MXPA02009764A - Nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas. - Google Patents

Nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas.

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Abstract

La presente invencion tiene por objeto los compuestos de la formula (I): (Ver formula) en los cuales p = 1 o 2, X, X1 y X2 representan N o CH=, R1, R2, R3, R4A, R5 y R6 representan un atomo de hidrogeno, halogeno, alquilo, O-alquilo, S-(O)nalquilo, alquenilo, O-alquenilo, S-(O)nalquenilo, alquinilo, O-alquinilo, S-(O)nalquinilo, n = 0, 1 o 2 , o NO2, NH2 o C=N o R1, R2, R3 o R5, R6 forman un ciclo, o R4A puede ser cicloalquilo, heterociclo, arilo, O-arilo o cadena de oxigeno o nitrogeno, R7 representa H, OH, SO3H u OPO(OH)2, A y B = hidrogeno o cadena de oxigeno o nitrogeno; C y D = hidrogeno, halogeno o alquilo o forman junto con los carbonos que los llevan un ciclo. Los compuestos de la formula (I) presentan propiedades antifungicas.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 1 , 2 , 3 , -TETRAHIDROISOQUINOLEINA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO FUNGICIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinoleina, su procedimiento de preparación y su aplicación como fungicidas. La invención tiene por objeto, bajo todas las formas estereoisómeras posibles, así como sus mezclas, los compuestos de la fórmula (I) : en los cuales p representa el número 1 ó 2, - X, Xi y X2 idénticos o diferentes representan un átomo de nitrógeno o un radical CH=, - Ri, R2, R3, R5 y R6 idénticos o diferentes entre sí en cualquier posición sobre los ciclos los cuales los REF. 142339 portan, representan -un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, O-alquilo, S (0) n-alquilo, alquenilo, O-alquenilo, S (0) n-alquenilo, alquinilo, 0-alquinilo, S (0) n-alquinilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,- n representa el número 0, 1 ó 2, o representa un radical N02, NH2 o O=N, Rl r R2, R3 por una parte y R5 y R6 por otra parte pueden formar los ciclos dos a dos, - R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical OH, 0S03H u 0P0(0H)2, RA representa un radical R que puede tomar uno de los valores indicados anteriormente para R , R2, R3, R5 ó Rß, y también puede representar un heterociclo no substituido o substituido, un grupo arilo u 0-arilo que incluye hasta 14 átomos de carbono no substituido o substituido, un cicloalquilo que incluye de 3 a 6 átomos de carbono no substituido o substituido por un arilo opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno y que también puede representar una cadena de oxígeno o nitrógeno' unida al núcleo fenilo o heteroarilo por un átomo de oxígeno o de nitrógeno, - A y B idénticos o diferentes entre sí representan un átomo de hidrógeno o una cadena de oxígeno o de nitrógeno unida al núcleo fenilo por un átomo de oxígeno o de nitrógeno, C y D idénticos o diferentes entre sí representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno o forman junto con los carbonos que los llevan, un ciclo opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, uno o varios radicales alquilo que incluyen hasta 8 átomos de carbono o que forman juntos un doble enlace, con la exclusión de compuestos que responden a la fórmula (IA) : en los cuales los diversos subst.ituyentes conservan su significado precedente, así como sus sales de adición con los ácidos. Los compuestos de la fórmula (IA) se describen y se reivindican en la solicitud de patente europea 992502 registrada el 5 de Octubre de 1999 por la sociedad solicitante. Por supuesto, cuando Xi y X2 representan los dos un átomo de nitrógeno, al menos uno de los substituyentes R4A, R5, R6 o R7 del radical heteroarilo representa un átomo de hidrógeno . Entre las sales de adición con los ácidos, se pueden citar aquellos formados con los ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico o con los ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cítrico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, alcano-sulfónicos, tales como los ácidos metan o etan sulfónicos, arilsulfónicos tales como los ácidos bencen o paratoluensulfónicos . Los substituyentes A y B están de preferencia en la posición 5 ó 7. En la definición de los substituyentes, el radical alquilo, alquenilo o alquinilo es de preferencia un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, decilo o dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, o un radical cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, el halógeno- es de preferencia flúor o cloro, o bromo, cuando C y D forman un radical cíclico, se puede tratar por ejemplo de un radical ciclopropilo opcionalmente substituido por un átomo de flúor o por un gem dimetilo, - el radical arilo es de preferencia el radical fenilo, el radical heterociclo puede incluir uno o varios heteroátomos, se trata de preferencia de un radical de 5 ó 6 cadenas que incluye opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y uno o varios átomos de nitrógeno, como por ejemplo cada uno de estos radicales puede ser substituido, se puede tratar principalmente de radicales Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar los compuestos de la fórmula (Ii) : en la cual X, Xi y X2 idénticos o diferentes representan un átomo de nitrógeno o un radical -CH=, Ri, R2, R3, R5, R , R7 idénticos o diferentes que están en cualquier posición sobre los ciclos que los llevan, aquellos en los cuales X, Xi y X2 representan un radical -CH=, aquellos en los cuales X representa un radical CH= y ya sea Xi, o X2 represente un átomo de nitrógeno, aquellos en los cuales Ri y R2 representan un átomo de halógeno, aquellos en los cuales R4 es un átomo de halógeno, y en forma más particular aquellos en los cuales Ri y R2 y/o R representan un átomo de cloro, aquellos en los cuales R3 representa un átomo de hidrógeno, aquellos en los cuales C y D forman un doble enlace, y entre aquellos, particularmente, aquellos en los cuales la geometría del doble enlace es E, aquellos en los cuales el radical dioxoxarilo está en la posición cis. En forma más particular, la invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I) definidos anteriormente en los cuales R7 representa un radical OH, OS0H u 0P0(0H)2. De manera más especial, la invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I), en los cuales A o B no representan un átomo de hidrógeno . - Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar particularmente todos aquellos en los cuales A o B representa un radical W(CO)r(CH2)sZ en el cual r representa el número 0 ó 1, s representa un número entero que varía de 0 a 6, representa un átomo de oxígeno o un radical -N(RU)-, Ru representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, Rn también puede