KR0128662B1

KR0128662B1 - 사이클로프로필-치환된 아졸릴메틸카비놀, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR0128662B1
Application number: KR1019890016675A
Authority: KR
Inventors: 푸그만 부르크하트; 프렘펠 만프레드; 스트로에흐 크라우스; 하인즈 뷔헬 칼
Original assignee: 루디 마이어, 크라우스 데너; 바이엘 아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1988-11-19
Filing date: 1989-11-17
Publication date: 1998-04-04
Also published as: CA2003213C; EP0370300B1; US5059615A; JP2839161B2; ATE103907T1; JPH02243673A; ES2052863T3; CA2003213A1; DE3839170A1; DE58907399D1; EP0370300A3; ZA898775B; KR900007816A; EP0370300A2

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로프로필-치환된 아졸릴메틸카비놀, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도

본 발명은 신규한 1-시아노사이클로프로필- 및 1-카복스아미도사이클로프로필아졸릴메틸카비놀유도체, 이의 제조 방법 및 약제, 특히 진균증에 대한 약제로서의 용도에 관한 것이다.

치환된 아졸릴메틸사이클로프로필카비놀 유도체가 항진균 특성을 갖는 것은 이미 개시되어 있다(비교 EP-OS 0.180,850). 그러나 이러한 물질의 작용이 모든 적용 분야에서 충분히 만족스러운 것은 아니다.

신규한 일반식 (I)의 l-시아노- 및 1-카복스아미도사이클로프로필아졸릴메틸카비놀 및 이의 산부가염이 밝혀졌다.

상기식에서, R¹은 수소, 탄소 원자 10개 이하의 알킬 또는 탄소 원자 8개 이하의 알킬카보닐이고, R²는 시아노 또는 구조식

의 기를 나타내고, R³는 할로겐, 탄소 원자 8개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자 6개 이하의 알콕시, 탄소 원자 6개 이하의 알킬티오, 알킬 잔기의 탄소 원자가 6개 이하이고 5개 이하의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬, 할로게노알콕시 또는 할로게노알킬티오로이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환체, 또는 할로겐이나 탄소 원자 6개 이하의 알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시에 의해 임의로 일치환 내지 오치환된 페닐을 나타내며, X는 질소 원자 또는 CH기이고,

,

또는 -C≡C-(여기서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소 원자 8개 이하의 알킬이다)의 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 R¹은 수소, 탄소 원자 8개 이하의 알킬 또는 탄소 원자 6개 이하의 알킬카보닐이고, R²는 시아노 또는 구조식

의 기이며, R³는 불소, 염소, 브롬, 탄소 원자 6개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자 4개 이하의 알콕시, 탄소 원자 4개 이하의 알킬티오, 알킬 잔기의 탄소 원자가 4개 이하이고 4개 이하의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬, 할로게노알콕시 또는 할로게노알킬티오로 이루어진 균으로부터의 동일하거나 상이한 치환제, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 탄소 원자 4개 이하의 알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환된 페닐을 나타내고, X는 질소 원자 또는 CH기이고, Y는 결합을 나타내거나, 일반식

,

또는 -C≡C-(여기서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소 원자 6개 이하의 알킬이다)의 기인 화합물 및 이의 산부가임이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 R¹은 수소, 탄소 원자 6개 이하의 알킬 또는 탄소 원자 4개 이하의 알킬카보닐이고, R²는 시아노 또는 구조식

의 기이고, R³는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,트리플루오로메틸티오로 이루어진 균으로부터의 동일하거나 상이한 치환체, 또는 불소, 염소, 메틸 또는 에틸에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내고, X는 질소 원자 또는 CH기이고, Y는 결합을 나타내거나, 일반식

,

또는 -C≡C-(여기서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이다)의 기인 화합물 및 이의산부가염이다.

또한, 산과 일반식 (I)의 화합물과의 약물학적으로 허용되는 부가 생성물도 본 발명에 따른 바람직한 화합물이다.

부가시킬 수 있는 산에는 바람직하게는 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 및 브롬화수소산(특히 염산), 및 인산, 질산, 황산, 일 및 이관능성 카복실산 및 하이드록시카북실산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 글루콘산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 소르브산 및 락트산, 및 또한 설폰산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산, 1,5-나프탈렌디설폰산 또는 캄포설폰산이 포함된다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 이의 산부가염은 우수한 살미생물성, 특히 우수한 항진균 특성을 보인다.

본 발명에 따른 물질은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 이들은 광학 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개 이성체 및 이의 혼합물 모두에 관한 것이다.

제조실시예에서 언급된 화합물 이외에 다음과 같은 일반식 (I)의 화합물의 예를 들 수 있다.

