ES2243725T3 - Nuevos derivados de azol o de triazol, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamentos anti-fungicos. - Google Patents
Nuevos derivados de azol o de triazol, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamentos anti-fungicos.Info
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Abstract
Los compuestos de fórmula (I) en la que: - X es un átomo de nitrógeno o un grupo CH, - Ar1 representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R2, R3 o R4, - A representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo CH2 que forma, con R1 un enlace carbonocarbono cíclico, con el fin de obtener un ciclo de 6 eslabones fusionado con el fenilo, - Ar3 representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R8, R9 o R10 - R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9 o R10 idénticos o diferentes, representan flúor, cloro, bromo, ciano, mono40 bi- o trihalógeno(C1-C8)alquilo, mono- bi- o trihalógeno(C1-C8)-alquiloxi, hidroxi, nitro, carboxilo, formilo, -SO3H, -OSO3H, (R11O)2P(O)-, (R11O)2P(O)-O-, amino, (C1-C8)-alquilamino, di((C1-C8)alquil)amino, (C5-C14)aril(C1-C6)alquilenamino o (C5-C14)arilamino, (C1-C8)alquilo, (C5-C14)-arilo, un heterociclo eventualmente sustituido por oxo, (C5-C14)aril(C1-C6)alquilo, amino-(C1-C6)-alquilo, (C1-C8)-alquilamino(C1-C6)-alquilo, di-((C1-C8)alquil)amino-(C1-C6)-alquilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiloxi(C1-C6) alquilo, (C1-C8)-alquiloxi eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, (C5-C14)aril-(C1-C6)-alquilenoxi, (C5-C14)-ariloxi, hidroxi-(C1-C6)alquilenoxi, (C1-C6)-alquiloxi-(C1-C6)alquilenoxi, amino-(C1-C6)-alquilenoxi, (C1-C6)-alquilamino-(C1-C6)-alquilenoxi, di((C1-C8)-alquil)amino-(C1-C6)alquilenoxi, metilendioxi, (C1-C6)-alquiloxicarbonilo, (C1-C6)-alquilcarbonilo, (C5-C14)aril-(C1-C6)-alquilencarbonilo, (C5-C14)-aril-carbonilo, (C1-C6)-alquilaminocarbonilo, (C1-C6)alcanoilamino, (C1-C6)-alquil50 sulfonilamino, (C5-C14)-arilsulfonilamino, (C5-C14)-aril-(C1-C6)-alquilensulfonilamino, (C1-C6)-alquilamino-sulfonilo, (C5-C14)-aril-(C1-C6)-alquilenaminosulfonilo, (C1-C6)-alquilsulfonilo, (C5-C14)-aril-(C1-C8)alquilensulfonilo o (C5-C14)-aril-sulfonilo, estando dichos radicales alquilos, arilos o heterociclos ellos mismos no sustituidos o sustituidos por uno o varios grupos citados anteriormente, - R11 representa hidrógeno, (C1-C10)alquilo, (C6-C14)arilo o (C6-C14)aril(C1-C6)alquilo, en todas sus formas estereoisómeras posibles y sus mezclas, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y sus profármacos. - B representa un radical (C1-C4)alquilen-CH=CH- o un radical (C1-C4)alquilen-ciclopropileno, estando dichos radicales ciclopropileno o -CH=CH- no sustituidos o sustituidos por un radical R2 y/o R3, - R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO3H, un radical (C1-C6)alquilo no sustituido o sustituido por un radical tal como se ha definido para R2, o representa un grupo CH2 que forma con A un enlace carbono-carbono cíclico, con el fin de obtener un ciclo de 6 eslabones fusionado con el fenilo,
Description
Nuevos derivados de azol o de triazol, su
procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos
antifúngicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de azol o de triazol, su procedimiento de preparación y su
aplicación como medicamentos antifúngicos.
Se conocen numerosos compuestos que tienen una
actividad antifúngica en la técnica anterior. Se pueden citar
principalmente derivados de azoles tal como se definen en las
solicitudes siguientes: EP 0 121 753 A (Hoechst AG), EP 0 050 298 A
(Hoechst AG), US 2 813 872 (J schmutz), WO 00/20413 (Hoechst Marion
Roussel). Sin embargo existe una necesidad real de emplear nuevos
compuestos antifúngicos, pudiendo ser o volverse resistentes las
cepas actuales a los agentes convencionales principalmente cuando
estos últimos no poseen una actividad fungiestática. Por otro lado,
los nuevos compuestos antifúngicos deben poder presentar una
solubilidad mejorada y deben poder igualmente absorberse más
fácilmente. En fin, la incidencia de Candida Albicans como
agente infeccioso, es cada vez más importante, principalmente
respecto de los pacientes inmunodeprimidos, por ejemplo después de
una infección por VIH, y necesita por lo tanto nuevos
tratamientos.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos que tienen una actividad
antifúngica, principalmente respecto de las cepas Candida o
Aspergillus.
La invención tiene por objeto, los compuestos de
fórmula (I)
en la
que:
- -
- X es un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
- -
- Ar^{1} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R^{2}, R^{3} o R^{4},
- -
- A representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo CH_{2} que forma con R^{1} un enlace carbono-carbono cíclico, con el fin de obtener un ciclo de 6 eslabones fusionado con el fenilo,
- -
- Ar^{3} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R^{8}, R^{9} o R^{10}
- -
- B representa un radical (C_{1}-C_{4})-alquilen-CH=CH- o un radical (C_{1}-C_{4})-alquilen-ciclopropileno, estando dichos radicales ciclopropileno o -CH=CH- no sustituidos o sustituidos por un radical R^{2} y/o R^{3},
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{3}H, un radical (C_{1}-C_{6})-alquilo no sustituido o sustituido por un radical tal como se ha definido para R^{2}, o representa un grupo CH_{2} que forma con A un enlace carbono-carbono cíclico, con el fin de obtener un ciclo de 6 eslabones fusionado con el fenilo,
- -
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10} idénticos o diferentes, representan flúor, cloro, bromo, ciano, mono- bi- o trihalógeno(C_{1}-C_{8})alquilo, mono bi- o trihalógeno(C_{1}-C_{8})-alquiloxi, hidroxi, nitro, carboxilo, formilo, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, (R^{11}O)_{2}P(O)-, (R^{11}O)_{2}P(O)-O-, amino, (C_{1}-C_{8})-alquil-amino, di((C_{1}-C_{8})alquil)amino, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilen-amino o (C_{5}-C_{14})-arilamino, (C_{1}-C_{8})-alquilo, (C_{5}-C_{14})-arilo, un heterociclo eventualmente sustituido por oxo, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})alquilo, amino-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{8})-alquilamino-(C_{1}-C_{6})-alquilo, di-((C_{1}-C_{8})alquil)amino-(C_{1}-C_{6})-alquilo, hidroxi-(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquiloxi-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{8})-alquiloxi eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, (C_{5}-C_{14})-ariloxi, hidroxi-(C_{1}-C_{6})alquilenoxi, (C_{1}-C_{6})-alquiloxi-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, amino-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, (C_{1}-C_{6})-alquilamino-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, di((C_{1}-C_{8})-alquil)amino-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, metilendioxi, (C_{1}-C_{6})-alquiloxicarbonilo, (C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilencarbonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-carbonilo, (C_{1}-C_{6})-alquilaminocarbonilo, (C_{1}-C_{6})-alcanoilamino, (C_{1}-C_{6})-alquilsulfonilamino, (C_{5}-C_{14})-aril-sulfonilamino, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilensulfonilamino, (C_{1}-C_{6})-alquilaminosulfonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilenaminosulfonilo, (C_{1}-C_{6})-alquilsulfonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilensulfonilo o (C_{5}-C_{14})-aril-sulfonilo, estando dichos radicales alquilo, arilos o heterociclos ellos mismos no sustituidos o sustituidos por uno o varios grupos citados anteriormente.
- -
- R^{11} representa hidrógeno, (C_{1}-C_{10})-alquilo, (C_{6}-C_{14})-arilo o (C_{6}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
en todas sus formas estereoquímicas
posibles y sus mezclas, así como sus sales de adición
fisiológicamente aceptables y sus
profármacos.