formar un ciclo con el átomo de nitrógeno que lo lleva y otro átomo de la cadena (CO)r(CH2)s-Z, Z representa un átomo de hidrógeno, un radical S03H o 0S03H, P0(0H)2 u 0P0(0H)2, o C02H así como las sales alcalinas, alcalinotérreas o sales de aminas de' estos radicales, o un radical R8 y Rg representa un- átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, Rio que representa un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, R8 y Rg pueden formar un ciclo que opcionalmente incluye otro heteroátomo, y opcionalmente está substituido, o bien Z representa _ un radical heterocíclico opcionalmente substituido. Es así que A_y B pueden representar principalmente OPO(OH)2 ' O OS03H, O-azúcar (piranosa, furanosa) , un radical O II 0-C-CH2— H2 OCO(CH2)4NH2 De manera más particular, la invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I), en los cuales representa un átomo de nitrógeno. En este caso, A y B pueden representar una cadena NHCOOR'i, NHCOR' 2, NH-CONR' 3R' 4, RXr Rr zr R'3 y R' representan radicales alquilo que incluyen hasta 8 átomos de carbono NHCOC02H, NH-C02P(0) (OH)2, NHSO3H, NHP03H2, así como las sales alcalinas, alcalinotérreas y sales de aminas de estos dos últimos compuestos Cuando RA representa una cadena de oxígeno o de nitrógeno, se trata de preferencia de uno de los valores preferidos indicados anteriormente para A y B, o incluso uno de los heterociclos de 5 ó 6 cadenas que incluyen uno o varios átomos de nitrógeno y uno o varios enlaces dobles. De' manera más particular, la invención tiene por objeto los compuestos de los ejemplos 3, 6, 10, 12 y 13. Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades antifúngicas de interés; los mismos son principalmente activos sobre la Candida albicans y otras Candida como Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis y parapsilosis, en Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Cryptococcus néoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como medicamentos en el hombre o animal, para combatir principalmente contra candidosis digestivas, urinarias, vaginales o cutáneas, criptococosis, por ejemplo criptococosis neuromeníngeas, pulmonares o cutáneas, aspergilosis broncopulmonares y pulmonares y aspergilosis invasoras de la inmunodepresión. . Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en la prevención de las afecciones micósicas en las depresiones inmunes congénitas o adquiridas. Los compuestos de la invención no se limitan a una utilización farmacéutica, los mismos también se pueden utilizar como fungicidas en otros campos que farmacéuticos. La' invención tiene por objeto en calidad de compuestos antifúngicos, los compuestos de la fórmula (I) . La invención también tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales farmacéuticamente aceptables, a título de medicamentos. La invención particularmente tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se pueden administrar por vía bucal, rectal, parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel -u las mucosas, pero la vía preferida es la vía bucal. Las mismas también pueden ser sólidas o líquidas y se presentan bajo las formas farmacéuticas comúnmente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, los comprimidos_ simples o en forma de gragea, cápsulas, granulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; los mismos se preparan de acuerdo con los métodos usuales. El o los principios activos se pueden incorporar a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábica, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, ciclodextrinas, vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificadores, conservadores . Estas composiciones también se pueden presentar bajo la forma de un polvo destinado a disolverse extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril apirógena. La dosis administrada es variable según la afección tratada, el sujeto en causa, la vía de administración y el producto considerado. La misma puede estar comprendida, por ejemplo, entre 50 mg- y 100 mg por día por vía oral, en el adulto para el producto del ejemplo 3 o del ejemplo 6. La invención también tiene por objeto un procedimiento caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual: Y representa* un radical mesilo o tosilo y los otros substituyentes conservan su significado precedente, a la acción de un compuesto de la fórmula (III) en la cual los diferentes substituyentes conservan su anterior significado, para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente, que se somete, si se desea, a la acción de un agente de reducción, de substitución, adición o a la acción de un ácido para obtener el compuesto deseado. Los productos de la fórmula (II) utilizados como productos de partida son productos conocidos de una manera general y los cuales se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en J. Med. Chem 1979 22(8)1003. Ciertos productos de la fórmula (III) son productos nuevos; los mismos se pueden preparar como se indica en la parte experimental . La invención también tiene por objeto un procedimiento caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (IV) : en la cual alqi, alq2 y alq3 representan un radical 'alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, Rl, R2, R3 y X conservan su significado precedente, con la acción de un compuesto de la fórmula (V) : en la cual _ Hal representa un átomo de halógeno y los otros substituyentes conservan su significado precedente para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente, que se somete, si se desea, a la acción de un agente de reducción, de substitución, de adición o a la acción de un ácido para obtener el compuesto deseado. Los productos de la fórmula (IV) son productos nuevos que pueden ser preparados como se indica posteriormente en la parte experimental. La invención además tiene por objeto una variante de procedimientos precedentes, caracterizada porque se somete un compuesto de la fórmula (VI) : en la cual los substituyentes conservan el mismo valor que precedentemente, a la acción de un compuesto de la fórmula (VII) : en la cual los substituyentes conservan el mismo valor que precedentemente, luego a la acción de un agente reductor para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente que se somete, si se desea, a la acción de un agente de reducción, de substitución, de adición o a la acción de un ácido para obtener el compuesto deseado. Los compuestos de la fórmula (VI) son productos nuevos preparados como se indica posteriormente en la parte experimental . Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin, no obstante, limitarla.
Preparación 1 : : 3- [4- [2, 4-dihidro-2- (Irmetilpropil) -3-oxo-3H-1, 2, 4-triazol-4-il] fenil] -2 (E) -propenal .
