JP4587641B2

JP4587641B2 - 新規なアゾールまたはトリアゾール誘導体、それらの製造方法およびそれらの抗真菌薬としての使用

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Publication number: JP4587641B2
Application number: JP2002587430A
Authority: JP
Inventors: ディディエ・ババン; ジョン・ウェストン
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 2001-05-04
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2022-05-02
Also published as: FR2824324B1; US20040192922A1; ATE300530T1; EP1387837A1; JP2004532242A; FR2824324A1; DE60205239D1; EP1387837B1; ES2243725T3; PT1387837E; WO2002090350A1; DE60205239T2; US6960600B2; DK1387837T3

Description

本発明は、新規なアゾールまたはトリアゾール誘導体、それらの製造方法および抗真菌薬としてのそれらの使用に関する。

抗真菌活性を有する多数の化合物が、先行技術において公知である。以下の出願: EP 0
121 753 A（Hoechst AG）, EP 0 050 298 A（Hoechst AG）, US 2,813,872（J Schmutz）, WO 00／20413（Hoechst Marion Roussel）で明らかにされたようなアゾール誘導体を、特に挙げることができる。それにも関わらず、特に標準薬が静真菌活性しか持たない場合、存在する菌株はその標準薬に対して抵抗性となり得ることから、新規な抗真菌化合物を利用する真の必要性が存在する。さらに、新規な抗真菌化合物は、改善された溶解性をもっていなければならず、そしてまたより容易に吸収されることができなければならない。最終的に、病原菌としてカンジダ・アルビカンスによる発症、例えばHIV感染の結果として特にvis−a−vis免疫不全患者が次第に増加し、従って新規な治療を必要とする。

本発明の目的は、特にvis−a−vis CandidaまたはAspergillus菌株に対する抗真菌活性を有する新規な化合物を提供することである。

本発明の内容は、式（Ｉ）

（式中、
− Ｘは、窒素原子またはＣＨ基であり、
− Ａｒ¹は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ²、Ｒ³またはＲ⁴基で置換された炭素環式またはへテロ環式アリールを表し、
− Ａは、水素原子を表すか、またはＲ¹と環状炭素−炭素結合を形成してフェニルに連結された６員の環を得るためにＣＨ₂基を表し
− Ａｒ³は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰基で置換された炭素環式またはヘテロ環式アリールを表し、
− Ｂは、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキレン−シクロプロピレン基を表し、該シクロプロピレンまたは−ＣＨ＝ＣＨ−基は、非置換であるかあるいは１またはそれ以上のＲ²および／またはＲ³基で置換され、
− Ｒ¹は、非置換であるかまたはＲ²で定義される基で置換された、水素原子、−ＳＯ₃Ｈ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基を表すか、あるいはＡと環状炭素−炭素結合を形成してフェニルに連結された６員の環を得るためにＣＨ₂基を表し、
− Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰は、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリハロゲノ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロゲノ（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＯＳＯ₃Ｈ、（Ｒ¹¹Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)−、（Ｒ¹¹Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル−アミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル）アミノ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−アミノもしくは（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリールアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール、オキソにより場合により置換されたヘテロ環、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル）アミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、１またはそれ以上の酸素原子で場合により遮られた（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルオキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンオキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリールオキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンオキシ、アミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンオキシ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）アミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンカルボニル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−カルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノイルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−スルホニルアミノ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレンスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキレン−アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルスルホニル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキレンスルホニルまたは（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−スルホニルを表し、該アルキル基、アリール基またはへテロ環は、それ自体非置換であるか、あるいは上述の１またはそれ以上の基で置換され、
− Ｒ¹¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリールまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを表す）
の、それらの可能な全ての立体異性体型における化合物およびそれらの混合物、ならびにそれらの生理学的に受容可能な付加塩およびそれらのプロドラックである。

式（Ｉ）の化合物中で数回見られ得る基の全ては、例えばＲ²基は、互いに独立であってそして同一または異なり得る。
上述のアルキル基は、線状、分枝状または環状、飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和であることができる。これはまた、アルキル基が置換基を有する場合か、またはアルキル基が例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアラルキルのような基中に含まれる場合にも適用する。

飽和（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルによって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基のｎ−イソマー、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチル−ペンチル、２,３,４−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルが意味される。好ましい基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルが挙げられ得る。（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルによって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの基のｎ−イソマーが意味される。

１またはそれ以上の酸素原子によって遮られたアルキルオキシ基によって、好ましくは、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂)₂−Ｏ−ＣＨ₃−のタイプの基が意味される。
上述の一価基に対応する二価アルキレン基は、例えばメチレン、エチレン、１,３−プ
ロピレン、１,２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２,３−ブチレン（＝１,２−
ジメチルエチレン）、１,４−ブチレン、または１,６−へキシレン基である。

不飽和アルキル基は、１またはそれ以上の、例えば１、２、または３つの二重および／または三重結合を含み得る。もちろん、不飽和アルキル基は、少なくとも２つの炭素原子を含む。従って、不飽和アルキル基により例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基またはエチニル、１−プロピニルもしくはプロパルギルのようなアルキニル基が意味される。

不飽和二価アルキレン基により、線状または分枝状でもよいアルケニレンおよびアルキニレン基を意味する。これらは、例えばビニレン、プロペニレン、エチニレンまたはプロピニレン基である。

シクロアルキル基は、単環、二環または三環であり得る。これらは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシルまたはシクロオクタデシル基であり、これらは適当な場合、例えば１〜４個の炭素原子を含むアルキルにより置換され得る。置換されたシクロアルキル基として、４−メチルシクロ−ヘキシル、２,３−ジメチルシクロ−ヘキシル、ジメチルシクロプロピルおよび
ジクロロシクロプロピルが挙げられ得る。

特に示さなければ、アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ、−ＯＣＦ₃、シアノ、カルボキシル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＯＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＰＯ₃Ｈ₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシから選択される１またはそれ以上の同一または異なる基で置換され得る。もちろんこれはまた、アルキル基が、例えば（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノカルボニルのように、アルキル基を含む基の一部を形成する場合にも適用する。
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が意味される。

用語、アリールにより、以下のいずれかが意味される：
− 環の炭素原子がヘテロ原子例えば窒素、酸素または硫黄より置換されている、ヘテロ環式（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール基（＝(Ｃ₅−Ｃ₁₄）−ヘテロアリール）
− または炭素環式（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール基。

炭素環式（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルならびにより特に１−ナフチル、２−ナフチルおよびフェニルが挙げられ得る。