(A)¹H-NMR(CDCl₃, δ 값 : ppm) : 0.45b(m, 1H), 0.73(m, 1H), 1.0-1.12(m, 2H), 1.85-2.2(m, 2H), 2.7-3.0(m, 2H), 4.25(s, OH), 4.38(d, 1H), 4.55(d, 1H), 7.15(dd, 2H), 7.25(dd, 2H), 8.0(s, 1H), 8.25(S, 1H)

(D) 융점 110℃

¹H-NMR(CDCl₃, δ 값 : ppm) : 1.2-1.4(m, 4H), 4.6-4.75(m, 2H), 5.5(Br, s, OH), 7.25-7.4(m, 5H), 7.95(s, 1H), 8.3(s, 1H).

일반식 (I)의 화합물온 [A] 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III)의 설포늄 또는 설폭소늄염과, 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드 중에서, 또는 디메틸 설폭사이드와 다른 불활성 용매, 예를들어, 테트라하이드로푸란과의 혼합물중에서, 염기, 예를 들어, 딤실 나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 아미드 또는 K-3급-부톡사이드 존재하에,-10 내지 200℃의 온도에서 반응시키고, 이와같이 형성된 일반식 (Ⅳ)의 옥시란을 일반식(V)의 아졸과, 경우에 따라 불활성 용매중에서 염기 존재하에 반응시켜 일반식 (Ia)의 화합물을 수득하거나, [B] 일반식 (Ia)의 화합물을 알칼리금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 수용액과 불활성 유기 용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 또는 디클로로메탄으로 구성된 2상 시스템중에서 상전이 반응 조건하에, 과산화수소 및 촉매, 예를 들어, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 하이드록사이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트를 가하여, -20 내지 60℃의 온도에서 부분적으로 가수분해하여 R²가 구조식 -CO-NH₂의 기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 수득하거나, [C] 회석제, 예를 들어, 디윽산의 존재하에 20 내지 100℃의 온도에서, 일반식 (Ib)의 아졸릴메킬사이클로 프로필카비놀 유도체를 강염기, 예를 들어, 압칼리금속 아미드 또는 수소화물과 희석제, 예를 들어, 디옥산의 존재하에 20내지 100℃의 온도에서 반응시키고, 이와같이 형성된 일반식 (Ic)의 알콕사이드를 일반식 (VI)의 화합물과 희석제, 예를 들어, 디옥산의 존재하에 20 내지 100℃의 온도에서 반응시킨 후, 경우에 따라 수득된 일반식 (I)의 화합물에 통상적인 방법으로 산 또는 금속 업을 부가시킴으로써 단계적으로 제조할수 있다.

상기식에서, R¹, R², R³, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고, R²실는 시아노이며, Z는 할로겐이고, m은 0 또는 1이며, M은 수소, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 원자이고, R⁴는 염기의 양이온성 라디칼이고, R⁵는 탄소 원자 10개 이하의 알킬 또는 탄소 원자 8개 이하의 아실이고, W는 할로겐이다.

일반식 (II)의 화합물(여기서, R², R³및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)을 제조하기 위한 신규한 방법이 또한 밝혀졌으며, 이는 일반식 (VII)의 N-메틸-N-메톡시아미드를 구조식(VIII)의 1-시아노사이클로프로판의 리튬염과 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르중에서 -100 내지 +20℃의 온도범위에서 반응시키는 것이다.

상기식에서, R³및 Y는 상기에서 정의한 바와같다.

일반식 (VII) 및 (VIII)의 화합물들은 공지되어 있다[참조 : S. Weinreb, Tetrahedron Lett. 22 (1981), 3815, H. W, Pinnick et a1., J. Org Chem. 45(1980)4506].

일반식 (III)의 화합물도 또한 공지되어 있다[참조 C. Ferri, Reaktionen der Organischen Chemie(Re-actions of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, 1978].

본 발명에 따른 방법[A]를 수행하기 위해 반응 성분으로 필요한 일반식 (V)의 아졸은 유기화학 분야에 일반적으로 공지된 화합물이다.

일반식 (VI)의 할로겐 화합물은 공지되어 있거나 원래 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

방법[A]는 1단계 반응으로 또는 개개 중간체들을 분리시키면서 수행할 수 있다. 반응은 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃에서, 승압 또는 대기압하에 수행한다.

방법[A] 및 [C]에 사용하기에 적절한 용매는 불활성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 설폴란, N-메틸피롤리드-2-온, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 또는 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)이다. 예로서 언급된 용매들의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.

방법[A]에 사용하기에 적절한 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 탄산수 소염, 수산화물, 알콕사이드 또는 수소화물, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 매톡사이드 또는 수소화나트륨이거나, 유기 염기, 예를 들어, 3급 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸모르폴린 또는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 퀴놀린 또는 1,5-디아자비사이클로-[5,4,0]-운데크-5-엔(DBU)이다.

방법[A] 및 [C]에서 염기는 다른 반응 성분에 대해 등몰량 또는 2 내지 3배 몰과량으로 사용한다. 2배 몰과량으로 사용하는 것이 바람직하다.