Etapa A : 2- [[[- (4-yodofenil) -amino] -carbonil] -hidrazin-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo. Se enfrió a 0°C una mezcla de 20 g de l-yodo-4-isocianoto-benceno y 100 ml de tetrahidrofurano (THF) , luego se introdujo a una temperatura inferior a -10°C, 11.84 g de terc-butilcarbazato (BOCNHNH2) en 100 ml de THF. Se agitó una hora a Ó°C y se evaporó bajo presión reducida. Se recuperó con éter y se agitó 2 horas a la temperatura ambiente. Se escurrió, se enjuagó y se secó a 55°C. Se obtuvieron 30 g del producto buscado, que se funde a 55°C.
Etapa B : N-'(4-yodofenil) -hidrazincarboxamida Se agitó a reflujo durante 2 horas 30, una mezcla que incluye 30 g del producto de la etapa precedente, 250 ml de THF y 30 ml de una solución de ácido clorhídrico 6N. Se enfrió a 0°C y se adicionaron 150 ml de éter etílico. Se agitó 1 hora 30 a 0°C. Se escurrió, enjuagó y secó. Se obtuvieron 22.69 g del producto buscado.
Etapa C : 2, 4-dihidro-4- (4-yodofenil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona Se adicionaron 15.46 g de potasa en polvo en una mezcla de 22.70 g de producto de la etapa precedente y 247 ml de butanol. Se agitó durante 30 minutos y se adicionaron 16.4 g de acetato d-e formamidina. Se llevó a 110°C y se mantuvo a esta temperatura durante 5 horas. Se llevó a 0°C, se adicionaron 350 ml de agua, se agitó 30 minutos a 0°C. Se escurrió, se enjuagó con agua y con éter. Se secó a 50°C bajo presión reducida y se obtuvieron 13.73 g de producto que se fundió a.258°C.
Etapa D : 2, 4-dihidro-4- (4-yodofenil) -2- (1-metilpropil) -3H-1,2, 4-triazol-3-ona Se llevó a 110°C-120°C durante 4 horas una mezcla de 1.15 g de producto de la etapa precedente, 10 ml de metilisobutiicetona, 0.87 ml de bromobutano, 0.14 g de alícuota 336 y 1.1 g de K2C03 obtenido. Se dejó regresar a la temperatura ambiente, se filtró, se enjuagó y se evaporó a sequedad. Se obtuvo un producto que se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de acetato de etilo-ciclohexano 1-1. Se obtuvieron así 1.19 g de producto buscado.
Etapa E : 3- [4- [2, 4-dihidro-2- (1-metilpropil) -3-oxo-3H-l, 2, 4-triazol-4-il] fenil] -2 (E) -propenoato de metilo. Se llevó a 110°C durante 30 minutos, una mezcla de 1.14 g de 3- (tributilestanil) -2 (E) -propenoato de metilo, 1.15 g del producto de- la etapa precedente y 64 mg de diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (PdCl2 (PPh3) 2) . Se adicionaron 4 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, 0.31 g de fluoruro de potasio, 4 ml de dimetilformamida (DMF) y se agitó 1 hora a la temperatura ambiente. Se filtró, se enjuagó, decantó y extrajo con cloruro de metileno. Se secó, filtró y evaporó a sequedad. Se obtuvieron 1.7 g del producto buscado.
Etapa F : 2, 4-dihidro-4- [4- (3-hidroxi-l (E) -propenil) fenil] -2-(1-metilpropil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona. Se' adicionaron 4.4 ml de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) 1.5M en el tolueno en una solución de 0.67 g del producto de la etapa precedente en 7 ml de THF. Se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se llevó a 0°C y se vertió una solución acuosa de THF (1-1) . Se filtró y se enjuagó. Se decantó, se extrajo con cloruro de metileno, se secó, filtró y evaporó a seguedad. Se obtuvieron 0.547 g del producto que se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano 1-1. Se obtuvieron 0.275 g del producto buscado.
Etapa G : 3- [4- [2, 4-dihidro-2- (1-metilpropil) -3-oxo-3H-l, 2, 4-triazol-4-il] fenil] -2 (E) -propenal Se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, una mezcla de 0.268 g del producto de la etapa precedente, 5 ml de cloruro de metileno y 1.10 g de óxido de manganeso. Se filtró, enjµagó y evaporó a sequedad. Se obtienen 0.244 g del producto que se utilizó tal cual.
PREPARACIÓN 2 Cis (+ ) 6-[ [2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinoleína .
Etapa A : Se agitó durante 15 horas a la temperatura ambiente una suspensión que incluye 5.8 g de 1,2,3,4 tetrahidroisoquinoleina 6-OH y 50 ml de THF. Se adicionaron a 20°C, 11.13 g de dicarbonato de diterbutilo en 25 ml de THF. Se vertió en una solución glaciada de carbonato ácido de potasio. Se extrae con acetato de etilo. Se secó. Se filtró y concentró. Se recuperó el producto obtenido en pentano, se iniciaron y se lavaron los cristales obtenidos en pentano. Se obtuvieron 9.26 g del producto buscado F = 114°C.
Etapa B : Se introdujeron, en 20 minutos a la temperatura ambiente en una solución de 24.63 g del producto preparado en la etapa A y 250 ml de DMF, 5.4 g de hidruro de sodio a 55 = 60% en dispersión en aceite. Se llevó a 55°C durante 2 horas. Se dejó regresar a la temperatura ambiente y se introdujeron 54.6 g de metano sulfonato de cis- (+) -2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-metanol. Se llevó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 horas. A continuación se agitó a la temperatura ambiente durante 72 horas. Se vertió sobre hielo, se agitó una hora, se decantó, secó, filtró y concentró. Se obtuvieron 95.8 g de producto que se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de heptano acetona (6/4) . Se obtuvieron así 45 g del producto buscado que se utiliza tal como en la etapa siguiente.