特に示さなければ、アリール基特にフェニルは、非置換であるか、または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ハロゲン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ₃、シアノ、カルボキシル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＯＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびメチレンジオキシから選択される１またはそれ以上の同一または異なる基で置換され得る。

一置換フェニルの場合、置換基は２、３または４位、および好ましくは３または４位に位置することができる。好ましくは、Ａｒ³は、４位で置換されたフェニルを表す。フェニルが二置換である場合、置換基は、２、３位または２、４位または２、５位または２、６位または３、４位または３、５位にあることができる。好ましくは、Ａｒ¹が二置換フェニルを表す場合、この２つの置換基は２、４位にある。このフェニルが三置換されている場合、その位置は以下のようである：２、３、４位または２、３、５位または２、３、６位または２、４、５位または２、４、６位または３、４、５位。同様に、ナフチル基または他のアリール基は、任意の位置で置換され得、例えば２−、３−、４−、５−、６−、７−、および８位における１−ナフチル基ならびに１−、３−、４−、５−、６−、および７位における２−ナフチル基である。

（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール基はまた、単環式または多環式芳香族系を表し得、ここでこの環の１、２、３または４個の炭素原子は、特に同一または異なって窒素、酸素および硫黄により構成される群からのヘテロ原子により置換される。（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−ヘテロ環式アリール（＝(Ｃ₅−Ｃ₁₄）−ヘテロアリール）基のうち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、またはこれらの基のベンゾ−縮合誘導体、シクロペンタ−、シクロヘキサ−、もしくはシクロヘプタ−縮合誘導体もまた挙げることができる。

このヘテロ環系は、炭素環系について上述したのと同じ置換基により置換されることができる。
もちろん、アリール基に関する上記記載は、アリールがアリール−アルキルのような基に含まれる基である場合にもまた適用する。アリール−アルキル基の好ましい例として、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルを挙げることができる。

ヘテロ環によって、好ましくは、場合により１または２の二重結合および１またはそれ以上の窒素または酸素原子を含み、非置換であるかまたは炭素環系について上述の同じ置換基およびオキソ基により置換された５員の非芳香族基が意味される。従って、本発明は以下のヘテロ環：

を含む。

これらのヘテロ環は、置換されることができる。次いでそれらは、以下の基：

であることができる。

式(Ｉ)の化合物に含まれる場合により活性な炭素原子は、互いに独立して、Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。
式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオイソマーの型、またはエナンチオマーの混合物の型、例えばラセミ体またはジアステレオイソマーの混合物の型であることができる。

従って、本発明の内容は、純粋なエナンチオマー、これらのエナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオイソマーおよびこれらのジアステレオイソマーの混合物である。
本発明は、２つまたは２つより多い式（Ｉ）のステレオイソマーの混合物および該混合物における全ての比のこれらのステレオイソマーを含む。

式（Ｉ）の化合物は、適当な場合、ＥイソマーまたはＺイソマーの型で存在し得る。従って、本発明の内容は、純粋なＥイソマー、純粋なＺイソマーおよび任意の比によるＥ／Ｚ混合物である。式（Ｉ）の化合物がシクロプロパンを含む場合、式（Ｉ）のこれらの化合物は、シスまたはトランスイソマーの型において存在し得る。従って、本発明の内容は、純粋なシスイソマー、純粋なトランスイソマーおよび任意の比によるシス／トランスの混合物である。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の互変異性型全てを含む。Ｅ／Ｚ（またはシス／トランス）イソマーを含むジアステレオイソマーは、例えばクロマトグラフィーにより個々のイソマーに分離することができる。ラセミ体は、キラル相クロマトグラフィーのような標準的方法により、または分割法により２つのエナンチオマーに分離することができる。
式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容可能な塩は、特に製薬上有用であるかまたは非毒性であるかまたは生理学的に有用な塩である。

式（Ｉ）の化合物はカルボン酸のような酸性基を含む場合、これらは例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ならびにまたは生理学的に受容可能な第四級アンモニウムイオンとで形成された塩、ならびにアンモニアおよび生理学的に受容可能な有機アミン例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはtris−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの付加塩である。

式（Ｉ）の化合物が塩基性基を含む場合、それらは酸との付加塩を形成し得、例えば塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸との付加塩、または酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸のような有機カルボン酸との付加塩である。

例えばグアニジノ基およびカルボキシル基のような塩基性基および酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、両性イオン（ベタイン）の形態で存在することができ、これもまた本発明に含まれる。

式（Ｉ）の化合物が荷電したアンモニウム基を含む場合、カウンターアニオン（Ｑ^-）は、好ましくは生理学的に受容可能でかつ特に製薬上受容可能な非毒性有機または無機酸の一価アニオンまたは多価アニオン例えば上述の酸の１つのアニオンまたはアニオン同等物であり、これは付加塩の形成に有用である。Ｑ^-は、例えば、塩素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択される基のアニオン（またはアニオン同等物）の１つであり得る。

式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知のありふれた方法により、例えば式（Ｉ）の化
合物を有機もしくは無機の酸または塩基と、溶剤もしくは分散剤中で合わせることにより、またはカチオンもしくはアニオン交換により別の塩から得ることができる。

本発明はまた、それらの低い生理学的受容可能性のために直接医薬として使用することができないが、生理学的に受容可能な塩の製造のための、後の化学的修飾における使用のための式（Ｉ）の化合物に対する中間生成物としてまたは出発生成物として使用することができる、式（Ｉ）の化合物の全ての塩を含む。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物例えば水和物、アルコールとで形成される溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよび他の生理学的に受容可能な誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝産物も含む。

本発明の内容はまた、インビボでの生理学的条件下における式（Ｉ）の化合物に変換され得る式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわち所望の方法で改良された特性を得るために化学的に修飾された式（Ｉ）の化合物の誘導体が、当業者に公知である。

本発明において認められるプロドラッグの型に関するさらなる情報をもつために、以下の研究を挙げることができる： Fleicherら. Advanced Drug Delivery Review 19（1996
）115-130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, 編, Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16（1991）443; Saulnierら. Bioorg. Med. Ｃhem. Lett. 4（1994）1985; Safadiら. Pharmaceutical Res. 10（1993）1350。式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグのうち、好ましくは以下を挙げることができる：
− 例えばＡｒ³がそれぞれ−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈまたは−ＰＯ₃Ｈ基により置換されて
いる場合、カルボン酸基、スルホン酸基またはホスホン酸基のエステルの形態におけるプロドラッグ
− アミノ基またはグアニジン基のようなアシル化できる窒素を含む基のためのアシル
およびカルバメートの形態におけるプロドラッグ
− Ｎの第四級誘導体例えば置換されたベンジルの形態におけるプロドラッグ。