방법[B]에 사용하기에 적절한 용매는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔이거나, 지방족 염소화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 콜로로포름이다.

알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 수소화물 또는 알콕사이드, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드를 염기로서 사용할 수 있다.

염기는 다른 반응 성분에 대해 1 내지 3배 몰과량으로 사용한다.

본 발명에 따른 방법[C]에서 출발물질로서 필요한 일반식 (Ib)의 아졸릴메틸사이클로프로필 유도체는 본 발명에 따른 화합물이다. 이들의 상응하는 알콕사이드로의 전환은, 이들을 적절한 강염기, 예를 들어, 알칼리 금속 아미드 또는 수소화물, 4급 수산화암모늄 또는 수산화 포스포늄과 실온에서 불활성 용매, 예를 들어, 디옥산 중에서 반응시키는 일반적으로 공지된 방법으로 수행한다. 따라서, 일반식 (Ic)의 화합물에서 R⁴는 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 알칼리 금속 양이온, 또는 4급 암모늄 또는 포스포늄 양이온을 나타내는 것이 바람직하다.

일반식 (I)의 화합물의 산부가염은 통상적인 염 형성 방법, 예를 들어, 일반식 (I)의 화합물을 적절한 불활성 용매에 용해시키고, 산(예 : 염산)을 가하여 간단히 수득할 수 있으며, 또한 공지된 방법으로, 예를들어, 여과함으로써 분리할 수 있고, 경우에 따라 불활성 유기 용매로 세척함으로써 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물을 및 이의 산부가염은 항미생물 특성, 특히 강한 항진균 작용을 갖는다. 이들은, 특히 더마토파이테스(Dermatophytes) 및 블라스토마이세테스(Blastomycetes) 및 또한 이상성(biphasic) 진균, 예를 들어, 칸디다 종(예 : 칸디다 알비칸스), 에피더모파이톤 종(예 : 이피더모파이톤 플록코슘), 아스퍼질러스 종(예 : 아스퍼질러스 니거 및 아스퍼질러스 푸미가터스), 트리코파이톤 종(예 : 트리코파이톤 멘타그로파이테스), 마이크로스포론 종(예 : 마이크로스포론 펠리늄) 및 또한 토룰롭시스 종(예 : 토롤롭시스 글라브라타)에 대한 항진균 작용의 매우 넓은 스팩트럼을 갖는다. 상기한 미생물은 퇴치할 수 있는 미생물의 종류에 제한을 가하는 것이 아니라 단지 예시의 목적으로 열거한 것이다.

사람 약제로서의 적용 예로는 예를 들어, 다음을 들 수 있다. 트리코파이톤 멘타그로파이테스 및 기타 트리코파이톤 종, 마이크로스포론 종 및 에피더모파이톤 플록코슘, 블라스토마이세테스 및 이상성 진균 및 하이포마이세테스에 의해 유발된 피부 진균증 및 전신 진균증.

수의용 약제로서의 적용 분야는 예를 들어 다음과 같다.

특히 상기한 병원균에 의해 유발되는 모든 피부 진균증 및 전신적 진균증.

본 발명은 본 발명에 따른 활성 화합물 1종 이상을 함유하거나, 비독성 불활성 약제학적으로 적절한 부형제와 함께 본 발명에 따른 활성 화합물 1종 이상으로 이루어진 약제학적 제제를 포함한다.

본 발명은 또한, 투여 단위 형태의 약제학적 제제를 포함한다. 이는 제제가 개별적 형태, 예를 들어, 정제, 제피정, 캅셀, 필제, 좌제 및 앰플로 존재하며, 이에 함유된 활성 화합물의 용량은 개개 투여량의 일부이거나 배수에 상응한다. 투여 단위는, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 개별적 투여량 또는 개별적 투여량의 1/2,1/3 또는 1/4을 함유할 수 있다. 개개의 투여 단위는 바람직하게는 1회로 투여되며, 대개 1일 용량의 전체, 1/2, 1/3 또는 1/4에 상응하는 활성 화합물의 양을 함유하는 것이 바람직하다.

비독성 불활성인 약제학적으로 적절한 부형제는 고체, 반도체 또는 액체 희석체, 충전제 또는 모든 유형의 제형 보조제를 의미하는 것으로 해석된다.

언급할 수 있는 바람직한 약제학적 제제는, 정제, 제피정, 캅셀제, 필제, 과립제, 좌제, 용액제, 현탄액제 및 유화액제, 페이스트, 연고, 젤, 크림, 로숀, 분말 또는 분무제이다.

정제, 제피정, 캅셀제, 필제 및 과립제는 활성 화합물(들)외에 통상적인 부형제, 예를 들어,(a) 충전제 및 중량제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리카, (b) 결합제, 예를들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈,(c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨, (e)용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, 및 (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 스테아르산칼슘 및 스테아르산마그네슘 및 고상 폴리에틸렌 글리콜, 또는 (a) 내지 (i)에서 언급한 물질들의 혼합물을 함유한다.