Etapa C : Cis (+) 6- [[2- (2, 4 diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidroiso-quinoleína. Se enfriaron a 10°C, 45 g del producto preparado en la etapa precedente en solución en 200 cm3 de acetato de etilo. Se adicionaron 100 cm3 de una solución que incluye 50 g de hielo y 50 cm3 de una solución de ácido clorhídrico 12N. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se concentró bajo presión reducida. Se recuperó con acetato de etilo. Se obtuvo un producto que se recuperó en éter etílico. Se trituró el producto obtenido, se escurrió, enjuagó y secó. Se obtuvieron 60.8 g de producto que se vierte en 250 cm3 de agua. Se enfriaron y vertieron 50 cm3 de una solución de amoníaco a 28%. Se agitó una media hora y se adicionaron 150 cm3 de cloruro de metileno. Se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación durante 30 minutos, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó, secó, filtró y concentró. Se obtuvieron 35.68 g del producto buscado.
PREPARACIÓN 3- [4- [2, 4-dihidro-2- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l-metilpropil) -3-oxo-3H-l, 2, 4-triazol-4-il] fenil] -2 (E) -propenal .
Etapa A : 1,1-dióxido de (4R, 5R) -4, 5-dimetil-l, 3, 2-dioxatiolano Se lleva a reflujo durante 30 minutos, una mezcla de 0.45 g de 2, 3-butandiol, 5 ml de tetracloruro de carbono y 0.44 ml de cloruro de tionilo (S0C12) . Se llevó a 0°C y se adicionaron 5 ml de acetonitrilo, 1.5 mg de RuCl3 y 1.6 g de NaI04. Se mantuvo bajo agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo con éter etílico, se lavó en agua con una solución de carbonato ácido de sodio, con cloruro de sodio. Se secó, filtró y evaporó a sequedad. Se obtuvieron 0.6 g del producto que se recuperó con una mezcla de 10 ml de CH3CN, 7.mg de cloruro de rutenio (RuCl3) , 1.6 g de peryodato de sodio (NaI0) y 1 ml de agua. Se agitó 2 horas a la temperatura ambiente, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó, filtró y evaporó a sequedad. Se recuperó con cloruro de metileno, se filtró y evaporó a sequedad. Se obtuvieron 0.539 g del producto buscado.
Etapa B : 2, 4-dihidro-2- ( (ÍS, 2RJ -2-hidroxi-l-metilpropil) -4- (4-yodofenil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona. Se llevó a 110°C durante 2 horas 30 una mezcla de 0.861 g de 2, 4-dihidro-4- (4-yodofenil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona (etapa C de la preparación 1) , 8 ml de metil-isobutilcetona, 0.829 g de K2C03, 86 mg de Alícuota 226 y 0.913 g de producto de la etapa precedente. Se dejó regresar a la temperatura ambiente, se adicionó agua, se decantó y lavó con agua. Se evaporó a sequedad, se recuperó con 6 ml de una solución de ácido bromhídrico (32%) . Se llevó 2 horas a 50°C y se dejó regresar a la temperatura ambiente. Se extrajo con cloruro de metileno. Se secó, filtró y evaporó a sequedad. Se obtuvieron 0.316 g del producto buscado.
Etapa 3- [4- [2, 4-dihidro-2- ( (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l-metilpropil) -3-oxo-3H-l, 2, 4-triazol-4-il] fenil] -2 (E)-propenoato de metilo.
Se operó como anteriormente (Etapa E preparación 1), se obtuvo el producto buscado.
Etapa D : 2, 4-dihidro-2- ( (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l-metilpropil) -4-[4- (3-hidroxi-l (E) -propenil) fenil] -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona. Operando como precedentemente (Etapa F preparación 1) , se obtuvo el producto buscado.
Etapa E : 3- [4- [2, 4-dihidro-2- ( (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l-metil-propil) -3-oxo-3H-l, 2, 4-triazol-4-il] fenil] -2 (E) -propenal. Operando como precedentemente (Etapa G preparación 1) , se obtuvo el producto buscado.
PREPARACIÓN 4 (E) -2- [3- (4-clorofenil) -2-propenil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-isoquinolinol .
Se agitó durante 36 horas a 25°C una mezcla de 2 g de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-isoquinolinl y 2.5 g de (E)-l-cloro-4- [3-cloro-l-propenil] -benceno, 2 g de carbonato de potasio y 50 ml de DMF. Se extrajo la DMF bajo presión reducida. Se recuperó el residuo en una mezcla de cloruro de metileno y agua. Se. filtró y se obtuvieron 2.5 g del producto buscado. F = 233-234°c'.
PREPARACIÓN trans (+) -2- (4-clorofenil) -ciclopropan carboxaldehído, Se adicionaron 8.1 ml de trietilamina en una solución de '1.4 g de trans (+) -2- (4-clorofenil) -ciclopropano etanol y 7 ml de DMSO. Se adicionaron a una temperatura inferior o igual a 25°C, 3.2 g de una solución de piridina S03. Se mantuvo bajo agitación y se vertió en una mezcla de agua-hielo. Se extrajo con- éter. Se secó y concentró. Se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla hexano-acetato de etilo 6-2. Se obtuvieron 76 mg del producto buscado.
PREPARACIÓN 6 Cis (+) 6-[ [2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2- [3-tributilestanil) -2 (E) -propenil] -isoquinoleína Etapa A : 3- (tributilestanil) -2 (E) -propen-1-ol Se disolvieron 12 g de 3- (tributilestanil) -2 (E) -propenoato de metilo en 100 ml de THF. Se, enfriaron a -78 °C, se adicionaron 67 ml de hidruro de dibutilaluminio. Se llevó la temperatura a 0°C, se vertió en el metanol, se adicionó agua y -se. agitó una noche. Se filtraron las sales de aluminio, se lavaron con acetato de etilo, se decantaron las fases orgánicas, se secaron y concentraron. Se obtuvieron 9 g del producto que se purificó por cromatografía eluyendo con la mezcla, de hexano acetato de etilo 8/2. Se obtuvieron 7.25 g del producto buscado, Etapa B : (3-bromo-l- (E) -propenil) tributil-estaño Se vertió gota a gota por 30 minutos a 0°C una solución de 5.5 g de trifenilfosfina en 10 ml de cloruro de metileno en una solución que incluye.5.2 g del producto obtenido en la etapa A en 50 ml de cloruro de metileno y 6 g de tetrabromuro de carbono. Se mantuvo una hora a 0°C. Se vertió sobre agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó, se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con heptano y se obtuvieron 5.06 g del producto buscado.