Todos los radicales que pueden encontrarse varias
veces en los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, el radical
R^{2}, son independientes los unos de los otros y ser idénticos o
diferentes.
Los radicales alquilos citados anteriormente
pueden ser lineales, ramificados o cíclicos (cicloalquilos). Esto se
aplica igualmente cuando llevan un sustituyente o cuando se incluyen
en grupos tales como por ejemplo alcoxi, alcoxicarbonilo o
aralquilo.
Por
(C_{1}-C_{8})-alquilo se
entiende los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, n-isómeros de estos
radicales, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo,
3-metil-pentilo,
2,3,4-trimetilhexilo, sec-butilo,
terc-butilo, terc-pentilo. Entre los
radicales preferidos se pueden citar metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, y terc-butilo. Por
(C_{1}-C_{6})-alquilo se
entiende los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo y los n-isómeros de estos radicales.
Por radical alquiloxi interrumpido por uno o
varios átomos de oxígenos, se entiende preferentemente un radical
del tipo
O-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}.
Los radicales alquilenos bivalentes que
corresponden a los radicales monovalentes citados anteriormente son
por ejemplo los radicales metileno, etileno,
1,3-propileno, 1,2-propileno (=
1-metiletileno), 2,3-butileno, (=
1,2-dimetiletileno), 1,4-butileno, o
1,6-hexileno.
Por radicales alquileno bivalentes insaturados se
entienden los radicales alquenileno y alquinileno que pueden ser
igualmente lineales o ramificados. Se trata por ejemplo de radicales
vinileno, propenileno, etinileno o propinileno.
Los radicales cicloalquilos pueden ser
monocíclicos, bicíclico o tricíclicos. Se trata por ejemplo de
radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo,
ciclododecilo, ciclotetradecilo o ciclooctadecilo que llegado el
caso pueden estar sustituidos por ejemplo por un alquilo que
encierra de 1 a 4 átomos de carbono. Como radicales cicloalquilos
sustituidos, se pueden citar
4-metilciclo-hexilo,
2,3-dimetilciclo-hexilo,
dimetilciclopropilo y diclorociclopropilo.
Salvo indicación contraria, los radicales
alquilos o cicloalquilos pueden estar no sustituidos o sustituidos
por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxi, hidroxilo,
halógeno tal como flúor, cloro y bromo, nitro, amino,
trifluorometilo, mono, -OCF_{3}, ciano, carboxilo, -SO_{3}H,
-OSO_{3}H, PO_{3}H_{2}, OPO_{3}H_{2},
(C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo,
fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi. Por supuesto esto se aplica
igualmente cuando el radical alquilo hace parte de un grupo que lo
contiene, por ejemplo tal como,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo o
(C_{1}-C_{6})-alquilaminocarbonilo.
Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o
yodo.
Por el término arilo se entiende:
- -
- bien los radicales (C_{5}-C_{14})-arilo heterocíclicos (= (C_{5}-C_{14})-heteroarilo), en los que los átomos de carbono del ciclo están reemplazados por un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre,
- -
- bien los radicales (C_{6}-C_{14})-arilo carbocíclico.
Entre los radicales
(C_{6}-C_{14})-arilo
carbocíclicos, se pueden citar fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo
o fluorenilo y más particularmente 1-naftilo,
2-naftilo y fenilo.
Salvo indicación contraria, los radicales arilos,
en particular fenilo, pueden estar no sustituidos o sustituidos por
uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxi, hidroxilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno tal como flúor, cloro y bromo, nitro, amino,
trifluorometilo, -OCF_{3}, ciano, carboxilo, -SO_{3}H,
-OSO_{3}H, PO_{3}H_{2}, OPO_{3}H_{2},
(C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo,
fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi y metilendioxi.
En el caso del fenilo monosustituido, el
sustituyente puede estar situado en posición 2, 3 ó 4, y
preferentemente en posición 3 ó 4. Preferentemente, Ar^{3}
representa un fenilo sustituido en posición 4. En el caso en el que
el fenilo está disustituido, los sustituyentes pueden estar en
posición 2,3 ó 2,4 ó 2,5 ó 2,6 ó 3,4 ó 3,5. Preferentemente, cuando
Ar^{1} representa un fenilo disustituido, los dos sustituyentes
están en posición 2,4. Cuando este fenilo está trisustituido las
posiciones son las siguientes: 2,3,4 ó 2,3,5 ó 2,3,6 ó 2,4,5 ó 2,4,6
ó 3,4,5. De la misma manera, los radicales naftilos u otros
radicales arilos pueden estar sustituidos en toda posición, por
ejemplo el radical 1-naftilo en posición 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7-, y 8 y el radical 2-naftilo en posición
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, y 7.
El grupo
(C_{5}-C_{14})-arilo puede
representar igualmente un sistema aromático monocíclico o
policíclico en el que 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono del ciclo están
reemplazados por heteroátomos, en particular idénticos o diferentes
del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los
grupos (C_{5}-C_{14})-arilo
heterocíclicos (=
(C_{5}-C_{14})-heteroarilo) se
pueden citar los grupos 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo,
\beta-carbolinilo, o también derivados
benzocondensados, ciclopenta-, ciclohexa-, o ciclohepta-
condensados de estos radicales.
El sistema heterocíclico puede estar sustituido
por los mismos sustituyentes citados anteriormente para el sistema
carbocíclico.
Por supuesto, la descripción anterior que se
refiere a los grupos arilos se aplica igualmente cuando arilo es un
radical incluido en un grupo tal como aril-alquilo.
Como ejemplos preferidos de grupos aril-alquilo, se
pueden citar bencilo, 1-feniletilo o
2-feniletilo.
Por heterociclo, se entiende preferentemente un
radical de 5 eslabones, no aromático, que encierra eventualmente uno
o dos dobles enlaces y uno o varios átomos de nitrógeno o de oxígeno
sustituido o no sustituido por los mismos sustituyentes citados
anteriormente para el sistema carbocíclico así como para el radical
oxo. La invención comprende así los heterociclos siguientes:
Pudiendo estos heterociclos estar sustituidos. Se
puede tratar entonces de los radicales siguientes:
Los átomos de carbono ópticamente activos
contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden presentar
independientemente los unos de los otros la configuración R o la
configuración S.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la
forma de enantiómeros puros o diastereoisómeros puros o en la forma
de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo en la forma de racematos
o de mezclas de diastereoisómeros.
La presente invención tiene por lo tanto por
objeto los enantiómeros puros, las mezclas de estos enantiómeros,
los diastereoisómeros puros y las mezclas de estos
diastereoisómeros.
La invención comprende las mezclas de dos o más
de dos estereoisómeros de fórmula (I) y todas las relaciones de
estos estereoisómeros en el seno de dichas mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar,
llegado el caso, presentes en forma de isómeros E o isómeros Z. La
invención tiene por lo tanto por objeto los isómeros E puros, los
isómeros Z puros y las mezclas E/Z según una relación cualquiera.
Cuando los compuestos de fórmula (I) encierran un ciclopropano,
estos compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en forma de
isómeros cis o trans. La invención tiene por lo tanto por objeto los
isómeros cis puros, los isómeros trans puros y las mezclas cis/trans
según una relación cualquiera.
La invención comprende igualmente todas las
formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I). Los
diastereoisómeros, incluidos los isómeros E/Z (o cis/trans) pueden
separarse en isómeros individuales, por ejemplo por cromatografía.
Los racematos pueden separarse en dos enantiómeros mediante métodos
corrientes tales como la cromatografía en fase quiral o por métodos
de resolución.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) son en particular sales farmacéuticamente
utilizables o no tóxicas o fisiológicamente utilizables.
Cuando los compuestos de fórmula (I) encierran un
grupo ácido tal como ácido carboxílico, se trata por ejemplo de
sales de metales alcalinos o alcalino-térreo tales
como sales de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, e
igualmente las sales formadas con iones amonio cuaternarios
fisiológicamente aceptables y las sales de adición con los ácidos
tales como amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente aceptables
tales como por ejemplo trietilamina, etanolamina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen un
grupo básico, pueden formar una sal de adición con ácidos por
ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico o con ácidos orgánicos carboxílicos tales como ácido
acético, trifluoroacético, cítrico, benzoico, maleico, fumárico,
tartárico, metanosulfónico o
para-toluensulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) que comprenden un
grupo básico y un grupo ácido, tal como por ejemplo guanidinio y
carboxílico, pueden estar presentes en forma de zwiterión
(betaínas), que están incluidos igualmente en la presente
invención.