정제, 제피정, 캅셀제, 필제 및 과립제에는 임의로는 불투명화제를 함유하는 통상적인 코팅 및 커버링이 제공될 수 있으며, 이들은 활성 화합물 또는 화합물들을 단지 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분으로, 임의로는 서방출되도록 구성될 수 있고, 예를 들어, 매립 물질로서 중합체 물질 및 왁스를 사용할 수 있다.

활성 화합물 또는 화합물들은 또한 임의로는 1종 이상의 상기한 부형제와 함께 미세캅셀화된 형태로 준재할 수 있다.

좌제는 활성 화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 지방(예 : 코코아 지방 및 고급 에스테르(예를 들어, C₁₆지방산과 C₁₄알콜과의 에스테르) 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.

연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 활성 화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실라카, 탈크 및 산화아연 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분제 및 분무제는 활성 화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 부형제, 예를 들어, 락토오스, 탈크, 실리카, 수화 알루미나, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할수 있고, 분무제는 활성화합물 또는 화합물들외에 추가로 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.

용액제 및 유화액제는 활성 화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 부형제, 예를 들어, 용매, 용해 지연제 및 유화제, 예를 들어, 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 글리세롤 포말, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위해, 용액제 및 유화액제는 또한 멸균 및 혈액 등장성 형태로 존재할 수 있다.

현탁액제는 활성 화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 부형제, 예를 들어, 액상 희석제, 예를 들어, 물, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.

언급한 제형 형태는 또는 착색제, 방부제 및 방향 및 풍미 증진제, 예를 들어, 페파민트유 및 유칼립투스유, 또는 감미제, 예를 들어, 사카린을 함유할 수 있다.

치료학적으로 활성인 화합물은 상기한 약제학적 제제중에 총 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 95 중량%의 농도로 존재해야 한다.

상기한 약제학적 제제는 또한 본 발명에 따른 활성 화합물과 함께 다른 약제학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.

상기한 약제학적 제제는 예를 들어, 활성 화합물 또는 화합물들을 부형제 또는 부형제들과 혼합함으로써 공지된 방법에 의해 통상적으로 제조한다.

본 발명은 또한 상기한 질병들의 예방, 개선 및(또는) 치료를 위한 의약 및 수의약 분야에서의, 본 발명에 따른 활성 화합물 및 본 발명에 따른 활성 화합물 1종 이상을 함유하는 약제학적 제제의 용도를 포함한다.

활성 화합물 또는 약제학적 제제는 국소적, 경구, 비경구, 복장내 및(또는) 직장내로 투여할 수 있으며 경구 또는 국소적 투여가 바람직하다.

일반적으로, 의약 및 수의약으로서 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 화합물들을 매 24시간 마다 체중 kg당 총 0.1 내지 약 200mg, 바람직하게는 총 1 내지 50mg으로, 경우에 따라 목적하는 결과를 얻기 위해 다수의 개별적 용량 형태로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.

경구 투여시, 본 발명에 따른 활성 화합물을 매 24시간 마다 약 1 내지 약 200, 바람직하게는 2 내지 100mg/kg 체중의 총량으로 투여하며, 비경구 투여시 매 24시간 마다 약 2.5 내지 약 50, 바람직하게는1 내지 25mg/kg 체중의 총량으로 투여한다.

그러나, 치료할 대상의 종류 및 체중, 질환의 특성 및 심각성, 제제 및 약물 투여 유형 투여하는 동안의 시간 또는 간격에 따라, 언급된 투여량 범위로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는, 상기한 양 미만의 활성 화합물로 처리하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 상기한 투여량을 초과해야만 한다. 각 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 유형은 당 분야의 숙련인에 의해 그의 숙련된 지식에 기초하여 쉽게 결정될 수 있다.

제조 실시예

실시예 1

1-(1-시아노사이클로프로필)-1-페닐-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올

아르곤하에서 660mg(0.022 몰)의 (오일 중 80%) 수소화나트륨을 30ml의 무수 DMSO에 현탁시겼다. 실온에서 4.8g(0.022 몰)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(EGA)를 가하고, 수소의 방출의 종결될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 10ml의 무수 DMSO 중 3.4g(20 밀리몰)의 1-벤조일-1-시아노사이클로프로판을 신속하게 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 2g(30 밀리몰)의 승화된 1,2,4-트리아졸 및 908mg(10 밀리몰)의 승화된 1,2,4-트리아졸-Na 염(EGA)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 및 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고 빙수중에서 교반한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 2N NaOH로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하고, 생성물을 디클로로메탄/페트롤륨 에테르로부터 재결정화하여, 융점이 103 내지 105℃인 1-(1-시아노사이클로프로필)-1-페닐-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 2g(이론치의 40%)을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=0.9-1.1(m,4H), 4.7(d, 1H), 4.9(d, 1H), 5.13(s, 1H), 7.35-7.5(m, 3H),7.65(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.25(s, 1H) ppm.