Etapa C : Cis (+) 6-[ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (IH-imidazol-l-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-2- [3-tributilestanil) -2 (E) -propenil] -isoquinoleína. Se vertió gota a gota bajo agitación y atmósfera de nitrógeno, una solución de 5.06 g del producto preparado precedentemente y 20 ml de acetona, en una mezcla que comprende 5.68 g de Cis (+) 6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (1H-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-metil] -metoxi] -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína preparada de acuerdo con la patente No. WO 0020413, 1.5 g de Ag20, 100 ml de acetona y 50 ml de DMF. Se mantuvieron una noche a la temperatura ambiente. Se filtró, se recuperó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente : cloruro de metileno, metanol (95-5) . Se obtuvieron 6.66 g del producto buscado.
EJEMPLO 2, 4-dihidro-4- [4- [3- [6- [ [ (cis) -2- (2, -dicloro-fenil) -2- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenil] -2- (1-metilpropil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona. Se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente una mezcla de 0.325 g de producto de la preparación 2, 5 ml de metanol, 0.23 g del producto de la preparación 1 y 121 µl de ácido acético. Se adicionaron 0.067 g de NaBH3CN. Se agitó 3 horas a la temperatura ambiente. Se recuperó con una mezcla de cloruro de metileno y agua. Se adicionaron 0.4 ml de amoníaco. Se decantó, se extrajo con cloruro de metileno, se secó, filtró y evaporó a sequedad. Se obtuvieron 0.594 g del producto .que se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-isopropanol-amoníaco (94-6-0-3). Se obtuvieron 0.194 g del producto buscado. EM : M+H+ = 715, 460, 256, 200.
EJEMPLO 4- [4- [3- [6- [ [ (cis) -2- (2, 4-diclorofenil) -2- (1H-imidazol-l-iimetil) -1, 3-dioxolan-4-il]metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] fenil] -2- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l-metilpropil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona Operando como en el ejemplo 1, a partir del producto de la preparación 3, se obtuvo el producto buscado.
EJEMPLO cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-5-isoquinoleinamina.
Etapa A: Se pusieron en suspensión 3 g de (E)-2-[3-(4- clorofenil) -2-propenil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-isoquinolinol en 20 ml de etanol. Se adicionaron 4.12 g de nitrato férrico hidratado Fe(N03)3, 9H20 y se calentaron a 40°C durante una noche. Se hidrolizó la reacción con agua y HCl, ÍN. Se filtró eL precipitado y se extrajeron las fases acuosas resultantes con CH2C12. Se reunieron el precipitado y el producto extraído seco y se sometieron a cromatografía todo sobre sílice eluyendo con la mezcla CH2Cl2-iPrOH (95-5) para separar los isómeros 5 y 7 nitro. Se obtuvieron 2.9 g del producto.
Etapa B : cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (IH-imidazol-l-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -5-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinoleína Se calentó a 80°C durante 8 horas 240 mg del producto de la etapa A y 372.5 mg de toluensulfonato de cis- (+) -2- (2, 4-diclorofenil) -2- (IH-imidazol-l-il-metil) -1,3-dioxolan-4-metanol, 24 ml de metilisobutilcetona, 290 mg de carbonato de potasio, 74.5 mg de Alícuota 336 y 240 ml de agua. Se dejó enfriar, filtrar y enjuagar. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se obtuvo un aceite que se purifica sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-isopropanol (94-6). Se obtuvieron 400 mg del producto buscado.
Etapa C : cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-5-isoquinoleinamina . Se calentó, a 80°-85°C durante 8 horas, una mezcla de 4.51 g del producto de la etapa precedente, 30 ml de etanol, 33. g de FeS0, 7H20, 210 ml de agua y 130 ml de amoníaco concentrado a 20%. Se filtró, se enjuagó con acetato de etilo, se trituró el sólido con el acetato de etilo y con carbonato ácido de potasio y se filtró. Se decantó y secó. Se obtuvieron 4.2 g del producto buscado bruto que se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla CH2C12-iPrOH-NH (92-0.8-0.3) y se obtuvieron 2.42 g del producto buscado. EM : M+H+ = 625.
EJEMPLO 4 : cis-7-cloro-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6-[ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinoleína. Se introdujeron 328 mg del compuesto del ejemplo precedente (etapa B) en una mezcla de 3 ml de una solución acuosa a 20% de TiCl3 y 5 ml de metanol. Se agitó 15 horas a la temperatura ambiente, se vertió sobre carbonato ácido de sodio, se evaporó el metanol y se extrajo con cloruro de metileno. Se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con el tolueno-isopropanol (92-8) con 0.1% de amoníaco. Se aislaron 117 mg del producto buscado. EM : M+H+ = 659 (4 Cl) .
EJEMPLO 5 : cis-1- [2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi]_-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinoleinil] -2-pirrolidinona . Se mantuvo bajo agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas, una mezcla de 125 mg del producto del ejemplo 3, 1 ml de cloruro de metileno, 40 mg de ClCO(CH2)3Br y 30 mg de DMAP en 1 ml de cloruro de metileno. Se vertió bajo una mezcla de carbonato ácido de potasio y de acetato de etilo. Se obtuvieron 160 mg del producto crudo, después de una cromatografía, se obtuvieron 80 mg del producto buscado. EM: M+H+ = 694.
EJEMPLO cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinoleinamina.
Etapa A : cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinoleína .
Operando como en el ejemplo 3, se obtuvo el producto buscado. Rf = 0.35 (CH2Cl2-isopropanol 95-5).
