MXPA01003466A - Nuevos derivados de la 2-(3-fenil-2-propenil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinoleina, su procedimiento de preparacion y sus aplicaciones como fungicidas - Google Patents

Abstract

Habiendose descrito la invenciòn como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:1) Bajo todas las formas estereoisòmeras posibles asìcomo sus mezclas, los compuestos de fòmula (I) caracterizada porque X, representa unàtomo de nitrògenoòun radical -CH=R1, R2, R3, R4, R5, R6 idènticosòdiferentes en cualquier posiciòn sobre unàtomo de hidrògeno, unàtomo de halògeno, un (O)n radical alquilo, O-alquilo, alquenilo, O-alquenilo, (O)n S-alquenilo, alquinilo, O-alquinilo, S-(O)n alquinilo, que contienen hasta 8àtomos de carbono, eventualmente substituto por unoòvariosàtomos de halògeno, n que representa el numero 0, 1ò2,òrepresentan un radical NO2, NH2,òC=N, R1, R2, R3, R4, R5, R6 que puedan formar ciclos dos a dos, asìcomo sussales de adiciònòcon losàcidos.

Description

Nuevos derivados de la 2- [3- fenil- 2- propenil]- 1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinoleína, su procedimiento de preparación y sus aplicaciones como fungicidas La presente invención concierne a nuevos derivados de la 2- [3- fenil- 2- propenil]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro-isoquinoleína, su procedimiento de preparación y sus aplicaciones como fungicidas.

La invención tiene por objeto, bajo todas las formas estereoisómeras posibles así como sus mezclas, los compuestos de fórmula (I) en la cual X, representa un átomo de nitrógeno ó un radical -CH=, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 idénticos ó diferentes en cualquier posición sobre los ciclos que los contienen, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un REF.128480 (0)a t radical alquilo, O-alquilo, S-alquilo, alquenilo, 0-alquenilo, (0)n (0)n T t S- alquenilo, alquinilo, O-alquinilo, S-alquinilo, que contiene hasta 8 átomos de carbono, eventualmente substituido por uno ó varios átomos de halógeno, n que representa el número 0, 1 ó 2, ó representan un radical N02/ NH2, ó C=üST, Rl, R2, R3 , R4 , R5 y R6 que puedan formar ciclos dos a dos, así como sus sales de adición ó con los ácidos .

Los productos preferidos son los productos de estructura cis al nivel del ciclo dioxolano.

Entre las sales de adición con los ácidos, se puede citar aquellas formadas con los ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico ó fosfórico ó con los ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cítrico, maleíco, fumárico, succínico, tártrico, alcansulfónicos, tales como los ácidos metan ó etansulfónicos , arilsulfónicos tales como los ácidos bencen ó paratoluen sulfónicos.

En la definición de los substituyentes, . - el radical alquilo, alquenilo, ó alquinilo es de preferencia un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, decilo ó dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo, - el halógeno es de preferencia el flúor ó el cloro, ó el bromo, La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de fórmula (IA) '(IA) en los cuales X, Rl, R2 y R4 conservan su significado precedente .

La invención tiene muy especialmente por objeto los compuestos de fórmula (I) y (IA) en los cuales X representa un radical -CH=, aquellos en los cuales Rl y R2 representan cada uno un átomo de halógeno y aquellos en los cuales R4 representa un átomo de halógeno.

La invención tiene muy especialmente por objeto los compuestos de fórmula (I) en los cuales Rl, R2 y R4 representan un átomo de cloro.

Entre los compuestos preferidos de la invención, se puede citar en particular el compuesto del ejemplo 1, y en particular su distereoisómero cis (+) descrito en el ejemplo 2.

Los compuestos de fórmula (I) presentan interesantes propiedades antifúngicas; son particularmente activos sobre Cándida albicans y otras Cándidas como candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis y parapsilosis, sobre Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus níger, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichoph ton rubrun, Trichoph ton mentagrophyte .