실시예 2

1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올

2.42g(11 밀리몰)의 트리매틸설폭소늄 요오다이드(EGA)를 20℃에서 20ml의 DMSO 중 0.33g(11 밀리몰)의 수소화나트륨(오일 중 80%)의 현탁액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 수소의 방출이 종결될 때까지 교반하고, 50ml의 무수 DMSO에 용해된 2g(11 밀리몰)의 (4-플루오로)-1-벤조일-1-시아노사이클로프로판을 신속하게 적가하엿다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 DMSO 중 1.04g(15 밀리몰)의 승화된 1,2,4-트리아졸 및 0.46g(5 밀리몰)의 1,2,4-트리아졸나트륨염을 가하였다. 혼합물은 50℃에서 2시간 동안 및 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 빙수에 따른 다음, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 융점이 121 내지 122℃인 1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-플루오르페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1일)에탄올 1.2g(이론치의 44%)을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=0.95-11(m, 4H), 4.7(d, 1H), 4.9(d, 1H), 5.25(s, 1H), 7.10(t, 2H), 7.65(dd, 2H), 7.9(s, 1H), 8.28(s, 1H) ppm

실시예 3

1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일 에탄올

750mg(0.025 몰)의 수소화나트륨(오일 중 80%)을 아르곤하에서 30ml의 무수 DMSO에 현탁시켰다. 실온에서 5.5g(25 밀리몰)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(EGA)를 가하였다. H₂의 방출이 종결된 후, 46g(25 밀리몰)의 케톤 II-3(표 2)을 가하였다(30ml의 무수 DMSO 중)·혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고 2.3g(34 밀리몰)의 1,2,4-트리아졸(EGA) 및 1.03g(11 밀리몰)의 1,2,4-트리아졸 나트륨 염(EGA)을 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 빙수내에 교반하여, 에틸 에세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하고, 생성물을 디클로로메탄/페트롤륨 에테르로부터 재결경화하였다. 융점이 107℃인 1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 1.6g(이론치의 22%)을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.9-1.1(m, 4H), 4.70(d, 1H), 4.90(d, 1H), 524(s, 1H), 7.4(dd, 3H), 7.6(dd, 2H), 7.95(s, 1H), 8.28(s, 1H) ppm.

실시예 4

1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올

990mg(0.033 몰)의 수산화나트륨(오일 중 80%)을 60ml의 무수 DMSO에 현탁시켰다. 실온에서 7.2g(0.033 몰)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(Aldrich)를 가하였다. H₂의 방출이 종결된 후, 30ml의 무수 DMSO 중 6.2g(0.03 몰)의 케톤 II-12(표 2)을 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 3g(45 밀리몰)의 승화된 1,2,4-트리아졸 및 1.36g(l5 밀리몰)의 1,2,4-트리아졸 나트륨염(EGA)을 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 및 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시키고, 물 중에서 교반하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기상을 2NNaOH로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마트 그래피하고 생성물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로부터 결정화였다. 융점이 103 내지 105℃인 1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 3.6g(이론치의 41%)을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=1.1-1.25(m, 4H), 4.79(d, 1H), 5.28(d, 1H), 5.55(s, 1H), 6.80(ddd, 1H), 6.86(ddd, 1H),7.60(m, 1H), 7.85(s, 1H) ppm.

실시예 5

1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1-(이미다졸-1-일)에탄올

20ml의 무수 아세토나트릴중 4g(59 밀리몰)의 이미다졸 및 2.1g(10 밀리몰)의 2-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-플루오로페닐)옥시란(IV-2, 실시예 33)을 질소 대기하에서 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 진공중에서 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피 정제(용출제 : 2% 에탄올 함유 디클로로메탄)하여 융점이 173℃(분해)인 1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에탄올 1.1g(이론치의 39%)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=0.85-1.24(m, 4H), 4.5(d, 1H), 4.65(d, 1H), 6.68(s, 1H), 6.95(s, 3H), 7.10(t, 2H), 7.53(s, 1H), 7.65(dd, 2H) ppm.

실시예 6

2-(2-시아노사이클로프로필)-4-페닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올

0.8g(12 밀리몰)의 1,2,4-트리아졸, 0.1g(1 밀리몰)의 칼륨 3급-부톡사이드 및 0.8g(4 밀리몰)의 2-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-페닐에틸)옥시란(Ⅳ-16, 실시예 34)을 10ml의 무수 DMF 중에서 6시간 동안 80℃까지 가열하였다. 진공중에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. NaSO₄상에서 건조시킨 후, 진공하에서 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(2% 에탄올 함유 CH₂Cl₂)하였다. 2-(1-시아노사이클로프로필)-4-페닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.3g(이론치의 28%)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=0.42-0.5(m, 1H), 0.68-0.78(m, 1H), 1.03-1.22(m, 2H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.95(m, 1H), 4.27(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.57(d, 1H), 7.2-7.34(m, 5H), 8.02(s, 1H),8 .27(s, 1H) ppm.