Etapa B : cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (EJ -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinoleinamina. Operando como en el ejemplo 3 a partir del producto de la etapa precedente, se obtuvo el producto buscado.
EJEMPLO 7 : cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6, 7-bis- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1,3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinoleína. Operando como precedentemente a partir de la 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinoleoina 6, 7-diol, se obtuvo el (E)-2- [3- (4-clorofenil) -2-propenil] -1, 2, 3, -tetrahidro-5, 6-isoquinolein-diol que se condensó con el toluensulfonato de cis-2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-metanol para obtener le producto buscado. Rf = 0.37 (CH2Cl2-metanol 9-1) .
EJEMPLO cis-2- [2-trans- (4-clorofenil) -ciclopropil] -metil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofepil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinoleína.
Se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente una mezcla de 76.5 mg del producto de la preparación 5, 175 mg del producto de la preparación 2, 76 ml de ácido acético, 3 ml de metanol. Se adicionaron 27 mg de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) . Se agitó durante 15 horas. Se llevó el pH a 8.9 con el amoníaco, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó y concentró. Se obtuvo un producto que se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de hexano-acetato de etilo (8-2) . Se concentraron y obtuvieron 123 mg del producto buscado. EM : M+H+ = 624, 460, 165.
EJEMPLO 9 : cis-2- [3- [4- [ (2-metoxietoxi) metoxi] fenil] -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinoleína. Se ajustó a pH = 6 por la adición de 250 ml de ácido acético, una solución que comprende 2.3 g del producto obtenido como en la preparación 2 y 1.3 g de 3- [4- [(2-metoxietoxi) metoxi] fenil] -2 (E) -propenal en 40 ml de metanol. Se adicionaron después 930 mg de cianoborohidruro de sodio y se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró bajo presión reducida, se recuperó en acetato de sodio, se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y concentró a sequedad bajo presión reducida. Se recuperaron 4.1 g del producto que se sometió a cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 93-7) y se obtuvieron 2.52 g del producto esperado. Rf = 0.30 (CH2Cl2/MeOH 93-7).
EJEMPLO 10 gis-4-[3-[6-[ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (1H-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenol . Se enfriaron a 0°C 2 g del producto obtenido en el ejemplo 9 en 20 ml de cloruro de metileno y se adicionaron 20 ml de ácido trifluoroacético. Se mantuvieron 30 mn bajo agitación a 0°C luego 30 mn a temperatura ambiente. Se concentró a sequedad bajo presión reducida, se recuperó el residuo por cloruro de metileno, se adicionaron 20 ml de agua, se enfrió a 0°C, se adicionó amoníaco concentrado hasta pH = 10, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua, sé secó, se eliminaron los solventes bajo presión reducida y se recuperaron 1.81 g del producto esperado utilizado tal como para la etapa siguiente. Rf = 0.40 (CH2Cl2/Metanol 90-10). RMN (CDC13) : 2.81 (m) 2H : CH2 en -10 ; 2.89 (m) 2H : CH2 en 9 ; 3.25 (dd) 3.68 (dd) 2H - 3.74 (dd) 3.86 (dd) 2H : OCH2-CH-CH2-0 ; 4.36 (m) ÍH : OCH2-CH-CH2-0 ; 4.41 4.52 AB 2H : N-CH2-Cq ; 3.31 (di) 2H : N-CH2-CH=CH-F ; 6.10 (td) ÍH : N-CH2-CH=CH-F J=6.5 16HZ ; 6.48 (di) ÍH : N-CH2-CH=CH-F J=16HZ ; 3.65 (sl) 2H : CH2 en 2; 6.54 (d) ÍH : H7 ; 6.60 (dd) ÍH : H5 ;. 6.90 (d) ÍH H4 6.79-7.12 AA'BB' O-F 7.47 (d) 1H Ha 7.27 (masq) : Hb ; 7.61 (d) ÍH : He ; 7.58 (s) ÍH : H2' ; 7.00 (d) ÍH : H4' y H5' .
EJEMPLO 11 fosfato de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenilo] y de bis (fenilmetilo) . Se enfrió a 0°C una solución que comprende 592 mg del producto obtenido en el ejemplo 10 en 20 ml de cloruro de metileno luego se adicionaron 960 µl de tetracloruro de carbono, 24 mg de dimetilaminopiridina y 732 µl de diisopropil etilamina luego por goteo 628 µl de dibencilfosfita. Se mantuvieron 3 horas bajo agitación a 0°C y se adicionaron 20 ml de una solución molar de fosfato ácido de sodio, se deja regresar a temperatura ambiente, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se obtuvieron 725 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 93-7) y se recuperaron 360 mg del producto puro esperado. Rf = 0.35 (CH2CL^/MeOH 93-7) .
EJEMPLO 12 : Fosfato de [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenilo] (sal de trifluoroacetato) . Se' agitaron por 5 horas a temperatura ambiente 360 mg del producto obtenido en el ejemplo 11 en 5 ml de cloruro de metileno y 5 ml de ácido trifluoroacético. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y se recuperaron 352 mg del producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente CH3CN/CH2C12/TFA 40-60-0.03) y se obtuvieron después de la liofilización 118 mg del producto esperado y 26 mg del intermediario monobencil fosfato de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenilo] y de mono (fenilmetilo) (sal de trifluoroacetato) • producto esperado - rf = 3 . 70 (CH3CN/H2O-TFA 40- 60- 0 . 03 ) • producto monobencilo rf = 5.08 (CH3CN/H20 40-60) RMN (DMSO) del producto esperado. 3.10 (t)" 3.46 (oculto): N-CH2-CH2-CH-CH-CH2; 4.66 (s) N-CH2- CH2-CH-CH-CH2: 3.96 (m) CH2-CH=CH- : ?E; 6.30 (dt) : CH2-CH=CH-; 6.85 (d, J = 16): CH2-CH=CH-; 3.72 (m) 3.94 (m) : 0-CH2-CH-CH2-O; 4.38 (m) : 0-CH2-CH-CH2-0; 3.75 (m) 3.84 (m) : 0-CH2-CH-CH2-O; 7.45 (dd) 7.61 (d) 7.64 (d) : diclorofenilo; 7.12 (sl) 7.23 (sl) 8.10 (sl) : CH imidazol; 4.29 (s) : N-CH2; 6.79 (dd) 6.82 (d) 7.14 (d) y 7.20 7.46: CH de núcleo fenilo.