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados como medicamentos en el hombre ó el animal, para luchar particularmente contra las candidosis digestivas, urinarias, vaginales ó cutáneas, los criptococosis , por ejemplo las criptococosis neuromeníngeas, pulmonares ó cutáneas, las aspergilosis broncopulmonares y pulmonares y las aspergilosis invasoras del inmunodeprimido.

Los compuestos de la invención pueden ser utilizados igualmente en la prevención de las lesiones micóticas, en las deficiencias inmunitarias, congénitas ó adquiridas.

Los compuestos de la invención no están limitados a una utilización farmacéutica, pueden ser igualmente utilizados como funguicidas en otras áreas diferentes a las farmacéuticas .

La invención tiene entonces por objeto a título de compuestos antifúngicos, los compuestos de fórmula (I) .

La invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula (I), a título de medicamentos.

La invención tiene muy particularmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) ó alguna de sus sales .

Estas composiciones pueden ser administradas por vía bucal, rectal, parenteral ó por vía local en aplicación tópica sobre la piel ó las mucosas, pero la vía preferida es la vía bucal.

Pueden ser sólidas ó líquidas y presentarse bajo las formas farmacéuticas más frecuentemente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, los comprimidos simples ó en forma de grageas, las cápsulas, los granulos, los supositorios, las preparaciones inyectables, las pomadas, las cremas, los geles; son preparadas según los métodos usuales. El ó los principios activos pueden estar incorporados a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, las ciclodextrinas, los vehículos acuosos ó no, los cuerpos grasos de origen animal ó vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes, ó emulsificantes, los conservadores.

Estas composiciones pueden presentarse igualmente bajo la forma de un polvo destinado '" á disolverse extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril apirógena.

La dosis administrada es variable según la enfermedad tratada, el sujeto en cuestión, la vía de administración y el producto considerado. Puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50 mg y 300 mg por día por vía oral, en el adulto para el producto del ejemplo l.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II) en la cual : Y representa a un radical mesilo ó tosilo y los otros súbstituyentes conservan su significado precedente a la acción de un compuesto de fórmula (III) en la cual los diferentes substituyentes conservan su significado precedente, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.

Los productos de fórmula (II) utilizados como productos iniciales son productos conocidos de una forma general y que pueden 'prepararse según el procedimiento indicado en J. Med. Chem. 1979 22 (8) 1003.

Los productos de fórmula (III) son productos nuevos y son en sí mismos un objeto de la presente invención.

La invención tiene muy especialmente por objeto el compuesto de fórmula (III) cuya preparación se dá a continuación en la parte experimental, dicha preparación puede resumirse como sigue: Los productos de fórmula (I) así preparados, pueden ser desdoblados utilizando los procedimientos usuales.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IV) : (IV) en la cual alcl, alc2, y alc3 representan un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, Rl, R2, R3 y X conservan su significado precedente, a "la acción de un compuesto de fórmula (V) : en la cual R4, R5 y R6 conservan su significado precedente y Hal representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo ó de yodo, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.

Los compuestos de fórmula (IV) utilizados como productos iniciales son productos nuevos y son por sí mismos un objeto de la invención.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin no obstante limitarla.

Preparación 1: (E)- 2- [3- (4- clorofenil)- 2-propenil]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 6- isoquinolinol .

Se agita durante 36 horas a 25 °C una mezcla de 2 g de 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 6- isoquinolinol y 2.5 g de (E) - 1-cloro- 4- [3- cloro- 1- propenil]- benceno, 2 g de carbonato de potasio y 50 ml de DMF. Se desprende el .DMF a presión reducida. Se toma de nuevo el residuo en una mezcla de cloruro de metileno y agua. Se filtra y se obtiene 2.5 g del producto buscado. F = 233 - 234 °C.