アシル化されているかまたはカルバメート形態のプロドラッグにおいて、１回またはそれ以上の場合、例えば２回、窒素原子に位置する水素原子が、アシルまたはカルバメート基により置換される。好ましくはアシル基またはカルバメート基のうち、Ｒ¹²ＣＯ−、Ｒ¹³ＯＣＯ−基が挙げられ、ここでＲ¹²は水素または（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール基（ここで１〜５個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子により置換され得る）もしくは（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり、ここでアリール部分の１〜５個の炭素原子は、ヘテロ原子例えばＮ、Ｏ、Ｓにより置換され得、そしてＲ¹³は水素を除いてＲ¹²と同じ価値を有する。
もちろん、Ａｒ¹、Ａｒ³、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、互いに独立して上記定義を採用し得る。

式（Ｉ）に関する定義のうち、以下の好ましい値が挙げられる：
Ａｒ¹およびＡｒ³は好ましくはフェニルであり、
Ａｒ¹はフェニル基を表し、そしてＡｒ³はヘテロ環を表し、
Ａは好ましくは水素であるか、または環状炭素−炭素結合によってＲ¹に結合され、連結されたフェニルとともにテトラヒドロイソキノリンを形成するためにＣＨ₂基を表し、
Ｂは好ましくは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−（シクロプロピル）−基であり、該基は非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより置換され、
Ｒ¹は好ましくは水素原子、または非置換であるかまたはフッ素、ＯＨ、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルアミノ、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルアミノ基により置換された、メチルまたはエチル基であるか、または環状炭素−炭素結合によってＡに結合され、連結されたフェニルとともにテトラヒドロイソキノリンを形成するＣＨ₂基を表し、
Ｒ²およびＲ³は、好ましくはハロゲン原子であり、
Ｒ⁴は、好ましくは水素原子であり、
Ｒ⁶は、好ましくは水素原子であり、
Ｒ⁵およびＲ⁷は、好ましくは水素を表し、
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、好ましくは、水素、ハロゲン、−ＣＦ₃、ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｐ(Ｏ)（ＯＨ)₂、カルボキシ、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ、−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、非芳香族の飽和もしくは不飽和へテロ環式基、アミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシを表し、該アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、Ｐ(Ｏ)（ＯＨ)₂、カルボキシ、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＮＨ₂、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノで置換される。

本発明のより詳細な内容は上記のような式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩であり、ここでＢは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−（シクロプロピル）−基であり、該基は非置換であるかあるいは１またはそれ以上のハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルで置換され、Ａｒ¹は、Ｒ²およびＲ³で二置換されたフェニルを表す。

本発明のより詳細な内容は、式：

（式中、Ｂ、Ｘ、Ａｒ³、Ｒ⁵およびＲ¹は上記の通りであり、Ｒ²およびＲ³は塩素原子またはフッ素原子を表す）
に相当する上記のような式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩である。

本発明のより詳細な内容は、式（Iｂ）：

（式中、Ｂ、Ｘ、Ａｒ³、Ｒ⁵およびＲ¹は上記の通りであり、Ｒ²およびＲ³は塩素またはフッ素原子を表す）
に相当する上記のような式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩である。

本発明のより詳細な内容は、上記のような式（Ｉ）、（IＡ）または（IＢ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩であり、ここでＲ²およびＲ³はフッ素または塩素原子であり、ＸはＣＨまたはＮＨを表し、そしてＡｒ³は非置換であるかまたは上記のようなＲ⁸により置換されたフェニル基を表す。

本発明のより詳細な内容は、上記のような式（Ｉ）または（IＡ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩であり、ここでＲ¹は水素原子、または非置換であるかまたはＦ、ＯＨ、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ基により置換された、メチルまたはエチル基である。

本発明のより詳細な内容は、上記のような式（Ｉ）、（IＡ）または（IＢ）の化合物であり、ここでＡｒ³は非置換であるかまたは−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＨ、−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ基を表すＲ₈により置換されたフェニル、または以下：

から選択されるヘテロ環である。

本発明のより詳細な内容は、以下の化合物である：
− α−［［［２−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］オキシ］メチル］−α−（２,４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、
− α−（２,４−ジクロロフェニル）−α−［［４−［［［メチル（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）］アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、
− α−（２,４−ジフルオロフェニル）−α−［［４−［［メチル（３−フェニル−２
（Ｅ）−プロペニル）アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−エタノール、
− α−［［［２−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］−１,２,
３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］オキシ］メチル］−α−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−エタノール、
− α−（２,４−ジフルオロフェニル）−α−［［４−［［（２−アミノエチル）［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール。

本発明の内容はまた、式（II）：

（式中、ＸおよびＡｒ¹は上記の通りである）
の化合物を、塩基性の媒質中、式（IIIａ）または（IIIｂ）：

（式中、Ｒ¹、Ｂ、Ｒ⁵およびＡｒ³は、上記の意味をもつ）
の化合物の作用に付し、式（IＡ）または（IＢ）に相当する化合物を得る点で特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
この反応は、好ましくは、ＤＭＦ中のＫ₂ＣＯ₃の存在において、および場合により１８−Ｃ−６タイプのクラウンエーテルを用いて実施される。

変法として、式（II）の化合物を、塩基の存在において、フェニルが非置換であるかまたはＲ⁵で置換されている式（III′）ＨＯ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨＯのアリールと反応させて式（IIａ）：

の化合物を得て、

これを式Ｒ¹−ＮＨ₂（Ｒ¹は上記の通りである）のアミンと反応させ、この反応性官能基は場合により保護され、その後ＮａＢＨ₃ＣＮまたはＢＨ₃.ピリジンのような還元剤の存在における還元反応により、式（IIｂ）：

の化合物を得て、

これを、パラジウム誘導体の存在において、
式：ＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ⁸またはＯＨＣ−（シクロプロピル）−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ⁸
の誘導体と反応させ、その後ＮａＢＨ₃ＣＮのような還元剤の存在において還元反応に供すか、または
式：ＡｃＯ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ−Ｒ⁸
の化合物と反応させ、以下の式（IＡＡ）または（IＡＢ）：