Cuando los compuestos de fórmula (I) encierran un
grupo amonio cargado, el contraión (Q^{-}) es preferentemente un
anión monovalente o un equivalente de anión polivalente de un ácido
orgánico o inorgánico no tóxico, fisiológicamente aceptable y en
particular farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el anión o un
equivalente de anión de uno de los ácidos citados anteriormente útil
para la formación de sales de adición. Q^{-} puede ser por ejemplo
uno de los aniones (o equivalente de anión) de un grupo elegido
entre cloro, sulfato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, citrato,
benzoato, maleato, fumarato, tartrato, metanosulfonato y
para-toluensulfonato.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden
obtenerse por los métodos ordinarios conocidos por el experto en la
técnica, por ejemplo al combinar un compuesto de fórmula (I) con un
ácido orgánico o inorgánico o una base en un disolvente o un
dispersante o a partir de otra sal por intercambio de catión o de
anión.
La invención incluye igualmente todas las sales
de los compuestos de fórmula (I) que, a causa de su baja
aceptabilidad fisiológica, no son directamente utilizables como
medicamento, pero son utilizables como productos intermedios para
llevar a cabo modificaciones químicas ulteriores a nivel de los
compuestos de fórmula (I) o como productos de partida para la
preparación de sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención incluye igualmente todos
los solvatos de compuestos de fórmula (I) por ejemplo hidratos,
solvatos formados con alcoholes, y todos los derivados de los
compuestos de fórmula (I), por ejemplo ésteres, profármacos y otros
derivados fisiológicamente aceptables, así como los metabolitos de
compuestos de fórmula (I).
La invención tiene igualmente por objeto los
profármacos de los compuestos de fórmula (I) que pueden
transformarse en compuestos de fórmula (I) in vivo en las
condiciones fisiológicas. Los profármacos de los compuestos de
fórmula (I), a saber los derivados químicamente modificados de los
compuestos de fórmula (I) con el fin de obtener propiedades
mejoradas de manera deseada, son conocidos por el experto en la
técnica.
Para tener más información sobre el tipo de
profármaco pretendido en la presente invención, se pueden citar las
obras siguientes: Fleicher et al., Advanced Drug Delivery
Review 19 (1996) 115-130; Design of prodrugs, H.
Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Hungaard, Drugs of the Future 16
(1991) 443; Saulnier et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994)
1985; Safadi et al. Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Entre
los profármacos apropiados de los compuestos de fórmula (I) se
pueden citar, preferentemente:
- -
- los profármacos en forma de ésteres de grupos carboxílicos, sulfónico o fosfónico, cuando, por ejemplo, Ar^{3} está sustituido respectivamente por un grupo -CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H.
- -
- los profármacos en forma de acilo y de carbamato para los grupos que contienen un nitrógeno acilable tal como los grupos amino o guanidinio.
- -
- Los profármacos en forma de derivados cuaternarios de N tal como bencilo sustituido.
En los profármacos acilados o en forma de
carbamato, una o varias veces, por ejemplo dos veces, un átomo de
hidrógeno situado sobre el nitrógeno está reemplazado por un grupo
acilo o carbamato. Entre los grupos acilos o carbamatos preferidos,
se pueden citar los grupos R_{12}CO-, R_{13}OCO-, en los que
R_{12} es un hidrógeno o un radical
(C_{1}-C_{18})-alquilo,
(C_{3}-C_{14})-cicloalquilo,
(C_{3}-C_{14})-cicloalquil-(C_{1}-C_{8})-alquilo,
(C_{5}-C_{14})-arilo, en el que
1 a 5 átomos de carbono pueden estar reemplazados por heteroátomos
tal como N, O, S o
(C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{8})alquilo,
en el que 1 a 5 átomos de carbono en la parte arilo pueden estar
reemplazados por heteroátomos tal como N, O, S y R_{13} con los
mismos valores que R_{12} con la excepción de hidrógeno.
Por supuesto, Ar^{1}, Ar^{3}, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden adoptar las
definiciones anteriores de manera independiente las unas con
respecto a las otras.
Entre las definiciones que se refieren a la
fórmula (I), se pueden citar los valores preferidos siguientes:
Ar^{1} y Ar^{3} son preferentemente
fenilos,
Ar^{1} representa un grupo fenilo y Ar^{3}
representa un heterociclo,
A es preferentemente un hidrógeno o representa un
grupo CH_{2} unido a R^{1} por un enlace carbono carbono cíclico
para formar con el fenilo fusionado, una tetrahidroisoquinoleina
B es preferentemente un grupo
-CH_{2}-CH=CH- o
-CH_{2-} (ciclopropilo)-, estando dichos grupos no
sustituidos o sustituidos por uno o varios halógenos o
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
R^{1} es preferentemente un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo o etilo no sustituido o sustituido por un grupo
flúor, OH, NH_{2},
(C_{1}-C_{8})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{8})-alquilamino,
pirrolidinio, 2-oxopirrolidinio, o
di-(C_{1}-C_{8})-alquilamino, o
bien representa un grupo CH_{2} unido a A por un enlace carbono
carbono cíclico para formar con el fenilo fusionado una
tetrahidroisoquinoleina.
R^{2} y R^{3} son preferentemente átomos de
halógeno,
R^{4} es preferentemente un átomo de
hidrógeno,
R^{6} es preferentemente un átomo de
hidrógeno,
R^{5} y R^{7} representan preferentemente
hidrógeno, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan
preferentemente hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CN, -OCF_{3},
-OH, -SO_{3}H, -P(O)(OH)_{2}, carboxi,
-OSO_{3}H, -OPO_{3}H, -NH_{2},
(C_{1}-C_{6})-alquilo, un
radical heterocíclico saturado o insaturado no aromático,
amino-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
hidroxi-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino-(C_{1}-C_{6})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquiloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilaminocarbonilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino,
di-(C_{1}-C_{6})-alquilamino o
di-(C_{1}-C_{6})-alquilamino-(C_{1}C_{6})-alquiloxi,
estando dichos radicales alquilos no sustituidos o sustituidos por
halógeno, OH, SO_{3}H, P(O)(OH)_{2}, carboxi,
-OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -NH_{2}, fenilo,
(C_{1}-C_{6})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino o
di-(C_{1}-C_{6})-alquilamino.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente
en la que B es un grupo
-CH_{2}-CH=CH- o
-CH_{2}-(ciclopropil)-, estando dichos grupos no
sustituidos o sustituidos por uno o varios halógenos o
(C_{1}-C_{4})-alquilo, Ar^{1}
representa un fenilo disustituido por R^{2} y R^{3}, así como
sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente
respondiendo a la fórmula:
en la que, B, X, Ar^{3}, R^{5}
y R^{1} son tal como se han definido anteriormente, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de cloro o de flúor así como sus sales
de adición fisiológicamente
aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente
respondiendo a la fórmula (Ib):
en la que, B, X, Ar^{3}, R^{5}
y R^{1} son tal como se han definido anteriormente, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de cloro o de flúor así como sus sales
de adición fisiológicamente
aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I), (IA) o (IB) tal como se han definido
anteriormente en la que R_{2} y R_{3} son átomos de flúor o de
cloro, X representa CH o NH, y Ar^{3} representa un grupo fenilo
no sustituido o sustituido por R^{8} tal como se ha definido
precedentemente, así como sus sales de adición fisiológicamente
aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I) o (IA) tal como se han definido
precedentemente en la que, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo no sustituido o sustituido por un grupo F, OH,
NH_{2},
(C_{1}-C_{6})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino,
pirrolidinio, 2-oxopirrolidinio, o
di-(C_{1}-C_{6})-alquilamino,
así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I), (IA) o (IB) tal como se han definido
precedentemente en la que Ar^{3} es un fenilo no sustituido o
sustituido por R^{8} que representa un radical -Cl, -F,
CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2},
(C_{1}-C_{6})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino, o
di-(C_{1}-C_{6})-alquilamino o
un heterociclo elegido entre:
La invención tiene más particularmente por
objeto, los compuestos siguientes:
-
alfa-[[[2-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoleinil]oxi]metil]-alfa-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-1-etanol
-
alfa-(2,4-diclorofenil)-alfa-[[4-[[[metil(3-fenil-2(E)-propenil)]amino]metil]fenoximetil]-1H-imidazol-1-etanol
-
alfa-(2,4-difluorofenil)-alfa-[[4-[[metil(3-fenil-2(E)-propenil)]amino]metil]fenoxi]metil]-1H-1,2,4-triazol-1-etanol
-
alfa-[[[2-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoleinil]oxi]metil]-alfa-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol
-
alfa-(2,4-difluorofenil}-alfa-[[4-[[(2-aminoetil)[3-(4clorofenil)-2(E)-propenil]amino]metil]fenoxi]metil]-1H-imidazol-1-etanol.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II)
en la que X y Ar1 son tal como se
han definido precedentemente, a la acción de un compuesto de
fórmulas (IIIa) o
(IIIb)
en la que R^{1}, B, R^{5} y
Ar^{3} conservan su precedente significado, en medio básico, para
obtener el compuesto de fórmula (IA) o (IB)
correspondiente.