Ejemplo 1 : Cis- (±) - 2- [3- {4- clorofenil)- 2- (E) -propenil- 6- [[2- {2, 4- diclorofenil) - 2- (1H- imidazol- 1-ilmetil) - 1, 3- dioxolan- 4- il] metoxi- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- isoquinolina.

Se lleva a reflujo durante 3.5 horas una mezcla de 2 g del producto de la preparación 1, 3.1 g de metansulfonato de cis- (+/-)- 2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H- imidazol- 1- ilmetil)- 1, 3- dioxolan- 4- metanol, 50 ml de tolueno, 4 ml de una solución de hidróxido de sodio al 50 %, 300 ml de cloruro de tribencilamonio (CeHsCH2 Et3N+Cl-) . Se enfría. Se separa la capa toluénica, se extrae la capa acuosa con tolueno, se combina las dos capas toluénicas, se seca, filtra y evapora. Se recristaliza el producto obtenido en una mezcla de éter etílico y acetato de etilo.

Se obtiene 3.2 g del producto buscado que funde a 127 - 129 °C.

Análisis C = 62.91 % H = 4.95 % N = 6.88 % Cl = 17.41 % 03 _ 7.86 % Ejemplo 2 : Cis- (+) - 2- [3- (4- clorofenil)- 2- (E) -propenil]- 6- [[2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H- imidazol-1- ilmetil)- 1, 3- dioxolan- 4- il] metoxi]- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- isoquinolina.

Se calienta a 90 °C durante 3 horas y 30 minutos una mezcla de 480 mg de 4- metilfenilsulfonato de cis ( +) - 2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H- imidazol- 1- ilmetil)- 1, 3-dioxolano- 4- metanol, 300 mg del producto de la preparación de 1.276 mg de carbonato de potasio con 10 cm3 de DMF. Se mantiene bajo agitación a la temperatura ambiente durante una noche. Se filtra, se enjuaga con DMF, se lleva el filtrado a sequedad a 40 °C bajo presión reducida. Se toma de nuevo el residuo con cloruro de metileno y agua (50/50) , se agita y se decanta. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, se conjuntan las fases orgánicas, se secan, se filtran y se secan a 35 °C. Se purifica el producto obtenido por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo metanol 93/7. Se obtiene el producto bruto que se tritura en 4 cm3 de una mezcla de éter etílico acetato de etilo 9/1, se escurre, se lava con. éter etílico. Se seca y se obtiene 338 mg de producto, que se purifica por CCP eluyendo con la mezcla de acetato de etilo, metanol (93/7) . Se obtiene 332 mg de producto. F = 110 °C. ct = + 12 ° (c = metanol al 1 %) Ejemplo 3 : Cis {-) 2- [3- (4- clorofenil)- 2- (E) -propenil]- 6- [[2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H- imidazol-1- ilmetil) - 1, 3- dioxolan- 4- il]- metoxi- 1, 2, 3, 4- Procediendo como en el ejemplo 2, a partir del metilfenilsulfonato de cis- (-)- 2, (2, 4- diclorofenil) -2- [(1H- imidazol- 1- il) - metil]- 1, 3- dioxolan- 4- etanol y del producto de la preparación 1, se obtuvo el producto buscado. F = 120 °C.

«D = 10 (c = metanol al 1 %) Preparación 2 : Los productos iniciales de los ejemplos 2 y 3, a saber el metil toluen sulfonato de >Cis- (+)- 2- (2, 4-diclorofenil) - 2- (1H- imidazol- 1- iímétil)- 1, 3-dioxolano- 4- metanol, y el compuesto Cis(-) correspondiente se prepararon por cromatografía sobre fase quiral a partir del producto Cis ± (I) correspondiente.

Isómero Cis (+) oc^ = + 7 ° Isómero Cis (-) ( ¡-, = - 7 Ejemplo 4 : Se calienta a 65 ° C durante 4 h 30 una mezcla de 0.3 moles del derivado ArX, 1.5 ml (0.2 moles) del producto de la preparación 3 y 1.5 ml de solución (0.02 moles) de PdCl2 (P 3)2 en DMF.