の化合物を得る。

アルデヒド（IIａ）が関与する第一還元アミノ化反応は、好ましくはメタノールまたはピリジン.ＢＨ₃中のＮａＢＨ₃ＣＮのような試薬の存在において実施される。trans−シンナムアルデヒド誘導体とのアミン（IIｃ）が関与する第二還元アミノ化反応もまた、好ましくはメタノール中のＮａＢＨ₃ＣＮの存在において実施される。酢酸アリルとのアミン（IIｃ）が関与する反応は、パラジウム誘導体の存在において、例えばアセトニトリル／水媒質（tppts／Ｐｄ(ＯＡｃ)₂）中で実施される。

式（II）または（III）の出発化合物は、文献に記載された方法に従って製造されるかまたは類似の方法でもまた入手可能である。式（II）の化合物の製造は、以下のスキームに従って実施される：

式（III）の特定の化合物（Ｒ¹＝Ｍｅ）は、容易に入手可能である。それらは、以下のスキームまたは実施例部分で示されるように製造することができる。

（Ｅ）−２−［３−フェニル）−２−プロペニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリノールのような式（III）の化合物またはその誘導体（Ｒ⁸により置換されたフェニル）は、WO 00／20413に記載の方法に従って製造される。

本発明は、これらの合成またはこれらの出発生成物に制限されないことが理解される。本発明による式（Ｉ）の他の化合物の製造のために、本発明者らの出願に記載される合成法に変更を加えることは、当業者にとってそれほど困難ではない。

式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性を有する化合物であり、従って医薬として、特に抗真菌剤として使用することができる。
従って、本発明の内容は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグである。

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩およびそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳動物、および特にヒトに、治療薬または予防薬として投与することができる。

式（Ｉ）の化合物は、有用な抗真菌特性を有する。それらは、特にカンジダ・アルビカンスおよび他のカンジダ例えばCandida glabrata、krusei、tropicalis、pseudotropicalisおよびparapsilosisに対して、Aspergillus、Aspergillus flavus、Aspergillus niger、Cryptococcus neoformans、Microsporum canis、Trichophyton rubrun、Trichophyton mentagrophyteに対して特に活性である。

式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物における医薬として、特に消化器、泌尿器、膣または皮膚のカンジダ症、クリプトコッカス症例えば神経髄膜、肺または皮膚のクリプトコッカス症、気管支肺および肺のアスペルギルス症ならびに免疫不全個体における侵入性アスペルギルス症を治療するために使用することができる。

本発明による化合物はまた、先天性または後天性免疫不全を有する個体における真菌症疾患の予防において使用することができる。
本発明の化合物は、医薬の使用に限定されない。それらはまた、製薬の殺菌剤以外の分野における殺菌剤として使用することもできる。
従って、本発明の内容は、抗真菌薬としての式（Ｉ）の化合物である。

本発明による化合物は、そのままでまたは１またはそれ以上の式（Ｉ）の他の化合物との混合で、または腸投与もしくは非経口投与を可能とし、そして活性化合物として有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその生理的に受容可能な塩および／またはそのプロドラッグならびに標準的かつ製薬上不活性な担体および／または添加剤を含む医薬製剤（医薬組成物）の形態において、投与することができる。

本発明による医薬組成物は、腸投与または非経口投与を可能とし、活性化合物として有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／またはそのプロドラッグならびに１またはそれ以上の製薬上不活性な担体および／または１またはそれ以上の通常の添加剤を含む。
従って本発明の内容は、上記式（Ｉ）の化合物およびビヒクルを含む医薬組成物である。

医薬は、例えば丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤、フレーク、顆粒剤、ゼラチンカプセル剤および軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾール混合物の形態で、経口投与され得る。

しかしながら、投与は、直腸経路により例えば坐剤の形態で、非経口経路により例えば注射可能溶液もしくは輸液、マイクロカプセルまたはインプラントの形態で、経皮経路例えば軟膏、液剤、塗布剤または着色剤の形態で、経皮性経路によりパッチの形態で、または他の経路例えば鼻のエアゾール剤もしくはスプレー剤の形態で実施することができる。

本発明による医薬組成物は、本質的に公知の方法に従って製造され、製薬上不活性の有機または無機担体が、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグに添加される。丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤および硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えばラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することが可能である。軟ゼラチンのカプセル剤または座剤に適した担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体または液体ポリオール、天然油または調製油等である。液剤例えば注射剤、乳剤またはシロッ
プ剤の製造のために適当な担体は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセルまたはインプラントのために適切な担体は、例えばグリオキシル酸および乳酸コポリマーである。医薬製剤は通常、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩の０.５重量
％〜９０重量％を含む。

活性成分および担体に加えて、医薬製剤は、添加剤例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、増粘剤、緩衝化剤、およびまた遅延効果を得るための溶剤もしくは溶化剤または薬品、およびまた浸透圧を調整するための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、２またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグを含むこともできる。さらに、少なくとも１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグだけでなく、それらは少なくとも１またはそれ以上の他の有用な活性成分を治療薬または予防薬として含むことができる。

医薬製剤（医薬組成物）は通常、０.２〜５００mg、および好ましくは１〜２００mgの
、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。
従って本発明のより詳細な内容は、医薬として抗真菌活性を有する上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／またはそのプロドラッグである。

本発明の内容はまた、抗真菌薬の製造のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグの使用である。

式（Ｉ）の化合物が使用される場合、その用量は広い制限範囲内で変更することができ、そして治療を受ける患者に相関して固定されなければならない。これは、例えば使用される化合物または治療されるべき疾患の性質および重篤度、ならびに重篤もくしは慢性的状態であるかまたは予防治療が実施されるか否かに依存する。

経口経路による投与の場合、毎日の投与量は、一般的に０.０１〜１００mg／kgおよび
好ましくは０.１〜５０mg／kg、特に０.１〜５mg／kgで変化する。
静脈内経路による投与の場合、毎日の投与量は、およそ０.０１〜１００mg／kgおよび
好ましくは０.０５〜１０mg／kgで変化する。

毎日の投与量は、特に多量の活性成分の投与の場合、数回例えば２、３または４つの部分に分割することができる。適切な場合、個体の状態と相関して、増加または減少させる仕方で異なる投与量を投与する必要があり得る。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩はまた、他の化合物の製造、特に他の活性成分の製造のために、中間体として使用することができ、これは式（Ｉ）の化合物から、例えば基または官能基の修飾または導入により得ることができる。
本発明の内容はまた、中間体化合物として上記のような式（IIａ）および（IIｂ）の化合物である。