Esta reacción se efectúa preferentemente en
presencia de K_{2}CO_{3} en DMF, y eventualmente con un éter
corona del tipo 18-C-6.
A título de variante del procedimiento, se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un arilo de fórmula
(III') HO-C_{6}H_{4}-CHO en
presencia de una base, estando el fenilo no sustituido o sustituido
por R^{5} con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIa)
que se hace reaccionar con una
amina de fórmula R^{1}-NH_{2}, siendo R^{1}
tal como se ha definido precedentemente, en la que las funciones
reactivas se protegen eventualmente, seguida de una reacción de
reducción en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN o
BH_{3}.piridina, con el fin de obtener un compuesto de fórmula
(IIb)
que se hace
reaccionar
- -
- bien con un derivado de fórmula
- OHC-CH=CH-C_{6}-H_{4}-R^{8} o OHC-(ciclopropil)-C_{6}H_{4}-R^{8}
- seguido de una reacción de reducción en presencia de un agente de reducción tal como NaBH_{3}CN
- -
- bien con un compuesto de fórmula
- AcO-CH_{2}-CH=CH-Ph-R^{8}
- en presencia de un derivado de paladio
con el fin de obtener los
compuestos de fórmulas (IAA) o (IAB)
siguientes:
La primera reacción de aminación reductora que
emplea el aldehido (IIa) se efectúa preferentemente en presencia de
un reactivo tal como NaBH_{3}CN en metanol o BH_{3}.piridina. La
segunda reacción de aminación reductora que emplea la amina (IIc)
con un derivado de trans cinamaldehido, se efectúa igualmente y
preferentemente en presencia de NaBH_{3}CN en metanol. La reacción
que emplea la amina (IIc) con un acetato alílico se efectúa en
presencia de un derivado de paladio, por ejemplo en medio
acetonitrilo/agua (tppts/Pd(OAc)_{2}).
Los compuestos de partida de fórmula (II) o (III)
pueden prepararse según procedimientos descritos en la bibliografía
o también accesibles por analogía. La preparación de los compuestos
de fórmula (II) se efectúa según el esquema siguiente:
Ciertos compuestos de fórmula (III) (R^{1}=Me)
son fácilmente accesibles. Se pueden preparar como se indica en el
esquema descrito a continuación o en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula III tales como
(E)-2-[3-fenil)-2-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinol
o sus derivados (fenilo sustituido por R^{8}) se preparan según el
método descrito en el documento WO 00/20413.
Entendiéndose que la presente invención no está
restringida a estas síntesis o a estos productos de partida. No hay
dificultad mayor para el experto en la técnica que prever
modificaciones de las síntesis descritas en nuestra solicitud para
la preparación de otros compuestos de fórmula (I) según la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) son compuestos que
tienen una actividad farmacológica y pueden utilizarse así a título
de medicamentos principalmente como antifúngicos.
La presente invención tiene por lo tanto por
objeto los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos a título de medicamento.
Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales
fisiológicamente aceptables y sus profármacos pueden administrarse a
animales, preferentemente a mamíferos y en particular a seres
humanos como medicamentos a título terapéutico o profiláctico.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
interesantes propiedades antifúngicas. Son activos principalmente
contra Candida albicans y otras Candida como Candida
glabrata, krusei, tropicalis,
pseudotropicalis y parapsilosis, contra Aspergillus,
Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Criptococcus
neoformans, Microsporum canis, Trichophyton
rubrun, Trichophyton mentagrophyte.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
como medicamento en el hombre o en el animal, para luchar
principalmente contra las candidiasis digestivas, urinarias,
vaginales o cutáneas, criptococosis, por ejemplo criptococosis
neuromeningíticas, pulmonares o cutáneas, aspergilosis
broncopulmonares y pulmonares y aspergilosis invasivas del
inmunodeprimido.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse igualmente en la prevención de afecciones micóticas en
los deprimidos inmunitarios congénitos o adquiridos.
Los compuestos de la invención no están limitados
a una utilización farmacéutica. Pueden emplearse igualmente como
fungicidas en otros dominios que los farmacéuticos.
La invención tiene por lo tanto por objeto a
título de medicamentos antifúngicos, los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos según la invención pueden
administrarse tal cual o en mezcla con uno o varios otros compuestos
de fórmula (I) o también en la forma de una preparación farmacéutica
(composición farmacéutica) que permite una administración enteral o
parenteral y que encierra a título de compuesto activo una dosis
eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos así como soportes
y/o aditivos corrientes y farmacéuticamente inertes.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención permiten una administración enteral o parenteral que
encierra a título de compuesto activo una dosis eficaz de al menos
un que encierra (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o
sus profármacos así como uno o varios soportes farmacéuticamente
inertes, y/o uno o varios aditivos usuales.
La invención tiene por lo tanto por objeto las
composiciones farmacéuticas que encierran un que encierra (I) tal
como se ha definido precedentemente así como un vehículo.
Los medicamentos pueden administrarse oralmente,
por ejemplo en forma de píldora, de comprimidos, de comprimidos
recubiertos, de peliculados, de gránulos, de cápsulas y cápsulas
blandas, de soluciones, de jarabes, de emulsión, de suspensión o de
mezcla de aerosol.
La administración puede efectuarse sin embargo,
por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorio, por vía
parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o de
infusiones, de microcápsulas o de implantes, por vía percutánea, por
ejemplo en la forma de pomada, de soluciones, de pigmento o de
colorante, por vía transdérmica en forma de parches o por otras vías
tales como en la forma de aerosol o de pulverización nasal.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se preparan según métodos conocidos en sí, soportes
orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes adicionándose a
los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos. Para la producción de píldora, de
comprimidos, de comprimidos recubiertos et de cápsula de gelatina
dura, es posible utilizar por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o
sus derivados, talco, ácidos esteárico o sus sales, etc. Los
soportes convenientes para cápsulas de gelatina blanda o para los
supositorios son por ejemplo grasas, ceras polioles semisólidas o
líquidas, aceites naturales o modificados etc. Los vehículos
apropiados para la preparación de soluciones, por ejemplo soluciones
inyectables, emulsiones o jarabes son por ejemplo agua, alcoholes,
glicerol, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa, aceites
vegetales, etc. Los soportes convenientes para las microcápsulas o
los implantes son por ejemplo los copolímeros de ácido glicoxílico y
de ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen
normalmente de 0,5% a 90% en peso de compuestos de fórmula (I) y/o
sus sales fisiológicamente aceptables.