실시예 7

1-(1-카복스아미도사이클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올

3.0g(0.011 몰)의 나트릴 I-2(실시예 2)를 30ml의 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 10.3ml(100 밀리몰)의 30% 농도 H₂O₂용액, 1g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 및 8.4ml의 20% 농도 수성 NaOH를 가하였다. 24시간의 과정중에, 추가로 30% 농도 H₂O₂용액 20ml를 교반하면서 가하였다. 디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 희석하고, 유기상을 분리시키고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 메탄올로부터 결정화하고 융점이 209℃인 1-(1-카복스아미도사이클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 1.9g(이론치의 60%)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆) : δ=0.8-1.1(m, 4H), 4.65(d, 1H), 4.85(d, 1H), 6.3(s, 1H), 6.65(br.s, 1H), 6.95(dd, 2H), 7.1(br.s, 1H), 7.45(dd, 2H), 7.7(s, 1H). 8.2(s, 1H) ppm.

[표 1]

실시예 18

공wjdA

1g(7 밀리볼)의 α-시아노아세토페논, 8g(43 밀리몰)의 1,2-디브로모에탄, 0.1g(0.4 밀리몰)의 18-크라운-6 및 4g(69 밀리몰)의 플루오르화칼륨을 10ml의 디클로로메탄 중 균일 시스템으로서 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 진공중에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 CH₂Cl₂를 사용하여 크로마토그라피 하였다. 이러한 방법으로 1-벤조일-1-시아노사이클로프로판 0.25g(이론치의 20%)을 무색 오일로수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=1.75(m, 2H), 1.87(m, 2H), 7.5-7.7(m, 3H), 8.0(dd, 2H)ppm.

공정 B

13.2ml(0.096 몰)의 디이소프로필아민 및 75ml의 THF를 아르곤하에서 -78℃로 냉각시키고, 58.6ml(0.096 몰)의 n-헥산중 1.6M n-부틸리튬을 적가하였다. 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 7ml(0.096 몰)의 사이클로프로필나트릴(EGA)을 가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 13.6g(0.0825 몰)의 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드[참조 : S Weinreb, THL 1981, 3815]를 적가하고(50ml의 무수 THF 중에) 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 빙수에 붓고 5% 농도 HCl을사용하여 중화시켰다. 에테르를 가하고 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 추출액을 Na₂SO₄로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하고 1-벤조일-1-시아노사이클로프로판 7.1(이론치의 50%)을 무색 오일로 수득하였다.

전구체

실시예 19

1-(4 -플루오로 ) 벤조일 -1- 시아노사이클로프로판

57.5ml(0.41 몰)의 디이소프로필아민 및 290ml의 무수 THF를 아르곤하에서 -78℃로 냉각시켰다. 255ml(0.41 몰)의 헥산중 1.6M n-부틸리튬을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 30.1ml(0.409 몰)의 사이클로프로필니트릴을 서서히 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 20ml의 무수 THF 중 65.1g(0.355 몰)의 4-플루오로-(N-메틸-N-메톡시)벤즈아미드를 적가하고 혼합물을 서서히 실온이 되게 방치하였다. 이를 500ml의 5% HCl/빙수에 붓고, 중성 pH로 조정하고, 포화된 NaCl 용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였마. 추출액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시킨 후, 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 융점이 60 내지 62℃인 무색 결정 33.8g(이론치의 50.4%)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=1.75(m, 2H), 1.86(m, 2H), 7.2(m, 2H), 8.1(m, 2H)ppm.

실시예 2

1-(1-시아노사이클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일 에탄올

[표 2]

실시예 33

2-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-플루오로페닐)옥시란

130ml의 무수 DMSO를 10℃에서 6.6g(0.22 몰)의 수소화나트륨(오일중 80%) 및 34.2g(0.16몰)의 트리메틸설폭소늄 요오다이드에 서서히 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 26.3g(0.14몰)의 1-시아노사이클로프로필-4-플루오로페닐 케톤(65ml의 무수 DMSO에 용해된 화합물 II-2, 실시예 19)을 적가하였다. 혼합물은 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 용매를 증발시킨후 2-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-플루오로페닐)옥시란 15g(이론지의 54%)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=1.03-1.40(m, 4H), 2.95(d, 1H), 3.09(d, 1H), 7 07(t, 2H), 7.49(dd, 2H) ppm.