〔実施例〕
マススペクトル（MS）、赤外線（IR）およびまたはNMRスペクトルにより生成物の同定
を行った。正相（特にCH₂Cl₂／MeOH混合物の存在下）または逆相クロマトグラフィーによ
り（酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下で）化合物を精製した。式（Ｉ）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸を含む溶離剤を用いて精製され、次いで乾燥され、またはその最終合成工程の間に、生成物の乾燥方法、溶離剤由来の酸もしくは最終合成工程に応じて、例えばtert−ブチル保護基除去のためのトリフルオロ酢酸の使用を時として含み、そして従って、部分的にまたは完全に、用いられる酸の塩形態で、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で検出される。またこれらは、多少水和することができる。

場合により化学名の略語が用いられる：
AcOEt：酢酸エチル; DMF：ジメチルホルムアミド; HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物, MeOH：メタノール; TEA：トリエチルアミン; TFA：トリフルオロ酢酸; THF：テトラヒドロフラン; MCPBA：メタ−クロロペルオキシ安息香酸; DBU：1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン; PTSA：パラトルエンスルホン酸; DPPA：ジフェニルホスホリルアジド; DMSO：ジメチルスルホキシド; Pd／C：炭素上パラジウム; Boc：tert−ブトキシカルボニル; CBz：ベンジルオキシカルボニル; DCC：1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
IR：赤外線; NMR：核磁気共鳴; MＳ：マススペクトル; PEＳ：ポジティブモードエレクトロスプレー; sh.：肩；Ｓ：強い; ｓ：一重項; ｄ：二重項;ｔ：三重項; quad：四重項；quint：五重項; ｂ：ブロード; ｍ：多重項; Ｊ：結合定数; Rf：保持係数(クロマトグラフィー)；Cq：第４炭素。

以下のNMRスペクトルが観察され、従って芳香族の水素が同定される。

製造１
ａ）置換(イミダゾールの導入)
1-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-エタノン
トリクロロ化誘導体(２−クロロ−ｌ−(2,4−ジクロロフェニル)−エタノン)5.58ｇを
アセトニトリル25ml中のイミダゾール5.10ｇ(75mmol)に加え、反応溶媒を24時間周囲温度で攪拌する。次いでジクロロメタン50mlおよび水50mlを加え、続けて抽出、デカンテーション、洗浄次いで、ジクロロメタンで再抽出を行う。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発し、乾燥抽出物を得、これをCH₂Cl₂／MeOH 96／４混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物4.76ｇが得られる。
NMR CDCl₃ 300 MHz
5.35 (s, 2H, N-CH₂-CO) ; 6.95 (s) および 7.13 (s) 2H H4 および H5; 7.38 (dd, 1H, Hb); 7.51 (d, 1H, Ha); 7.56 (bs, 1H, H2); 7.58(d, 1H, Hc)

ｂ）エポキシドの形成
1-[[2(2,4-ジクロロフェニル)オキシラニル]メチル]-1H-イミダゾール (Ｐ１)
水素化ナトリウム0.317ｇ(6.6mmol)次いでイミダゾール誘導体1.53ｇ(６mmol)をDMF 15ml中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.32ｇ(６mmol)に加え、反応溶媒を70℃〜75℃で５時間攪拌する。次いで反応溶媒を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発し、粗生成物を油状の形態で得る。これをCH₂Cl₂／MeOH 95／５混合物で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物0.853ｇが得られる。
NMR CDCl₃ 300 MHz
2.86 および 2.95 (AB, 2H, O-CH₂-Cq) ; 4.12 および 4.66 (AB, 2H, N-CH₂-Cq); 6.89 (bs) および 7.02 (bs) 2H H4 および H5; 7.09 (d, 1H, Hc); 7.16 (dd, 1H, Hb); 7.39 (bs, 1H, H2); 7.41(d, 1H, Ha)

製造２
ａ）置換(イミダゾールの導入)
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1H-1,2,4-イミダゾール-l-イル)-エタノン
誘導体(２−クロロ−１−(2,4−ジフルオロフェニル)−エタノン)0.572ｇをアセトニトリル３ml中のイミダゾール0.612ｇ(９mmol)に加え、反応溶媒を24時間周囲温度で攪拌する。次いでジクロロメタンで抽出し、続けて洗浄、乾燥および減圧下で蒸発し、粗精製物を油状形態で得、これをエーテルから再結晶する。所望の生成0.521ｇが得られる。M.p.
＝121℃。
NMR CDCl₃ 300 MHz
5.32 (m, 2H, CO-CH₂-N) ; 6.94 (bs) および 7.15 (bs): 2H H4 および H5; 6.98 (ddd, 1H, Ha); 7.08 (ddd, 1H, Hb); 7.56 (bs, 1H, H2) ; 8.05 (dt, 1H, Hc)

ｂ）エポキシドの形成
1-[[2-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシラニル]メチル]-1H-1,2,4-イミダゾール
(P2)
50％NaH 0.211ｇ(44mmol)をDMSO（10ml）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム0.88
ｇ（４mmol）に加え、反応溶媒を30分間攪拌し、次いで前工程で製造されたイミダゾール誘導体0.889ｇ（４mmol）を少しずつ加え、60℃で３時間加熱する。水20mlを加え、続け
てエーテルで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物（1.16ｇ）を油状形態で得、これをジクロロメタン／メタノール 97／３混合物で溶離するクロマト
グラフィーで精製し、所望の生成物0.52ｇが得られる。
Rf＝0.3、ジクロロメタン／メタノール 97／3
NMR CDCl₃ 300MHz
2.85および2.94(AB, 2H, OCH₂-); 4.11および4.62(AB, 2H, N-CH₂); 6.90(s) 6.99(s)
H4およびH5; 7.38(s) H2; 6.81(m, 2H) 7.14(m, 1H): Ha, Hb, Hc

製造３
エポキシドの形成
1-[[2（2,4-ジフルオロフェニル）オキシラニル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール(P3）
トリアゾール誘導体(１−(2,4−ジフルオロフェニル)−２−(1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル)エタノン)2.23ｇ（市販用：D and O Pharmachem）、5Nソーダ15ml、ヨウ化トリメチルスルホニウム2.2ｇ(10mmol)及びセトリミド（Jansen）0.088ｇから成るDMF 15ml中の混合物を70℃で３時間攪拌する。次いで反応溶媒を減圧下で蒸発し、粗生成物を油状形態で得、これを酢酸エチル／メタノール７／３混合物で溶離するクロマトグラフィー
で精製する。所望の生成物0.689ｇが得られる。
NMR CDCl₃ 300 MHz
2.90 および 2.97 (AB, 2H, O-CH₂-Cq) ; 4.53 および 4.86 (AB, 2H, Cq-CH₂-N) ; 7.19 (td, 1H, Hc) ; 6.83 (m, 2H, Ha および Hb) ; 7.91 (s)および 8.20 (s , 2H, N=CH-N)