Se añade una solución que contiene agua, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio (80-10-70) . Se extrae al cloruro de metileno y se seca.

Se obtuvieron así los productos Procediendo como anteriormente, se prepararon igualmente los productos siguientes: Rf : 0.30 acetato de etilo- trietilamina 95-5 Preparación 3 : Cis (±) 6- [[2- (2, 4- diclorofenil) - - (1H- imidazol- 1- ilmetil)- 1, 3- dioxolan- 4- il]- etoxi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 2- [3- tributilestañil)- 2 (E) - propenil]- isoquinoleína Etapa A: 3- (tributilestañil)- 2 (E) - propen- 1- ol Se disuelve 12 g de 3- (tributilestañil)- 2 (E) -propenoato de metilo en 100 ml de THF. Se enfría a g 78 °, se añade 67 ml de hidruro de dibutilaluminio . Se lleva a la temperatura a 0 °C, se vierte en metanol, se añade agua y se agita una noche. Se filtran las sales de aluminio, se lava con acetato de etilo, se decantan las fases orgánicas, se secan, se concentran. Se obtiene 9 g de producto que se purifica por cromatografía, eluyendo con la mezcla hexano acetato de etilo 8/2. Se obtiene 7.25 g del producto buscado .

Etapa B: (3- bromo- 1- (E) - propenil) tributil-estañano Se vierte gota a gota en 30 minutos a 0 °C una solución de 5.5 g de trifenilfosfina en 10 ml de cloruro de metileno en una solución que contiene 5.2 g del producto obtenido en la etapa A en 50 ml de cloruro de metileno y 6 g de tetrabromuro de carbono. Se mantiene una hora a 0 °C. Se vierte sobre agua y se extrae con cloruro de metileno, se seca, se realiza cromatografía sobre sílice eluyendo con heptano y se obtiene 5.06 g del producto buscado.

Etapa C: Cis (±) 6- [[2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H-imidazol- 1- il- metil)- 1, 3- dioxolan- 4- il]- metoxi- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 2- [3- tributilestañil)- 2- (E) propenil]- isoquinoleína.

Se vierte gota a gota con agitación y atmósfera de nitrógeno, una solución de 5.06 g del producto preparado precedentemente y 20 ml de acetona, en una mezcla que comprende 5.68 g de Cis (±) 6- [[2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H- imidazol- 1- il- metil)- 1, 3- dioxolan- 4- metil]-metoxi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- isoquinoleína a la preparación 4, 1.5 g de Ag2, 100 ml de acetona y 50 ml de DMF. Se mantiene una noche a la temperatura ambiente. Se filtra, se toma de nuevo en agua, se extrae con acetato de etilo, se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno, metanol (95-5). Se obtiene 6.66 g del producto buscado.

PREPARACIÓN 4: Cis (+) 6- [[2- (2, 4- diclorofenil) 2- (1H- imidazol- 1- il- metil)- 1, 3- dioxolan- 4- il]-metoxi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- isoquinoleína Etapa A: Se agita durante 15 horas a la temperatura ambiente una suspensión que contiene 5.8 g de 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinoléina 6-OH y 50 ml de THF. Se añade a 20 °C, 11.13 g de bicarbonato de diterbutilo en 25 ml de THF. Se vierte en una solución helada de bicarbonato de potasio. Se extrae con acetato de etilo. Se seca. Se filtra y se concentra. Se toma de nuevo el producto obtenido en pentano, se inicia y se lavan los cristales obtenidos con pentano. Se obtiene 9.26 g del producto buscado F = 114 °C.