Además de los principios activos y de los
soportes, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos
tales como por ejemplo diluyentes, desintegrantes, aglutinantes,
lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes,
conservantes, agentes edulcorantes, colorantes, agentes de sabor o
aromatizantes, espesantes, agentes tampón, y también disolventes o
solulibilizantes o agentes para obtener un efecto retardo e
igualmente sales para modificar la presión osmótica, agentes de
recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener igulamente dos o
varios compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos. Además, a mayores de al menos uno o
varios compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos, pueden contener al menos uno o
varios otros principios activos utilizables a título terapéutico o
profiláctico.
Las preparaciones farmacéuticas (composiciones
farmacéuticas) encierran normalmente de 0,2 a 500 mg, y
preferentemente de 1 a 200 mg-de compuesto de
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos.
La presente invención tiene por lo tanto más
particularmente por objeto un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos tales como se han
definido anteriormente a título de medicamento que tiene una
actividad antifúngica.
La presente invención tiene igualmente por objeto
la utilización compuestos de fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos tales como se han
definido anteriormente para la preparación de medicamentos
antifúngicos.
Cuando se utilizan los compuestos de fórmula (I),
las dosis pueden variar dentro de límites amplios y deben fijarse en
función de la persona a tratar. Esto depende por ejemplo del
compuesto empleado o de la naturaleza y de la severidad de la
enfermedad a tratar y si se encuentra en condiciones graves o
crónicas o si se emplea un tratamiento profiláctico.
En el caso de una administración por vía oral, la
dosis cotidiana varía en general de 0,01 a 100 mg/kg y
preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg, en particular de 0,1 a 5
mg/kg.
En el caso de una administración por vía
intravenosa, la dosis cotidiana varía aproximadamente de 0,01 a 100
mg/kg y preferentemente de 0,05 a 10 mg/kg.
La dosis cotidiana puede dividirse, en particular
en el caso de la administración de gran cantidad de principio
activo, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4 partes. Llegado el caso, en
función del comportamiento individual, puede ser necesario
administrar las diferentes dosis de manera creciente o
decreciente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden
igualmente utilizarse como intermedios para la preparación de otros
compuestos, en particular de otros agentes activos, que son
accesibles a partir de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo
por modificación o introducción de radicales o de grupos
funcionales.
La invención tiene igualmente por objeto a título
de compuestos intermedios los compuestos de fórmula (IIa) y (IIb)
tal como se han definido anteriormente.
Los productos se identificaron por espectro de
masa (MS), infrarrojo (IR) y/o espectro de RMN. Los compuestos se
purificaron por cromatografía en fase normal (principalmente en
presencia de la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH) o en fase inversa (en
presencia de ácido acético o trifluoroacético). Los compuestos de
fórmula (I) purificados al utilizar un eluyente que contenía por
ejemplo ácido trifluoroacético, y que luego se secaron o en los que,
durante la última etapa de síntesis, por ejemplo se utilizó ácido
trifluoroacético para eliminar un grupo protector
terc-butilo, contenían a veces, en función de la
manera en la que se secó el producto, el ácido que provenía del
eluyente o de la última etapa de síntesis y por lo tanto se
encuentran parcialmente o completamente en la forma de sal del ácido
utilizado, por ejemplo en la forma de una sal de ácido acético o
trifluoroacético. Pueden igualmente estar más o menos
hidratados.
AcOEt: acetato de etilo; DMF: dimetilformamida;
HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. MEOH:
metanol; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; THF:
tetrahidrofurano; MCPBA: ácido
meta-cloroperoxibenzoico; DBU:
1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno;
APTS: ácido paratoluensulfónico; DPPA: difenilfosforilazida; DMSO:
dimetilsulfóxido; Pd/C: Paladio sobre carbono; Boc:
terc-butoxicarbonilo; CBz: benciloxicarbonilo; DCC:
1,3-diciclohexilcarbodiimida;
IR: Infrarrojo; RMN: Resonancia Magnética
Nuclear; EM: Espectro de Masa; ESP: Electroespray modo positivo; so:
Solapamiento; F: fuerte; s: singlete; d: doblete; t: triplete; cuad:
cuadruplete; quint: quintuplete; a: ancho; m: multiplete o macizo;
J: constante de acoplamiento; Rf: factor de retención
(cromatografía); Cc: Carbono cuaternario.
Los espectros RMN descritos a continuación se han
interpretado y los hidrógenos aromáticos se han identificado
así:
Preparación
1
A 5,10 g de imidazol (75 mmoles) en 25 ml de
acetonitrilo, se añadieron 5,58 g de derivado triclorado
(2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)-etanona)
y se agitó a temperatura ambiente 24 horas. Se añadieron luego 50 ml
de diclorometano y 50 ml de agua, se extrajo, se decantó, se lavó, y
luego se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas se
secaron y se evaporaron bajo presión reducida hasta obtención de un
extracto seco que se purificó por cromatografía sobre sílice
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96/4. Se obtuvieron
4,76 g del producto esperado.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
5,35 (s, 2H,
N-CH_{2}-CO); 6,95 (s) y 7,13 (s)
2H H4 y H5; 7,38 (dd, 1H, Hb); 7,51 (d, 1H, Ha); 7,56 (sa, 1H, H2);
7,58 (d, 1H, Hc)
A 1,32 g de yoduro de trimetilsulfoxonio (6
mmoles) en 15 ml de DMF, se añadieron 0,317 g de hidruro de sodio
(6,6 mmoles) luego 1,53 g del derivado de imidazol (6 mmoles) y se
agitó 5 horas a 70ºC-75ºC. Se vertió luego el medio
de reacción en agua, se extrajo con éter, se secó y luego se evaporó
bajo presión reducida para obtener el producto bruto en forma de un
aceite que se purificó por cromatografía eluyendo con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5. Se obtuvieron 0,853 g del producto
esperado.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
2,86 y 2,95 (AB, 2H,
O-CH_{2}-Cc); 4,12 y 4,66 (AB, 2H,
N-CH_{2-}Cc); 6,89 (sa) y 7,02 (sa) 2H H4 y H5;
7,09 (d, 1H, Hc); 7,16 (dd, 1H, Hb); 7,39 (sa, 1H, H2); 7,41 (d, 1H,
Ha).
Preparación
2
A 0,612 g de imidazol (9 mmoles) en 3 ml de
acetonitrilo, se añadieron 0,572 g de derivado
(2-cloro-1-(2,4-difluorofenill)etanona)
y se agitó a temperatura ambiente 24 horas. Se extrajo luego con
diclorometano, se lavó, se secó y se evaporó bajo presión reducida
hasta obtención del producto bruto en forma de aceite que se
recrsitalizó en éter. Se obtuvieron 0,521 g del producto esperado.
F=121ºC. RMN CDCl_{3} 300 MHz
5,32 (m, 2H,
CO-CH_{2}-N); 6,94 (sa) y 7,15
(sa): 2H H4 y H5; 6,98 (ddd, 1H, Ha); 7,08 (ddd, 1H, Hb); 7,56 (sa,
1H, H2); 8,05 (dt, 1H, Hc)
Se añadieron 0,211 g (44 mmoles) de NaH al 50% a
0,88 g (4 mmoles) de yoduro de trimetilsulfoxonio en DMSO (10 ml),
se agitó 30 mn luego se añadieron en porciones 0,889 g (4 mmoles) de
derivado de imidazol preparado en la etapa precedente y se calentó 3
horas a 60ºC. Se añadieron 20 ml de agua, se extrajo con éter, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión
reducida para obtener el producto bruto (1,16 g) en forma de un
aceite que se purificó por cromatografía eluyendo con una mezcla
diclorometano/metanol 97/3. Se obtuvieron 0,52 g de producto
esperado (Rf=0,3 . diclorometano/metanol. 97/3).
RMN CDCl_{3} 300 MHz
2,85 y 2,94 (AB, 2H, OCH_{2}-); 4,11 y 4,62
(AB, 2H, N-CH_{2}); 6,90 (s) 6,99 (s) H4 y H5 ;
7,38 (s) H2; 6,81 (m, 2H) 7,14 (m, 1H): Ha, Hb, Hc.