製造４
4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン(P4）
工程ａ)：4-メトキシ-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン
トランス−シンナムアルデヒド（Jansen、ｄ＝1.048、13.2ｇ、0.1mol）および４−メ
トキシベンジルアミン(Fluｋa、ｄ＝1.057、13.7ｇ、0.1mol)から成るトルエン250ml中の溶液を２時間30分加熱還流し、その間反応中に生成する水を「Dean-Stark」装置を用いて除去し、次いでトルエンを減圧下で蒸発させる。次いで得られた残留物（シッフ塩基）をメタノール150mlに可溶化し、40℃でNaBH₄ 3.8ｇを加えてシッフ塩基を還元する。最後に、反応溶媒に37％ホルムアルデヒド81mlを加え（アミノ還元反応）、混合物を30分間還流し一晩周囲温度で攪拌する。メタノールの蒸発後、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回および飽和NaCl水溶液で１回洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過および減圧下で蒸発して乾燥抽出物を得、これをCH₂Cl₂／AcOEt 70／30混合物で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製する。所望の結晶生成物9.07ｇが得られる。
Rf 0.20 CH₂Cl₂／AcOEt 70／30
NMR ¹H (300MHz CDCl₃) 2.23 (s, 3H, CH₃-N); 3.18 (bd, 2H, N-CH ₂-CH=CH-Ph); 6.31
(td, J= 16; 6.5 Hz, N-CH₂-CH=CH-Ph); 6.54 (d, 1H, J = 16 Hz, N-CH₂-CH=CH-Ph); 3.49 (s, 2H, Ph-CH ₂-N) ; 3.80(s, 3H, Ph-O-CH ₃); 6.86 および 7, 25 AA′BB′; 7.31 (bt, 2H, H メタ); 7.38 (bd, 2H, H オルト); 7.24 (遮蔽された 1H, H パラ)

工程ｂ)：4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン
48％臭化水素酸20mlを前工程において製造した生成物(１ｇ、3.74mmol)の酢酸20ml中の溶液に添加し、５時間30分加熱還流する。酢酸エチルを含む水を添加することで減圧下で蒸発した後、乾燥抽出物が得られ、これをCH₂Cl₂／MeOH 95／５混合物で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物660mgを得る。
Rf 0.46 CH₂Cl₂／MeOH 95／5

α-[[[2-[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]メチル]-α-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-エタノール

(PI)(0.17ｇ)、(２−[３−(４−クロロフェニル)−２(E)−プロペニル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−６−イソキノリノール)(0.18ｇ) (WO 00／20413に従い製造)、18-C-6（17mg）およびK₂CO₃(0.341ｇ)から成る、DMF ２ml中の混合物を80℃で32時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.612ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／５／0.3混合物、次いでアセトン／ヘプタン１／１、次いで再びCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／５／0.3で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物0.1ｇを得る（Rf＝0.28）。
¹H NMR (CDCl₃)
2.66 (m, 2H 7位のCH₂); 2.77 (m, 2H, 8位のCH₂); 3.25 (bd, 2H N-CH₂-CH=CH-Ph); 6.39 (td, 1H J = 16, 7 Hz); 6.60 (bd, 1H); 4.50 4.77 (AB) および 4.27 4.48 (AB): 4H, N-CH₂-Cq-CH₂-O; 7.37 (遮蔽された, Hb); 6.67 (m, 2H, H6 および H4); 6.94 (d, H3); 7.65 (d, 1H, Hc); 7.56 (d, 1H, Ha); 7.38 7.50 AA′BB′ 4H 芳香環の H; 6.34 (s, 1H, OH); 6.70 (bs) 7.37 (bs) および 6.87 (bs) 3H H2′, H4- および H5′; 3.50
(bs, 2H, 2位のCH₂)
IR (CDCl₃)
3563cm^-1 (-OH); 1610cm^-1 (C=C); 1590, 1556, 1505 および 1491cm^-1 (複素環＋芳香環)

α-(2,4-ジクロロフェニル)-α-[[4-[[[メチル(3-フェニル-2(E)-プロペニル)]アミノ]メチル]フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール-1-エタノール

(P1) (0.152ｇ、0.6mmol)、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−フェニル−2(E)−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(P4) (0.24ｇ、0.9mmol)、18-C-6(17mg)およびK₂CO₃(0.124ｇ、0.9mmol)からなるDMF ２ml中の混合物を80℃で５時間攪拌し、次いでジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.5ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／５／0.3混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、所望の純粋な生成物71ｇを得る（純度＝95％）。
Rf＝0.2（CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／5／0.3）
¹H NMR (CDCl₃)
2.10 (s, N-CH₃); 3.11 (d, N-CH ₂-CH=CH); 6.32 (dt, J=16 および 7Hz, N-CH₂-CH=CH); 6.54 (d, J = 16 Hz, N-CH₂-CH=CH); 3.43 (s, Ph-CH ₂-N); 4.31 (d, J = 10) 4.51 (d, J= 10): AB=C-N-CH ₂-Cq; 4.52 (d, J= 14.5) 4.79 (d, J=14.5): AB Ph-O-CH ₂-Cq; 6.86 および 7.22 (AA′BB′) O-Ph; 6.35 (s, 仮移動性の1H); 6.70 (s) 6.88 (s) 7.38 (s) 3H イミダゾール; 7.56 (d, H2); 7.20-7.47(m) フェニルのH; 7.37 (遮蔽された, H6); 7.66 (d, H5)

α-[[[2-[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]メチル]-α-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-エタノール

(P3) (0.2ｇ、0.66mmol)、(２−[３−(４−クロロフェニル)−2(E)−プロペニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−イソキノリノール) (WO 00／20413に従い製造)（0.144ｇ、0.6mmol）、18-C-6（15mg）およびK₂CO₃(0.167ｇ、1.2mmol)から成る、DMF ２ml中の混合物を８０℃で２時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.49ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 94／６／0.3混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、所望の純粋な生成物0.2ｇを得る。
Rf＝0.35（CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／5／0.3）
¹H NMR (CDCl₃)
2.82 (m, 2H 7位のCH₂); 2.88 (m, 2H, 8位のCH₂); 3.66 (bs, =C-CH ₂-N; 3.37 (bd, 2H N-CH ₂-CH=CH-Ph); 6.34 (dt, 1H J = 16, 7 Hz, N-CH₂-CH=CH-Ph); 6.55 (dt, 1H J = 16 Hz, N-CH₂-CH=CH-Ph) ; 4.20 (AB, C-CH₂-O); 4.85 (AB, N-CH₂-C) ; 6.62 (d, H′a); 6.66 (dd, H′c); 6.93 (d, H′b); 6.82 (m. Ha および Hb) ; 7.460 (dt. Hc); 7.83 (s) および 8.02 (s): H3 および H5
IR (CDCl₃)
3565cm^-1 (-OH); 1670, 1618, 1501 および 1491cm^-1 (-C=C-，複素環＋芳香族化合物)