실시예 34

2-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-페닐에틸)옥시란

10℃에서 2g(10밀리몰)의 트리메닐셀포늄 요오다이드 및 0.2g(7 밀리몰)의 수소화나트륨(오일중 80%)에 10ml의 무수 DMSO을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 5ml의 무수 DMSO 중 1g(5 밀리몰)의 1-시아노사이클로프로필-2-페닐에틸-케톤(화합물 II-16, 실시예 32)의 용액을 적가하고 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공중에서 용매를 증발시켰다. 생성물 0.8g(이론치의 75%)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=0.8-1.4(m, 4H), 2.03-3.20(m, 1H), 2.24-2.42(m, 1H), 2.57-2.9(m, 4H), 7.14-7.33(m, 5H) ppm.

[표 3]

용도 실시예

하기하는 물질들은 다음 용도 실시예에서 비교 화합물로서 사용하였다. A, B(EP-OS 44,605호로부터 공지되어 있음) 및 C, D (EP-OS 180,850으로부터 공지되어 있음)

실시예 A

시험관내 항진균 활성

실험 설명 :

기질 ml당 평균 5×10⁴내지 10⁵개의 미생물 접종물을 사용하여 연속 희석 테스트로 시험관내 테스트를 수행하였다. 사용된 영양 배지는 a) 더마토파이테스(Dermatophytes) 및 하이포마이세테스(Hyphomycets)에 대해, 사보우로드(Sabouraud)의 테스트 배지

b) 효모에 대해, 육류 추출물-덱스트로오스 브로쓰였다.

배양 온도는 28 내지 37℃이고, 배양 시간은 효모의 경우 24 내지 96시간이었고, 더마토파이테스 및 하이포마이세테스의 경우 96시간이었다.

이러한 테스트에서, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물(I -3), (I -5), (I -4) 및 (I -16)은 선행기술로부터 공지된 화합물 (A) 및 (B) 보다, 특히 칸디다 알비칸스에 대해 더 우수한 활성을 보였다.

실시예 B

마우스 칸디다중에서의 생체내 항진균 할성 (경구)

실험 설명 :

SPF-CH₁타입의 마우스에 생리학적 식염수 용액에 현탁시킨 1 내지 2×10⁶개의 지수 성장기 칸디다 세포를 정맥내 감염시켰다. 감염 1시간 전과 7시간 후에 동물을 각각 체중 kg당 10 내지 100mg의 제세로 경구 처리하였다.

결과 :

비처리 동물은 감염 3 내지 6일후 죽었다. 비처리 대조 동물에서 감염 후 6일째의 생존률은 약 5%였다.

이러한 테스트에서, 예를 들어, 본 발명에 다른 화합물 (I -2),(I -3),(I -4),( I -7),(I -9),(I -11),(I -13),( I -14),(I -15) 및 ( I -16)은 우수하거나 매우 우수한 작용을 보였다. 즉, 감염 후 6일째에 80%이상의 생존률을 나타내었으며, 선행기술로부터 공지된 화합물(C) 및 (D)보다 더 우수하였다.

[표 A] 시험관내 항진균 활성 MIC 값 (μg/mI 영양 배지)

약호

+++++=매우 우수한 작용=감염 후 6일째 90% 생존

++++=우수한 작용=감염 후 6일째 80% 생존

+++=작용=감염 후 6일째 60% 생존

++ = 약한 작용 = 감염 후 6일째 40% 생존

+=극미한 작용=감영 후 6일에 40% 미만 생존

n.a. =비처리 감염 대조군과 차이 없음

[표 B] 마우스 칸디다중에서 생체내 항진균 활성 (경구)

활성 화합물 작용

(C) (공지) n.a.

(D) (공지) n.a.

제도실시예에 따른 혼합물

I-2 +++++

I-3 +++++

I-4 +++++

I-7 +++++

I-9 +++++

I-11 +++++

I-13 +++

I-14 +++++

I-15 +++++

I-16 +++++

실시예 C

실험용 기나아 피그 트리코파이톤 감염증 모델에서 생체내 항미생물 활성(국소적)

실험 설명 :

퍼브라이트 화이트(Pirbright White)종의 백색 기나아 피그에 트리코파이톤 멘타그로파이테스의 소분생자 및 대분생자 현탁액올 사용하여 털을 깍고 상처를 내지 않은 등에 감염시켰다.

감염된 동물을 본 발명에 따른 제제의 2.5% 농도 용액(디메틸 설폭사이드 : 글리세롤=1 : 4중)을 사용하여 감염 후 3일째 날로 부터 매일 1회씩 국소처리하였다.

결과 :

비처리 동물에서는, 붉어지고, 껍질이 벗겨지고 털이 빠지는 것으로부터 감염 부위의 전체적인 외피 결함까지의 피부사상균증의 전형적 증상이 감염 후 12일에 걸쳐 진전되었다.

이러한 태스트에서, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 (I -2) 및 ( I -3)은 우수한 작용을 보였다.