Preparación
3
Se agitó durante 3 horas a 70ºC la mezcla
constituida por 2,23 g de derivado de Triazol
(1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-etanona)
(Comercial: D y O Pharmachem), 15 ml de sosa 5N, 2,2 g de yoduro de
trimetilsulfonio (10 mmoles) y 0,088 g de cetrimida (Jansen) en 15
ml de DMF. Se evaporó luego bajo presión reducida para obtener el
producto bruto en forma de un aceite que se purificó por
cromatografía eluyendo con una mezcla acetato de etilo/metanol 7/3.
Se obtuvieron 0,689 g del producto esperado.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
2,90 y 2,97 (AB, 2H,
O-CH_{2}-Cc); 4,53 y 4,86 (AB, 2H,
Cc-CH_{2}-N); 7,19 (td, 1H, Hc);
6,83 (m, 2H, Ha y Hb); 7,91 (s) y 8,20 (s, 2H,
N=CH-N) .
Preparación
4
Etapa
a)
Se calentó a reflujo durante 2 horas 30 minutos
una solución constituida por trans-cinamaldehido
(Jansen, d=1,048, 13,2 g, 0,1 mol) y por
4-metoxibencilamina (Fluka, d=1,057, 13,7 g, 0,1
mol) en 250 ml de tolueno, a la vez que se eliminaba el agua formada
a lo largo de la reacción con ayuda de un
"Dean-Starck", luego se evaporó bajo presión
reducida el tolueno. El residuo obtenido (base de Schiff) se
disolvió luego en 150 ml de metanol luego se redujo la base de
Schiff al añadir a 40ºC 3,8 g de NaBH_{4}. Se añadieron luego al
medio de reacción 81 ml de formaldehido al 37% (reacción de
amino-reducción), se llevó la mezcla a reflujo
durante 30 minutos y se agitó una noche a temperatura ambiente.
Después de evaporación del metanol, se recogió el residuo con
diclorometano, se lavó dos veces con agua y una vez con una solución
acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó bajo presión reducida hasta obtención de un extracto seco
que se repurificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 70/30. Se obtuvieron 9,07 g del
producto esperado cristalizado. Rf 0,20 CH_{2}Cl_{2}/AcOEt
70/30. RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}) 2,23 (s, 3H,
CH_{3}-N); 3,18 (da, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,31 (td, J=16; 6,5 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,54 (d, 1H, J=16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,49
(s, 2H, Ph-CH_{2}-N); 3,80
(s, 3H, Ph-O-CH_{3}),6,86 y
7,25 AA'BB'; 7,31 (ta, 2H, H meta); 7,38 (da, 2H, H orto); 7,24
(enmascarado 1H, H para).
Etapa
b)
A una solución de producto preparado en la etapa
precedente (1 g, 3,74 mmnoles) en 20 ml de ácido acético, se
añadieron 20 ml de bromuro de hidrógeno al 48% y se calentó a
reflujo durante 5 horas y 30 minutos. Después de evaporación a
presión reducida arrastrando el agua con acetato de etilo, se obtuvo
un extracto seco que se purificó por cromatografía sobre sílice
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para obtener 660
mg de producto esperado. Rf 0,46 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5.
Se agitó durante 32 horas a 80ºC la mezcla
constituida por (P1) (0,17 g),
(2-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoleinol)
(0,18 g) (preparado según el documento WO 00/20413),
18-C-6 (17 mg) y K_{2}CO_{3}
(0,341 g) en 2 ml de DMF luego se extrajo con diclorometano, se lavó
con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó bajo
presión reducida para obtener 0,612 g de producto bruto que se
purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3 luego acetona/heptano 1/1
luego una nueva vez CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3 para
obtener 0,1 g de producto esperado Rf=0, 28.
^{1}HRMN (CDCl_{3})
2,66 (m, 2H CH_{2} en 7); 2,77 (m, 2H, CH_{2}
en 8); 3,25 (da, 2H
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,39 (td, 1H J=16, 7 Hz); 6,60 (da, 1H); 4,50 4,77 (AB) y 4,27 4,48
(AB): 4H,
N-CH_{2}-Cc-CH_{2}-O;
7,37 (enmascarado, Hb); 6,67 (m, 2H, H6 y H4); 6,94 (d, H3); 7,65
(d, 1H, Hc); 7,56 (d, 1H, Ha); 7,38 7,50 AA'BB' 4H H aromáticos;
6,34 (s, 1H, OH); 6,70 (sa) 7,37 (sa) y 6,87 (sa) 3H H2', H4' y H5';
3,50 (sa, 2H, CH_{2} en 2). IR (CDCl_{3})
3563 cm-^{1} (-OH); 1610
cm^{-1} (C=C); 1590, 1556, 1505 y 1491 cm^{-1} (heterociclo +
aromáticos).
Se agitó durante 5 horas a 80ºC la mezcla
constituida por (P1) (0,152 g, 0,6 mmoles),
4-hidroxi-N-metil-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-bencenometanamina
(P4) (0,24 g, 0,9 mmoles), 18-C-6
(17 mg) y K_{2}CO_{3} (0,124 g, 0,9 mmoles) en 2 ml de DMF luego
se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para
obtener 0,5 g de producto bruto que se purificó por cromatografía
sobre sílice eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
95/5/0,3 para obtener 71 mg de producto puro esperado (pureza= 95%).
Rf=0,2 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3)
^{1}H RMN (CDCl_{3})
2,10 (s, N-CH_{3}); 3,11 (d,
N-CH_{2}-CH=CH); 6,32 (dt,
J=16 y 7 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH), 6,54 (d,
J=16 Hz, N-CH_{2}-CH=CH);
3,43 (s, Ph-CH_{2}-N); 4,31
(d, J=10) 4,51 (d, J=10):
AB=C-N-CH_{2}-Cc;
4,52 (d, J=14,5) 4,79 (d, J=14,5): AB
Ph-O-CH_{2}-Cc;
6,86 y 7,22 (AA'BB') O-Ph; 6,35 (s, 1H supuesto
móvil); 6,70 (s) 6,88 (s) 7,38 (s) 3H imidazol; 7,56 (d, H2); 7,20 a
7,47 (m) H del fenilo; 7,37 (enmascarado, H6); 7,66 (d, H5).
Se agitó durante 2 horas a 80ºC la mezcla
constituida por (P3) (0,2 g, 0,66 mmoles),
(2-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoleinol)
(preparado según el documento WO 00/20413) (0,144 g, 0,6 mmoles),
18-C-6 (15 mg) y K_{2}CO_{3}
(0,167 g, 1,2 mmoles) en 2 ml de DMF luego se extrajo con
diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 0,49 g de
producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 94/6/0,3
para obtener 0,2 g de producto puro esperado. Rf=0,35
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
2,82 (m, 2H CH_{2} en 7); 2,88 (m, 2H, CH_{2}
en 8); 3,66 (sa,
=C-CH_{2}-N; 3,37 (da, 2H
N-CH_{2}-CH=CH-Ph),
6,34 (dt, 1H J=16, 7 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,55 (dt, 1H J=16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 4,20
(AB, C-CH_{2}-O); 4,85 (AB,
N-CH_{2}-C); 6,62 (d, H'a); 6,66
(dd, H'c); 6,93 (d, H'b); 6,82 (m, Ha y Hb) 7,460 (dt, Hc); 7,83 (s)
y 8,02 (s): H3 y H5
IR (CDCl_{3})
3565 cm^{-1} (-OH);1670, 1618, 1501 y 1491
cm^{-1} (-C=C-, heterociclo + aromáticos).
Se agitó durante 2 horas a 80ºC la mezcla
constituida por (P3) (0,145 g, 0,61 mmoles),
4-hidroxi-N-metil-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-bencenometanamina
(P4) (0,152 g, 0,6 mmoles), 18-C-6
(11 mg) y K_{2}CO_{3} (0,167 g, 1,2 mmoles) en 2 ml de DMF luego
se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para
obtener 0,391 g de producto bruto que se purificó por cromatografía
sobre sílice eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
94/6/0,3 para obtener 0,163 mg de producto puro esperado (pureza=
95%). Rf=0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
2,23 (s, N-CH_{3}); 3,18 (d,
N-CH_{2}-CH=CH); 6,29 (td,
J=16 y 6,5 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH); 6,53 (da,
J=16 Hz, N-CH_{2}-CH=CH);
3,50 (s, Ph-CH_{2}-N); 4,21
4,26 (AB, 2H) y 4,83 4,90 (AB, 2H):
=C-N-CH_{2}-Cc
y
Ph-O-CH_{2}-Cc;
4,47 (1H, OH); 6,84 y 7,24 (AA'BB') O-Ph; 6,85 (m,
2H) 7,61 (td, 1H) 3H imidazol Ha, Hb y Hc; 7,84 (s) y 8,03 (s) 2H H2
y H4; 7,20 a 7,40 (m) H del fenilo.