α-(2,4-ジフルオロフェニル)-α-[[4-[[メチル(3-フェニル2(E)-プロペニル)アミノ]メ
チル]フェノキシ]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-エタノール

(P3) (0.145ｇ、0.61mmol)、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−フェニル−2(E)
−プロペニル)−ベンゼンメタンアミン(P4) (0.152ｇ、0.6mmol)、18-C-6 (11mg)およびK₂CO₃(0.167ｇ、1.2mmol)から成る、DMF ２ml中の混合物を80℃で２時間攪拌し、ジクロ
ロメタンで抽出し、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.391ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 94／６／0.3混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、所望の純粋な生成物0.163mgを得る（純度＝95％）。
Rf＝0.25（CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／5／0.3）
¹H NMR (CDCl₃)
2.23 (s, N-CH₃); 3.18 (d, N-CH ₂-CH=CH); 6.29 (td, J= 16 および 6.5 Hz, N-CH₂-CH=CH); 6.53 (bd, J = 16 Hz, N-CH₂-CH=CH) ; 3.50 (s, Ph-CH ₂-N); 4.21 4.26 (AB, 2H) および 4.83 4.90 (AB, 2H): =C-N-CH ₂-Cq および Ph-O-CH ₂-Cq; 4.47 (1H, OH); 6.84 および 7.24 (AA′BB′) O-Ph; 6.85 (m, 2H) 7.61 (td 1H) 3H イミダゾール Ha, Hb および Hc; 7.84 (s) および 8.03 (s) 2H H2 および H4; 7.20-7.40 (m) フェニルのH

α-(2,4-ジフルオロフェニル)-α-[[4-[[(2-アミノエチル)[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-アミノ]-メチル]-フェノキシ]-メチル]-1H-イミダゾール-1-エタノール

工程ａ）エポキシドの開環
4-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-ベンズアルデヒド
１−[[２−(2,4−ジフルオロフェニル)−オキシラニル]−メチル]−1H−イミダゾール (P2) (0.5ｇ、2.1mmol)、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(0.31ｇ、2.5mmol)、K₂CO₃(0.41ｇ、2.9mmol)、18-C-6（25mg）から成る、DMF ５ml中の混合物を６時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、2Nソーダで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.957ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH 97／３で溶離するクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物0.557mgを得る。
Rf＝0.12（CH₂Cl₂／MeOH 97／3）
¹H NMR (DMSO)
4.27 4.40 AB 2H および 4.48 (bs, 2H): N-CH₂-Cq および O-CH₂-Cq; 6.37 (bs, 1H, OH); 6.73 (bs) および 6.91 (bs) 2H H4 および H5; 7.39 (bs, 1H, H2); 7.11 および 7.85 AA′BB′ 4H -O-Ph); 7.53 (td, 1H, Hc); 7.21 (ddd, 1H, Ha); 7.04 (td, 1H, Hb); 9.86 (s, 1H, CHO)

工程ｂ）アミノ−還元
1,1-ジメチルエチル[2-[[[4-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダ
ゾール-1-イル)プロポキシ]フェニル]メチル]アミノ]エチル]-カルバメート
工程ａにおいて製造される生成物(0.55ｇ、1.5mmol)、モノBOC保護ジアミン、1,1−ジ
メチルエチル２−アミノエチルカルバメート(0.27ｇ、1.68mmol)、酢酸(0.128ml)から成
る、メタノール5.5ml中の混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いでNaBH₃CN(0.125ｇ、1.98mmol)を加える。反応溶媒を周囲温度で更に２時間攪拌し、ジクロロメタンに溶解し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.678ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／５／0.3混合物で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望の純粋な生成物0.425ｇが得られる。
Rf＝0.18 CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／5／0.3
¹H NMR (DMSO)
1.43 (s, 9H, OC(CH₃)₃; 2.76 (m, 2H HN-CH ₂-CH₂-NH) ; 3.23 (m, 2H,HN-CH₂-CH ₂-NH); 5.13 (bs, 1H, HN-CH₂-CH₂-NH); 3.76 (bs, 2H, NH-CH₂-Ph); 4.23 4.27 AB および 4.45 4.52 AB: N-CH₂-Cq および O-CH₂-Cq; 6.82 および 7.26 AA′BB′ 4H-O-Ph); 6.80 (bs) および 6.88 (bs) 2H H4 および H5; 7.38 (bs, H2);6.85 (m, 2H, Hb および Ha); 7.56 (td, 1H, Hc)

工程ｃ) アミノ還元
1,1-ジメチルエチル2-[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-[[4-[2-(2,4-ジフルオ
ロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-メチル]-アミノ]-エチル]-カルバメート
工程ｂにおいて製造される生成物(0.4ｇ、0.79mmol)、アルデヒド(0.146ｇ、0.84mmol)、酢酸(68μｌ)から成る、メタノール５ml中の混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いでNaBH₃CN(0.065ｇ、１mmol)を加える。反応溶媒を周囲温度で一晩攪拌し、水を加え、濃NH₄OHでｐHを調整し、続けてジクロロメタンで抽出し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発し、粗生成物0.507ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／５／0.3混合物で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望の純粋な生成物0.36ｇが得られる。
Rf＝0.2 CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 95／5／0.3