[표 C] 실험용 기나아 퍼그 트리코파이톤 감염증 모델에서 생체내 항진균 활성(국소적)

활성화합물 작용

───── ───

제조실시예의 화합물 :

(I -2) ++++

(I -3) ++++

+++++=매우 우수한 작용=감염 후 12 내지 15일째에 감염 증세는 없음

++++=우수한 작용=약간 붉어지고, 껍질이 벗겨짐

+++=작용=붉어지고, 털이 빠지지 않으면서 껍질이 벗겨짐

++=약한 작용=붉어지고, 껍질이 벗겨지며, 털이 빠짐

+=극미한 작용=비교적 광범위한 탈모, 염증성 피부 반응

실시예 D

1) 용액제

일반식 (I)에 다른 활성 화합물 : 10g

알콜, 순수(96% 농도) : 300g

이소프로필 미리스테이트 : 526g

──

836g

2) 크림제 :

일반식 ( I )에 따른 활성 화합물 : 10g

아랄셀(Aralcel) 60 20g

(솔비탄 모노스테아레이트)

트원(Tween) 60 : 15g

(폴리옥시에틸렌 (2) 소르비탄 모노스테아레이트)

스페르마세티(Spermaceti), 합성 : 30g

(포화 C₁₄-C₁₈지방산과 C₁₄-C₁₈지방 알콜의 에스테르 혼합물)

라네트(Lanette) O : 100g

유탄올(Eutanol) G : 135g

(2-옥틸도데칸올)

벤질 알콜 : 10g

물, 탈무기질 680g

───

1,000g

Claims

일반식(I)의 아졸릴메틸카비놀 및 이의 산부가염.

상기식에서, R¹은 수소이고, R²는 시아노 또는 구조식
의 기를 나타내고, R³는 비치환되거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 6개 이하의 알콕시, 및 알킴 잔기의 탄소 원자 6개 이하이고 5개 이하의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬, 또는 할로게노알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 또는 페닐에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐을 나타내며, X는 질소 원자 또는 CH기이고, Y는 결합을 나타내거나, -CH₂-CH₂-,-CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타낸다.
R¹은 수소이고, R²는 시아노 또는 구조식
의 기를 나타내고, R³는 비치환되거나, 또는 염소, 브롬, 탄소 원자 4개 이하의 알콕시, 및 알킬 잔기의 탄소 원자 4개 이하이고 4개 이하의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬 또는 할로게노알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 또는 페닐에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐을 나타내고, X는 질소 원자 또는 CH기이고, Y는 결합을 나타내거나, -CH2 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-기인 아졸릴메틸카비놀 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, R¹은 수소이고, R²는 시아노 또는 구조식
의 기이며, R³는 비치환되거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 또는 페닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내고, X는질소 원자 또는 CH기이고, Y는 결합을 나타내거나, -CH2 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-기인아졸릴메틸카비놀 및 이의 산부가염.
일반식 (II)의 화합물을 불활성 용매중에서 염기 존재하에 -20 내지 200℃의 온도에서 일반식(III)의 설포늄 또는 설폭소늄 염과 반응시킨 다음, 형성된 일반식 (IV)의 옥시란을, 경우에 따라 불활성 용매중에서 염기 존재하에, 일반식 (V)의 아졸과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 방법.

상기 식에서, R₃는 비치환되거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 6개 이하의 알콕시, 및 알킬 잔기의 탄소원자가 6개 이하이고 5개 이하의 한로겐 원자를 갖는 할로게노알킬 또는 할로게노알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 또는 페닐에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐을 나타내며, Y는 결합을 나타내거나, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내고, R^2'는 시아노이며, Z는 할로겐이고, m은 0 또는 1이며, M은 수소, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 원자이고, X는 질소 원자 또는 CH기이다.
일반식 (II)의 화합물

상기 식에서, R³는 비치환되거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 6개 이하의 알콕시, 및 알킬 잔기의 탄소원자가 6개이하이고 5개 이하의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬 또는 할로게노알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 또는 페닐에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐을 나타내며, Y는 결합을 나타내거나, -CH₂-CH₂-,-CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내고, R^2'는 시아노이다.
일반식 (VII)의 N-메틸-N-메톡시아미드를 불활성 용매중 -100 내지 +20℃의 온도 범위에서 구조식 (VIII)의 1-시아노사이클로프로판의 리튬염과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (II)의 화합물의 제조 방법.

상기 식에서, R³는 비치환되거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 6개 이하의 알콕시, 및 알킬 잔기의 탄소원자가 6개이하이고 5개 이하의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬 또는 할로게노알콕시로 이루어진 군으로부티 선택된 동일하거나 상이한 치환체 또는 페닐에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐을 나타내며, Y는 결합을 나타내거나, -CH₂-CH₂-,-CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내고, R₂는 시아노이다.
제1항에 따른 아졸릴메틸카비놀을 함유하는 항진균제.