Etapa
a)
Se agitó durante 6 horas la mezcla constituida
por
1-[[2-(2,4-difluorofenil)-oxiranil]-metil]-1H-imidazol
(P2) (0,5 g, 2,1 mmoles),
4-hidroxi-benzaldehido (0,31 g, 2,5
mmoles), K_{2}CO_{3} (0,41 g, 2,9 mmoles),
18-C-6 (25 mg) en 5 ml de DMF, se
extrajo con diclorometano, se lavó con sosa 2N, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para
obtener 0,957 g de producto bruto que se purificó por cromatografía
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3 para obtener 0,557
mg de producto esperado. Rf=0,12 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3)
1H RMN (DMSO)
4,27 4,40 AB 2H y 4,48 (sa, 2H):
N-CH_{2}-Ca y
0-CH2-Ca; 6,37 (sa, 1H, OH); 6,73
(sa) y 6,91 (sa) 2H H4 y H5; 7,39 (sa, 1H, H2); 7,11 y 7,85 AA'BB'
4H -O-Ph); 7,53 (td, 1H, Hc); 7,21 (ddd,
1H, Ha); 7,04 (td, 1H, Hb); 9,86 (s, 1H, CHO).
\newpage
Etapa
b)
Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente
la mezcla constituida por el producto preparado en la etapa a (0,55
g, 1,5 mmoles), diamina mono BOC protegida
2-aminoetil-carbamato de
1,1-dimetiletilo (0,27 g, 1,68 mmoles), ácido
acético (0,128 ml) en 5,5 ml de metanol luego se añadió NaBH_{3}CN
(0,125 g, 1,98 mmoles). Se agitó además 2 horas a temperatura
ambiente, se recogió con diclorometano, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 0,678 g de
producto bruto que se purificó por cromatografía eluyendo con la
mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3. Se obtuvieron
0,425 g de producto esperado. Rf=0,18
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3
^{1}H RMN (DMSO)
1,43 (s, 9H, OC(CH_{3})_{3};
2,76 (m, 2H
HN-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,23 (m, 2H,
HN-CH_{2}-CH_{2}-NH);
5,13 (sa, 1H,
HN-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,76 (sa, 2H, NH-CH_{2}-Ph); 4,23
4,27 AB y 4,45 4,52 AB :
N-CH_{2}-Cc y
O-CH_{2}-Cc; 6,82 y 7,26 AA'BB' 4H
-O-Ph); 6,80 (sa) y 6,88 (sa) 2H H4 y H5;
7,38 (sa, H2); 6,85 (m, 2H, Hb y Ha); 7,56 (td, 1H, Hc)
Etapa
c)
Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente
la mezcla constituida por el producto preparado en la etapa b (0,4
g, 0,79 mmoles), aldehido() (0,146 g, 0,84 mmoles), ácido acético
(68 \mul) en 5 ml de metanol luego se añadió NaBH_{3}CN (0,065
g, 1 mmol). Se agitó además una noche a temperatura ambiente, se
añadió agua, se ajustó el pH con NH_{4}OH concentrado, se extrajo
con diclorometano, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y luego y se
evaporó bajo presión reducida para obtener 0,507 g de producto bruto
que se purificó por cromatografía eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3. Se obtuvieron 0,36 g de
producto puro esperado. Rf=0,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
95/5/0,3.
Etapa
d)
A 0,33 g de producto obtenido en la etapa c en 5
ml de diclorometano, se añadió ácido trifluoroacético (3,3 ml) a la
vez que se enfriaba con un baño de hielo, se agitó 30 min a
0-5ºC, se dejó luego evolucionar hasta temperatura
ambiente y se agitó además durante 3 horas. Después de evaporación
bajo presión reducida, se añadió al extracto seco una mezcla de
diclorometano y agua, se ajustó el pH a 8 con NH_{4}OH
concentrado, se extrajo con diclorometano, se secaron las fases
orgánicas sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión
reducida para obtener 0,284 g de producto bruto que se purificó por
cromatografía eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90/10/0,3. Se obtuvieron 0,121 g de
producto puro esperado.
Rf=0,25 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
90/10/0,3.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
2,59
(N-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2});
2,76
(N-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2});
3,25
(N-CH_{2}-CH=CH);
6,23 (N-CH_{2}-CH=CH); 6,46
(N-CH_{2}-CH=CH); 3,56
(Ph-CH_{2}-N); 4,44 4,54
(AB, 2H) y 4,20 4,27 (AB, 2H):
=C-N-CH_{2}-Cc
y
Ph-O-CH_{2}-Cc;
6, 80, 7,14 a 7,24 O-Ph; 6,80 (2H); 7,38 (1H) 3H
imidazol Ha, Hb y Hc; 6,84 y 7,56 H2 y H4; 7,25 a 7,29 H del
fenilo.
Se prepararon compuestos que contenían
| Producto del ejemplo 1 | 50 mg |
| Excipiente c.s.p. | 1 g |
| Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio. |
Se utilizaron ratones hembras que pesaban de 18 a
22 g. Se les administró en la vena de la cola una cantidad de
Candida Albicans 44858 a razón de 10^{6}CFU por ratón (CFU:
unidad que está formando colonias). Se separaron los ratones en 5
lotes de 5 ratones y les trató de la manera siguiente: Una hora
después de la infección
- -
- grupo 1: los ratones se trataron con el producto P 25 mg/kg por vía oral
- -
- grupo 2: los ratones se trataron con el producto P por vía intraperitoneal a razón de 25 mg/kg
- -
- grupo 3: los ratones se trataron con fluconazol (25 mg/kg por vía oral).
- -
- grupo 4: los ratones se trataron con fluconazol (25 mg/kg por vía intraperitoneal).
- -
- grupo 5: los ratones no recibieron ningún tratamiento antifúngico.
Durante un período de 22 días, se contaron los
ratones muertos.
Se prepararon células de Candida albicans
como se indica en Journal of Antimicrobial chemotherapy 38,
579-58, se lavaron 3 veces con una solución 0,1 M de
fosfato y se utilizaron inmediatamente para determinar la
concentración mínima inhibidora (CMI).
Las CMI se determinaron por la modificación de
una placa microvalorada según el método estándar del Comité Nacional
de los estándares clínicos de laboratorio.
Se utilizó como medio RPMI-1640,
y L-glutamina tamponada a pH7 con una solución 0,15
M de MOPS (ácido 3-[N-morfolino]propano
sulfónico). Se añadieron las células de Candida albicans (1,5
X 10^{3} células/ml) en los pocillos de una placa de 96 pocillos
que contenían RPMI-1640 y las diluciones de agentes
antifúngicos. Se hizo la lectura de los resultados 48 horas después
de incubación a 35ºC y se determinó la CMI o concentración mínima
inhibidora que inhibía el crecimiento de las células de Candida
albicans.
Después de la lectura a 48 horas de las CMI, se
sacudieron las placas y se retiraron 10\muL de alícuota de los
pocillos que se situaron sobre los discos rectangulares que
contenían dextrosa agar. Las placas se incubaron durante 48 horas a
35ºC; la concentración mínima fúngica y la concentración del agente
antifúngico a la que el número de unidad que forma colonias es
cero.
Los compuestos según la invención descritos en
los ejemplos 1 a 5 presentan una actividad < 100 \mug/ml en el
ensayo CMI.