工程ｄ) 脱保護
α-(2,4-ジフルオロフェニル)-α[[4-[[(2-アミノエチル) [3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]アミノ]メチル]フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール-1-エタノール
トリフルオロ酢酸（3.3ml）をジクロロメタン５ml中の工程ｃで得られる生成物0.33ｇ
に加え、氷浴で冷却しながら、反応溶媒を０〜５℃で30分間攪拌し、次いで周囲温度に戻して更に３時間攪拌する。減圧下で蒸発した後、ジクロロメタンと水の混合物を乾燥抽出物に加え、濃NH₄OHでｐHを８に調整し、次いでジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO₄
上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発して粗生成物0.284ｇを得、これをCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 90／10／0.3混合物で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望の純粋な生成物0.121ｇが得られる。
Rf＝0.25 CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 90／10／0.3
¹H NMR (CDCl₃)
2.59 (N-CH ₂-CH₂-NH₂) ; 2.76 (N-CH₂-CH ₂-NH₂) ; 3.25 (N-CH2-CH=CH); 6.23 (N-CH₂-CH=CH) ; 6.46 (N-CH₂-ＣH=CH) ; 3.56 (Ph-CH ₂-N) ; 4.44 4.54 (AB, 2H) および 4.20 4.27 (AB, 2H) : =C-N-CH ₂-Cq および Ph-O-CH ₂-Cq; 6.80, 7.14-7.24 O-Ph; 6.80 (2H) 7.38 (1H) 3H イミダゾール Ha, Hb およびHc; 6.84 および 7.56 H2 および H4 ; 7.25-7.29 フェニルのＨ

医薬組成物
化合物は以下を含んで製造される。
実施例の生成物 150mg
添加剤q.s.f １ｇ
添加剤の詳細：スターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム。

生物活性
１）本発明による化合物の抗真菌活性
重量18〜22ｇの雌のマウスを使用した。Candida albicans 44858をマウス１匹あたり10⁶CFUの比率で尾静脈に投与した（CFU: コロニー形成ユニット）。マウスを５匹ずつ５群に分け、以下のように処理する：
感染１時間後、
１群：生成物P 25mg／kgを経口で処理されるマウス
２群：生成物P 25mg／kgを腹腔内経路で処理されるマウス
３群：フルコナゾール25mg／kgを経口で処理されるマウス
４群：フルコナゾール25mg／kgを腹腔内経路で処理されるマウス
５群：抗真菌処理を受けないマウス
22日間に渡って、マウスの死亡を計数する。

２）最小阻害濃度（MIC）
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 38, 579-587に示されるように、Candida albicans細胞を調製し、0.1Mリン酸溶液で３回洗浄し、すぐにこれを用いて最小阻害濃度（MIC）を測定する。
Comite National des standards cliniques de laboratoireの標準方法に従い、マイクロタイタープレートの補正を行い、MICを測定する。
RPMI-1640を溶媒として使用し、0.15M MOPS（３−[Ｎ−モルホリノ]プロパンスルホン
酸）溶液でＬ−グルタミンをｐH７に緩衝化する。Candida albicans細胞（1.5×10³細胞
／ml）をRPMI-1640および抗真菌剤の希釈物を入れた96−ウェルプレートのウェルに入れ
る。35℃でインキュベーションし、48時間後に結果を読み取り、Candida albicans細胞の成長を阻害するMICすなわち最小阻害濃度を決定する。

３）最小殺菌濃度
48時間でMIC読み取りの後、プレートを振とうしてアリコート10μｌをウェルから採取
し、デキストロースアガーを含む長方形ディスク上に置く。プレートを35℃で48時間インキュベートする。最小殺菌濃度はコロニー形成ユニット数がゼロのときの抗真菌剤濃度である。

結果
実施例１〜５に記載される本発明の化合物は、MIC試験において＜100μｇ／mlの活性を示す。

Claims

式（IＡ）：

の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
上記式（IＡ）において：
− Ｘは窒素原子またはＣＨ基であり、
− Ｒ²およびＲ³はハロゲン原子を表し、
− Ｒ¹はＮＨ₂により置換された、メチルまたはエチル基であり、
− Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
− Ａｒ³は非置換であるかまたはハロゲンによって置換されたフェニルであり、
− Ｒ⁵は水素である。
式（IＢ）：

の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
上記式（IＢ）において：
− Ｘは窒素原子またはＣＨ基であり、
− Ｒ²およびＲ³はハロゲン原子を表し、
− Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
− Ａｒ³は非置換であるかまたはハロゲンによって置換されたフェニルであり、
− Ｒ⁵は水素である。
請求項１に記載の式（IＡ）の以下の化合物：
α−（２,４−ジクロロフェニル）−α−［［４−［［［メチル（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）］アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、
α−（２,４−ジフルオロフェニル）−α−［［４−［［メチル（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−エタノール、
α−（２,４−ジフルオロフェニル）−α−［［４−［［（２−アミノエチル）［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール。
請求項２に記載の式（IＢ）の以下の化合物：
α−［［［２−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］オキシ］メチル］−α−（２,４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、
α−［［［２−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］オキシ］メチル］−α−（２,４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−エタノール。
式（II）：

（式中、Ｘ、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に記載の通りである）
の化合物を、塩基性の媒質中、式（IIIａ）：

（式中、Ｒ¹、Ｂ、Ｒ⁵およびＡｒ³は、請求項１に記載の通りである）
の化合物の作用に付し、請求項１に記載の式（IＡ）に相当する化合物を得ることを特徴とする、請求項１または３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
式（II）：

（式中、Ｘ、Ｒ²およびＲ³は、請求項２に記載の通りである）
の化合物を、塩基性の媒質中、式（IIIｂ）：

（式中、Ｂ、Ｒ⁵およびＡｒ³は、請求項２に記載の通りである）
の化合物の作用に付し、請求項２に記載の式（IＢ）に相当する化合物を得ることを特徴とする、請求項２または４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
請求項５に記載の式（II）の化合物を、塩基の存在において、フェニルが非置換であるかまたは請求項１に記載の通りのＲ⁵で置換されている式（III′）ＨＯ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨＯのアリールの作用に付し、式（IIＡ）：

（式中、Ｘ、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に記載の通りである）
の化合物を得て、これをＲ¹が請求項１に記載の通りである式：Ｒ¹−ＮＨ₂のアミンと反応させ、当該アミン中のアミノ基は場合により保護され、その後ＮａＢＨ₃ＣＮまたはＢＨ₃.ピリジンから選ばれる還元剤の存在における還元反応により、式（IIＢ）：

の化合物を得て、これを、パラジウム誘導体の存在において、
式：ＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ⁸の誘導体と反応させ、その後ＮａＢＨ₃ＣＮまたはＢＨ₃.ピリジンから選ばれる還元剤の存在において還元反応に付すか、または
式：ＡｃＯ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｒ⁸
（式中、Ｒ⁸はハロゲンまたは水素である）
の化合物と反応させ、以下の式（IＡＡ）：

の化合物を得ることを特徴とする請求項１または３に記載の化合物の製造方法。
請求項７に記載の式（IIＡ）で表される中間体化合物。
請求項７に記載の式（IIＢ）で表される中間体化合物。