.
6) Les composés de formule (I) définis à l'une des revendi-cations 1 à 4, dans lesquels R4 est un atome d'halogène.
7) Les composés de formule (I) définis à la revendication 5 ou 6, dans lesquels l'halogène est un atome de chlore.
8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène.
9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels C et D forment une double liaison.
10) Les composés de formule (I) définis à la revendication 9, dans lesquels la géométrie de la double liaison est E.
11) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lesquels le radical dioxoxaryle est en position cis.
12) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R7 représente un radical OH, OSO3H ou OPO(OH)2.
13) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lesquels A ou B ne représente pas un atome d'hydrogène.
14) Les composés de formule (I) définis à la revendication 13, dans lesquels A ou B représente un radical W(CO)r(CH2)s Z
dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome d'oxygène ou un radical -N(R11)-, R11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R11 pouvant également former un cycle avec l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r(CH2)s-Z, Z représente un atome d'hydrogène, un radical SO3H ou OSO3H,PO(OH)2 ou OPO(OH)2, ou CO2H ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'amines de ces radicaux, ou un radical R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R10 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R8 et R9 pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z
représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
dans lequel r représente le nombre 0 ou 1, s représente un nombre entier variant de 0 à 6, W représente un atome d'oxygène ou un radical -N(R11)-, R11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R11 pouvant également former un cycle avec l'atome d'azote qui le porte et un autre atome de la chaîne (CO)r(CH2)s-Z, Z représente un atome d'hydrogène, un radical SO3H ou OSO3H,PO(OH)2 ou OPO(OH)2, ou CO2H ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou sels d'amines de ces radicaux, ou un radical R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R10 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R8 et R9 pouvant former un cycle renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et étant éventuellement substitué, ou bien Z
représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
15) Les composés de formule (I) définis à la revendication 14, dans lesquels W représente un atome d'azote.
16) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent :
- cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-5-isoquinoléinamine, - cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine, - cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phénol, - phosphate de [cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de trifluoroacétate, - sulfonate de mono [cis-4-[3- [6- [ [2- (2, 4-dichloro phényl) -2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de N,N-diéthyléthanamine).
- cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-5-isoquinoléinamine, - cis-2-[3-(4-chlorophényl)-2(E)-propényl]-6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinoléinamine, - cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phénol, - phosphate de [cis-4-[3-[6-[[2-(2,4-dichloro phényl)-2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de trifluoroacétate, - sulfonate de mono [cis-4-[3- [6- [ [2- (2, 4-dichloro phényl) -2-(1H-imidazol-1-yl-méthyl)-1,3-dioxan-4-yl]-méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl]-1(E)-propényl]-phényle] (sel de N,N-diéthyléthanamine).
17) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
18) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin-cipe actif au moins un médicament selon la revendication 17.
19) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II).
dans laquelle :
Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à
l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
dans laquelle :
Y représente un radical mésyle ou tosyle et les autres substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction, de substitution, d'addition ou à
l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
20) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (III) définis à la revendication 19.
21) Procédé de préparation des composés de formule (I) définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) :
dans laquelle alc1, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R1, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) :
dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
dans laquelle alc1, alc2 et alc3 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R1, R2, R3 et X conservent leur signification précédente, à l'action d'un composé de formule (V) :
dans lesquels Hal représente un atome d'halogène et les autres substituants conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
22) Procédé des composés de formule (I) définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé
de formule (VI) :
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (VII):
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, puis à l'action d'un agent réducteur pour obvenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
de formule (VI) :
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (VII):
dans laquelle les substituants conservent la même valeur que dans la revendication 1, puis à l'action d'un agent réducteur pour obvenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction de substitution, d'addition ou à l'action d'un acide pour obtenir le composé désiré.
23) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (IV) définis à la revendication 21.
24) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (VI) définis à la revendication 22.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR00/04324 | 2000-04-05 | ||
FR0004324A FR2807434B1 (fr) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
PCT/FR2001/001004 WO2001074808A1 (fr) | 2000-04-05 | 2001-04-04 | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2405126A1 true CA2405126A1 (fr) | 2001-10-11 |
Family
ID=8848876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA002405126A Abandoned CA2405126A1 (fr) | 2000-04-05 | 2001-04-04 | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030187267A1 (fr) |
EP (1) | EP1272485A1 (fr) |
JP (1) | JP2003529599A (fr) |
AU (1) | AU2001248456A1 (fr) |
CA (1) | CA2405126A1 (fr) |
FR (1) | FR2807434B1 (fr) |
IL (1) | IL152072A0 (fr) |
MX (1) | MXPA02009764A (fr) |
WO (1) | WO2001074808A1 (fr) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2824325B1 (fr) * | 2001-05-04 | 2003-08-15 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
FR2824324B1 (fr) * | 2001-05-04 | 2003-08-15 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments anti-fongiques |
ITMI20032020A1 (it) * | 2003-10-17 | 2005-04-18 | Italfarmaco Spa | Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici |
AR080375A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
CA2798002C (fr) * | 2010-05-19 | 2019-12-03 | Sandoz Ag | Procede pour la preparation de triazolones chirales |
ES2732941T3 (es) * | 2011-03-04 | 2019-11-26 | Oblita Therapeutics Bvba | Oleilfosfocolina para el tratamiento de la micosis |
JP6240667B2 (ja) | 2012-05-22 | 2017-11-29 | アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド | Kv3阻害剤としてのトリアゾール |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2813872A (en) * | 1957-11-19 | New sympatholytic allyl amine com- | ||
DE3039087A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3484023D1 (de) * | 1983-03-03 | 1991-03-07 | Basf Ag | Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
DE3308554A1 (de) * | 1983-03-10 | 1984-09-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB8412480D0 (en) * | 1984-05-16 | 1984-06-20 | Elliott M | Pesticides |
US5258544A (en) * | 1991-03-05 | 1993-11-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of aldehydes useful in the preparations of HMG-CoA reductase inhibitors |
AR020707A1 (es) * | 1998-10-06 | 2002-05-22 | Aventis Pharma Sa | Derivados de 2-[3-fenil-2-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas |
-
2000
- 2000-04-05 FR FR0004324A patent/FR2807434B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 JP JP2001572498A patent/JP2003529599A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-04 AU AU2001248456A patent/AU2001248456A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-04 EP EP01921468A patent/EP1272485A1/fr not_active Withdrawn
- 2001-04-04 MX MXPA02009764A patent/MXPA02009764A/es unknown
- 2001-04-04 WO PCT/FR2001/001004 patent/WO2001074808A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-04 CA CA002405126A patent/CA2405126A1/fr not_active Abandoned
- 2001-04-04 IL IL15207201A patent/IL152072A0/xx unknown
- 2001-04-04 US US10/240,014 patent/US20030187267A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1272485A1 (fr) | 2003-01-08 |
US20030187267A1 (en) | 2003-10-02 |
IL152072A0 (en) | 2003-05-29 |
AU2001248456A1 (en) | 2001-10-15 |
FR2807434B1 (fr) | 2002-10-18 |
MXPA02009764A (es) | 2003-03-27 |
FR2807434A1 (fr) | 2001-10-12 |
JP2003529599A (ja) | 2003-10-07 |
WO2001074808A1 (fr) | 2001-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2535321A1 (fr) | Nouveaux derives de l'ethanol, leur preparation et leur utilisation comme fongicides | |
BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
FR2542000A1 (fr) | Nouveaux derives de l'ethanol, leur preparation et leur utilisation comme fongicides | |
FR2542315A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
CA2346562A1 (fr) | Roue deformable non pneumatique | |
CA2405126A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
EP0269599B1 (fr) | 1H-Imidazoles substitués | |
ES2203316B1 (es) | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. | |
LU83576A1 (fr) | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus | |
CA2346563C (fr) | Nouveaux derives de la 2-[3-phenyl-2-propenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
CA1256113A (fr) | Procede de preparation de derives du 4h-1,2,4- triazole | |
JPS6030673B2 (ja) | 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法 | |
FR2641534A1 (fr) | Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation | |
FR2587333A1 (fr) | Nouveaux ethers allyliques bicycliques, leur preparation et leur utilisation comme anti-fongiques et fongicides | |
CA2376025C (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques | |
FR2797873A1 (fr) | Nouveaux derives de la 2-(3-phenyl-2-propenyl)-1,2,3,4-tetra hydro-isoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
FR2785286A1 (fr) | Nouveaux derives de la 2-[3-phenyl-2-propenyl]-1,2,3,4- tetrahydro-isoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
FR2582305A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
JP3776155B2 (ja) | ベンゾフェノン誘導体及びそれを含有する組成物 | |
BE883665A (fr) | Nouveaux derives du benzymidazole | |
BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. | |
FR2462426A1 (fr) | Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament | |
CA2402219C (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
FR2548665A1 (fr) | Nouveaux derives de l'ethanol, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FZDE | Discontinued |