Claims (14)
1. Los compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- X es un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
- -
- Ar^{1} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R^{2}, R^{3} o R^{4},
- -
- A representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo CH_{2} que forma, con R1 un enlace carbono-carbono cíclico, con el fin de obtener un ciclo de 6 eslabones fusionado con el fenilo,
- -
- Ar^{3} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R^{8}, R^{9} o R^{10}
- -
- B representa un radical (C_{1}-C_{4})alquilen-CH=CH- o un radical (C_{1}-C_{4})alquilen-ciclopropileno, estando dichos radicales ciclopropileno o -CH=CH- no sustituidos o sustituidos por un radical R^{2} y/o R^{3},
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{3}H, un radical (C_{1}-C_{6})alquilo no sustituido o sustituido por un radical tal como se ha definido para R^{2}, o representa un grupo CH_{2} que forma con A un enlace carbono-carbono cíclico, con el fin de obtener un ciclo de 6 eslabones fusionado con el fenilo,
- -
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10} idénticos o diferentes, representan flúor, cloro, bromo, ciano, mono- bi- o trihalógeno(C_{1}-C_{8})alquilo, mono- bi- o trihalógeno(C_{1}-C_{8})-alquiloxi, hidroxi, nitro, carboxilo, formilo, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, (R^{11}O)_{2}P(O)-, (R^{11}O)_{2}P(O)-O-, amino, (C_{1}-C_{8})-alquilamino, di((C_{1}-C_{8})alquil)amino, (C_{5}-C_{14})aril(C_{1}-C_{6})alquilenamino o (C_{5}-C_{14})arilamino, (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{5}-C_{14})-arilo, un heterociclo eventualmente sustituido por oxo, (C_{5}-C_{14})aril(C_{1}-C_{6})alquilo, amino-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{8})-alquilamino-(C_{1}-C_{6})-alquilo, di-((C_{1}-C_{8})alquil)amino-(C_{1}-C_{6})-alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxi(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{8})-alquiloxi eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, (C_{5}-C_{14})-ariloxi, hidroxi-(C_{1}-C_{6})alquilenoxi, (C_{1}-C_{6})-alquiloxi-(C_{1}-C_{6})alquilenoxi, amino-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, (C_{1}-C_{6})-alquilamino-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, di((C_{1}-C_{8})-alquil)amino-(C_{1}-C_{6})-alquilenoxi, metilendioxi, (C_{1}-C_{6})-alquiloxicarbonilo, (C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo, (C_{5}-C_{14})aril-(C_{1}-C_{6})-alquilencarbonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-carbonilo, (C_{1}-C_{6})-alquilaminocarbonilo, (C_{1}-C_{6})alcanoilamino, (C_{1}-C_{6})-alquilsulfonilamino, (C_{5}-C_{14})-arilsulfonilamino, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilensulfonilamino, (C_{1}-C_{6})-alquilamino-sulfonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{6})-alquilenaminosulfonilo, (C_{1}-C_{6})-alquilsulfonilo, (C_{5}-C_{14})-aril-(C_{1}-C_{8})-alquilensulfonilo o (C_{5}-C_{14})-aril-sulfonilo, estando dichos radicales alquilos, arilos o heterociclos ellos mismos no sustituidos o sustituidos por uno o varios grupos citados anteriormente,
- -
- R^{11} representa hidrógeno, (C_{1}-C_{10})alquilo, (C_{6}-C_{14})arilo o (C_{6}-C_{14})aril(C_{1}-C_{6})alquilo,
en todas sus formas estereoisómeras
posibles y sus mezclas, así como sus sales de adición
fisiológicamente aceptables y sus
profármacos.
2. Los compuestos de fórmula (I) tal como se han
definido en la reivindicación 1, en la que B es un grupo
-CH_{2}-CH=CH- o
-CH_{2}-(ciclopropil)-, estando dichos grupos no
sustituidos o sustituidos por uno o varios halógenos o
(C_{1}-C_{4})-alquilo, y
Ar^{1} representa un fenilo, así como sus sales de adición
fisiológicamente aceptables.
\newpage
3. Los compuestos de fórmula (I) tal como se han
definido en la reivindicación 1, que responden a la fórmula
(IA):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que, B, X, Ar^{3}, R^{5}
y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1 ó 2, y
R^{2} y R^{3} representan un átomo de halógeno, así como sus
sales de adición fisiológicamente
aceptables.
4. Los compuestos de fórmula (I) tal como se han
definido en la reivindicación 1, que responden a la fórmula
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, B, X, Ar^{3}, R^{5}
y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1 ó 2, y
R^{2} y R^{3} representan un átomo de halógeno, así como sus
sales de adición fisiológicamente
aceptables.
5. Los compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB)
tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque R_{2} y R_{3} son átomos de flúor o
de cloro, X representa CH o N y Ar^{3} representa un grupo fenilo
no sustituido o sustituido por R^{8} tal como se ha definido en la
reivindicación 1, así como sus sales de adición fisiológicamente
aceptables.
6. Los compuestos de fórmulas (I) o (IA) tal como
se han definido en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo no
sustituido o sustituido por un grupo F, OH, NH_{2},
(C_{1}-C_{6})alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino,
pirrolidinio, 2-oxopirrolidinio o
di(C_{1}-C_{6})alquilamino, así
como sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
7. Los compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB)
tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizados porque Ar^{3} es un fenilo no sustituido o
sustituido por R^{8} que representa un radical -Cl, -F,
CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2},
(C_{1}-C_{6})-alquiloxi,
(C_{1}-C_{6})-alquilamino, o
di-(C_{1}-C_{6})-alquilamino, o
un heterociclo elegido entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Los compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB)
tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 siguientes:
-
alfa-[[[2-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propeni]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil]oxi]metil]-alfa-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-1-etanol
-
alfa-(2,4-diclorofenil)-alfa-[[4-[[[metil(3-fenil-2(E)-propenil)]amino]metil]fenoxi]metil]-1H-imidazol-1-etanol
-
alfa-(2,4-difluorofenil)-alfa-[[4-[[metil(3-fenil-2(E)-propenil)amino]metil]fenoxi]metil]-1H-1,2,4-triazol-1-etanol
-
alfa-[[[2-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil]oxi]metil]-alfa-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol
-
alfa-(2,4-difluorofenil)-alfa-[[4-[[(2-aminoetil)[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]amino]metil]fenoxi]metil]-1H-imidazol-1-etanol.
9. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) tal como se han definido en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se somete
un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y Ar^{1} son tal como
se han definido en la reivindicación 1, a la acción de un compuesto
de fórmulas (IIIa) o
(IIIb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, B, R^{5} y
Ar^{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1, en
medio básico, para obtener el compuesto de fórmula (IA) o (IB)
correspondiente tal como se ha definido en la reivindicación 3 ó
4.
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) tal como se han definido en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se somete
el compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido en la
reivindicación 8, a la acción de un arilo de fórmula (III')
HO-C_{6}H_{4}-CHO, en presencia
de una base, estando el fenilo no sustituido o sustituido por
R^{5} con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se hace reaccionar con una
amina de fórmula R^{1}-NH_{2}, siendo R^{1}
tal como se ha definido en la reivindicación 1, en la que las
funciones reactivas se protegen eventualmente, seguido de una
reacción de reducción en presencia de un agente reductor tal como
NaBH_{3}CN o BH_{3}.piridina, con el fin de obtener un compuesto
de fórmula
(IIB)
que se hace
reaccionar
- -
- bien con un derivado de fórmula
- OHC-CH=CH-C_{6}H_{4}-R^{8} o OHC-(ciclopropil)-C_{6}H_{4}-R^{8}
- seguido de una reacción de reducción en presencia de un agente de reducción tal como NaBH_{3}CN o BH_{3}.piridina
- -
- bien con un compuesto de fórmula:
- AcO-CH_{2}-CH=CH-C_{6}H_{4}-R^{8}
- en presencia de un derivado de paladio
con el fin de obtener los compuestos de fórmulas
(IAA) o (IAB) siguientes:
11. A título de medicamento los compuestos de
fórmula (I) tal como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, así como sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos.
12. Los compuestos de fórmula (I) tal como se han
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, así como
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y/o sus
profármacos para sus utilización a título antifúngico.
13. Composición farmacéutica que contiene al
menos 1 compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, así como sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. A título de compuestos intermedios, los
compuestos de fórmula (IIa) y (IIb) tal como se han definido en la
reivindicación 10.
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