Etapa B: Se introduce por 20 minutos a la temperatura ambiente, 5.4 g de hidruro de sodio en dispersión en aceite al 55 = 60%, una solución de 24.63 g del producto preparado en la etapa A y 250 ml de DMF. Se lleva a 55 °C durante 2 horas. Se deja regresar a la temperatura ambiente y se introduce 54.6 g de metan sulfonato de cis- (+) - 2- (2, 4-diclorofenil) - 2- (1H- imidazol- 1- il- metil)- 1, 3-dioxolan- 4- metanol. Se lleva la mezcla reaccionante a 80 °C durante 20 horas. Se agita a continuación, a la temperatura ambiente durante 72 horas. Se vierte sobre hielo, se agita una hora, se decanta, se seca, se filtra y se concentra. Se obtiene 95.8 g de producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla heptano acetona (6/4) . Se obtiene así 45 g del producto buscado que se utiliza como tal en la etapa siguiente.

Etapa C: Cis (±) 6- [[2- (2, 4- diclorofenil)- 2- (1H-imidazol- 1- il- metil)- 1, 3- dioxolan- 4- il]- metoxi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro-isoquinoleína.

Se enfría a 10 °C, 45 g del producto preparado en la etapa precedente en solución en 200 cm3 de acetato de etilo. Se añade 100 cm3 de una solución que contiene 50 g de hielo y 50 cm3 de una solución de ácido clorhídrico 12N. Se agita la mezcla reaccionante durante 4 horas . Se concentra bajo presión reducida. Se toma de nuevo en acetato de etilo. Se obtiene un producto que se toma de nuevo en éter etílico. Se tritura el producto obtenido, se escurre, se enjuaga y se seca. Se obtiene 60.8 g de producto que se vierte en 250 cm3 de agua. Se enfría y se vierte 50 cm3 de una solución de amoníaco al 28 %. Se agita una media hora y se añade 150 cm3 de cloruro de metileno. Se mantiene la mezcla reaccionante bajo agitación durante 30 minutos, se extrae al cloruro de metileno, se lava, se seca, se filtra y se concentra. Se obtiene 35.68 g del producto buscado.

Composiciones farmacéuticas Se prepararon compuestos que contienen Producto del ejemplo 1 0.50 mg Excipiente c.b.p. 1.0 g Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.

Actividad biológica Actividad antifúngica del producto del ejemplo 1 ó producto P .

Se utiliza ratones hembras que pesaron de 18 a 22 g. Se les administra en la vena de la cola una cantidad de Cándida Albicans 44858 a razón de 106 UFC por ratón (UFC: unidad formadora de colonias) . Se separan los ratones en 5 lotes de 5 ratones y se les trata de la forma siguiente: Una hora después de la ifección - grupo 1 : los ratones se trataron con el producto P, mg/kg por vía oral. - grupo 2: los ratones se trataron con el producto P por vía intraperitoneal a razón de 25 mg/kg. - grupo 3:los ratones se trataron con el fluconazol (25 mg/kg por vía oral) . - grupo 4: los ratones se trataron con .el fluconazol (25 mg/kg por vía intraperitoneal) . grupo 5 : los ratones no recibieron ningún tratamiento antifúngico.

Durante un período de 22 días, se registran los ratones muertos.

Conclusión El producto en la dosis utilizada en las dos modalidades de administración utilizadas, presenta una excelente actividad antifúngica. Además el ensayo se efectuó con una administración inferior a aquellas obtenidas con el fluconazol . Los mismos tratamientos son igualmente eficaces en el "modelo tópico'1 con los fungís dérmicos por ejemplo trichophyton y en el modelo sub-letal.

Concentración mínima inhibidora (CMI) Se prepararon células de Cándida albicans como se indica en el Journal of Antimicrobial Chemotheraphy 38, 579-587, se lavaron 3 veces con una solución de fosfato 0.1 M y se utilizaron inmediatamente para determinar la concentración mínima inhibidora (CMI) .

Las CMI se determinaron por la modificación de una placa microtitulada según el método estándar del Comité Nacional de los estándares clínicos de laboratorio.