EJEMPLO 13 sulfonato de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenilo] (sal de N,N-dietiletanamina) . Se agitaron por 16 horas a temperatura ambiente 236 mg de producto obtenido como en el ejemplo 10 en 4 ml de dimetilformamida en presencia de 1 ml de piridina y 1.5 g de sulfuro de trióxido de N, N-dimetilformamida complejo. Se adicionaron a continuación 20 ml de éter, se eliminó la fase sobrenadante y se adicionaron de nuevo 20 ml de éter. Se agitó algunos minutos, se escurrió el precipitado y se recuperaron 680 mg del producto bruto que se purificó por 2 cromatografías sobre sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH/TEA 87-13-1) . Se obtuvieron 239 mg del producto esperado Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH/TEA 87-13-1). RMN : (CDC13) 1.27 (t)~: N-(CH2CH3)3; 2.98 (q) : N- (CH2CH3) 3; 3.31 (di) 2H : N-CH2CH=CH-f; 6.26 (td) ÍH: N-CH2-CH=CH-f J = 16 6.5 HZ; 6.56 (dd) 1H: N-CH2-CH=CH-f J=16 HZ ?E; 3.32 (m) 3.72 (dd) 2H -3.75 (dd) 3.88 (dd) 2H: 0-CH2-CH-CH2-0; 4.35 (m) ÍH: Q-CH2-CH- CH2-0; 4.40 4.51 AB 2H: N-CH2-Cq; 3.60 (sl) 2H: CH2 en 2; 7.25 (dd) ÍH: Hb; 7.46 (d) 1H: Ha; 7.50 (sl) 1H: H2' ; 7.57 (d) ÍH: He; 6.61 (dd) ÍH: H5; 6.57 (sl) ÍH: H7; 6.97 (di) 2H: H4' y H5' ; 6.92 (d) ÍH: H4; 7.34 (m) 4H: f 2.77 (ti) 2H: CH2 en 9; 2.91 (ti) 2H: CH2 en 10. Operando como precedentemente, se prepararon los productos siguientes: Operando como precedentemente, se prepararon los productos siguientes: R4A toma por ejemplo el valor También se prepararon los productos que responde a la fórmula Composiciones farmacéuticas Se prepararon los compuestos que incluyen Producto del ejemplo 1 50 mg Excipiente c.s.p. i g Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio. Actividad biológica Actividad antifúngica del producto del ejemplo 1 o producto P. Se utilizan ratones hembras que pesan de 18 a 22 g.
Se administra en la vena de la cola una cantidad de Candida Albicans 44858 a razón de 106CFU por ratón (CFU : unidad que forma las colonias) . Se separan los ratones en 5 lotes de 5 ratones y se les trata de la manera siguiente: Una hora después de la infección - grupo 1 : los ratones son tratados con el producto P 25 mg/kg por vía oral - grupo 2: los ratones son tratados con el producto P por vía intraperitoneal a razón de .25 mg/kg - grupo 3: los ratones son tratados con el fluconazol (25 mg/kg por vía oral) . grupo 4 : los ratones son tratados con el fluconazol (25 mg/kg por vía intraperitoneal) . grupo 5-: los ratones no recibieron ningún tratamiento antifúngico. Durante un periodo de 22 días, se cuentan los ratones muertos . Conclusión - El producto en la dosis utilizada en los 2 modos de administración utilizadas presenta una excelente actividad. Además el ensayo se ha efectuado con una administración bajo el orden que aquellos obtenidos con el fluconazol. Los mismos tratamientos son también eficaces en el ^modelo tópico" con los hongos dérmicos por ejemplo tricofiton y en el modelo subletal.
Concentración mínima inhibidora (CMI) Las células de Candida albicans se preparan como se indica en Journal of Antimicrobial chemptherapy 38, 579-587, se lavan 3 veces con una solución 0.1 M de fosfato y se utilizan inmediatamente para determinar la concentración mínima inhibidora (CMI) . Las CMI son determinadas por la modificación de una placa de microtitulación según el método estándar del Comité Nacional de Estándares clínicos de laboratorio.
Se utilizan- como el medio RPMI-1640, y de la L-glutamina amortiguada a pH7 con una solución 0.15 M de MOPS (ácido 3- [N-morfolino] propan sulfónico). Se adicionan las células de Candida albicans (1.5 X 103 células/ml) en los pocilios de una placa de 96 pocilios que contienen RPMI-1640 y las diluciones de agentes antifúngicos. Se hace la lectura de los resultados 48 horas después de la incubación a 35°C y se determina la CMI o concentración mínima inhibidora que inhibe el crecimiento de las células de Candida albicans.
Concentración mínima fungicida Después de la lectura a 48 horas de CMI, se sacudieron las placas y se retiraron 10 µl de alícuota de los pocilios que se colocan sobre los discos rectangulares que contienen dextrosa agar. Las placas se incuban durante 48 horas a 35°C; La concentración mínima fungicida y la concentración del agente antifúngico a la cual el numero de unidad que forma colonias es cero.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. - REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Bajo todas las formas estereoisómeras posibles, así como . sus mezclas, los compuestos de la fórmula (I): caracterizados porque - p representa el número 1 ó 2, - X, Xi y X2 idénticos o diferentes representan un átomo de nitrógeno o un radical CH=, Ri, R2, R3, R5 y R6 idénticos o diferentes entre sí en cualquier posición sobre los ciclos que los portan, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, O-alquilo, S (O) n-alquilo, alquenüo, 0-alquenilo, S (0) n_alquenilo, alquinilo, O-alquinilo, S(0)n- alquinilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, n representa el número 0, 1 ó 2, o representa un radical N02, NH2 o C=N, Ri, R2, R3 por una parte y R5 y R6 por otra parte pueden formar los ciclos dos a dos, - R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical OH, OS03H u OPO(OH)2, - " RA representa un radical R4 que puede .tomar uno de los valores indicados anteriormente para Ri- R2, R3, R. ó R6, y también puede representar un heterociclo no substituido o substituido, un grupo arilo u O-arilo que incluye hasta 14 átomos de carbono no substituido o substituido, un cicloalquilo que incluye de 3 a 6 átomos de carbono no substituido o substituido por un arilo opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno y que también puede representar una cadena de oxígeno o de nitrógeno unida al núcleo fenilo o heteroarilo por un átomo de oxígeno o de nitrógeno, - A y B idénticos o diferentes entre sí representan un átomo de hidrógeno o una cadena de oxígeno o de nitrógeno unida al núcleo fenilo por un átomo de oxígeno o de nitrógeno, C y D idénticos o diferentes entre sí representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno o forman junto con los carbonos que los llevan un ciclo opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, uno o varios radicales alquilo que incluyen hasta 8 átomos _ de carbono o forman juntos un doble enlace, con la exclusión de compuestos que responden a. la fórmula (IA) : en los cuales los diversos substituyentes conservan su significado precedente, así como sus sales de adición con los ácidos .
  2. 2. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque responden a la fórmula: en la cual X, Xi y X2 idénticos o diferentes representan un átomo de nitrógeno o un radical -CH=, Ri, R2, R3, R5, R6, R7 idénticos o diferentes que están en cualquier posición sobre los ciclos que los llevan.
  3. 3. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizados porque X, Xi y X2 representan un radical -CH=.
  4. 4. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque X representa un radical CH= y ya sea Xi, o X2 representan un átomo de nitrógeno.
  5. 5. 'Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque Ri y R2 representan un átomo de halógeno.
  6. 6. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con una , de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R es un átomo de halógeno.
  7. 7. Los compuestos de la fórmula (I) le conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizados porque el halógeno es un átomo de cloro.
  8. 8. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 representa un átomo de hidrógeno.
  9. 9. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque C y D forman un doble enlace.
  10. 10. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque la geometría del doble enlace es E.
  11. 11. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque el radical dioxoxarilo está en la posición cis.
  12. 12. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R7 representa un radical OH, OSO3H u OPO(OH)2.
  13. 13. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque A o B no representan un átomo de hidrógeno .
  14. 14. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque_ A o B representa un radical W(CO)r(CH2)sZ en el cual r representa el número 0 ó 1, s representa un número entero que varía de 0 a 6, W representa un átomo de oxígeno o un radical -N(Rn)-, Rn representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, Rp también puede formar un ciclo con el átomo de nitrógeno el cual lo lleva y otro átomo de la cadena (CO) r (CH2) S-Z, Z representa un átomo de hidrógeno, un radical S03H u OSO3H, PO(OH)2 u OPO(OH)2, o C02H así como las sales alcalinas, alcalinotérreas o sales de aminas de estos radicales, o un radical R8 y Rg representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, Rio representa un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono, R8 y R9 pueden formar un ciclo que incluye opcionalmente otros heteroátomos, y que opcionalmente está substituido, o bien Z representa un radical heterocíclico opcionalmente substituido.
  15. 15. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque W representa un átomo de nitrógeno.
  16. 16. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque sus nombres son los siguientes: cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil] -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1 , 2,3, 4-tetrahidro-5-isoquinoleinamina, cis-2- [3- (4-clorofenil) -2 (E) -propenil] -6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2 (lH-imidazol-1-il-metil] -1, 3-dioxolan-4-il] -metoxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinoleinamina, - cis-4-[3-[6-[ [2- (2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazcl-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenol, - fosfato de [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (IH-imidazol-l-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E) -propenil] -fenilo] (sal de trifluoroacetato) , sulfonato de mono [cis-4- [3- [6- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -1, 3-dioxan-4-il] -metoxij -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinoleinil] -1 (E; -prppenil] -fenilo] (sal de N, N-dietiletanamina) .
  17. 17. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables caracterizados porque están en calidad de medicamentos.
  18. 18. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque incluyen como principio activo al menos un medicamento de conformidad con la reivindicación 17. - 1?. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se somete a un compuesto de la fórmula (II) : en la cual: Y representa un radical mesilo o tosilo y los otros substituyentes conservan su significado precedente a la acción de un compuesto de la fórmula (III) (III) en la cual los diferentes substituyentes conservan su anterior significado, para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente, que se somete, si se desea, a la acción de un agente de reducción, substitución, adición o a la acción de un ácido para obtener el compuesto deseado. . 20. Los compuestos de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque están como productos químicos nuevos. 21. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (IV) : en la cual alqi, alq2 y alq3 representan un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, Rl, R2, R3 y X conservan su significado precedente, con la acción de un compuesto de la fórmula (V) : en los cuales Hal representa un átomo de halógeno y los otros substituyentes conservan su significado precedente para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente, que se somete, si se desea a la acción de un agente de reducción, de substitución, de adición o a la acción de un ácido para obtener el compuesto deseado. 22. ' El procedimiento de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (VI) : en la cual los substituyentes conservan el mismo valor que en la reivindicación 1, a la acción de un compuesto de la fórmula (VII) : en la cual los substituyentes conservan el mismo valor que en la reivindicación 1, luego a la acción de un agente reductor para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente que se somete, si se desea, a la acción de un agente de reducción, de substitución, de adición _o a la acción de un ácido para obtener el compuesto deseado. 23. Los compuestos de la fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque están como productos químicos nuevos. 24. Los compuestos de la fórmula (VI) de conformidad con la reivindicación 22, caracterizados porque están como productos químicos nuevos .
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