Se utiliza como medio RPMI-1640, y la L-glutamina regulada a pH 7 con una solución 0.15 M de MOPS (ácido 3-[N- morfolino] propan sulfónico) . Se añade las células de Cándida albicans (1.5 X 103 células/ml) en los pocilios de una placa de 96 pocilios que contenían RPMI-1640 y las diluciones de agentes antifúngicos. Se leen los resultados 48 horas después de incubación a 35 °C y se determina la CMI ó concentración mínima inhibidora, que inhibe el crecimiento de la células de la Cándida albicans.

Concentración mínima fungicida Después de la lectura a 48 horas de las CMI , se sacuden las placas y se retira 10 µL de alícuota de los pocilios que se coloca sobre discos rectangulares que contenían dextrosa agar. Las placas se incubaron durante 48 horas a 35 °C; la concentración mínima fungicida y la concentración del agente antifúngico a la cual el número de unidades formadoras de colonias es cero.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1) Bajo todas las formas estereoisómeras posibles así como sus mezclas, los compuestos de fórmula (I) caracterizada porque X, representa un átomo de nitrógeno ó un radical -rCH = Rl , R2 , R3 , R4 , R5, R6 idénticos ó diferentes en cualquier posición sobre los ciclos que los contienen, representan un - átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un (0)n T radical alquilo, O-alquilo, S-alquilo, alquenilo, O-alquenilo, <0) = t ; S- alquenilo, alquinilo, O-alquinilo, . S-alquinilo, que contienen hasta 8 átomos de carbono, eventualmente substituido por uno ó varios átomos de halógeno, n que representa el número 0, 1 ó 2, ó representan un radical N03, NH2, ó C=N, Rl, R2, R3 , R4, R5 y R6 que puedan formar ciclos dos a dos, así como sus sales de adición ó con los ácidos . 2) Los compuestos definidos en la reivindicación 1, caracterizados porque responden a la fórmula (IA) en los que X, Rl, R2 y R4 conservan su significado precedente .
3. 3) Los compuestos de fórmula (I) y (IA) , definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X representa un radical -CH=.
4. •4) Los compuestos de fórmula (I) y (IA) definidos en alguna de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizados porque Rl y R2 representan cada uno un átomo de halógeno.
5. 5) Los compuestos de fórmula (I) y (IA). definidos en . cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 representa un átomo de halógeno.
6. 6) Los compuestos de fórmula (I) y (IA) definidos en cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizados porque Rl, R2 y R4 representan un átomo de cloro.
7. 7) El compuesto de fórmula (I) siguiente: La Cis- (±) -2- [3- (4- clorofenil)- 2- (E) - propenil]- 6- [[2- (2, 4-diclorofenil) - 2- (1H) - imidazol- 1- ilmetil)- 1, 3-dioxolan- 4- il] metoxi]- 1, 2, 3, 4- tetrahidro-isoquinoleína.
8. 8) El enantiómeró cis (+) del producto de la reivindicación 7.
9. 9) Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II) (n) en la cual Y representa un radical mesilo ó tos±l y los otros substituyentes conservan su significado precedente, a la acción de un compuesto de fórmula (III) en la cual, los diferentes substituyentes conservan su significado precedente para obtener el compuesto de fórmula (1) correspondiente.
10. 10) A título de productos químicos nuevos los compuestos de fórmula (III) definidos en la reivindicación 9.
11. 11) Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1, que está caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IV) en la cual alc1( ale.-, y alc3 representan un radical alcohílo gue contiene hasta 8 átomos de carbono, en la cual Rl, R2, R3 y X conservan su significado precedente, a la acción de un compuesto de fórmula (V) en la cual R4, R= y R6 conservan su significado precedente y Hal representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.
12. 12) Las composiciones antifúngicas que están caracterizadas porque contienen como principio activo al menos un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. 13) A título de medicamentos, los compuestos de fórmula (I) definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, así como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables .